ReumaBulletinen - Svensk Reumatologisk Förening

Transcription

RB VETENSKAP
ReumaBulletinen
svensk reumatologisk förening
nummer 103 • 2/2015
www.svenskreumatologi.se
N
E
YH
T!
Ny valmöjlighet, samma effekt
RoACTEMRA förfylld spruta
NÄR KOMBINATIONSBEHANDLING
INTE ÄR ETT ALTERNATIV
FINNS DET EN
BIOLOGISK MONOTERAPI
SOM UTMÄRKER SIG
SE.TOC.1404.10
Referenser: Gabay C et al. Lancet 2013;381;1541-50. Burmester et al, Ann Rheum Dis 2014, 73,69-74.
RoACTEMRA® (tocilizumab). Farmakoterapeutisk grupp: Immunosuppressiva medel, interleukinhämmare; ATC-kod L04AC07. Indikationer: RoACTEMRA IV (Rx, F), i kombination med metotrexat (MTX), är indicerat för behandling av måttlig till svår aktiv reumatoid artrit (RA) hos vuxna patienter som antingen inte har haft tillräcklig effekt av eller som inte tolererat tidigare behandling
med en eller flera sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs) eller tumörnekrosfaktor-(TNF)-hämmare. Hos dessa patienter kan RoACTEMRA ges som monoterapi vid intolerans
mot metotrexat eller när fortsatt behandling med metotrexat är olämplig. RoACTEMRA är indicerat för behandling av aktiv systemisk juvenil idiopatisk artrit (sJIA) hos patienter som är 2 år eller äldre,
som har haft ett otillräckligt svar på tidigare behandling med NSAIDs och systemiska kortikosteroider. RoACTEMRA kan ges som monoterapi (vid intolerans mot metotrexat eller när behandling med
metotrexat är olämplig) eller i kombination med metotrexat. RoACTEMRA, i kombination med metotrexat, är indicerat för behandling av polyartikulär juvenil idiopatisk artrit (reumatoidfaktorpositiv eller
-negativ samt utvidgad oligoartrit) hos patienter som är 2 år eller äldre, som har haft ett otillräckligt svar på tidigare behandling med metotrexat. RoACTEMRA kan ges som monoterapi vid intolerans
mot metotrexat eller när fortsatt behandling med metotrexat är olämplig. RoACTEMRA SC (Rx, EF) RoACTEMRA, i kombination med metotrexat (MTX), är indicerat för behandling av måttlig till
svår aktiv reumatoid artrit (RA) hos vuxna patienter som antingen inte har haft tillräcklig effekt av eller som inte tolererat tidigare behandling med en eller flera sjukdomsmodifierande antireumatiska
läkemedel (DMARDs) eller tumörnekrosfaktor-(TNF)-hämmare. Hos dessa patienter kan RoACTEMRA ges som monoterapi vid intolerans mot metotrexat eller när fortsatt behandling med metotrexat
är olämplig. RoACTEMRA har visats reducera progressionshastigheten av ledskadan mätt med röntgen och förbättra den fysiska funktionen, när det används i kombination med metotrexat. Kontraindikation: Överkänslighet mot aktiv substans eller hjälpämne. Aktiv svår infektion. Varning och försiktighet: Tidigare sjukdomshistoria av sår i tarm eller divertikulit. Makrofagaktiverings-syndrom (MAS) kan utvecklas hos patienter med sJIA. Graviditet: Bör undvikas under behandling och i 3 månader efter avslutad behandling. Beredningsform och förpackningar: IV: Koncentrat till
infusionsvätska,lösning 20 mg/ml i injektionsflaskor à 4 ml, 10 ml och 20 ml. SC: Varje förfylld spruta innehåller 162 mg tocilizumab i 0,9 ml lösning. Varje förpackning à 4 sprutor. SPC: 2014-04.
För mer information och aktuella priser se www.fass.se
Roche AB, Box 47327, 100 74 Stockholm. Tel 08-726 12 00. www.roche.se
Innehåll · 2/2015
ReumaBulletinen
RB VETENSKAP
ReumaBulletinen är Svensk Reumatologisk Förenings
tidskrift och utkommer med sju nummer per år
Ansvarig utgivare
Ralph Nisell
Reumatologiska kliniken
Karolinska Universitetssjh
171 76 Stockholm
Tel 08-517 760 93
[email protected]
Redaktörer
Inger Gjertsson
Docent, överläkare
Avd för reumatologi och
inflammationsforskning
Göteborgs Universitet
Box 480, 405 30 Göteborg
Tel 0730-24 67 25
[email protected]
Solveig Wållberg Jonsson
Professor, överläkare
Reumatologkliniken,
Norrlands universitetssjukhus
901 85 Umeå
Tel 0730-68 55 74
solveig.wallberg.jonsson@
medicin.umu.se
3
Redaktören har ordet
4
Diagnostik och behandling av spondylartrit
9
Benformation och benresorption vid
ankyloserande spondylit
12 Ankyloserande spondylit & kost
15 Advances in axial SpA
17 Biologisk behandling vid ankyloserande
spondylartrit
19 Psoriasisartrit är mer än man tror,
men är inte reumatoid artrit
22 Psoriasisartrit - fortsatt en okänd sjukdom
med många ansikten
27 Hur kan man mäta psoriasis svårighetsgrad?
31 Aktuella avhandlingar
36Reumakalender
Thomas Mandl
Skånes Universitetssjukhus
205 02 Malmö
[email protected]
Jon Lampa
Karolinska Universitetssjh
171 76 Stockholm
[email protected]
Produktion
Mediahuset i Göteborg AB
Marieholmsgatan 10C
415 02 Göteborg
www.mediahuset.se
Tel 031-707 19 30
Annonser
Dan Johansson
[email protected]
Layout
Eva-Lotta Emilsdotter
[email protected]
Tryck
ÅkessonBerg AB
Box 148
361 22 Emmaboda
www.akessonberg.se
Distribution
Distribueras som posttidning
ISSN 2000-2246 (print)
ISSN 2001-8061 (online)
Utgivningsplan 2015
Nummer
Manusstopp
Utgivning
Nr 1 RB
Nr 2 RB Vetenskap
Nr 3 RB
Nr 4 RB
Nr 5 RB
Nr 6 RB Vetenskap
Nr 7 RB
26 februari
15 april
27 maj
3 juli
16 oktober
26 november
18 december
30 januari
13 mars
23 april
8 juni
11 september
23 oktober
11 november
Omslagsbild: Montage, Bilder från Fotolia
ReumaBulletinen Nr 103 · 2/2015
1
Bilbo & Co
Århundradets första
nya tablettbehandling
för psoriasis och
psoriasisartrit
1,2,3
Otezla är den första nya godkända tablettbehandlingen för psoriasis
och psoriasisartrit på mer än 15 år.1,2,3 Otezla har bevisad EFFEKT
på ett brett spektrum av sjukdomsmanifestationer.1 Otezlas
SÄKERHET är väldokumenterad och data visar inga tecken
på allvarlig infektion, tuberkulos, hjärt- kärlhändelse eller
malignitet jämfört med placebo.1 Behandlingen med Otezla
innebär ENKELHET då det inte finns några krav på föregående
screening eller fortgående laboratorieövervakning.
NS-OTZ150009 feb 2015
Otezla är en ny tablettbehandling som kan förändra sättet att
behandla psoriasis och psoriasisartrit.1
Referenser: 1. SmPC Otezla, tillgänglig via www.ema.europa.eu 2. SmPC Arava, tillgänglig via
www.ema.europa.eu 3. Sandimmun Neoral, Scientific conclusions and grounds for the variation to
the terms of the Marketing Authorisation, tillgänglig via http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/
document_library/Referrals_document/Sandimmun_Neoral_30/WC500158808.pdf
Otezla 10 mg, 20 mg, 30 mg (apremilast) filmdragerade tabletter. ATC kod: L04AA32, Rx, EF.
Indikationer: För behandling av aktiv psoriasisartrit hos vuxna patienter som har visat otillräckligt
svar eller som har varit intoleranta mot tidigare DMARD-behandling, ensamt eller i kombination med
sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs), för behandling av måttlig till svår kronisk
plackpsoriasis hos vuxna patienter som inte svarat på eller som har någon kontraindikation mot eller
är intoleranta mot annan systemisk behandling inklusive ciklosporin, metotrexat eller psoralen och
ultraviolett A ljus (PUVA). Dosering: Rekommenderad dos är 30 mg två gånger dagligen, morgon och
kväll. Se dostitreringsschema för initial titrering, i SPC. Behandling med Otezla ska initieras av specialister
med erfarenhet av diagnos och behandling av psoriasis eller psoriasisartrit. Kontraindicerat vid graviditet.
Graviditet ska uteslutas innan behandling påbörjas. Ska inte användas under amning. Varningar och
försiktighet: Vid gravt nedsatt njurfunktion ges reducerad dos, 30 mg en gång dagligen. Underviktiga
bör kontrollera sin vikt regelbundet. Innehåller laktos. Startförpackning 27 tabletter: 4 ×10 mg,
4 × 20 mg och 19 × 30 mg. Standardförpackning (30 mg) 56 tabletter. Texten är baserat på produktresumé: 2015-01-15. För ytterligare information och förmån se www.fass.se. Pris och förmånstyp har
ännu inte fastställts. Celgene AB, 164 51 Kista, tel +46 8 703 16 00, www.celgene.se
▼ Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning.
Celgene AB. Kista Science Tower, 16451 Kista. Tel: +46 8 703 16 00. www.celgene.se
2
REDAKTÖREN · har ordet
Välkomna till
RB Vetenskap
H
ar ni märkt att våren är här?! Vädret växlar, men ljuset har kommit och det stela
humöret lättar och knoppar brister ut rörlig blom. De senaste åren har också våren
kommit in i behandlingen av patienter med spondartriter. Dessa patienter som lider
av inflammation i rygg, leder, muskelfästen mm har vi inte tidigare kunnat hjälpa fullt ut.
NSAID och sjukgymnastik hjälper många långt, men det finns – som ni vet – en grupp
patienter för vilka detta inte är tillräckligt. Inom reumatologi har vi nu gläntat på dörren
till bio-behandling för spondartriterna, både ankyloserande spondylit och psoriasisartrit.
Många drabbade patienter upplever en ny vår i livet. Vi som arbetar med reumatologi har
fortfarande mycket att lära i fältet: Vem skall ha vilken behandling? När skall man börja behandlingen och ner skall man trappa ner behandlingen? Dessutom står nya farmaka, såsom
apremilast (Otezla®) och secukinumab (IL-17 hämning) och knackar på dörren.
I detta nummer av RB Vetenskap belyser vi ankyloserande spondylit, psoriasis och psoriasisartrit ur olika synvinklar. Vi provar ett nytt inslag som vi kallar ”Katedern” där en
kunnig person ger en mer skolboksartad beskrivning av numrets tema. Lennart Jacobsson, professor i Göteborg, blir först ut. Självklart presenterar vi två spännande avhandlingar vilka båda berör RA men med helt olika ingång. Johan Karlssons avhandling handlar om hälsoekonomi medan Hamed Rezaei studerat olika röntgenologiska tekniker och
muskuloskeletalt ultraljud.
Det är roligt att se vilken aktivitet som pågår även inom dessa sjukdomar vid reumatologklinikerna runt om i Sverige! Läs, lär och njut av kunskapen kring spondartriter.
Vårvarma hälsningar
INGER GJERTSSON
Redaktör
Redaktörer för RB Vetenskap
Redaktörer för RB Vetenskap
Thomas Mandl
Solveig Wållberg Jonsson
Inger Gjertsson
Jon Lampa
3
KATEDERN · Lennart Jacobsson
Diagnostik och behandling
av spondylartrit
Spondylartriter (SpA) är en grupp sjukdomar med stor klinisk variation beträffande graden av perifert respektive
axial engagemang. De förenas dock
av patofysiologiska mekanismer samt
inflammation i sen/ligament fästen i
benet (entesit). Speciellt svårt är det
att diagnostisera axial sjukdom och
entesit eftersom ryggsmärta och smärtsyndrom är så vanliga i befolkningen.
För rätt diagnostik krävs därför stöd av
bilddiagnostiska fynd eller andra objektiva tecken på inflammation. Med
en sådan ansats är det möjligt att identifiera att ställa korrekt diagnos och
ge den bästa behandlingen, inklusive
biologisk behandling, till rätt patient.
Artikeln innehåller en beskrivning av
problemet samt förslag på hur man kan
tänka i praktiken.
Vad är spondylartrit – gemensamma
drag?
Under den övergripande rubriken Spondylartiter (SpA) (i äldre litteratur kallade
för ”seronegativa artriter”) finner man i
de flesta läroböcker i reumatologi en rad
sjukdomar där namnet indikerar att de
skulle ha inflammation i ryggen. Namnet
till trots, har endast en andel av dessa patienter objektiva tecken på rygginflammation. De kan kliniskt presentera sig som
allt ifrån en isolerad oligoartrit med eller
utan psoriasis till en helt dominerande axial och ankyloserande sjukdom. Det finns
dock flera karakteristika som kan motivera
att gruppera dessa sjukdomar tillsammans
(Tabell 1).
Entesiter förekommer ofta och kan
vara minst lika framträdande som synoviter;
2. Association med HLA-B27 (speciellt
vid axial sjukdom) och andra inflammationsrelaterade gener;
3. Vid extraartikulär sjukdom är oftast
hud, tarm eller ögon involverade,;
4. Familjär anhopning av ovanstående
komorbiditeter;
5. Avsaknad av reumatoid faktor eller
ACPA i blodet;
6. Lägre debutålder jämfört med RA, och
7. Visst stöd för att infektioner kan vara en
utlösande faktor (till skillnad från RA).
1.
4
Hur vanligt är spondylartrit - speciellt
axial sjukdom?
Totalt är prevalensen av all diagnostiserad
SpA i Skåne 0.45 % med fördelning enligt
tabell 1 (1). I denna tabell visas de dominerande diagnosgrupperna inom det övergripande SpA begreppet med skattningar
av andelen som har inflammatorisk axial
sjukdom vid respektive diagnos. Förutom
vid ankyloserande spondylit (AS), där inflammatorisk axial sjukdom är obligat, är
siffrorna osäkra och varierar. I en ny amerikansk befolkningsbaserad studie baserade
fann man t ex att knappt 10 % av patienter
med psoriasisartrit (PsA) har anamnestiskt
misstanke på axialt engagemang medan
data från den svenska SWEPSA studien av
tidig PsA anger en andel på 5% vid tidig
sjukdom (2). Nyligen utförda journalvalideringsstudier i Sverige tyder på att andelen som fått en diagnos med inflammatorisk tarmsjukdom (IBD)-associerade artrit
respektive odifferentierad SpA i ca 50 %
respektive 40 % har axialt engagemang dokumenterat i journalerna (3).
