Läkemedelsbulletinen nr 9 2015 ( 395 kB)

Nr 9 • OKTOBER 2015
Läkemedelsbulletinen
Utgiven av Läkemedelsrådet Region Skåne
www.skane.se/lakemedelsradet
Aktiniska keratoser
– Hudens gäckande skugga
Genom åren har de aktiniska keratoserna
utgjort ett ständigt debattämne inom
dermatologiska kretsar vad gäller deras
premaligna valör och därmed i vilken
utsträckning de ska behandlas. Utvecklingen har gått mot att aktiniska keratoser
allt mer uppfattas som ett förstadium till
skivepitelcancer men med en stor potential
till spontan regression och relativt låg
frekvens av omvandling till manifest skivepitelcancer, en process som därtill vanligtvis löper över flera år. En springande
punkt avseende behandling är i vad mån
nu tillgängliga behandlingsmedel verkligen har effekt på de aktiniska keratoser
som de facto senare kommer att utvecklas
till skivepitelcancer. I detta avseende finns
det idag ingen evidens, vilket i kombination
med en del av preparatens medelmåttiga
effekt och samtidigt höga frekvens av relativt snabba recidiv, väcker tvivel om hur
stor nytta vi gör. Å andra sidan finns det
inte heller någon evidens för motsatsen
varför det, på basen av försiktighetsprincipen, får anses rimligt att behandla i varje
fall de patienter med mer uttalade solskador samt gruppen immunsupprimerade
vilka löper stor risk för omvandling till
manifest skivepitelcancer. Dessa grupper
bör remitteras till dermatolog då de oftast
kräver en kombination av åtgärder samt
tätare kontroller. När det gäller patienter
med enstaka aktiniska keratoser blir frågan mer svårbesvarad och beroende av
andra faktorer som ålder, annan sjuklighet och därmed förväntad kvarvarande
livslängd, behandlingens biverkningar
och kosmetiska resttillstånd.
Kronisk UV-exposition är den grundläggande faktorn för utveckling av aktiniska
keratoser och såväl UVA- som UVBstrålningen har betydelse i den mutagena
processen. UVA-strålningen skapar fria
syreradikaler som ger DNA-mutationer
medan UVB har en mer direkt DNAskadande effekt. Mutationerna påverkar
bland annat det tumörskyddande p53systemet som dämpas och därmed kan
kloner av premaligna celler utvecklas.
Förutom ovanstående förefaller även
vissa HPV-virus, på basen av egen aktivitet eller i kombination med UVstrålningens effekter ha betydelse för
utveckling av aktiniska keratoser och
skivepitelcancer, inte minst bland
immunsupprimerade patienter.
Ovanstående i kombination med att det på
cytologisk nivå är omöjligt att skilja aktiniska keratoser från skivepitelcancer och
det faktum att det även på molekylär nivå
finns stora likheter mellan aktiniska keratoser och skivepitelcancer, har av naturliga skäl inneburit att man inom dermatologiska kretsar i allt högre grad börjat
betrakta aktiniska keratoser som skivepitelcancer in situ. Detta ändrade synsätt kräver dock en viss fingertoppskänsla
i relation till patienten då ordet cancer i
1
1
allmänhetens ögon har en mycket långtgående innebörd som inte står i rimlig
proportion till allvarlighetsgraden av
aktiniska keratoser.
Förutom
kronisk
solexposition
utgör hög ålder, manligt kön, ljus hudtyp samt immunsuppression klara
riskfaktorer för utveckling av aktiniska
keratoser. Ovanligare riskfaktorer är
genetiska syndrom som Xeroderma pigmentosum samt hudsjukdomar med förlust av pigmentering som t ex vitiligo.
Frekvensen aktiniska keratoser i befolkningen varierar kraftigt internationellt
sett beroende på ett flertal faktorer som
befolkningens etnicitet och därmed hudtyp, landets latitud i förhållande till ekvatorn samt befolkningens och samhällets
inställning till solning och aktiviteter som
är kopplade till hög solexposition. Australien med hög andel extremt ljushyllta,
närhet till ekvatorn och en livsstil som
innefattar mycket utomhusaktivitet, toppar ligan med upp till 60 % av befolkningen över 40 år som har aktiniska keratoser.
De australiensiska myndigheterna har
ända sedan 60-talet i olika kampanjer i
media samt genom arbetsskyddslagstiftning kring solskydd på arbetsplatser och
allmänna ytor kommunicerat till befolkningen, vikten av solskydd och risken
med stor solexposition. Först nu har man
börjat se de positiva effekterna av detta,
framförallt i en utplaning och viss minskning av nyinsjuknande i malignt melanom,
vilket visar på vikten av långvarigt och
uthålligt preventivt arbete för att uppnå
effekt. I Sverige ligger prevalensen sannolikt kring 10-20 % av befolkningen över
60 års ålder men siffrorna är osäkra och
mörkertalet med all säkerhet stort.
