Maligna lymfom Stefan Norin 2015-04-22 - Ping-Pong
Transcription
Maligna lymfom Stefan Norin 2015-04-22 - Ping-Pong
Lymfom Stefan Norin Hematologiskt Centrum Karolinska Universitetssjukhuset Maligna lymfom (inkl KLL) • • • • • Största diagnosgrupp inom hematologin Ca 2000 nya fall/år i Sverige Ungefär 50% aggressiva, resten indolenta Medianålder 67 år 90% B-cellstyp, 10% T-cellsursprung • 90% B-cellstyp, 10% T-cellsursprung Lymfom - Symptom • Lymfkörtelsvullnad • Tumör i annat organ • B-symptom – Nattsvettningar – Viktnedgång – Oklar feber Riskfaktorer • Bakteriella infektioner (Helicobacter pylori) • Autoimmuna tillstånd (Sjögrens syndrom x 16, RA x 1,5-4) • Organtransplanterade patienter • Hereditärt (förstagradssläkting till lymfompatienter x 2-3) • Livsstilsfaktorer (rökning, kost, alkohol etc) har begränsad betydelse • I det flesta fallen har patienterna ingen riskfaktor • Ålder, Manligt kön (gäller de flesta undergrupper) Virus och lymfom • EBV – – – – – Hodgkin Burkitt’s lymfom PTLD DLBCL of the elderly Extranodalt NK/T-cellslymfom • HHV-8 – Primärt effusionslymfom • HTLV-1 – Adult T-cellslymfom/leukemi (ATLL) • (HIV) – Orsakar inte lymfom i sig men ökar risk 60-200 ggr – Immunsuppression + immunaktivering (?) Lymfomdiagnoser – F ördelning Svenska lymfomregistret, 2000-2005 Lymfkörtelförstoring – orsaker • Infektion – lokal/generaliserad – – – – ”Vanliga” Bakteriella infektioner Mykobakterier (TBC, atypiska mykobakterier) EBV, CMV, HIV primärinfektioner Andra virus • Rheumatiska systemsjukdomar (RA, SLE, dermatomyosit) • Sarkoidos • Andra inflammationstillstånd • Lymfom • Metastaser Är en förstorad lymfkörtel alltid patologisk? • Normalfynd: Lymfkörtlar kan anas eller är ej palpabla • Barn och ungdomar är mer benägna till reaktiv lymfadenopati efter sår/infektioner • Lymfkörtlar störst vid puberteten • Symptom på allvarlig sjukdom oftare hos vuxna än hos barn Finns lymfom bara i lymfkörtlar? Utredning av misstänkt lymfom • Anamnes • Status • Prover • Särskilda undersökningar Anamnes • Tidsfaktorn – Snabbt uppkommen eller smygande? – Stationärt eller progredierande? • Infektionssymptom – Feber, Halsont – Hosta, Heshet – Diarré • B-symptom • Andra associerade symptom – Smärtor – Andra ”knölar” • Sexual- och missbruksanamnes (HIV) Status - Lymfkörtlar • Förstoring på en eller flera lokaler – Symmetriskt eller assymetriskt • Storlek och läge: Ange i cm (ej frukter!!) • Karaktär – Fasta, elastiska, gummiartade (lymfom) – Hårda, adherenta till vävnader (metastas) – Fasta – Hårda (infektion) • Ömhet – Ömma (infektion, aggressiva lymfom (sällsynt)) – Oömma (lymfom, metastas) Status - Övrigt • AT – – – – Feber (infektion, lymfom) Ikterus (mononukleos, levermalignitet) Hud (kollagenos, melanom) Tecken till kompression av blod/lymfkärl • V. cava superiorsyndrom vid mediastinal tumör • Bensvullnad vid retroperitoneal tumör/lilla bäckenet – Ledförändringar (kollagenos, RA) • Buk: Resistenser? Lever-/Mjältförstoring? • Mun och svalg: – Tonsillförändringar? – Beläggningar? – Slemhinnor? • Bröst, Testiklar, Thyroidea, Lungor Prover och undersökningar i primärvård • • • • • • • SR, CRP Hb, LPK, TPK, Diff Elstatus, Kreatinin ASAT, ALAT, ALP, Bilirubin LD Calcium, Albumin HIV-test , Monospot (om kliniskt relevant) Finnålspunktion eller Provexcision? • Finnålspunktion kan användas för screening men: – Utesluter inte malign diagnos – Duger inte för subklassificering av lymfom och behandlingsbeslut • Stor misstanke om aggressivt lymfom: Extirpation eller provexcision, i andra hand mellannålsbiopsi (om tumör i buk etc) • Liten: Återbesök, kontrollpalpation, ev finnålspunktion • Preparatet skall vara ofixerat – i NaCl (INTE formalin!) Lymfomutredning • Viktigt med bra diagnostiskt material • Vid misstanke om KLL räcker oftast perifert blod Vidare utredning på internmedicinsk/onkologisk enhet • Remiss för provexcision – Morfologi och flödescytometri • DT Thorax/Buk (ev Hals) • PET/CT vid klinisk misstanke på Hodgkin – ”Ung” patient, B-symptom, Tumör i mediastinum etc • Benmärgsprov (Aspirat+Biopsi) • Ibland lumbalpunktion (aggressiva lymfom) Malignt lymfom Non-Hodgkinlymfom HÖGMALIGNA Hodgkins Sjukdom LÅGMALIGNA B-CELL B-CELL T-CELL B-CELL (T-CELL) B-cellens utveckling Minnescell Prekursor B-cell Naiv B-cell Centrocyt KLL Centroblast Plasmacell Benmärg Blod Mantelzon Antigen ALL/ Lymfoblast lymfom KLL Mantel cells lymfom Germinalcentrum Burkitt Lymfom Blod/benmärg Myelom Follikulärt lymfom Diffust Storcelligt B-cells lymfom Stadieindelning lymfom (ej KLL) Ann Arbor Stadium I Stadium II Stadium III Stadium IV en lymfkörtelstation >1 lymfkörtelstation, samma sida av diafragma >1 lymfkörtelstation, bägge sidor om diafragma Utbrett extranodalt engagemang (ex benmärg, lever) Hodgkins Lymfom • Beskrevs redan 1832 • Två toppar i incidens: 15-35 och > 65 år • Ofta allmänsymptom – Feber, Nattsvettningar, Viktnedgång, Klåda • Ofta assymetrisk utbredning, dvs liten körtel på halsen men stor tumör i mediastinum! Hodgkincellen • Klonal B-cell • Uttrycker inte vanliga B-cellsytantigen – Immunglobulin, CD20 etc • Klassisk Hodgkin – Nodulär skleros, Mixed cellularity, lymfocytrik, lymfocytfatting • Nodulär lymfocytdominerad Hodgkin – Liknar kliniskt ett lågmalignt lymfom Prognostiska riskfaktorer Lokaliserad sjukdom (stadium I-IIA) Avancerad sjukdom (stadium IIB-IV) • Bulkig sjukdom • SR > 50 mm • > 2 lokaler (sjukdom ovan diafragma • Stadium II eller stadium I med buk/bäcken manifestation (d v s alla lokaler utom isolerat, ljumskengagemang, infrafragmal sjukdom) • • • • • • • Man > 45 år Stadium IV Hb < 105 g/l S-Albumin < 40 g/l LPK > 15x109/L B-lymfocyter < 8% eller < 0,6 x 109/l Behandling Hodgkins Lymfom • Stadium I-IIA: ABVDx2-4+ Lokal Strålning 20-30 Gy eller ABVDx6 • Avancerad sjukdom: ABVDx6-8 eller Eskalerad BEACOPP • De allra flesta blir botade (ca 80-95%) • Större mortalitet i senkomplikationer! – Sekundära maligniteter • Bröstcancer • Lungcancer – Kardiovaskulär sjukdom – Mindre strålfält+doser minskar förhoppningsvis detta • Vi återfall vanligen ny cytostatikabehandling (DHAP/IKE) följt av autolog stamcellstransplantation Hodgkins Lymfom - Utmaningar • Senkomplikationer – – – – Maligniteter i strålat område Hjärt-kärlkomplikationer Hypothyreos - Minskade strålfält • Äldre patienter – Tål ABVD dåligt • Refraktära patienter eller tidig relaps Hodgkin – relaps/refraktär sjukdom • Patienter som återfaller efter autolog stamcellstransplantation har en mycket dålig prognos • Enstaka kan gå till allo efter ny behandling Brentuximab Vedotin • Monoklonal antikropp riktad mot CD30 • Konjugerat till cytotoxiskt ämne (monometylauristatin E) • Godkänt för behandling av refraktär/relaps av Hodgkin samt anaplastiskt T-cellslymfom • Studier pågår för behandling av andra patientgrupper exempelvis äldre Diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL) • Vanligaste undergruppen av aggressiva lymfom (ca 25%), • 500-600 nya patienter/år • Drabbar alla åldrar men vanligare hos äldre (< 60 år) • Snabbt tillväxande lymfkörtelförstoring eller påverkan på annat organ (tex magsäck, tarm) • Lymfom i CNS oftast DLBCL Behandling DLBCL • Kombinationskemoterapi (CHOP) • Tillägg CD20-antikropp (rituximab) • Vid utbredd sjukdom/testikellymfom CNS-profylax (it Metotrexate) • Vid återfall, beh som vid Hodgkin (DHAP/IKE+R) • God prognos för yngre med lokaliserad sjukdom, sämre för äldre med avancerad sjukdom GELA-LNH 