Aktuell prevalens av diagnostiserad AS i
Sverige är 0.18 % (något lägre i tabell 1 som
inkluderar alla åldrar) i åldrarna 18-65 år
med en högre prevalens i norra sjukvårdsregionen jämfört med den södra, vilket
väl kan förklaras av motsvarande skillnader i befolkningen vad gäller förekomst
av den starkaste genetiska riskmarkörem
HLA-B27 (4). I denna studie noterades också i likhet med vad man sett i andra aktuella
studier att tidsgapet mellan symptomdebut
och diagnos av specialist i genomsnitt var
10 år för odifferentierad SpA och 15 år vid
AS. Det tycks således som om speciellt AS
med sitt dominerande axiala engagemang
är speciellt svår för sjukvården att känna
igen och diagnostisera tidigt (2).
Vad är axial spondylartrit och hur diagnostiserar man det i kliniken?
Sedan Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) 2009 (5) publicerade klassifikationskriterier för axial
SpA (Figur 1) har det i ökande grad fokuserats på det som internationellt benämns
”non-radiographic axial SpA” (nr-ax-SpA).
ASAS kriterierna definierar dels klassisk
AS, men omfattar också patienter med axial
inflammatorisk sjukdom utan de f.r AS karakteristiska tecknen i form av säkra usurer
eller ankylos i sakroiliaca lederna (SI-lederna). Nr-ax-SpA-begreppet kan man med
all rätt ha invändningar emot och dessa
klassifikationskriterier kommer säkert så
småningom kommer att modifieras.
Det är också, som alltid, viktigt att tänka
på att detta är inte diagnostiska kriterier
utan klassifikationskriterier avsedda för
att identifiera patienter för kliniska studier,
även om de naturligvis även är ett riktmärke för hur man tänker kliniskt.
Först och främst är termen icke-radiografisk något olycklig eftersom konventionell röntgen i alla studier visat sig vara en
opålitlig undersökning.
Socialstyrelsen rekommenderar därför att man istället i första hand använder
magnetkameraundersökning (MRT) och i
andra hand och vid långvarig sjukdom, dat-
ortomografi av SI-lederna för diagnostik.
Ett bättre begrepp vore kanske axial sjukdom styrkt av någon bilddiagnostisk metod.
Den så kallade kallade kliniska armen i
kriterierna (till höger på Figur 1) definierar
patienter som har minst lika stor självupplevd sjukdomsbörda som klassiska AS pa-
”Det är en utmaning att
diagnostisera axial SpA
framförallt i primärvården”
tienter (6) men där just ryggsmärtan tycks
vara betydligt mindre påverkbar med t ex
behandling med TNF-hämmare.
Ett annat problem skulle kunna vara att
patienter med kronisk ryggsmärta av helt
annan orsak eller med fibromyalgi skulle
kunna fel klassificeras av kriterierna. Detta
problem minskar naturligtvis i takt med att
patienterna har fler manifestationer talande för SpA (se listan i Figur 1).
Det är något osäkert hur stor gruppen med
nr-ax-SpA är, prevalensuppgifter varierar.
När man i USA utgick från patienter med
kronisk ryggsmärta sedda av reumatolog var
prevalensen 0.7 % , i en befolkningsbaserad
hälsoundersökning i norra Norge var motsvarande siffra 0.18% och i Skåne fann man
0.12 % när man utgick från patienter med
någon form av diagnosticerad SpA sjukdom
(6). Patienter med nr-ax-SpA har en ökad
förekomst av SpA-associerad komorbiditet (psoriasis och IBD) i lika hög grad som
Figur 1. ASAS kriterierna för axial SpA från 2009. De klassificerar patienter med kronisk
ryggsmärta < 45 år till att ha axial SpA baserat på antingen en arm (till vänster) baserat
på ett stöd med någon bilddiagnostisk metod (plus ytterligare ≥ 1 fynd talande för SpA)
eller baserat på ryggsmärta, förekomst av HLA-B27 (plus ytterligare ≥ 2 fynd talande för
SpA) (7).
klassiska AS patienter, men skiljer sig från
dessa genom att kvinnor och familjaritet
för SpA dominerar, vilket kanske talar för
en delvis annan genetisk riskprofil (8,9). Ur
klinisk synvinkel är det viktigt att beakta att
patientskattade mått för självupplevd sjukdomsaktivitet (BASDAI, VAS-skalor) och
livskvalitet (SF-36) är minst lika påverkade
i gruppen nr-ax-SpA som vid AS (6).
Det saknas ännu tillräckligt lång uppföljning för de kohortstudier av tidig axial SpA
som pågår för att säkert uttala sig om hur
stor andel i denna grupp som inom en 5- eller 10-års period utvecklar klassisk AS, men
uppskattningsvis handlar det om 20 % över
en 5-års period (7). Alla med nr-ax-SpA
kommer dock inte att utveckla klassiska radiologiska förändringar.
Hur diagnostiserar man axial spondylartrit?
Speciellt i primärvården är det en utmaning
att diagnostisera axial SpA eftersom ryggsmärta av andra anledningar är vanliga.
Som exempel kan nämnas att i stort sett
alla under livet någon gång besväras av en
period av långvarig ryggsmärta, 10-20%
har haft ryggsmärta > 1 månad det senaste
året, 4-8 % har ryggsmärta > 3 mån senaste
året, ca 2 % har inflammatorisk ryggsmärta,
varav endast ca 0.3 % har inflammatorisk
ryggsjukdom (axial SpA) – ungefär lika fördelad på AS och annan axial SpA.
Vid diagnostik av axial SpA är en grundlig anamnes med efterföljande kompletterande undersökningar avgörande (Figur
2). Viktiga anamnestiska fynd är de som
stöder misstanke på inflammatorisk ryggsmärta. Fynd som speciellt stöder diagnosen är irit eller familjär förekomst av någon
kronisk inflammatorisk sjukdom (SpA, psoriasis, inflammatorisk tarmsjukdom). Andra viktiga associerade symptom är inflammation av perifera leder vanligen i nedre
extremiteterna och inflammation av hälsenor. Den kliniska undersökningen bör fokuseras på att finna tecken på ovanstående.
Klinisk undersökning av ryggrörlighet är
av begränsat diagnostiskt värde, eftersom
rörligheten ofta är nedsatt oavsett orsak till
ryggsmärtan.
Inflammationsmarkörer som CRP och
SR är normala hos 80 % av patienterna. I
detta läge kan man få stöd för diagnos vid
förekomst av vävnadstypen HLA-B27 som
dock förekommer hos > 10 % av befolkningen. Som enskilt test har det därför ett lågt
prediktivt värde.
Vid tveksamhet har MRT av SI-lederna
(undersökning av kotpelaren ger endast
ringa tilläggsinformation) visats ha ett högt
prediktivt värde och är därför den prioriterade och rekommenderade undersökningen enligt Socialstyrelsens riktlinjer (8).
MRT har en unik möjlighet att inte bara
återge strukturella förändringar (usurer,
5
skleros, ankylos) utan även inflammatoriska förändringar (lednära större ödem).
Vid längre tids symptom då sannolikheten för att det ska ha uppstått strukturella
skelett-förändringar med destruktioner eller ankylos är även datortomografi ett alternativ. Konventionell röntgenundersökning
av SI-lederna har däremot otillräcklig precision utom i de allra mest uttalade fallen av
skelett-förändringar. Det är därför viktigt
att man kräver ett undersökningssvar av
radiologerna som både innehåller kvalitativ information (diagnos, förekomst av usurer, ankylos respektive ödem) samt en grov
kvantifiering av t ex ödem vid MRT.
Sannolikheten för inflammatorisk ryggsjukdom ökar vid samtidig förekomst av
olika fynd som tillägg till kronisk ryggsmärta Det är också viktigt att betona att ju
mer anamnestiskt, laborativt och inte minst
bilddiagnostiskt stöd man har desto säkrare kan man vara på att diagnosen är korrekt
och desto mer adekvat behandling kan man
ge patienten.
Behandling av spondylartrit
Nedanstående behandling följer SRFs riktlinjer 2015 (10). Behandling av PsA följer
till stor del den för RA vad gäller själva
ledsjukdomen. Behandlingstrappan kan i
lindriga fall begränsas till NSAID, lokala
steroidinjektioner och fysioterapi, för att i
tur och ordning vid otillräcklig effekt följas av syntetiska (s)DMARD (i första hand
metotrexat och leflunomid) och om detta
inte ger tillräcklig effekt, inflammationsdämpning behandling med biologiska (b)
DMARD (i första hand TNF-hämmare).
Nyare DMARDs att överväga vid svikt på
en eller flera TNF-hämmare är apremilast
(Otezla®) eller ustekinumab (Stelara®). Före
insättande måste självklart även aktivitet
och utbredning av t ex hudsjukdom och andra komorbiditeter vägas in i bedömningen.
Vid behandling av axial sjukdom är på
liknande sätt förstahandsalternativen NSAID och fysioterapi. Om effekten är av detta är
otillräcklig är TNF-hämmare det enda farmakologiska behandlingsalternativet med
dokumenterad effekt.
Vid odifferentierad SpA, finns inga studier att luta sig emot när man ska välja
behandling utan man får göra specifik bedömning i varje enskilt fall. Eftersom kroniska smärttillstånd och degenerativa tillstånd är så vanliga vid just enteser, måste
man vara extra vaksam på patienter när
detta är det dominerande symptomet och
före tex insättande av behandling med bDMARD, kräva ytterligare objektiva tecken
på förekomst av SpA eller där till kopplad
sjukdom. Det hela försvåras ytterligare av
att kroniska smärtsyndrom kan förekomma parallellt med alla våra inflammatoriska
sjukdomar och att denna komponent inte
kan förväntas att svara på behandling med
6
Figur 2. Algoritm för tidig diagnostik av axial spondylartrit (SpA). Noggrann anamnes beträffande förekomst av inflammatorisk ryggsmärta och andra symtom (irit, artrit, hälentesit, psoriasis, IBD etc) samt efterforskning av tidigare utförd bilddiagnostik ger ofta en god
uppfattning om sannolikheten för axial SpA. Vid kvarstående osäkerhet kan bestämning
av HLA-B27 och MRT stärka diagnosmisstanken. Vid positiva fynd bör patienten remitteras
till reumatolog. Efter Rudwaleit et al [14]. AS = ankyloserande spondylit.
Figur 3. Algoritm för farmakologisk behandling av olika former av SpA med DMARDs,
enligt SRFs aktuella behandlingsriktlinjer 2015.
olika typer av DMARDs.
Prelimnära resultat från ARTIS visar t ex
att behandling med TNF-hämmare är klart
mindre framgångsrik hos de patienter med
högst värden för BASDAI. På liknande sätt
är det också visat vid RA att en hög kvot
ömma/svullna leder ger sämre behandlingsresultat. Prediktorer för att svara bättre på bDMARD är förutom lägre ålder och
manligt kön, högre sjukdomsaktivitet och
samtidig sDMARD behandling (LJ, EL in
press ARD 2015) samt vid axial SpA mer
Den första biosimilara monoklonala antikroppen (mAb)
för användning inom reumatologi
... ett nytt
perspektiv
Inflectra™ (Infliximab) är världens
första biosimilara mAb.
Inflectra har visat likvärdig effekt, säkerhet
och kvalitet som referensläkemedlet Infliximab.
Doseringen varierar för de olika indikationsområdena:
• Reumatoid artrit
• Psoriasisartrit
• Ankyloserande spondylit
• Psoriasis
• Crohns sjukdom (även fistulerande)
• Ulcerös kolit
• Crohns sjukdom hos barn*
• Ulcerös kolit hos barn*.
Kontraindikationer: Patienter med anamnes på överkänslighet
mot infliximab, mot andra murina proteiner eller mot något av
hjälpämnena. Patienter med tuberkulos eller andra allvarliga
infektioner såsom sepsis, abscesser, och opportunistiska infektioner.
Patienter med måttlig eller svår hjärtsvikt (NYHA klass III/IV).
Övrigt: Patienter ska testas för HBV och TB-infektion innan
behandling med Inflectra påbörjas samt följas noggrant avseende
infektion efter insatt behandling. Risk för att utveckla lymfom
eller andra maligniteter hos patienter behandlade med TNFhämmande medel kan inte uteslutas. Regelbunden hudundersökning
rekommenderas, särskilt hos patienter med riskfaktorer för hudcancer. Kvinnor i fertil ålder måste använda lämpliga preventivmedel
för att förhindra graviditet och fortsätta att använda dem i minst
6 månader efter den sista behandlingen med Inflectra.
*Inflectra är avsedd för behandling av svår aktiv sjukdom hos pediatriska
patienter mellan 6 och 17 år som svarat otillräckligt på konventionell
behandling eller har intolerans eller kontraindikationer mot sådan
behandling. Inflectra har inte studerats hos patienter yngre än 6 år med
ulcerös kolit eller Crohns sjukdom.
R x, F: Baserat på produktresumé januari 2015.
Rapportering av biverkningar: Om du får biverkningar, tala med
läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera
biverkningar direkt (se detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet.
Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala,
www.lakemedelsverket.se
För ytterligare information om bl.a. effekt och säkerhet, förpackningar
och pris, se produktresumé på www.fass.se respektive www.tlv.se
Innehavare av godkännande för försäljning: Hospira UK Limited,
Queensway, Royal Leamington Spa, Warwickshire CV31 3RW,
Storbritannien.
Svensk representant: Hospira Nordic AB, Box 34116,
100 26 Stockholm. Tel. 08 – 672 85 00, [email protected]
7
SEADIFX_REUM_feb2015
Inflectra ® (Infliximab) är en TNF-hämmare, 100 mg pulver till
koncentrat till infusionsvätska, lösning. (R x, F, SmPC jan 2015).
uttalade strukturella eller inflammatoriska
förändringar vid bilddiagnostik.
Under de närmsta åren kommer sannolikt olika IL-17-hämmare att godkännas mot
såväl AS som PsA. Studier med våra andra
(vid RA) använda biologiska preparat har
dock visat sig inte ha någon (IL-6 hämmare
vid AS) eller på sin höjd måttlig effekt (Abatacept vid PsA, Rituximab vid AS) effekt vid
SpA.
3.
4.
5.
6.