När det gäller risken för transformering
till skivepitelcancer är data ytterst osäkra.
I en review från 2013 har den uppskattats till mellan 0 och 0,53 % per aktinisk
keratos och år. För kraftigt immunsupprimerade som t ex hjärt- och lungtransplanterade är siffrorna dock högre vilket
bör ligga till grund för ökad försiktighet.
Samtidigt som det finns en progression
mot skivepitelcancer finns det också en
hög grad av spontan regression av enstaka
aktiniska keratoser på 20-30 %. Har
man däremot större områden med solskadad hud och aktiniska keratoser, så kallad
”field cancerization” minskar frekvensen
spontan regression till mellan 0 och 7,2 %
av patienterna.
De aktiniska keratoserna kan uppträda
som enstaka lesioner men ofta uppvisar
den omgivande huden tecken på kronisk
solskada som ytliga tunna kärl, pigmentrubbningar och rynkor. Kliniskt yttrar
sig aktiniska keratoser vanligtvis som
2-10 mm stora svagt till kraftigt erytematösa, ibland lätt hyperpigmenterade,
dåligt eller skarpt avgränsade maculära
områden i huden. Ytan kan ofta kännas
sandpappersartad men förändringen kan
också ha en mer eller mindre kraftig
påbyggnad med keratotiska fjäll, dock
utan infiltration av underliggande vävnad.
Vid tecken till infiltration eller sår ska
manifest skivepitelcancer misstänkas och
stansbiopsi eller excision utföras. Andra
varningstecken som bör föranleda biopsi
är blödning, diameter över 10 mm, snabb
storleksökning och uttalat erytem. Mer
uttalad pigmentering, klåda, smärta och
uttalad hyperkeratos har också en viss
diagnostisk valör speciellt i kombination
med ovanstående varningskriterier.
I behandlingssammanhang brukar man
ofta dela in aktiniska keratoser i enlighet
med en skala framtagen av Olsen et al,
i lätt, måttligt och kraftigt hyperkeratotiska aktiniska keratoser vilket delvis kan
spegla hur uttalade cellförändringarna är
men också hur terapeutiskt svårbehandlade de kan vara. Många av de krämberedningar som finns är registrerade för
icke keratotiska till lätt keratotiska aktiniska keratoser och vid behandling på
hudklinik med fotodynamisk terapi eller
frysbehandling med flytande kväve brukar
man först avlägsna keratoserna med hjälp
av kurretage (skrapning).
Solskydd
Alla patienter som söker för aktiniska
keratoser, basalcellscancer, skivepitelcancer eller melanom alternativt förefaller
utsätta sig för mycket sol i arbetet eller
på fritiden skall upplysas om vikten av
solskydd. Solskyddet kan delas upp i tre
delar.
• Undvika att i onödan vistas i direkt
solljus när det är som starkast d v s
vanligen mellan klockan 10-15, i Sverige under perioden april-september.
• I möjligaste mån skydda sig med kläder, solhatt och solglasögon.
• I Sverige under ovanstående period,
dagligen oavsett väder, ha som morgonrutin att smörja in solutsatta
hudområden som ansikte, ytteröron,
nacke, hårlösa delar av hjässan, hals,
dekolletage, underarmar och handryggar med solskyddsmedel SPF30
eller däröver.
Det är viktigt att man använder tillräcklig mängd och soliga dagar tänker på att
förstärka med ytterligare en applikation
mitt på dagen. Vikten av regelbunden
användning av solskyddsmedel har visats
i flera studier genom minskad incidens
av nya aktiniska keratoser och minskning av totalantalet redan existerande
förändringar. En randomiserad studie
med 4,5 års regelbunden användning av
solskyddsmedel och med uppföljningstider på 8 år har visat minskad incidens
av manifest skivepitelcancer i gruppen
som regelbundet använde solskyddsmedel. Valet av varumärke har mindre betydelse även om man bör väga in miljöhänsyn och undvika titan och zinkoxid.
Varumärket Actinica har fördelen att ha
en doseringspump som ger rätt mängd till
aktuella hudområden vilket kan vara en
fördel och underlätta appliceringen.
Tillgänglig terapi
Exspektans kan övervägas särskilt vid
enstaka och/eller lindriga förändringar
samt vid hög ålder. I kombination med
2
adekvat solskydd enligt ovan och med
en patient välinformerad om att söka
vid progress får riskerna med exspektans
anses som minimala.