98.5. Median follow-up 5 years 1.0 1.0 Event-free survival Survival 0.8 0.8 0.6 0.6 R-CHOP R-CHOP 0.4 0.4 CHOP CHOP 0.2 0.2 P = 0.00002 P = 0.007 0.0 0.0 0 1 2 3 4 5 6 Years 0 1 2 3 4 5 6 7 Years Feugier P, et al. J Clin Oncol 2005 Primärt CNS lymfom • 1-2% av alla NHL • 95% DLBCL – Sämre prognos – Annan biologi • Sjukdom lokaliserad till CNS • Behandling – Mer intensiv behandling (CHOP passerar inte blodhjärnbarriären) baserad på högdos metotrexat – Radioterapi (helhjärnsbestrålning) • Risk för demensutveckling Double-Hit lymfom • Undergrupp av DLBCL • Överuttryck av generna MYC och BCL-2 – Translokationer • MYC är en onkogen som vid konstant aktivering ger en okontrollerad celldelning • BCL-2 förhindrar celldöd • Dålig prognos, behandlas oftast som Burkitt-lymfom (R-DA-EPOCH, Hyper-CVAD) Burkitts lymfom Det mest snabbväxande lymfomet MYC t(8;14) okontrollerad celldelning 1-2% av lymfomen i västvärlden Två varianter: endemisk (barn i Afrika) (EBV och malaria) sporadisk (medianålder 30 år, hela världen) de behandlas likadant. Vanligare hos immunsupprimerade (HIV) Stora tumörer som uppstår på några veckor Kräver snabbt, ibland akut omhändertagande Behandling Mycket intensiv: (BFM-2004 eller HyperCVAD) Risk för tumörlyssyndrom T-cellslymfom • Ca 10% av alla lymfom • Flertal olika typer – Anaplastiskt lymfom, Angioimmunoblastisk lymfom (AILT), Perifert T-cellslymfom, Enteropatiassocierad Tcellslymfom, Nasalt NK/T-cellslymfom, Mycosis Fungoides, T-PLL etc… • Ofta B-symptom • Prognos sämre än för aggressiva B-cellslymfom (5årsöverlevnad 10-50%) – Relaps – Progress under behandling • Beh CHOP-baserad, ofta autolog SCT som konsolidering Extranodalt NK/T-cellslymfom • 4.5% av alla T-cellslymfom i västvärlden, 20% i Japan • EBV-relaterat • Oftast lokaliserat till näsa • Destruktivt växande •Relativt okänslig mot cytostatika •Strålbehandling om lokaliserad sjukdom EBER-färgning orbita Indolenta lymfom • • • • • • Follikulära lymfom Marginalzonslymfom Extranodalt marginalzonzylom (MALT) Immunocytom (Waldenströms sjukdom) Lymfocytärt lymfom Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) Karakteristika • Oftast stillsam sjukdomsdebut – Spridd sjukdom – Lokal varierar med lymfomtyp • Kurativ behandling sällan möjlig – Eradikeringsbehandling vid MALT-lymfom i ventrikel – Strålning vid lokal sjukdom • Risk för transformation till högmalignt lymfom • Asymptomatiska patienter med spridd sjukdom ska inte behandlas – Ingen överlevnadsvinst – Vissa patienter har stabil sjukdom i decennier Follikulärt Lymfom • Ca 200/år i Sverige • Translokation t(14;18) – Överuttryck av BCL2 -> Överlevnadsfördel • Oftast stillsam sjukdomsbild men spridd sjukdom (85%) • Benmärgsengagemang hos 50% • Medelålder 50-60 år • Något vanligare hos kvinnor Prognos och Behandling • Medianöverlevnad 8-12 år • Prognos: enligt FLIPI2: Ålder<60, högt beta-2mikroglobulin, lågt Hb, Lymfknuta >6 cm, Benmärgsengagemang • Lokaliserad sjukdom: Strålning 30Gy • Spridd sjukdom: • Utan symptom – ingen behandling!! Behandlingsalternativ spridd sjukdom • Rituximab enbart • R-Bendamustin • R-CHOP • Val styrs av prognostiska faktorer (FLIPI2), ålder, samt behov av snabb respons • Vid flera återfall är autolog SCT aktuellt • Transformation till högmalignt lymfom, vanligare än vid andra lågmaligna lymfom (30%) – Skäl att undvika antracykliner som primärbeh Andra indolenta lymfom som handläggs som follikulärt lymfom • Nodalt marginalzonslymfom • Spleniskt marginal-zonslymfom (ibland) • Waldenström (ibland) MALT-lymfom • Lågmalignt lymfom i mucosa • Ventrikel (Helicobacter) • Lunga, spottkörtlar, konjuktiva, orbita, tarm • Ofta drivna av kronisk antigenstimulering • Eradikeringsbehandling kan bota