Lennart Jacobsson
Professor/Överläkare
[email protected]
Referenser
1.
2.
8
Haglund E, Bremander AB, Petersson IF,
Strombeck B, Bergman S, Jacobsson LT, Turkiewicz A, Geborek P, Englund M: Prevalence of spondyloarthritis and its subtypes
in southern Sweden. Ann Rheum Dis 2011,
70(6):943-948.
Lindqvist UR, Alenius GM, Husmark T, The-
7.
8.
9.
10.
ander E, Holmström G, Larsson PT; Psoriatic
Arthritis Group of the Society for Rheumatology. The Swedish early psoriatic arthritis register-- 2-year followup: a comparison
with early rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2008 Apr;35(4):668-73. Epub 2008
Feb 15.
Lindström U, Exarchou S, Sigurdardottir V,
Sundström B, Askling J et al.: Validity of Ankylosing Spondylitis and Spondyloarthritis Diagnoses in the Swedish National Patient Register. Ann Rheum Dis 2014;73:Suppl 2 625-626
doi:101136/annrheumdis-2014-eular2817.
Exarchou S, Lindström U, Askling J, Eriksson
J, Forsblad-d’Elia H, Kristensen LE, Neovius
M, Turesson C, Jacobsson LTH.. The Prevalence of Ankylosing Spondylitis in Sweden – a
Nationwide Register Study. Arthrtis Theumatol, 2014, Vol66, Issue S10, s17.
Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewé R,
Listing J, Akkoc N et al. The development of
Assessment of SpondyloArthritis international
Society classification criteria for axial spondyloarthritis (part II): validation and final selection. Ann Rheum Dis. 2009 Jun;68(6):777-83.
U. Lindström U, Bremander A, Bergman S,
Haglund E, Petersson IF, Jacobsson LTH. Patients with axial SPA have similar prevalence
compared to AS, but worse perceived health.
Results from a population based study. Ann
Rheum Dis 2013;72(Suppl3):667
Rudwaleit M, Haibel H, Baraliakos X, et
al. The early disease stage in axial spondylarthritis: results from the German Spondyloarthritis Inception Cohort. Arthritis Rheum
2009;60:717-27.
Nationella riktlinjer for rörelseorganens sjukdomar. Stockholm: Socialstyrelsen; 2012.
Rudwaleit M, van der Heijde D, Khan MA,
Braun J, Sieper J. How to diagnose axial spondyloarthritis early. Ann Rheum Dis. 2004
May;63(5):535-43.
www.svenskreumatologi.se/sites/default/files/49/Riktlinjer_AS_och_PsoA_2014..pdf
BENFORMATION OCH BENRESORPTION · Helena Forsblad d’Elia
Benformation och benresorption
vid ankyloserande spondylit
”Skelettpåverkan vid ankyloserande
spondylit (AS) består av både ökad
benformation och ökad benresorption.
Det primära sjukdomssätet för inflammation vid AS tycks vara där senor
och ligament fäster till ben, entesiter.
Inflammation ger nedbrytning av ben
lokalt, men även förlust av trabekulärt
ben inne i kotkroppar och i långa rörben. Så småningom ses ofta en tillväxt
av kortikalt ben och syndesmofyter
bildas vilket kan leda till ankylos.”
Osteoproliferation
För att värdera graden av osteoproliferation i det axiala skelettet vid AS används
ofta s.k. modified Stoke AS Spinal Score
(mSASSS). Lateral projektion med konventionell slätröntgen av cervikal- och lumbalrygg utförs för att kunna gradera enligt
mSASSS. De främre kotkroppshörnen poängsättes från 0-3 (0= inga förändringar,
1= förekomst av erosioner, scleros eller fyrkantform, 2= icke överbroande syndesmofyt och 3= överbroande syndesmofyt) och
en score mellan 0-72 erhålls. Progresstakten av röntgenförändringar i det axiala skelettet är relativt långsam på gruppnivå, men
variationen är stor mellan olika patienter.
Vissa patienter utvecklar inte alls syndesmofyter i ryggen medan hos andra sker
en snabbare progress med utveckling av
överbroande förbeningar och ankylos mellan kotorna som kan leda till en s.k. bamboo spine. I en långtidsuppföljning, upp
till 12 år, av patienter från den s.k. Outcome
in AS International Study (OASIS) kohorten fann man en medelprogressionstakt på
0.98 mSASSS enheter/år och att progressionstakten var linjär på gruppnivå. Cirka
¼ av patienterna progredierade inte alls
under uppföljningstiden [1].
Den viktigaste prognostiska faktorn för
utveckling av mer kroniska röntgenförändringar är tidig förekomst av syndesmofyter. Det är därför viktigt att röntgen av
kotpelaren ingår i utredningen och uppföljningen av AS för att få en uppfattning
om patientens risk för osteoproliferativ
sjukdomsbild. Andra prognostiska faktorers som har identifierats är manligt kön,
längre sjukdomsduration, HLAB27 positivitet, förhöjda inflammationsparametrar
och rökning. Att rökning är en viktig negativ prognostisk faktor har uppmärksammats under senare år. Nyligen fann man
att hög sjukdomsaktivitet, i synnerhet
mätt med ASDAS kan prediktera röntgenprogress vid AS. Effekten var tydligare hos
män och tidigt i sjukdomsförloppet. Det
diskuteras också att mer fysiskt krävande
arbete förenat med upprepade vridrörelser, böjningar och sträckningar och vibrationer kan ha samband med sämre fysisk
funktion och utveckling av mer kroniska röntgenförändringar vid AS [2]. Detta
kan vara bra att ha i åtanke vid rådgivande samtal med patienterna om lämpligt
framtida arbete. Däremot bedöms fysisk
träning resultera i mindre smärta och stelhet och bibehållande av den fysiska funktionen.
Osteoporos
AS patienter har också en ökad risk för osteoporos. Prevalensen varierar mellan 19-62
% i olika undersökningar vid AS. De flesta
undersökningar är gjorda på patienter med
långvarig sjukdom, men nedsatt bentäthet
vid AS kan också debutera relativt tidigt i
sjukdomsförloppet och sammanhänger således inte bara med ankylos och immobilisering. I en systematisk översikt redovisas
en prevalens för osteopeni/osteoporos på
54 % i ländryggen och 51 % i lårbenshalsen
hos patienter med AS (87 % män) med en
medelålder på 34.5 år[3]. Den kliniska betydelsen av detta i denna åldergrupp är dock
inte klarlagd.
Flertalet av undersökningar som studerat bentäthet vid AS är tvärsnittsstudier
men det finns även en del är prospektiva
studier. I en två-årig prospektiv studie
fann man att benmineralinnehållet (BMD)
mätt med dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) i höften och ländryggen
minskade signifikant hos patienter med
bestående labmässig inflammatorisk aktivitet mätt med SR, CRP och IL-6 i serum
medan BMD låg stabilt i gruppen av AS
patienter utan förhöjda inflammationsparametrar.
Bentätheten, mätt med DXA, hos 34 AS
”Fysisk träning resulterar i
mindre smärta och stelhet
samt bibehåller fysiken”
patienter från OASIS kohorten som följts
upp efter fem år låg stabilt i ländryggen
och i hela höften medan BMD minskade
signifikant i lårbenshalsen. I en annan undersökning med uppföljningstid på endast
6 månader låg BMD mätt med DXA stabilt
i både ländrygg och höft. Enligt mycket
preliminära resultat från vår västsvenska
AS kohort, bestående av patienter med etablerad AS, som följts upp med DXA efter
fem år fann vi att BMD ökat i ländryggen
och minskat i höften och att högre medel
SR under uppföljningstiden predikterade
BMD nedgång. Till följd av osteoprolife-
Figur 1. Förenklad bild av osteoklast och osteblastutveckling och några reglerande faktorer.
9
därmed kunna stimulera benformation,
den s.k. TNF-brake hypotesen. Wnt-vägen
påverkar dessutom OPG produktionen.
Hämmas Wnt resulterar detta även i en
minskning av OPG och därmed en ökad
benresorption. Figur 1 visar en förenklad
bild av osteoklast och osteblastutveckling
och några reglerande faktorer.
Vad det gäller patologisk benformation
har man vid AS funnit lägre serumnivåer av sclerostin och att låga nivåer hade
samband med tillkomst av syndesmofyter.
Serum nivåer av DKK-1 har varierat i olika undersökningar. Vi har funnit att Wnt3a låg signifikant högre och sclerostin låg
signifikant lägre hos våra AS patienter i
den västsvenska AS kohorten jämfört med
kontroller och intressant nog, var också hög Wnt3a nivå oberoende associerat
till högt mSASSS indikerande att Wnt3a
skulle kunna vara en markör för osteoproliferation, ett fynd som även behöver
studeras longitudinellt [7]. Förhöjt CRP
är också en prediktor för progress av osteoproliferation, liksom förhöjda nivåerav
MMP-3 och VEGF. Det påvisades nyligen
också att serum nivån av ett citrullinerat
och metalloproteinas degraderat fragment
av vimentin var oberoende associerat med
röntgenprogress över två år vid AS. Resultaten indikerar att citrullinering också kan
ha betydelse vid AS [8].
rationen i kotpelaren vid långvarig sjukdom är BMD mätt med DXA i ländryggen i
anterior-posterior (A-P) projektion) svårbedömt ur osteoporossynvikel. Mätning
av BMD i höften rekommenderas därför i
första hand. Moderna DXA-scanners kan
även mäta BMD av ländryggen med en lateral projektion vilket gör att förbeningar
som skulle komma med i A-P projektionen
faller bort.
Faktorer som har identifierats ha samband med nedsatt BMD vid AS är bland
annat hög ålder, lång sjukdomsduration,
nedsatt ryggrörlighet, förekomst av syndesmofyter och förhöjd inflammatorisk
aktivitet. Bentätheten i både det axiala och
det perifera skelettet påverkas vid AS [4].
Frakturer
Frakturrisken är i första hand ökad i kotorna vid AS och kan uppstå efter lindrigt
trauma såsom ett fall baklänges. I en stor
brittisk registerbaserad fall-kontroll studie
fick man ett odds ratio (OR) på 3.26 (95 %
konfidensintervall (KI) 1.51–7.02) för kliniska kotfrakturer jämfört med hos de som
inte hade AS [5]. I en dansk nationell registerbaserad fall-kontrollstudie fann man att
risken för kliniska kotfrakturer var femfaldigt förhöjd (OR 5.42 95% KI 2.50-11.70)
[6]. Förekomsten av kotkompressioner, då
de påvisats med röntgen, är också förhöjd,
cirka tre gånger högre än den i normalbefolkningen. Frakturerna kan vara extra
svåra att upptäcka röntgenologiskt p.g.a. de
strukturella AS förändringarna. Om konventionell slätröntgen och CT inte påvisar
någon fraktur rekommenderas MRI om den
kliniska frakturmisstanken kvarstår. Skador på kotpelaren vid AS kan även ge upphov
till instabila frakturer. En betydande andel
av patienter med instabila kotfrakturer, ca
50 %, utvecklar neurologiska komplikationer, ibland livshotande. AS patienter saknar
också ofta typiska symtom på kotkompressioner och smärtor i ryggen kan misstolkas
som del i ett sjukdomsskov.
Sambandsfaktorer för kotfrakturer som
framkommit i olika undersökningar är
manligt kön, hög ålder, lång sjukdomsduration, syndesmofyter, perifert ledengagemang och nedsatt ryggrörlighet. Balansen vid AS är också försämrad vilket
kan bidra till ökad risk för fall. I vår västsvenska AS kohort har vi också funnit att
rökning är en riskfaktor för frakturer och
att kotfrakturer var associerade till nedsatt BMD både i det centrala och i perifera
skelettet. Förhöjt CRP och förekomst av
kotkompressioner kunde prediktera nya
kotkompressioner i en nyligen publicerad
undersökning från Korea.
Biomarkörer för benremodulering
Det är komplicerat att studera biomarkörer
för benremodellering vid AS eftersom AS
10
ofta är förenat med både lokaliserad ökad
benformation och med generaliserad osteoporos. I skelettet pågår en kontinuerlig ombyggnad då gammalt ben ersätts av nytt,
vilket sker genom ett komplext samspel
mellan osteocyter, osteoklaster och osteoblaster i det trabekulära och kortikala benet. Remoduleringsprocessen påverkas av
olika hormon såsom könshormon, paratyreoideahormon, tyreoideahormon, kortison
och av andra faktorer såsom av D-vitamin,
Wingless proteiner (Wnt), bone morphogenic proteins och av olika cytokiner t.ex.
TNF,α, IL-6, IL-1 och IL-17 vilka ökar i samband med inflammation.
Vid inflammation ökar även produktionen av differentieringsfaktorn receptor
activator of NF-κB ligand (RANKL) som
vid bindning till RANK leder till en utmognad och aktivering av osteoklaster.
Osteoblaster bildar både RANKL under
inverkan av pro-inflammatoriska cytokiner och osteoprotegerin (OPG), som
motverkar osteoklastaktivering genom att
hindra bindningen av RANKL till RANK.
Hämningen av benformation ser ut att
sammanhänga med inhibition av Wnt- vägen som har en stimulerande funktion på
osteoblaster. TNF-α inducerar proteinerna Dickkopf-1 (DKK-1) och sclerostin som
produceras av osteocyter. DKK-1 och sclerostin motverkar benformation genom att
hämma Wnt-vägen. TNF-hämning skulle
Effekter av behandling på osteoproliferation och på bentäthet
Det är omdebatterat vilken effekt TNFhämmare har på osteoproliferation vid AS.
Resultat från RCT, av patienter med etablerad AS, med olika TNF-hämmare med
en uppföljningstid på mellan 2-4 år har
inte påvisat någon signifikant bromsande
effekt på den patologiska benformationen
vid jämförelse med AS patienter från historiska kohorter som inte behandlats med
TNF-hämmare. Dock har vissa resultat
ändå indikerat en viss bromsande effekt
av behandlingen med TNF-hämmare. I en
nyligen publicerad undersökning jämfördes AS patienter som behandlats längre tid,
kontinuerligt med infliximab under 8 år,
med en historisk kohort. De som behandlats med TNF-hämmare progredierade
signifikant mindre i mSASSS och utvecklade färre syndesmofyter jämfört med den
TNF-hämmare-naiva historiska kohorten. I
en annan rapport följdes en kohort på drygt
300 AS patienter och man fann en halverad
risk för röntgenprogress hos de som exponerats för TNF-hämmare jämfört med de
som inte exponerats och att patienter som
insatts på behandling tidigt var mindre benägna att progrediera röntgenologiskt [9].