I den svenska terapiarsenalen finns följande
preparat tillgängliga:
• Kryobehandling med flytande kväve
• Ingenol mebutat (Picato)
• 3,75 % respektive 5 % Imikvimod
(Zyclara, Aldara)
• 0,5 % 5-Fluorouracil + 10 % Salicylsyra (Actikerall)
• Diklofenak (Solaraze)
• Fotodynamisk terapi (PDT) och
dagsljus PDT
• 5 % 5-Fluorouracil (licenspreparat)
Möjligen med undantag för fotodynamisk terapi är behandlingseffektiviteten
begränsad och för en del av kräm/salvberedningarna närmast dålig, sett till
total utläkning med hänsyn taget till recidivfrekvens. Det är fortfarande oklart i
vilken utsträckning de olika registrerade
preparaten verkligen förhindrar skivepitelcancerutveckling men rimligen är chansen
mindre ju lägre behandlingseffektivitet. I
de senaste evidens- och konsensusbaserade riktlinjerna från sammanslutningen
för de olika internationella dermatologiska sällskapen rekommenderas för enstaka
aktiniska keratoser hos immunkompetenta i första hand kryobehandling och i
andra hand i stort sett övriga i Sverige tillgängliga behandlingar utom diklofenak,
kirurgi och laserbehandling. För gruppen immunkompetenta med multipla
aktiniska keratoser/field cancerization
är man mer splittrad i sin syn. Då
5-Fluorouracil med salicylsyra har en
bredare indikation än övriga produkter
och en effektbild minst jämförbar med
övriga preparat förordar terapigruppen
i första hand 5-Fluorouracil med salicylsyra för behandling inom primärvården
av enstaka eller multipla aktiniska keratoser. Ett observandum är dock den långa
behandlingstiden och att preparatet ännu
inte ingår i läkemedelsförmånen. Gravt
sollederade samt immunsupprimerade
ska remitteras till dermatolog. För samtliga patienter med aktiniska keratoser
gäller att all behandling skall kombineras med ordentlig information om vikten
av regelbundet och konsekvent solskydd.
Bertil Persson
för Terapigrupp Hud
För ytterligare klinisk vägledning, se
http://vardgivare.skane.se/vardriktlinjer/lakemedel/
lakemedelsbulletinen/
I mitten av september presenterades en
stor studie med empagliflozin (Jardiance)
med oväntat positivt utfall. Empagliflozin är en SGLT-2-hämmare som hämmar
återtransporten av glukos från urinen
till blodbanan med effekten att patienten utsöndrar mer glukos i urinen samt
sjunker i P-glukos och i vikt. Studien som
heter EMPA-REG OUTCOME studerade
patienter med typ 2 diabetes och etablerad hjärt-kärlsjukdom och genomfördes
med drygt 7000 patienter från hela världen. De behandlades med empagliflozin
eller placebo i tillägg till övrig medicinering.
Primär endpoint var, som vanligt i
hjärt-kärlstudier, död i hjärtkärlsjukdom, icke dödlig hjärtinfarkt eller icke
dödlig stroke. Redan efter 3 månader
började gruppen med empagliflozin skilja
sig från placebo. Resultatet efter 3 år
blev att 10,5 % i empagliflozingruppen
och 12,1 % i placebogruppen drabbats
av primär endpoint. Det mest uppseendeväckande var skillnaden i antalet dödsfall, både avseende det totala antalet
(5,7 % vs 8,3 %) och kardiovaskulär död
(3,7 % vs 5,9 %) samt sjukhusinläggning
p g a hjärtsvikt (2,7 % vs 4,1 %). Gruppen
med empagliflozin hade under studien ca
5 mmol/mol lägre HbA1c jmf med placebogruppen men skillnaden minskade
under studiens gång. Gruppen med empagliflozin hade ett ökat antal fall med genitala infektioner (6,4 % vs 1,8 %).
COLOURBOX.COM
Ny omvälvande diabetesstudie
De patienter som ingick i studien var i
median 63 år med ett HbA1c på 65 mmol/
mol och ett BMI på 31. Drygt 80 % hade
haft diabetes i mer än 5 år. 74 % av patienterna behandlades med metformin, 48 %
med insulin och 43 % med sulfonylurea.
95 % hade blodtrycksbehandling och
76 % statin. De är alltså ganska representativa för patienter med typ 2 diabetes
och kardiovaskulär sjukdom. Studien
publicerades den 17/9 så den har inte
hunnit att utsättas för så hård kritisk
granskning ännu, däremot har den mötts
av positiva kommentarer.