ventrikellymfom i 80% av fallen • Strålbehandling eller rituximab Mantelcellslymfom • Små celler • Liknar andra indolenta lymfom morfologiskt • 5% av alla lymfom • Medelålder ca 70 år, vanligare hos män • Överuttryck av genen cyklin D1 – t(11;14) – Reglerar celldelningscykeln – Mycket kortare respons på R-CHOP än andra indolenta lymfom Behandling MCL Yngre • Omväxlande R-MaxiCHOP/Högdos Ara-C • Autolog SCT Geisler et al, Blood, 2008 Äldre • R-Bendamustin KLL - Epidemiologi • Den vanligaste kroniska leukemin i västvärlden – Mycket ovanlig i södra Afrika och Östasien • Incidens 4/100.000/år – 30% av alla leukemier • 500-600/år i Sverige • Medianålder 72 år • Nästan dubbelt så vanlig hos män KLL - Diagnoskriterier • Klonal Lymfocytos > 5*109/L • B-celler som uttrycker CD5 och CD23 • Typisk fenotyp (CD5+, CD19+, CD20dim, CD23+ CD200+ svagt uttryck av Immunglobuliner KLL utredning • Kan diagnosticeras på perifer blod med hjälp av flödescytometri • Vid misstanke om behandlingskrävande sjukdom utredning som vid andra lymfom (benmärg, CT etc) Prognos vid KLL • KLL upptäckts ofta av en slump i samband med blodprov av annat skäl • 80% är asymptomatiska vid diagnos – Många kan gå i decennier utan att behöva beh – 1/3 behöver aldrig behandlas – Andra progredierar snabbt • Stort behov av prognostiska markörer Stadieindelning vid KLL – Rai & Binet Baseras på kliniska fynd + blodprover, förutsäger prognosen dåligt för individuella patienter Cytogenetik vid KLL • Avvikelser hos ca 80% • Vanliga aberrationer 13q-, 11q-, 17p-, +12 • Traditionell karyotypering är svårt vid KLL då delande celler krävs • Fluorescens in-situ hydridisering (FISH) KLL - Cytogenetiska riskfaktorer 100 >50% av patienterna vid diagnos 80 Överlevnad (%) 13q deletion 60 40 11q deletion 20 Normal 17p (p53) deletion 0 0 MEN 24 48 72 96 Månader 120 144 168 Döhner H et al., N Engl J Med 2000;343:1910–1916 Infektionskänslighet vid KLL • Infektioner är ett vanligt problem vid KLL, främst vid avancerad sjukdom och beror på flera faktorer – Hypogammaglobulinemi – Defekt T-cellsförsvar – Många KLL-aktiva droger (fludarabin, alemtuzumab) påverkar också T-cellsförsvaret Bakteriella infektioner, främst pneumoni är vanligast, men opportunistiska infektioner som CMV, aspergillus och pneumocystis är inte ovanliga vid avancerad KLL Autoimmuna cytopenier • Cytopenier orsakade av autoantikroppar är relativt vanliga vid KLL – Autoimmun hemolys (AIHA) 5-15% – ITP 1-5% – Pure red cell anemia och autoimmun neutropeni är ovanliga • Antikropparna är polyklonala • Sannolikt relaterade till defekter i Tcellsförsvaret Transformation • Liksom alla lågmaligna lymfom kan KLL tranformera till ett högmalignt lymfom – Diffust storcelligt Bcellslymfom – Hodgkin (ovanligt, oftast EBV-associerat) • 2-16% av KLL-patienter • Dålig prognos, långa remissioner möjliga Behandling vid KLL • Asymptomatiska patienter ska inte behandlas! – Ingen längre överlevnad • Ingen behandling är botande – Undantag: Allogen stamcellstransplantation – Långa remissioner möjliga (ibland 10-15 år) • Stor hänsyn måste tas till funktionsgrad och andra sjukdomar Behandling Nya behandlingsalternativ Långa remissioner med ibrutinib även vid ogynnsam genetik Flera nya möjligheter att behandla KLL: Tyrosinkinashämmare: (Ibrutinib, Idelalisib) Monoklonala antikroppar (Obinutuzumab) Immunmodulerare: Lenalidomid Antisense molekyler: Oblimersen BCL-2 inhibitor (ABT-199) Godkända läkemedel Sammanfattning • Lymfom är inte en sjukdom utan en grupp sjukdomar med varierande behov av utredning, behandling och prognos • Aggressiva lymfom botbara med kemoterapi • Indolenta lymfom behandlas vid symptom, ej botbara, men långa sjukdomsfria perioder kan uppnås Frågor?