En annan läkemedelsgrupp, NSAIDs
tycks också kunna bromsa röntgenprogress vid AS vid kontinuerlig behandling
och i relativt hög dos. Effekten av NSAIDs
skulle kunna vara medierad genom med
minskad syntes av prostaglandin E2 som
kan stimulera benformation.
Effekten av behandling med TNF-hämmare på BMD har studerats i flera observations-studier vid AS och i enstaka RCTs
och resultaten är samstämmiga. BMD ökar
både i ländryggen och i höften, mest uttalat i ländryggen där en ökning ses både hos
patienter med och utan syndesmofyter.
Ökning av benformationsmarkören BALP
efter ett par veckors behandling med infliximab var signifikant associerat med
BMD uppgång efter 6 och 24 månader.
Bisfosfonater hämmar osteoklaster och
har även föreslagits ha antiinflammatoriska egenskaper. Aminobisfosfonaten pamidronate har prövats vid AS i flera öppna okontrollerade studier och har lett till
minskad sjukdomsaktivitet. I en studie
jämfördes 60 mg iv pamidronat med 10 mg
iv och man fann då att sjukdomsaktiviteten minskade signifikant mer av den högre
dosen. I en nyligen publicerad sex-månaders RCT jämfördes infliximab med aminobisfosfonaten neridronate. BASDAI
minskade signifikant i båda grupperna och
ingen skillnad i BASDAI nedgång noterades mellan grupperna. Som förväntat gick
även SR och CRP ned signifikant av infliximab och BMD ökade i ländryggen av neridronate [10].
Det finns än så länge inte några publicerade undersökningar av bisfosfonaters
effekt på bentäthet över längre tid och på
eventuell påverkan på den patologiska
benformationen vid AS.
En annat intressant läkemedel för skelettet är denosumab, en human monoklonal IgG2 antikropp som binder RANKL
och motverkar därmed benresorption.
Denosumab är godkänd för behandling
av postmenopausal osteoporos och för
män med ökad risk för frakturer. Det saknas i nuläget publicerade data på skeletteffekter av denosumab och även av selektiva österogen receptormodulatorers effekter vid AS. En inhibitor av enzymet Cathep-
sin – K som produceras av osteklasterna
och som byter ner benvävnad är under
utveckling. Studier av substanser som har
anabola skeletteffekter pågår också t.ex.
av anti-sclerostin antikroppar, hämning av
DKK-1 och PTH preparat med nya administreringssätt. Hur dessa preparat påverkar skelettet vid AS är oklart.
Behandlingen av osteoporos vid AS följer
i nuläget de generella behandlingsrekommendationerna där per orala bisfosfonater
som hämmar osteoklasterna utgör förstahands val tillsammans med Kalcium och
D-vitamin. WHO Fracture Risk Assessment Tool, FRAX® kan användas som ett
hjälpmedel för att välja ut vilka patienter
som bör genomgå osteoporosutredning
och också för att värdera 10 års risk för
fraktur. Vilken nytta man har av FRAX®
vid AS är inte utvärderat utan resultatet
får vägas samman med den kliniska bedömningen.
Helena Forsblad d’Elia
Docent/Överläkare
[email protected]
Referenser
1.
Ramiro S, Stolwijk C, van Tubergen A, van
der Heijde D, Dougados M, van den Bosch
F, Landewe R: Evolution of radiographic damage in ankylosing spondylitis: a 12 year prospective follow-up of the OASIS study. Ann
Rheum Dis 2015, 74(1):52-59.
2.
Ward MM, Reveille JD, Learch TJ, Davis JC,
Jr., Weisman MH: Occupational physical activities and long-term functional and radiographic outcomes in patients with ankylosing
spondylitis. Arthritis Rheum 2008, 59(6):822832.
3. van der Weijden MA, Claushuis TA, Nazari T,
Lems WF, Dijkmans BA, van der Horst-Bruinsma IE: High prevalence of low bone mineral density in patients within 10 years of onset
of ankylosing spondylitis: a systematic review. Clin Rheumatol 2012, 31(11):1529-1535.
4. Klingberg E, Lorentzon M, Gothlin J, Mellstrom D, Geijer M, Ohlsson C, Atkinson EJ,
Khosla S, Carlsten H, Forsblad-d’Elia H:
Bone microarchitecture in ankylosing spondylitis and the association with bone mineral density, fractures, and syndesmophytes.
Arthritis Res Ther 2013, 15(6):R179.
5. Vosse D, Landewe R, van der Heijde D, van
der Linden S, van Staa TP, Geusens P: Ankylosing spondylitis and the risk of fracture: results from a large primary care-based nested
case-control study. Ann Rheum Dis 2009,
68(12):1839-1842.
6. Prieto-Alhambra D, Munoz-Ortego J, De
Vries F, Vosse D, Arden NK, Bowness P,
Cooper C, Diez-Perez A, Vestergaard P: Ankylosing spondylitis confers substantially
increased risk of clinical spine fractures: a
nationwide case-control study. Osteoporos
Int 2015, 26(1):85-91.
7. Klingberg E, Nurkkala M, Carlsten H, Forsblad-d’Elia H: Biomarkers of bone metabolism in ankylosing spondylitis in relation to
osteoproliferation and osteoporosis. J Rheumatol 2014, 41(7):1349-1356.
8. Bay-Jensen AC, Karsdal MA, Vassiliadis E,
Wichuk S, Marcher-Mikkelsen K, Lories R,
Christiansen C, Maksymowych WP: Circulating citrullinated vimentin fragments reflect
disease burden in Ankylosing Spondylitis and
has prognostic capacity for radiographic progression. Arthritis Rheum 2012.
9. Haroon N, Inman RD, Learch TJ, Weisman
MH, Lee M, Rahbar MH, Ward MM, Reveille
JD, Gensler LS: The impact of tumor necrosis
factor alpha inhibitors on radiographic progression in ankylosing spondylitis. Arthritis
Rheum 2013, 65(10):2645-2654.
10. Viapiana O, Gatti D, Idolazzi L, Fracassi E,
Adami S, Troplini S, Povino MR, Rossini M:
Bisphosphonates vs infliximab in ankylosing
spondylitis treatment. Rheumatology (Oxford) 2014, 53(1):90-94.
Rättelse!
I annonsen ”Swedish Imaging Summit” i ReumaBulletinen nr 1 2015 blev datumet
rätt men dagen fel i almanacksrutan. Rätt dag är ONSDAGEN den 29 april 2015.
11
ANKYLOSERANDE SPONDYLIT OCH KOST · Björn Sundström
Ankyloserande spondylit & kost
Påverkar kosten mina leder? Frågan är
bekant för många av oss som arbetar
inom reumatologi och svaret är inte alltid helt lätt att ge eftersom få områden
väcker så mycket känslor och åsikter
som kosten vi äter. Bland patienter med
reumatisk diagnos finns ofta en tilltro
till att kosten påverkar deras sjukdom
och många har provat olika former av
kostterapi (1). Något som troligen gör
att kosten för reumatiker väcker ännu
mer frågeställningar, känslor och åsikter.
K
ost som behandlingsalternativ vid reumatisk sjukdom är idag bäst undersökt
vid etablerad reumatoid artrit (RA) där
en tämligen övertygande evidens finns att
tillskott av fiskolja innehållande långa omega-3 fettsyror i högre doser minskar antal
svullna leder och kan minska konsumtion
av NSAID (2, 3). Flera interventionsstudier
med såväl medelhavskost, som en kombination av fasta och olika former av vegetariska koster har genomförts vid RA. Dessa
sammanfattas väl i en cochraneanalys (4,
5). Analysen pekar på att en viss minskning
av smärtan vid RA skulle kunna vara möjlig. Evidensgraden är dock låg, eller mycket
låg, på grund av brister i metod, små studiepopulationer och höga bortfall. Särskilt
de höga bortfallen väcker frågan om hur
hög följsamheten blir vid mer genomgripande kostförändringar, eftersom följsamhet påverkas i hög grad av sociala nätverk
och relationer.
Just problemen att bibehålla en kostförändring under längre tid har beskrivits vid
en uppföljning av en tidigare intervention
med medelhavskost bland individer med
RA (6).
Kost vid ankyloserande spondylit
Kunskapsläget angående kostens betydelse för ankyloserande spondylit (AS) är betydligt mer spartanskt än vid RA. Det finns
bara ett mindre antal publicerade studier
trots väl beskrivna samband mellan ankyloserande spondylit (AS) och tarminflammation (7). Glutenintolerans har av flera författare tidigare föreslagits som en tänkbar
orsak till reumatiska sjukdomar (8, 9).
Bourne, et al, publicerade år 1985 en
screeningstudie där 160 patienter med diagnosticerad celiaki undersöktes gällande
förekomst av samtidig AS (9). Inga fall av
AS kunde konstateras i den studerade populationen. Kallikorm, et al, screenade år
2000, 74 patienter med AS eller Spondyloartropati (SpA) för förekomst av antikrop12
Omega-3
Omega-6
α-‐linolensyra
Linolsyra
Δ6
desaturase
γ-‐linolensyra
Stearidonsyra
elongase
Låginflammatoriska
eikosanoider
Eikosatetraensyra Δ5
Eikosapentaensyra Dihomo-‐γ-‐linolensyra
desaturase
Låginflammatoriska
eikosanoider
Höginflammatoriska
eikosanoider
Arakidonsyra
elongase
Dokosapentaensyra
elongase
Δ6 desaturase
β-oxidation
Dokosahexaensyra
Dokosatetraensyra
Dokosapentaensyra
Figur 1. Endogen omvandling av essentiella fleromättade fettsyror och deras resulterande eikosanoider.
par mot gliadin och transglutaminas.
Nio patienter uppvisade förhöjda nivåer
av antikroppar mot gliadin. Hos en patient
konstaterades senare diagnosen celiaki
efter tarmbiopsi (10). Riente, et al, visade
2004 att antikroppar som indikerar celiaki inte är förhöjda hos patienter med AS
jämfört med kontroller (11). Togrol, et al,
publicerade 2009 en screeningundersökning gällande antikroppar mot gliadin och
transglutaminas hos 30 patienter med AS
och 19 kontroller. Elva individer med AS
uppvisade höjda nivåer av antikroppar
mot gliadin och tre mot transglutaminas.
Inga av kontrollerna uppvisade förhöjda
nivåer av antikroppar. En patient som uppvisade höjda nivåer både mot gliadin och
transglutaminas erhöll senare diagnosen
celiaki efter biopsi. Författarna till studien
diskuterade om den höga förekomsten av
antikroppar mot gliadin kunde vara relaterad till ökad tarmpermiabilitet eller påverkan av immuniteten i tarmen (12).
Kostintervention som behandlingsalternativ vid AS fick under 1990-talet en
del uppmärksamhet genom hypotesen att
AS skulle vara orsakat av en korsreaktion
mot den gram-negativa tarmbakterien
Klebsiella pneumoniae. Detta gav upphov
till en så kallad lågstärkelsediet, ibland
även kallad ”London AS diet”. Denna kost
syftade till att minska mängden substrat
för Klebsiellabakterien i colon genom att
minska intaget av stärkelse och därigenom få sänkt sjukdomsaktivitet eller remission (13). Trots att det snart är 25 år
sedan lågstärkelsedieten presenterades så
har ingen kontrollerad studie till vår kännedom publicerats som utvärderar denna
behandling hos patienter med AS. Tanken att tarmfloran skulle kunna påverka
sjukdomsaktiviteten vid SpA har också
bidragit till att man i två randomiserade
kontroller studier provat probiotika, det
vill säga tillskott av förmodat hälsosamma
bakteriekulturer (exempelvis bifodobakterier eller mjölksyrabakterier). Ingen av
studierna kunde påvisa någon effekt på
sjukdomsaktivitet, funktionsstatus eller
eventuella magbesvär (14, 15).
I de tvärsnittsstudier som vår forskargrupp tidigare har utfört på en medelstor
kohort av patienter i norra Sverige har vi
inte kunnat påvisa något samband mellan kost och sjukdomsaktivitet mätt med
skattningsskalor (16). Däremot beskrev
patienter samband mellan kost och förekomst av upplevda magbesvär. Dessa magsmärtor var vanligare bland patienter med
högre sjukdomsaktivitet och de med högre konsumtion av grönsaker. I studien
beskrev mer än fjärde patient att de fick
mer magbesvär när de åt livsmedel såsom grönsaker/frukt, mjölkprodukter, fet
mat och mjölrik mat. Ett liknade mönster har tidigare beskrivits bland patienter
med inflammatorisk tarmsjukdom (17).
Vid analys av laboratorieparametrar för
inflammation i vår kohort kunde det ses
en signifikant negativ association mellan
intaget av långa omega-3 fetter och sänka
(ESR, Westergren)( 18). Det kunde också påvisas en positiv association mellan
skattad sjukdomsaktivitet enligt BASDAI
och nivåer av såväl arakidonsyra i plasmafosfolipider som uppskattad aktivitet
av delta-5-desaturase, vilket ofta beskrivs
som den begränsande faktorn i kroppens
endogena produktion av arakidonsyra (19)
(Figur 1).
Chen, et al, publicerade år 2014 en studie där fettsyror i serum, och särskilt arakidonsyra, visades ha ett distinkt avvikande mönster i jämförelse med kontroller
(20). Dessa fynd är intressanta eftersom
arakidonsyran är substrat till potenta eikosanoider, exempelvis prostaglandin E2
(PGE2) som förutom potenta proinflammatoriska egenskaper också har en nyckelfunktion i bennybildning (21) (Figur 1)
Vid jämförelse av vår kohort med en
kontrollpopulation kunde det inte ses några signifikanta skillnader gällande kostvanor (22). Däremot kunde det hos individer
med AS ses starkare associationer mellan
kostvanor och aterogena blodfetter än vad
som kunde ses i kontrollgruppen, något
som inte minst är intressant med tanke på
den ökade incidensen av kardiovaskulära
sjukdomar som är beskriven vid AS (23,
24). Från dessa studier konkluderade vi
att kostvanor inom den variation som normalt ses i västerländska befolkningar troligen har större betydelse för hjärt-kärlsjukdom och för magbesvär än för direkt
sjukdomsaktivitet (25). Sambanden mellan sjukdomsaktivitet och nivåer av arakidonsyra, liksom omsättning av fleromättade fetter är intressant ur etiopatogenetisk
synvinkel, både gällande inflammation och
bennybildning vid AS, samt som tänkbar
biomarkör för sjukdomsaktivitet. I dagsläget saknar de dock klinisk betydelse men
bör vara föremål för framtida forskning.