Hur påverkar då denna studie våra
rekommendationer?
Förstahandsmedlet vid typ 2 diabetes är fortfarande alltid metformin. SGLT-2-hämmare är ett
tredjehandsalternativ (se Bakgrundsrekommendationerna till Skånelistan
2015). Vi i Terapigrupp Endokrinologi
menar att trots att det än så länge bara
finns en studie så är den så välgjord att
den påverkar vårt val av terapi för den
specifika patientgrupp som undersöktes
i studien. Detta innebär att som tilläggs-
terapi vid svikt på enbart metformin till
patienter med typ 2 diabetes, normal
njurfunktion och etablerad hjärt-kärlsjukdom och som är välbehandlade vad
gäller blodtryck och lipider kan behandling med empagliflozin övervägas. Liknande studier har startat med de övriga SGLT-2-hämmarna men resultaten
dröjer ännu flera år, så om insättning av
SGLT-2-hämmare övervägs till just denna patientgrupp är det i nuläget empagliflozin (Jardiance) som bör användas. Om
SGLT-2-hämmare ska ges till patienter
utan hjärt-kärlsjukdom står det förskrivaren fritt att välja mellan de tre SGLT2-hämmarna där de två andra är dapagliflozin (Forxiga) och kanagliflozin
(Invokana).
Ett observandum är att det finns rapporter
om ketoacidos vid behandling med alla
SGLT-2-hämmare. Risken är störst hos
insulinbehandlade patienter med sviktande betacellsfunktion och som efter insättning av SGLT-2-hämmare har minskat
på insulindosen p g a lägre P-glukos och
som snabbt utvecklar ökat insulinbehov
som vid exempelvis infektion. Ett råd är
därför att hos insulinbehandlade patienter säkerställa att det finns en tillräcklig endogen insulinproduktion genom mätning av c-peptid.
Ref: Zinman et al NEJM 2015 DOI: 10.1056/NEJMoa1504720
Bodil Eckert
Ordf. Terapigrupp Endokrinologi
Aktuellt från Läkemedelsrådet
På senare år fram till nyligen har Region Skånes kostnader för läkemedel legat stabilt eller minskat, precis som
i resten av landet. Patentutgångar har varit betydelsefulla för kostnadskontrollen, men i Skåne har också ett långvarigt och målmedvetet informationsarbete kring kostnadseffektiva val burit frukt. Läkemedelsutgifterna för en
skåning ligger nu i paritet med genomsnittet i riket efter
att Region Skåne tidigare i många år haft en av de föga
hedrande tätplatserna i kostnadsligan. Det senaste året stiger dock läkemedelskostnaderna igen både i Skåne och i
resten av landet. Det beror dels på en rad nya, dyra men viktiga terapeutiska genombrott mot t ex hepatit C och vissa
cancerformer, men också på att vi inte haft lika många
patentutgångar som för några år sedan. Det är samtidigt
glädjande att kunna konstatera att skåningarna snabbt har
kunnat få tillgång till nya innovativa läkemedel. T ex har vi
hittills kunnat erbjuda närmare 350 patienter behandling
med de nya hepatit C-medlen, en introduktion som gått snabbare än riksgenomsnittet.
I flera år har vården både här hemma och internationellt besvärats av ett ökande antal restnoteringar och leveransproblem
för vaccin. Det finns en rad orsaker till brist på vaccin t ex brist
på vissa vaccinkomponenter, en marknad med få men stora
aktörer vilket minskar möjligheterna till reservbeställningar,
en ökad efterfrågan på internationella vaccin från t ex Kina,
kvalitetsproblem på vissa fabriker osv. Situationen har förvärrats i år och för närvarande är det störst problem med
brist på Tetravac (5-årsvaccination i grundprogrammet,
även behov till många nyanlända migranter) och vaccin till
riskgrupper för tuberkulos, men det finns oroande signaler
inom flera andra vaccinområden. Läkemedelsrådet och Enheten för läkemedelsstyrning samarbetar nära med Koncerninköp, Smittskydd Skåne och barn- och skolhälsovården
för att hitta lösningar. Information kring brister och ev
ersättningsvaccin kommer att meddelas efterhand på Vårdgivare Skåne.
Bengt Ljungberg
Ordförande Läkemedelsrådet
3
B
ADRESSÄNDRING
Uppgifter sänds till
Läkemedelsrådet
se adress nedan.
OBS! Ange även din
gamla adress.