Det finns endast två små interventionsstudier om kostvanors betydelse för sjukdomsaktivitet vid AS. Den första, publicerad som letter 1994, var en studie där
25 patienter med AS eller SpA och 10
patienter med RA prövade exklusion av
mjölkprodukter (26). Patienterna med RA
upplevde inte någon effekt på sina sjukdomssymptom efter 6 veckor trots att 9 av
10 rapporterade god följsamhet. Patienterna med AS eller SpA uppvisade något lägre
följsamhet, men trots detta uppgav 12 av 15
tillgängliga patienter följsamhet och god
effekt på symtom vid uppföljning efter 3
månader. Den andra interventionsstudien,
som var enkelblindad, publicerades 2004
”Fettsyror i serum visades ha
distinkt avvikande mönster i
jämförelse med kontroller”
Tabell 1. Förändringar av matvanor som rekommenderas i nordiska näringsrekommendationerna
(från Nordiska näringsrekommendationer 2012 med vederbörligt tillstånd)
av vår forskargrupp (27). I studien fick 24
patienter prova ett kosttillskott om antingen 4,55 gram/dag, eller 1,95 gram/dag, av
långa omega-3 under 21 veckor. Den högre dosen på 4,55 gram per dag motsvarar cirka 2 portioner fet fisk per dag (28).
Patienterna i högdosgruppen som fick ett
tillskott av 4,55 gram långkedjiga omega-3
fettsyror per dag uppvisade en signifikant
sänkt sjukdomsaktivitet mätt med BASDAI. Detta sågs inte hos lågdosgruppen.
Trots att kunskapsläget om kostens betydelse vid AS är tämligen bristfälligt så
pekar resultaten på att kostvanor inom
västerländsk normalvariation har en relativt blygsam effekt på sjukdomsaktiviteten vid AS. Detta utesluter dock inte att
en mer strikt och radikal kostomläggning,
som medelhavskost eller eskimåkost, skulle kunna ha effekt men det måste beaktas
de stora svårigheterna som finns i att bibehålla radikala kostomläggningar över tid.
Vidare studier eller interventioner mot
kostvanor för individer med AS är därför
av större intresse avseende komorbiditet,
som till exempel avseende förekomst av
magbesvär eller som kardiovaskulär riskfaktor.
Tillskott av probiotika kan konstateras
sakna effekt vid AS med hänblick till de
två randomiserade och kontrollerade studierna som finns publicerade. Appelbooms
studie med exklusion av mjölkprodukter
är intressant, men har också grava brister
både gällande metod och populationsstorlek, och kan inte därför ligga till grund för
någon rekommendation. Vi har heller inte
kunnat se tecken på att konsumtion av
mjölkprodukter skulle kunna ha effekt på
upplevda symtom i våra studier. Av betydelse är dock att höga doser omega-3 kan
ha effekt vid AS. Erfarenheter från andra
inflammatoriska sjukdomar, som exempelvis RA, tillsammans med resultaten
från vår interventionsstudie, pekar på att
tillskott av högre doser omega-3 har effekt
på sjukdomsaktivitet vid AS. Tillskott av
omega-3 kan därför vara ett behandlingsalternativ för patienter som av olika anledningar inte är lämpade för behandling
med NSAID eller TNF-hämmare. I dessa
fall bör dock detta ses som en medicinsk
behandling, och inte som egenvård under
patientens eget ansvar, och bör följas som
sådan med regelbunden uppföljning och
utvärdering. (Tabell 1)
Så vad är rådet vi kan ge till patienten
med AS som frågar? De allmänna råden från
Livsmedelsverket och nordiska näringsrekommendationerna bör rekommenderas (29, 30) (tabell 1). Detta är i enighet med de råd som rekommenderas av
svensk reumatologisk förening (SRF)(31).
Råden innefattar regelbundna måltider,
ökad konsumtion av frukt och grönsaker,
fullkornsprodukter, fisk samt flytande
13
margarin eller olja. Denna kost har stora likheter med den kost som brukar beskrivas som kretansk medelhavskost, en
kost som har god vetenskaplig grund,
inte minst inom kardiovaskulär prevention (32). Det finns även indikationer som
pekar på att denna kost har en viss effekt
på symtom vid inflammatorisk reumatisk
sjukdom (33, 34). Ett förbehåll är dock om
individen skulle uppleva ökade besvär av
dessa rekommendationer, exempelvis med
magbesvär på grund av den ökade konsumtionen av frukt och grönsaker. I dessa
fall bör anpassning av råden göras, vilket
med fördel kan göras i samråd med dietist.
Björn Sundström
Post-doc, PhD
Umeå Universitet
[email protected]
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
Haugen M, Kjeldsen-Kragh J, Nordvag BY,
Forre O. Diet and disease symptoms in rheumatic diseases--results of a questionnaire based survey. Clin Rheumatol. 1991;10:401-407.
James M, Proudman S, Cleland L. Fish oil and
rheumatoid arthritis: past, present and future. Proc Nutr Soc. 2010;69:316-323.
Cleland LG, James MJ, Proudman SM. Fish
oil: what the prescriber needs to know.
Arthritis Res Ther. 2006;8:202.
Hagen KB, Byfuglien MG, Falzon L, Olsen SU,
Smedslund G. Dietary interventions for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev.
2009CD006400.
Smedslund G, Byfuglien MG, Olsen SU, Hagen KB. Effectiveness and safety of dietary interventions for rheumatoid arthritis: a systematic review of randomized controlled trials.
J Am Diet Assoc. 2010;110:727-735.
Ryden PJ, Sydner YM. Implementing and
sustaining dietary change in the context
of social relationships. Scand J Caring Sci.
2011;25:583-590.
7. Mielants H, Veys EM, Cuvelier C, De Vos M.
Course of gut inflammation in spondylarthropathies and therapeutic consequences. Baillieres Clin Rheumatol. 1996;10:147-164.
8. Adelizzi RA, Pecora AA, Chiesa JC. Celiac disease: case report with an associated arthropathy. Am J Gastroenterol. 1982;77:481-485.
9. Bourne JT, Kumar P, Huskisson EC, Mageed
R, Unsworth DJ, Wojtulewski JA. Arthritis and coeliac disease. Ann Rheum Dis.
1985;44:592-598.
10. Kallikorm R, Uibo O, Uibo R. Coeliac disease
in spondyloarthropathy: usefulness of serological screening. Clin Rheumatol. 2000;19:118122.
11. Riente L, Chimenti D, Pratesi F et al. Antibodies to tissue transglutaminase and Saccharomyces cerevisiae in ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis. J Rheumatol.
2004;31:920-924.
12. Togrol RE, Nalbant S, Solmazgul E et al.
The Significance of Coeliac Disease Antibodies in Patients with Ankylosing Spondylitis: a Case-controlled Study. J Int Med Res.
2009;37:220-226.
13. Ebringer A, Wilson C. The use of a low starch diet in the treatment of patients suffering
from ankylosing spondylitis. Clin Rheumatol.
1996;15 Suppl 1:62-66.
14. Brophy S, Burrows CL, Brooks C, Gravenor
MB, Siebert S, Allen SJ. Internet-based randomised controlled trials for the evaluation
of complementary and alternative medicines: probiotics in spondyloarthropathy. BMC
Musculoskelet Disord. 2008;9:4.
15. Jenks K, Stebbings S, Burton J, Schultz M,
Herbison P, Highton J. Probiotic therapy
for the treatment of spondyloarthritis: a
randomized controlled trial. J Rheumatol.
2010;37:2118-2125.
16. Sundstrom B, Wallberg-Jonsson S, Johansson
G. Diet, disease activity, and gastrointestinal
symptoms in patients with ankylosing spondylitis. Clin Rheumatol. 2010
17. Ballegaard M, Bjergstrom A, Brondum S,
Hylander E, Jensen L, Ladefoged K. Self-reported food intolerance in chronic inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol.
1997;32:569-571.
18. Sundstrom B, Johansson G, Kokkonen H,
Cederholm T, Wallberg-Jonsson S. Plasma
Phospholipid Fatty Acid Content Is Related
to Disease Activity in Ankylosing Spondylitis.
J Rheumatol. 2012;39: 327-33
19. Ratnayake WM, Galli C. Fat and fatty acid
terminology, methods of analysis and fat di6.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
gestion and metabolism: a background review
paper. Ann Nutr Metab. 2009;55:8-43.
Chen R, Han S, Dong D et al. Serum fatty acid
profiles and potential biomarkers of ankylosing spondylitis determined by gas chromatography-mass spectrometry and multivariate
statistical analysis. Biomed Chromatogr. 2014
[Epub ahead of print]
Bonewald LF. Mechanosensation and Transduction in Osteocytes. Bonekey Osteovision.
2006;3:7-15.
Sundstrom B, Johansson G, Johansson I,
Wallberg-Jonsson S. Modifiable cardiovascular risk factors in patients with ankylosing
spondylitis. Clin Rheumatol. 2013
Han C, Robinson DWJ, Hackett MV, Paramore LC, Fraeman KH, Bala MV. Cardiovascular disease and risk factors in patients
with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis. J Rheumatol.
2006;33:2167-2172.
Mathieu S, Gossec L, Dougados M, Soubrier
M. Cardiovascular profile in ankylosing
spondylitis: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Care Res (Hoboken).
2011;63:557-563.
Sundström B. On diet in ankylosing spondylitis. 2011
Appelboom T, Durez P. Effect of milk product
deprivation on spondyloarthropathy. Ann
Rheum Dis. 1994;53:481-482.
Sundstrom B, Stalnacke K, Hagfors L, Johansson G. Supplementation of omega-3 fatty
acids in patients with ankylosing spondylitis.
Scand J Rheumatol. 2006;35:359-362.
http://www.slv.se/sv/grupp1/Mat-och-naring/Vad-innehaller-maten/Livsmedelsdatabasen-/
2014 NCOM. Nordic Nutrition Recommendations 2012 - Integrating nutrition and physical activity.
Eneroth H, L B, Brugård Konde Å. Bra livsmedelsval baserat på nordiska närings- rekommendationer 2012. Livsmedelsverkets
rapportserie nr 19/2014;
http://www.svenskreumatologi.se/sites/default/files/basic/pdfattachment/prevention_
av_ohalsosamma_kostvanor.pdf
Lairon D. Intervention studies on Mediterranean diet and cardiovascular risk. Mol Nutr
Food Res. 2007;51:1209-1214.
Skoldstam L, Hagfors L, Johansson G. An
experimental study of a Mediterranean diet
intervention for patients with rheumatoid
arthritis. Ann Rheum Dis. 2003;62:208-214.
McKellar G, Morrison E, McEntegart A et
al. A pilot study of a Mediterranean-type
diet intervention in female patients with
rheumatoid arthritis living in areas of social deprivation in Glasgow. Ann Rheum Dis.
2007;66:1239-1243.
Instruktionsfilmer till stöd för dig och dina patienter
www.medicininstruktioner.se
Tillgängliga 24 timmar om dygnet, alla dagar i veckan – via dator, mobil och läsplatta
Medicininstruktioner Sverige AB · 031-779 99 87 · [email protected]
Annons-stripe_180x40mm_Version3.indd 1
14
2015-04-15 15:57
AXIAL SpA · Lars-Erik Kristensen
Advances in axial SpA
Advance in magnetic resonance imaging
(MRI) technology has made it possible
to detect the presence of inflammation
in the axial skeleton in the absence of
radiographic changes on plain x-ray.
[1–3] This allows for earlier detection of
axial disease in spondyloarthritis (SpA),
and based on these findings axial SpA
can be split into patients with definite
radiographic sacroiliitis on plain x-ray,
also known as ankylosing spondylitis
(AS), and patients with non-radiographic axial SpA (nr-axSpA) [1, 4].
T
hus, Assessment of Spondyloarthritis
international Society (ASAS) has validated new classification criteria for
patients with axial SpA to establish standards that apply to patients with or without
radiographic sacroiliitis by including both
plain x-rays and MRI as imaging modalities
[5, 6] and MRI provides clear advantages
to conventional x-ray. However, it is expected that the EULAR recommendations
on imaging in axSpA will endorse x-ray as
a modality of high priority, which is not in
line with the view of many axSpA experts
in Scandinavia including the author of this
article.
Previous reports have demonstrated that
patients with AS and those with nr-axSpA
have comparable clinical phenotypes and
burden of disease, requiring treatment irrespective of the presence of radiographic
damage [7], and the two conditions might
reflect different aspects of the spectrum of
disease progression as well as disease severity.
Treatment recommendations for patients with axial SpA, including nr-axSpA,
identify non-steroidal anti-inflammatory
drugs (NSAIDs) as first-line therapy for
all patients with axial SpA. Traditional
disease-modifying antirheumatic drugs
(DMARDs) such as methotrexate and sulfasalazine are not effective for the treatment of axial SpA. If the patients fail
NSAIDs anti-TNF agents is recommended
as an option [8].
A recent study from southern Sweden
illustrates that anti-TNF treatment of patients with nr-axSpA in clinical practice
resulted in effective control of disease activity and good drug survival [9]. The presence of sacroiliitis on MRI at baseline and
male sex were identified as predictors of
”Positive imaging at baseline
was associated with
favorable drug survival”
better anti-TNF therapy continuation in
patients with active nr-axSpA. Two years
after starting a first anti-TNF remedy
about 65% of the patients remained on
therapy and only few patients withdrew
from therapy due to adverse events.
Interestingly, the study also showed that
positive imaging (either chronic changes
or acute inflammation i.e. bone edema)
at baseline was associated with favorable
drug survival (see figure 1). This is inline
with a recent study from Weber U et al,
which also clearly demonstrates the importance of incorporating chronic MRI
changes when making a diagnosis of axSpA
[10]. Nonetheless, the value of chronic MRI
changes has not yet been precisely defined,
and further studies are needed to validate
our results. However, the emergence of
evidence will probably require future modification of the ASAS criteria for axSpA.
Further important research topics thus
calls for exploring the exact role of MRI in
relation to reaching a diagnosis and monitoring the disease. In addition, the impact
of lesions on the vertebral column also
calls for further studying.
Moreover, treatment outcomes at present relies to a large extent on patient
reported outcomes without integrating
imaging, and will need to be updated and
further evolved to capture all aspects of
the disease.
Lars-Erik Kristensen
Associate Professor/Senior Consultant
Copenhagen, Denmark.
Referenser
1.
2.
Figure 1 illustrates drug survival of anti-TNF in nr-axSpA stratified according to patients fulfilling
imaging arm or clinical arm according to ASAS
Rudwaleit M, Khan MA, Sieper J. The challenge of diagnosis and classification in early
ankylosing spondylitis: do we need new criteria? Arthritis Rheum 2005;52:1000–8.
Barkham N, Marzo-Ortega H, McGonagle D,
et al. How to diagnose axial spondyloarthropathy early. Ann Rheum Dis 2004;63:471–2.
15
AXIAL SpA · Lars-Erik Kristensen
3.
4.
5.
Weber U, Lambert RG, Ostergaard M, et al.
The diagnostic utility of magnetic resonance imaging in spondylarthritis: an international multicenter evaluation of one hundred eighty-seven subjects. Arthritis Rheum
2010;62:3048–58.
van der Linden S, Valkenburg H, Cats A.
Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis: a proposal for modification
of the New York criteria. Arthritis Rheum
1984;27:361–8.
Rudwaleit M, Landewe R, van der Heijde
D, et al. The development of Assessment of
SpondyloArthritis international Society classification criteria for axial spondyloarthritis
(part I): classification of paper patients by expert opinion including uncertainty appraisal.
6.
7.
8.
Ann Rheum Dis 2009;68:770–6.
Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewe
R, et al. The development of Assessment of
SpondyloArthritis international Society classification criteria for axial spondyloarthritis
(part II): Validation and final selection. Ann
Rheum Dis 2009;68:777–83.
Rudwaleit M, Haibel H, Baraliakos X, et
al. The early disease stage in axial spondylarthritis: results from the German Spondyloarthritis Inception Cohort. Arthritis Rheum
2009;60:717–27.
Braun J, van den Berg R, Baraliakos X, et al.
2010 update of the ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2011
Jun;70(6):896-904.
9.
Gulfe A, Kapetanovic MC, Kristensen LE.
Efficacy and drug survival of anti-tumour necrosis factor-alpha therapies in patients with
non-radiographic axial spondyloarthritis: an
observational cohort study from Southern
Sweden. Scand J Rheumatol. 2014;43(6):4937. doi: 10.3109/03009742.2014.918173. Epub
2014 Aug 22.
10. Weber U, Ostergaard M, Lambert RG, Pedersen SJ, Chan SM, Zubler V, Rufibach K, Zhao
Z, Maksymowych WP. Candidate lesion-based criteria for defining a positive sacroiliac
joint MRI in two cohorts of patients with
axial spondyloarthritis.Ann Rheum Dis. 2014
Jun 12.
Errata
I föregående nummer av RBV fanns en artikel om lupusnefrit, ”Lupusnefrit - Var står vi idag?” av Ioannis Parodis och
Iva Gunnarsson. Här ska inkluderas ytterligare en medverkande författare: Med Dr, Överläkare Agneta Zickert, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm
16
I HUVUDET PÅ... · Per Larsson reflekterar
Reflektioner om biologisk behandling vid ankyloserande spondylit
Att skriva denna artikel är som att befinna sig i ett snabbt expanderande
retrospektoskop. Jag registrerade mig
som doktorand i Lars Klareskog och Rikard Holmdahls forskargrupp i Uppsala.
Min egen avhandling 1989 beskrev som
en av de första den terapeutiska effekten av monoklonala antikroppar vid
experimentell autoimmunitet i djurmodeller för artrit och encefalit.
M
in tillfredställelse idag är betydande
när jag finner att var och varannan
patient med inflammatorisk autoimmun sjukdom framgångsrikt behandlas med just monoklonala antikroppar riktade mot vita blodkroppar och/eller deras
pro-inflammatoriska produkter.
Koppling mellan immunologiska fynd av
behandlingsframgångar
Så vad har hänt sedan min första dag på labbet i Uppsala i början av 1980-talet? Många
talar om att vi under de senaste decennierna upplevt en revolution i förståelsen av de
reumatiska sjukdomarna, som lett till de
behandlingsframgångar vi ser idag.
Jag vill peka på några faktorer som har
haft avgörande betydelse.
1. Immunologins upptäckter av subpopulationer av leukocyter och deras
reglerande effekter på den inflammatoriska reaktionen.
2. Identifieringen av nyckel-cytokiner
med påverkan i den inflammatoriska
kaskaden
3. De experimentella bevisen att cytokiner, först och främst tumör nekros
faktor (TNF), kan framkalla inflammatorisk sjukdom och att blockerande
antikroppar kan begränsa och ibland
helt ta bort inflammationen.
4. Överföringen av de experimentella behandlingsresultaten till kliniska prövningar på människor med tex vid reumatoid artrit, AS, psoriasisartrit med
flera inflammatoriska sjukdomar.
5. Möjligheten att med populationsbaserade studier, som det svenska reumatologi (SRQ) och BARFOT-registren,
kunna befästa behandlingsresultaten
och tillbakavisa farhågorna om fördröjda (fleråriga) biverkningar som utvecklingen av maligna sjukdomar.
I det väsentliga har alla registreringsstudier för inflammatoriska sjukdomar lutat
sig mot de studier som gjordes på reumatoid artrit i slutet av 1990-talet (t ex
ATTRACT och PREMIER-studierna (1-2).
De företagsinitierade studierna har lett
till indikationer, förutom RA, som AS (3),
psoriasis-(artrit) (4), IBD-(associerad artrit), juvenil idiopatisk artrit. Listan över
behandlingsindikationer ”off label” är, som
sandkornen i öknen, oräkneliga.
En orsak varför vare sig läkare eller läkemedelsföretagen nöjt sig med de behandlingsframgångar som TNF-hämmarna
medfört är att endast cirka 2/3 av patienterna uppnår ett tillfredställande kliniskt
svar på behandlingen. Det är då naturligt
”Studier pågår med
alternativa sätt att påverka
inflammation”
att leta uppströms, dvs, kan behandling
riktad mot de celler som producerar de
proinflammatoriska cytokinerna, erbjuda
ett alternativ till patienter som inte svarar
tillfredställande på TNF-hämmarbehandling?
Optimering av behandling
Nu börjar det bli intressant eftersom det visar sig att det kliniska svaret på TNF-hämmare då vi jämför RA med spondylartriter
är jämförbart. Så är inte fallet när vi studerar resultaten, tyvärr ännu ofta opublicerade, från studier av T-cellshämning (abatacept), B-cellshämning (rituximab) men
också blockering av cytokinet IL-6 (tozilicumab), som alla är effektiva vid RA, men
inte vid spondylartriter. I nuläget kan vi
konstatera att TNF-hämmarna är det enda
av de biologiska preparaten som kunnat
visa klar klinisk effekt på axial spondylartrit.
Hur ska vi då göra med en patient med
aktiv spondylartrit som inte svarar på
TNF-hämmarbehandling?
1. Det är förstås viktigt att omvärdera behovet av TNF-blockad. I AS-behandlingen kan man komma långt även med
endast NSAID och fysikalisk terapi,
och dessa behandlingar endast kan
också ge tillfredställande sjukdomskontroll. I tillägg kan, särskilt vid pe-
rifer SpA, DMARD (t ex Salazopyrin)
ge god effekt.
2. När vi utvärderat effekten av DMARD
(vid perifer polyartikulär sjukdom) och
NSAID (vid axial och/eller polyartikulär sjukdom) och när standard-doseringen av första TNF-hämmaren
bedöms vara otillräcklig, behöver vi
pröva en annan TNF-hämmare. Ett alternativ, om än kostsamt, är att pröva
att antingen höja standarddosen eller
korta intervallen mellan behandlingar.
3. Vid terapisvikt bör också sjukdomsaktiviteten omvärderas. Har patienten
en aktiv inflammation som behandling
med TNF-hämmare kan påverka? En
orsak till terapisvikt kan vara att patienten har ett kroniskt värksyndrom.
Överväg att under en period göra behandlingsuppehåll med möjlighet att
återinsätta behandlingen om sjukdomsaktiviteten ökar.
4. Fungerar inget att detta är vi tillbaka
på ruta 1, dvs vi har de behandlingsalternativ som fanns vid tiden före introduktionen av biologisk (TNF-hämmar) terapi.
Studier pågår med alternativa sätt att påverka inflammation bl a med IL-17 blockad
och JAK-hämmare. Av särskilt intresse har
Il-17 blockad varit, som visats ge klinisk effekt vid annan spondartritsjukdom.
Några reflektioner
Orsaken till att tocilizumab inte fungerar
vid spondylartriter är oklar. IL-6 är på de
flesta sätt lik TNF. IL-6 förmåga att hämma CRP-produktionen är oöverträffad
men trots detta utan bevisbar effekt på
spondylartriter. En rimlig spekulation är
att tocilizumab inte hämmar andra sjukdomsframkallande mekanismer viktiga vid
sjukdomsprogression av AS. En parallell
till detta kan vara effekt av NSAID. NSAID
har sjukdomsmodifierande effekter på AS
och påverkar benproliferation resulterande i syndesmofytbildningen. Båda dessa
två skillnader i behandlingsresultat kan
bara tydas som att patogenes på väsentliga
punkter skiljer sig mellan spondylartriter
och reumatoid artrit.
En behandlingsstudie som har högt akademiskt intresse är att jämföra patienter
med rygginflammatorisk sjukdom behandlade med TNF-hämmare med eller utan
17
I HUVUDET PÅ... · Per Larsson reflekterar
kontinuerlig NSAID-behandling. Av praktiska skäl, biverkning som ulcus och hjärtkärlpåverkan, är det min tro att den studien inte kommer att genomföras. Förutom biverkningar kommer utvärderingen
bli både komplicerad, långvarig och kostsam.
Sammanfattning
Vi har i dag effektiva behandlingar vid spondylartriter. Hos ett antal patienter har TNFblockad otillräcklig effekt, och här finns
ett behov av behandlingar med potentiellt
andra verkningsmekanismer. Det kommer
att ta tid innan sådana är utprovade och användbara för kliniskt bruk. Vi kan dock inte
vara säkra på att man lyckas utveckla betydligt bättre terapier än de vi har idag. Mitt
förslag är att i första hand optimera befintlig behandling och alternera mellan olika
TNF-hämmare. Samtidigt viktigt att alltid
ompröva sjukdomsaktiviteten och behovet
av fortsatt biologisk behandling.
Per Larsson
Docent/ Överläkare
Karolinska Institutet, Stockholm
[email protected]
Referenser
1.
2.
3.
18
Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis
factor alpha monoclonal antibody) versus
placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. ATTRACT Study
Group. Maini R, St Clair EW, Breedveld F,
Furst D, Kalden J, Weisman M, Smolen J,
Emery P, Harriman G, Feldmann M, Lipsky P.
Lancet. 1999 Dec 4;354(9194):1932-9.
The PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus
methotrexate versus methotrexate alone
or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had
not had previous methotrexate treatment.
Breedveld FC1, Weisman MH, Kavanaugh
AF, Cohen SB, Pavelka K, van Vollenhoven R,
Sharp J, Perez JL, Spencer-Green GT. Arthritis Rheum. 2006 Jan;54(1):26-37.
Efficacy and safety of infliximab in patients
with ankylosing spondylitis: results of a
randomized, placebo-controlled trial (ASSERT). van der Heijde D1, Dijkmans B, Geu-
4.
sens P, Sieper J, DeWoody K, Williamson P,
Braun J; Ankylosing Spondylitis Study for
the Evaluation of Recombinant Infliximab
Therapy Study Group. Arthritis Rheum. 2005
Feb;52(2):582-91.
Infliximab improves signs and symptoms of
psoriatic arthritis: results of the IMPACT 2
trial.Antoni C1, Krueger GG, de Vlam K, Bir-
bara C, Beutler A, Guzzo C, Zhou B, Dooley
LT, Kavanaugh A; IMPACT 2 Trial Investigators. Ann Rheum Dis. 2005 Aug;64(8):1150-7.
PSORIASISARTRIT ÄR MER ÄN MAN TROR · Ulla Lindqvist
Psorisasisartrit är mer än man tror
- men det är inte reumatoid artrit
I den här artikeln ska psoriasisartrit (PsA) belysas med erfarenheter från Arbetsgruppen för psoriasisartrit inom
Svensk Reumatologisk förening. Synen
på sjukdomen utifrån reumatologisk individualitet och ur artritsynpunkt i allmängiltighet lyfts fram. Arbetsgruppen startade 1999 ett register, Svenska
Psoriasisartritregistret (SwePsA). Det
finns 357 patienter med tidig PsA inkluderade med planerad uppföljning efter
2, 5 och 10 år. Idag har 157 patienter
genomgått utvärderingen efter 10 år.
Data har presenterats i vetenskapliga
artiklar och flertalet abstrakt. Patienterna har tagits om hand i klinisk verksamhet enligt vetenskap och beprövad
erfarenhet.
V
ad kan vi nu göra annorlunda och vad
kan vi göra bättre för en optimal behandling av patienterna?
Anamnesen
När patienten vid läkarbesöket sätter sig
ner i besöksstolen är smärta det som kommer först i berättelsen. Och smärtan är
central och oerhört viktig att belysa. Trots
detta är det smärtan vi inte lyckas att behandla. Studier av nydebuterade patienter
i SwePsA med polyartrit skattar smärta enligt VAS lika högt som patienter med nydebuterad reumatoid artrit (RA) vilka parallellt uppföljts i Svenska RA-registret. Båda
grupperna förbättras efter behandling i 2
år, men med sämre utfall för PsA (1). Skillnaden mellan patientgruppernas skattning
av total sjukdomsaktivitet enligt VAS efter
behandling visar även den att PsA skattar
en högre kvarvarande aktivitet. Sannolikt
är det en konsekvens bl.a. av hudens del i
sjukdomsbilden. Huden bör därför vara
en viktig del av anamnesen. Funktion mätt
som HAQ, å andra sidan, var likvärdig i de
två sjukdomarna vid debut och efter två års
sjukdom.
Utöver anamnestiska uppgifter om huden och dess aktivitet bör engagemang av
naglar belysas. Idag är sambandet mellan
patologi av naglar och distalledsentesiter/
artriter välbelagt och onykolys är oberoende associerat till PsA (2). Därav är naglar
en viktig del i klassifikationskriterier för
PsA enligt CASPAR (3). Det ska noteras att
klassifikation kräver bedömning av naglar
genomförd av läkare.
Entesit är ur anamnestisk synpunkt svårvärderad men med tanke på att PsA allt
oftare beskrivs som en entesitsjukdom bör
detta belysas i anamnesen. Entesit i fästet för akillessenan har relevans för PsA
då upp till 70 % har eller har haft entesit/
tendinit i akillessenan. Det axiala engagemanget är också ett uttryck för entesit.