Skånelistan Speciallivsmedel
Terapigrupp ”Livsmedel för speciella
medicinska ändamål” har sedan årsskiftet arbetat med att ta fram underlag
och rekommendationer inom området speciallivsmedel. Första versionen av Skånelistan Speciallivsmedel – Rekommenderade produkter vid förskrivning till patienter 16 år och äldre är nu godkänd av
Läkemedelsrådet.
Produktområdet speciallivsmedel omfattar kosttillägg, sondnäringar, berikningsprodukter, förtjockningsmedel samt näringsprodukter med specifikt innehåll eller
sjukdomsinriktat användningsområde.
Aktuell version omfattar huvudsakligen
rekommendationer för kosttillägg. Skånelistan kommer att kompletteras och
utökas med fler produkter och produktgrupper successivt.
skriva de rekommenderade produkterna
Rekommendationslistan är indelad efter
tas ett gemensamt ansvar för Region
indikation. Rekommenderat förstahandsSkånes resurser inom det subventionerade
val kan för vissa indikationer bestå av en
området. Med Skåneeller flera produkter medan det för
2015–2016
listan skapas regioandra är uppdelat efter 1:a, 2:a
nal styrning och vägrespektive 3:e handsval. Listan
ledning gällande föromfattar rekommenderade preS k å n e li s ta
s p e c ia ll iv s n
skrivna speciallivsparat samt bakgrundsmaterim e d e l al, där det sistnämnda förklarar
medel till patienter
från 16 års ålder.
och motiverar respektive rekomRekommen
mendation.
Om evidens för sjukde
rad
e produkte
förskrivnin
r vid
g till patie
nter 16 år
Rekommendationsoch äldre
domsspecifik produkt bedömts
listan avser specisom otillräcklig eller saknas är
allivsmedel som i
produkten inte godkänd för landsRegion Skåne kan
tingssubvention.
förskrivas av dietist med landsSkånelistan Speciallivsmedel finns
tingssubvention.
på http://vardgivare.skane.se/vardListan ska använriktlinjer/nutrition samt http://varddas som riktlinje
givare.skane.se/vardriktlinjer/lakeLäkemedels
rådet i Regio
n Skåne
och
stöd
till
medel/.
förskrivande
Jeanette Sjölander
dietister i öppen
Ordf.
Terapigrupp
Livsmedel för
och sluten vård men kan också
speciella
medicinska
ändamål
användas som kunskapsunderlag för
övriga vårdgivare.
Terapigru pp
Förskrivningsrekommendationerna
är
framtagna utifrån bästa möjliga evidens,
nutritionell och klinisk nytta, klinisk erfarenhet och kostnadseffektivitet. Genom att
i så stor utsträckning som möjligt för-
Livs medel
för speciel
la medicinsk
wwSpec
w.s kan
a ändamål
iallive.se
smed el
/sk
ane
2015
lista
–201
6 n
Inbjudan till posterpresentation på
utbildningsdagarna Läkemedel i Skåne 2016!
Den 9 och 10 mars är det åter dags för Läkemedelsrådets
utbildningsdagar på Malmömässan. Förutom det av oss planerade programmet vill vi gärna att mässan ska innehålla
presentationer av aktuella läkemedelsprojekt runt om i Skåne.
Det kan röra sig om kvalitets- eller utvecklingsprojekt, STarbeten eller vetenskapliga studier som har anknytning till
läkemedelsområdet.
vetenskaplig kongress varför en presentation här inte påverkar möjligheterna till publicering senare. Däremot kan detta
vara ett gyllene tillfälle för t ex ST-läkare eller yngre forskare
att träna inför framtida presentationer i större sammanhang.
Jag vill därför uppmana alla som arbetar med något projekt
inom läkemedelsområdet att skicka in abstract! Deadline är
20 januari. Besked angående posters skickas ut i början av
februari.
Tanken är att presentationerna ska ske i posterform. Alla
som är aktiva inom den skånska sjukvården är välkomna att
lämna in förslag som rör olika aspekter på läkemedel och
läkemedelshantering, dock ej enskilda preparat.
För mer information kontakta:
Lena Persson, tel 040-675 37 01,
[email protected] eller
[email protected]
För att kunna bedöma lämplighet och utbildningsvärde vill
vi att ni skickar in ett abstract på 100-150 ord till [email protected]. Läkemedelsmässan är ingen officiell
Bengt Ljungberg
Ordförande Läkemedelsrådet
Ansvarig utgivare: Bengt Ljungberg, Läkemedelsrådet, Region Skåne, 291 89 Kristianstad. Tel: 040-675 30 00.
E-post: [email protected] Hemsida: www.skane.se/lakemedelsradet
Redaktör: Emma Lundgren och Lena Persson. Grafisk form: Wilma Designbyrå. Tryckeri: Exakta Printing
4