Här föreligger inga säkra frekvenssiffror
på grund av avsaknaden av konsekvent radiologi. Men med validerade anamnestiska
frågor (Se tabell 1) avseende axialt engagemang får man ett begrepp om inflammation i ryggen föreligger. Vid 2 års uppföljning i SwePsA av 135 patienter hade 7
axialt engagemang vid inklusion. Efter 2 år
var siffran 6 av 135. En patient var i klinisk
remission. Uppföljning efter 5 år visade att
av 208 patienter hade 8 axial sjukdom och
ytterligare 11 hade en blandad axial och
perifer sjukdomsbild. En återkommande
siffra för axialt engagemang vid PsA på 14
% kan ses sannolik då sensitivitet och specificitet för de anamnestiska frågorna för
inflammatorisk ryggsmärta ligger på 60
– 70 % och röntgen sällan utförs konsekutivt. Artritis mutilans, den mest allvarliga
formen av PsA, är starkt associerad till axialt engagemang och upp till en fjärdedel
har röntgenologiska förändringar förenliga med axial sjukdomsbild (4). Liksom
övriga spondylartriter är artritis mutilans
karaktäriserad av tidig sjukdomsdebut,
före 40 års ålder, till skillnad från PsA där
är debutåldern generellt uppskattas till
omkring 47 år (1).
Daktylit eller korvfinger/korvtå bör efterfrågas då den företeelsen liksom behandling redan vid första bedömningen är pro-
gnostiskt negativa tecken och daktylit är
en variabel i CASPAR (3, 5).
Vid PsA är ärftligheten för förstagradssläktingar med psoriasis omkring 36 %,
likvärdigt med de siffror som anges för psoriasis. Eftersom förstagradssläkting med
psoriasis är del av klassifikationskriterierna för PsA enligt CASPAR understryker
det relevansen av den anamnestiska uppgiften. Däremot är ärftligheten för övriga
sjukdomar inom sjukdomsgruppen för
spondylartrit inte lika dominerande även
om multipla kandidatgener är gemensamma (6).
Kardiovaskulär comorbiditet med dess
riskfaktorer skall vara obligat del i anamnesen som starka bidragande faktorer för
övergripande behandling. Metabolt syndrom och insulin-resistens är oberoende
associerade till svårighetsgraden av PsA.
Group for research and assessment of
psoriasis and psoriatic arthritis (GRAPPA) har rekommenderat en checklista för
kardiovaskulära riskfaktorer (Tabell 2)
och rekommenderar reumatologer och
dermatologer att gemensamt ta ställning
till ansvar och vårdnivå (7). Utöver kardiovaskulär comorbiditet är PsA associerat till sjukdomar i thyroidea men även till
celiaki.
Status
Att bedöma status av perifera leder och
hud ter sig naturligt men vi vill lyfta fram
betydelsen av att följa de rekommendationer som GRAPPA ger. Följande parametrar
är av stor vikt för bedömning av patienten
med avseende på aktivitet och prognos:
(Helliwell Ph, Fitzgerald O, Strand V, Mease Ph J. Composite Measures in Psoriatic Arthritis: A
Report from the GRAPPA 2009 Annual Meeting. J Rheumatol 2011;38:540-5)
19
Ledstatus med svullna och ömma leder ska genomföras med 66/68-leders index. För eventuell osäkerhet avseende vilka leder hänvisas till ACR Joint count in
Rheumatology (8). Att redan vid första besöket karaktärisera patienten utifrån klassifikation enligt Moll och Wright i mono-/
oligoartrit respektive polyartrit eller dominerande axial bild kan bilda basen för
aktivitetsbedömning och prognos. Vid 2
års uppföljning av mono-/oligoartritpatienter i SwePsA hade enbart 13 % av dessa
försämrats med ökad aktivitet till en polyartritbild medan övriga 87 % kvarstod med
låg aktivitet eller hade gått i remission (1).
Definition för entesit saknas fortfarande. Arbete pågår inom GRAPPA för att ta
fram en enhetlig bedömning av inflammation i enteser. Det föreligger flertalet
entesitindex i litteraturen avseende perifer entesit och ofta användes Leeds index
då detta är enkelt och omfattar vanligast
förekommande enteser med inflammation. Med denna metod bedöms enteser
radialt i armbågsleder, medialt i knäleder
samt akillessenans infäste. Totalt 6 fästen
bedöms och ger maximalt likaledes 6 poäng. Arbetsgruppen för psoriasisartrit har
i SwePsA använt sig av följande klassifikation:
•
•
•
•
Direkt ömhet
Indirekt ömhet vid uttag av rörelse
Svullnad/värmeökning
Radiologiska förändringar förenligt
med entesit
Tre av fyra ska föreligga för definition av
entesit (9). Liknande definition accepterad av GRAPPA saknas. Studier av enteser
med ultraljud med Doppler samt MRI har
visat en diskordans vid jämförelsen med
klinisk bedömning (10).
Daktylit definieras som en jämt fördelad
svullnad av ett helt finger alternativt en
hel tå och är en konsekvens av mjukdelssvullnad, inflammation i senor och/eller
leder.
Daktylit är vanlig vid PsA och förekommer hos 48 % av patienterna som inkluderades i CASPAR studien (12.5±0.4 års sjukdomsduration) och är en viktig parameter
vid klassifikation enligt CASPAR (3). Daktylit är associerat med begränsad funktion
och är en väl definierad markör för negativ
prognos (5). Vid inklusion av nydebuterade patienter med PsA i SwePsA (medeltal
11 månaders sjukdom) hade 7.5 % akut
daktylit i finger och 18.6 % i tå. Efter 5 års
behandling hade frekvensen reducerats
till 0.5 % respektive 9.5 %. Multipla studier
av PsA har visat god effekt med reduktion
av antalet daktyliter för både DMARD och
anti-TNF.
Inflammation i huden vid PsA är ofta
lindrig, dock ej obetydlig. I SwePsA ligger
20
medeltalet för PASI (Psoriasis Area and
Severity Index) på 3.0±3.7 vid inklusion
och efter 5 år på 2.3±2.9 (11). Siffror som
anger en låg aktivitet i huden. I klinisk
rutin vid reumatologisk klinik bedöms
hudinflammation i begränsad utsträckning. Även om hudinflammation vid PsA
är av låg grad så föreligger det ett behov
av bedömning. PASI finns med i SRQ-s register för uppföljning av spondylartrit och
tillsammans med rekommendationer från
GRAPPA får det ses som en stark rekommendation att införa i status. Kompetens
för bedömning av hud med PASI borde finnas med som ett mål vid ST-utbildning av
reumatologläkare och ge förutsättning för
samsyn inom specialiteterna.
Ryggstatus för identifiering av axial entesit bör alltid förekomma vid utredning
av PsA. Den kliniska bilden, med direkt
och indirekt (provokations-) smärta av sakroiliakaleder tillsammans med anamnes
avseende inflammatoriska ryggsymptom
(Tabell 1) och övriga spondylartrittecken
(Tabell 3), ska kunna ge ett starkt stöd för
klassifikationen av PsA.
Utförandet av Shobers test, sidoflektion,
thoraxexpansion, avståndet tragus till vägg
och övriga funktionstest har ett reducerat
värde i bedömning av patienten men kan
berättigas som uppföljning av enstaka patienter.
Undersökningar
Följande självadministrerade formulär för
livskvalitet och aktivitet rekommenderas
vara del i bedömning och uppföljning av
patienter med PsA; VAS smärta, VAS global aktivitet, (BASFI), BASDAI, HAQ samt
DLQI (The Dermatology Life Quality Index).
Idag föreligger inga rekommendationer
om inflammationsmarkörer utöver SR och
hsCRP (high sensitivity) som del i bedömning av aktivitet samt prognos. Reumatoid
faktor (RF) skall även analyseras eftersom
den i CASPAR-kriterierna, vid negativt utfall, ger ökad sannolikhet för PsA. I SwePsA hade 3.7 % av kvinnorna och 8.8 % av
männen positiv RF (11). Förekomst av flertalet autoantikroppar inklusive ANA-positivitet föreligger vid PsA i varierande omfattning.
Röntgen av händer och fötter samt andra potentiella leder bör genomföras vid
diagnos/terapistart då tidiga röntgenförändringar är av negativt prognostiskt betydelse.
Ultraljud och MRI kan i förekommande
fall och vid forskningsintresse användas
för diagnostik av nagelförändringar och
dess relation till entesit/artrit. Däremot är
MRI rekommenderat i kliniken vid utredning av axial spondylartrit på basis av psoriasis då den kliniska bilden talar för ett
inflammatoriskt engagemang.
Med utgångspunkt från ovan kan följande aktivitetsindex användas i klinisk verksamhet och i SRQ;
DAPSA: Summan av antalet svullna och
ömma leder (66/68-leders index) + CRP
(mg/dl) + VAS smärta (cm) + VAS global
aktivitet (cm). Alternativt DAS28-CRP eller SR. Förändring över 5 år av aktivitet i
SwePsA gav likvärdiga resultat för DAPSA
och DAS28. Båda aktivitetsindex visade att
kvinnor har signifikant högre sjukdomsak-
”Behandlingsvalen i SwePsA
talar starkt för behovet av nya
läkemedel för patientgruppen”
tivitet och visade på jämförbar förändring
över tid (11). Trots detta förordar vi DAPSA vid PsA.
CPDAI: Vid uppskattning av CPDAI
(Composite Psoriatic Disease Activity Index) ska summan av de 5 domänernas akti-
Tabell 1
Klassifikation av inflammatorisk
ryggsmärta
• Debut före 40 års ålder
• Smygande debut
• Nattlig smärta
• Förbättring av aktivitet
• Avsaknad av förbättring i vila
Tabell 2
Checklista för kardiovaskulära
riskfaktorer vid psoriasisartrit
• Hjärtrytm
• Blodtryck
• Midjeomfång
• Blodfetter
• Blodglukos
Tabell 3
Kliniska fynd vid spondylartrit
• Entesit (hälregionen)
• Daktylit
• Uveit
• Inflammatorisk tarmsjukdom
(IBD)
• Psoriasis
• Smärtreduktion av COX-hämmare
• Familjär förekomst av AS,
psoriasis, akut uveit,
• reaktiv artrit, IBD
• Vävnadstyp HLA-B27
• SR/CRP-stegring
vitet adderas (Tabell Helliwell et al). Maximalt score är 15. Se tabell under status.
MDA: (minimum disease activity): Patienten bedöms ha uppnått MDA om 5 av
7 följande parametrar är uppfyllda: VAS
smärta ≤15 mm, VAS C ≤20 mm, HAQ ≤0.5,
ömma leder (66/68 leders index) ≤1, svullna leder (66/68 leders index) ≤1, entesiter
≤1 och PASI ≤1 eller BSA (body surface
area) ≤3 %. I SwePsA används MDA som
parameter för utfall och där visade det sig
att män, efter 5år, uppnådde MDA i 50 %,
signifikant skilt från kvinnor som uppnådde MDA i 33 %. Prediktorer för att MDA
uppnås efter 5 års uppföljning i SwePsA
var kort symptomduration innan inklusion
i SwePsA, bättre välmående (VAS global
aktivitet) och lågt HAQ vid inklusion (11).
Remission: Något rekommenderat mått
på remission föreligger inte via GRAPPA.
I SwePsA har remission definierats som
0 svullna leder, 0 ömma leder, SR <20
mm/H samt CRP <5 mg/L (1). Vid axial
sjukdom skall, för att bedömas som remission, inga tecken på axial entesit föreligga
och smärta ska skattas minimal. Även vid
bedömning och uppföljning av patienter i
SwePsA visade det sig att män uppnådde
remission signifikant oftare än kvinnor (25
respektive 13 % av 197 patienter) (11).
Treat to target: Här finns inga rekommendationer men GRAPPA förväntas
komma med förslag inom de närmaste
åren.
Behandling
Behandling av patienter i SwePsA har följt
Svensk reumatologisk förenings riktlinjer
för psoriasisartrit i stort. Metotrexat har
förskrivits till ca 40 % av alla patienter i
registret. Endast undantagsvis har övriga
DMARDs haft en plats i behandlingen. Vid
inklusion i SwePsA hade ingen erhållit antiTNF men under de sista åren har behandling med anti-TNF blivit mer frekvent och
ca 4 % av samtliga patienter behandlades
med anti-TNF vid 5-årsuppföljningen. En
fullständig utvärdering av behandling vid
SwePsA föreligger i manuskript liksom utfallet av terapi med avseende på radiologisk
progress och dessa data kommer att publiceras inom kort.
Behandlingsvalen i SwePsA talar starkt
för behovet av nya läkemedel för patientgruppen. Apremilast (Otezla), som är en
fosfodiesterashämmare, godkänd av EMA
2014 efter att i två RCT visats ha en måttlig
effekt vid PsA, kommer inom närmaste månaderna att vara ett behandlingsalternativ
vid PsA av polyartrittyp. IL-17A-hämmaren sekukinumab är även godkänd vid PsA
men erfarenhet vid behandling av PsA saknas liksom för apremilast. Däremot börjar
klinisk erfarenhet avseende ustekinumab
(Stelara) (anti-IL-12/23) finnas tillgänglig
och är ett alternativ till anti-TNF vid PsA.
Vårdnivå
• Patienter med psoriasis och inflammatoriska ledsymtom bör beredas möjlighet att få en bedömning av reumatolog.
• Patienter med mono-/oligoartrit kan
efter diagnostik hos specialist följas
upp i primärvården och behandling
med NSAID och lokala steroider bör
vara basbehandling.
• Polyartritpatienter med PsA ska följas
upp av specialist i reumatologi.
Konklusion
Positiva prediktiva faktorer vid tidig PsA är :
• Tidigt omhändertagande
• Manligt kön
• Full funktion vid diagnos
Viktigt att beakta vid PsA är
• Debutålder
• Tidig diagnos
• Aktiv behandling
• Särskild observans vid polyartrit hos
kvinnor
7.
8.
9.
10.
11.
of spondyloarthritis – ankylosing sppondylitis
and psoriatic arthritis. Best Practice & Reseach Clinical Rheumatology 2010;24:579-88
Boehncke W-H. GRAPPA 2013 Basic/translational/Clinical Sciences Update: Comorbidity
Monitoring. J Rheumatol 2014;41:1224-6
http://www.rheumatology.org/assets/0/116/
401/408/419/420/d49d771a-8035-469f-b7a465838f9fcfef.pdf
Svensson B, Holmström G, Lindqvist U. Psoriatic Arthritis Register Group of the Swedish Society for Rheumatology. Development and early experiences of a Swedish psoriatic arthritis
register. Scand J Rheumatol 2002;31:221-5
E.G. Ferguson, L.C. Coates. Optimisation of
rheumatology indices: dactylitis and enthesitis in psoriatic arthritis. Clin Exp Rheumatol
2014; 32:S113-S117
Theander E, Husmark T, Alenius G-M, Larsson PT, Teleman A, Geijer M, Lindqvist URC.
Early psoriatic arthritis: short symptom duration, male gender and preserved physical
functioning at presentation predict favourable outcome at 5-year follow-up. Results from
the Swedish Early Psoriatic Arthritis Register
(SwePsA). Ann Rheum Dis 2013;73:407-13.
Ulla Lindqvist
Överläkare, universitetslektor
Uppsala universitet
[email protected]
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Lindqvist URC, Alenius G-M, Husmark T,
Theander E, Holmström G, Larsson PT.
The Swedish early psoriatic arthritis register –2 2-year follow-up: a comparison with
early rheumatoid arthritis. J Rheumatol
2008;35:668-73
Love TJ, Gudjonsson JE, Valdimarsson H,
Gudbjörnsson B. Psoriasis arthritis and
onycholysis. Results from ancross-sectional
Reykjavik psoriatic arthritis study. J Rheumatol 2012;39:1441-4
Taylor WJ, Gladman DD, Helliwell PS, Marchesoni A, Mease P, Mielants H. Classification
criteria for psoriatic arthritis: Development of
new criteria from a large international study.
Arthritis Rheum 2006;54:2665-73
Haddad A, Chandran V. Arthritis mutilans.
Curr Rheumatol Rep 2013;312:1-5
Brockbank J, Stein M, Schentag CT, Gladman
DD. Dactylitis in psoriatic arthritis (PsA): A
marker for disease severity? Ann Rheum Dis
2005;62:188-90
Chandran V, Rahman P. Update on the genetics
21
PSORIASISARTRIT - FORTSATT EN OKÄND SJUKDOM · Gerd-Marie Alenius
Psoriasisartrit - fortsatt en okänd
sjukdom med många ansikten
I slutet av 1800-talet beskrevs psoriasisartrit för första gången men det var
inte förrän 1973, när John Moll och Verna Wright beskrev sjukdomsbilden och
försökte klassificera den, som psoriasisartrit började räknas som en egen entitet. Under åren har diskussionen böljat
fram och tillbaka men nu är bevisen allt
mer övertygande om att psoriasisartrit
skiljer sig från reumatoid artrit på flera
avgörande sätt. Intresset för sjukdomen är fortsatt ganska ljumt, kanske för
att det inte är en lätt sjukdom att vare
sig diagnosticera eller behandla, men
med ökad forskning och kunskap hoppas vi på förbättrade möjligheter till diagnos och behandling.
P
soriasisartrit (PsA) är en inflammatorisk ledsjukdom som är associerad med
hudsjukdomen psoriasis [1] och räknas
in bland de seronegativa spondylartriterna
(SpA). Bland patienter med hudpsoriasis
finns en ökad förekomst av artritsjukdom
jämfört med övrig befolkning. Hudpsoriasis beräknas förekomma i 3-4 % av procent
av befolkningen, artrit förekommer i 2-3%
och artrit beräknas förekomma i 10-45%
hos patienter med hudpsoriasis. Den exakta prevalensen av PsA är inte känd och varierar sannolikt i olika befolkningsgrupper
men i en studie från södra Sverige bedöms
prevalensen uppgå till 0,2 % [2]. Debut sker
vanligen mellan 30-55 år men insjuknandet
kan ske när som helst under livet. Det som
kännetecknar PsA är en mångfacetterad
sjukdomsbild med många olika sjukdomsuttryck. Förutom artrit är symtom som
daktylit, spondylit, entesit och tenosynovit
vanliga, vilket är gemensamt för sjukdomarna inom SpA-gruppen. Hos 60-75 % av
patienter med PsA har hudpsoriasis debuterat före ledsymtom.
På grund av sjukdomens komplexitet har
det under åren funnits olika definitioner
och klassifikationer av PsA. Den vanligaste
kliniska definitionen är hudpsoriasis, perifer artrit/inflammatorisk ryggsjukdom/
entesit med mer än 6 veckors duration
i kombination med avsaknad av reumatisk faktor (RF) och citrullinantikroppar
(ACPA). Det finns inte heller alltid laboratoriemässig aktivitet trots aktiv sjukdom.
Moll och Wright beskrev sjukdomsbilden
i början av 1970-talet [1] och deras klassifikationskriterier beskriver de fem mani22
festationer som är vanliga; mono/oligoartrit, polyartrit, axialt engagemang, mutilansartrit och distal interfalangeal (dip)ledsartrit. CASPAR-kriterierna [3] kom
2006 och är nu de klassifikationskriterier
som används vid studier av PsA [Faktaruta
1].
Etiologi och patogenes
Genetiska faktorer som reglerar immunologiska och vaskulära uttryck har betydelse
för etiologi, sjukdomsuttryck och prognos
vid psoriasis och PsA. En studie på isländsk
population har visat på 39 gånger ökad risk
att insjukna i PsA om man har en förstagradssläkting med sjukdomen [4].
I likhet med flertalet andra immunologiska sjukdomar anses PsA ha polygenetisk bakgrund. Det hittills mest undersökta
området är MHC-regionen på kromosom
6 där kopplings- och associationsstudier
funnit en stark association till HLA-Cw6
och flera HLA-B alleler (HLA-Cw6 (PSORS1), HLA-B7, B13, B17, B27, B38, B39,
DR3, DR4, DR7, DQ3, TNF, lymfotoxin-alfa, S-gene, IL23 och IL12B) men flertalet
alleler har starkare association till hudpsoriasis än till PsA. Även lokus på andra kromosomer finns beskrivna (1q21 (PSORS4),
2q33, 3q21 (PSORS5), 7q25, 8q24, 16q21, 17,
CTLA4, PTPN22, TRAF3IP2, RUNX3) och
nya lokus har presenteras fortlöpande. I en
nyligen publicerad studie har ett intressant genlokus beläget i det område med
transkriptionsfaktorer som differentierar
CD8+ T-celler presenterats [5].
T-cellerna har länge ansetts ha en viktig
funktion i patogenes vid både hudpsoriasis
och PsA. I psoriasislesioner i huden ses en
ökning av CD4+ T-lymfocyter som aktiverar CD8+ T-lymfocyter vilka ses i synovia
och synovialvätska hos patienter med PsA.
Aktiverade T-lymfocyter frisätter cytokiner, och den cytokinprofil som ses vid PsA
är ökad frisättning av interleukin (IL)-1,
IL-2, interferon (IFN)-, TNF och IL-10.
Inflammasomen (IL1–reglerande proteinkomplex) med många funktioner i den
immunologiska processen med bl a betydelse för IL-23-beroende utmognad av
Th17-celler, har studerats allt mer och bedöms ha stor, kanske avgörande, betydelse
för sjukdomsutvecklingen.
Även vaskulära faktorer har betydelse
vid PsA. I synovian ses ökad kärlbildning
där kärlen skiljer sig från RA genom att
vara slingriga och utvidgade. I kärlväggen
ses svullnad av endotel, lymfocytinfiltration och ökad fibros. Köbnerfenomen, utveckling av psoriasis i områden där huden
tidigare utsatts för skada, är känt sedan
tidigare. Det finns också studier som visat
att trauma kan utlösa artrit hos hudpsoriasispatienter och att det vid PsA är vanligare med trauma mot en led som utlösande
orsak än vid RA. Utsöndring av neuropeptider som stimulerar synovialmembranet
med påföljande hypervaskularisering är
en möjlig orsak.
Kliniska fynd
Inflammationen vid PsA kan vara mycket
destruktiv och innebära kraftig bennybildning eller bendestruktion. Samma led kan
drabbas av båda tillstånden men vanligare
är att lederna drabbas övervägande av den
ena eller andra formen vilket kan leda till
ankylos eller destruktion av leden [Bild 1].
Tre olika huvudmanifestationer speglar
den kliniska bilden vid PsA; entesit, perifer
artrit och/eller axialt engagemang. Entesit
(inflammation där senvävnad fäster i benet) är vanligt förekommande, ibland enda
manifestationen [bild 2], och tillståndet är
ofta svårbehandlat. Utgångspunkt för in-
Bild 1.
Bild 2.
EFFEKT
SÄKERHET
www.orencia.se
www.orenciapatient.se
Den enda biologiska
behandlingen vid
RA som selektivt
modulerar
aktiveringen
av T-celler
Tillgänglig i
både subkutan
och intravenös
beredningsform
Indikation: Subkutan och intravenös beredningsform: Reumatoid artrit – ORENCIA® i kombination med metotrexat är indicerad för behandling av måttlig till svår aktiv
reumatoid artrit hos vuxna patienter som svarat otillräckligt på tidigare behandling med en eller flera sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs), inklusive metotrexat (MTX) eller en TNF-hämmare. Vid kombinationsbehandling med abatacept och metotrexat har reduktion av progressiv leddestruktion och förbättring av
fysisk funktion påvisats. Endast intravenös beredningsform: Polyartikulär juvenil idiopatisk artrit - ORENCIA® i kombination med metotrexat är indicerad för behandling
av måttlig till svår aktiv polyartikulär juvenil idiopatisk artrit (JIA) hos pediatriska patienter från 6 års ålder och uppåt som svarat otillräckligt på andra DMARDs inklusive
åtminstone en TNF-hämmare. ORENCIA® har inte studerats hos barn under 6 år.
Kontraindikationer: Allvarliga okontrollerade infektioner, som sepsis och opportunistiska infektioner. Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.
Förpackning: Fyra förfyllda sprutor med 125 mg abatacept i en ml lösning. En injektionsflaska med 250 mg pulver och en silikonfri spruta.
Ytterligare information: ORENCIA® är receptbelagt och förmånsberättigat. För fullständig information och pris, se www.fass.se. Baserad på produktresumé: 25 september
2014.
www.bms.se
23
ORE.SWE.NOV.2014 427SE14PR10319
ORENCIA® (abatacept) 125 mg injektionsvätska för subkutan injektion och 250 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska för intravenös
infusion. Immunosuppressivt medel.
flammationen i leden är ofta ledkapselns
fäste vilket och även kan vara den enda
manifestationen. När sjukdomsbilden domineras av bennybildning bildas det nya
benet i anslutning till kapselfästet och bildar en av de specifika röntgenförändringarna man ser vid PsA ( juxtaartikulär bennybildning, se Faktaruta 1). En annan vanlig
manifestation är inflammation i ledkapseln
och den engagerar inte alltid underliggande vävnader, däremot kan kapseln snabbt
fibrotiseras och leden blir funktionsinskränkt.
Vid perifer artrit är mono/oligoartrit
eller polyartrit dominerande. Drygt hälften
av patienterna insjuknar i mono/oligoartrit, men många får med tiden en polyartritsjukdom. I en svensk kohort med
PsA-patienter, som följts sedan 1999, ses
dominans av mono/oligoartrit hos män
och polyartrit hos kvinnor efter fem år [6].
DIP-ledsartrit är en ganska vanlig manifestation och drabbar hälften av patienterna men bara i 5 % av fallen som ensam
manifestation. Axialt engagemang, med
inflammation i sacroliiaca (SI)-leder och/
eller spondylit, förekommer hos 10-30%
av patienter med PsA och flertalet har
även perifer sjukdomsbild. Axial sjukdom
utan samtidig perifera symtom beräknas
förekomma hos ca 5 %. Den axiala sjukdomsbilden liknar den vid ankyloserande
spondylit (AS) men skiljer sig framför allt
på att AS vanligen debuterar för 45 års ålder medan PsA kan debutera under hela
livet. Det är dock inte vanligt att en axial
sjukdomsbild utan samtidig perifer sjukdom debuterar sent i livet.
Den mest aggressiva sjukdomsmanifestationen är artritis mutilans, en erosiv,
destruktiv artritform som leder till benförlust, instabilitet och total ledförstörelse. Formen kan vara delfenomen vid
annan perifer sjukdomsmanifestation och
är ovanlig som enda sjukdomsuttryck. Ur
klinisk synpunkt är det mest praktiskt att
skilja mellan mono-/oligoartrit och polyartrit samt att diagnostisera axial sjukdomsbild. Den kliniska bilden är viktig för
ställningstagande till prognos och val av
behandlingsstrategi när framför allt polyartrit, särskilt i kombination med aktiva,
laboratoriemässiga markörer, har sämre
prognos.
Andra manifestationer
Daktylit, svullnad av en hel tå eller ett finger, kan förekomma i både akut och kronisk
form och är en manifestation som förekommer i SpA-gruppen. Tenosynovit finns beskrivet vid PsA och unilateralt armödem,
svullnad av en hel hand eller arm, förekommer som inflammatoriskt delsymtom.
Symtombild
PsA kan uttrycka sig på flera sätt. Ofta är sjuk24
domen mild, med kortvariga symtom från
få leder. Artriterna är ofta symtomfattiga
men entesiterna kan vara mycket smärtsamma. Det är inte ovanligt att det som bedöms vara artrit snarast är inflammation i
ledkapseln där fibrosutvecklingen kan vara
snabb med uttalad rörelseinskränkning av
leden utan skelettpåverkan. De patienter
som drabbas av erosiv sjukdom kan mycket
snabbt få en sönderfallande led. Ledengagemanget är inte säkert kopplat till graden
av hudengagemang.
”Behandling ska ges tidigt
i förloppet för att minska
risken för resttillsånd”
Medsjuklighet
Olika organsystem kan påverkas. Förekomst av uveit, lungalveolit, aorta- och mitralisinsufficiens, njurengagemang och endoskopiverifierat tarmengagemang finns beskrivet vid PsA men ytterligare studier skulle
behövas för djupare kunskap.
Under senare år har ju studier visat ökad
risk för kardiovasklär komorbiditet vid
reumatisk sjukdom som RA och SLE. Studier på patienter med PsA är mer sparsamma jämfört med RA, men det finns stöd för
att patienter med psoriasis och PsA har
ökad komorbiditet och engagemang av andra organsystem och översjuklighet/överdödlighet i kardiovaskulär sjukdom [7].
Det finns även studier som visat ökad
förekomst av subklinisk atheroskleros hos
patienter med PsA jämfört med kontroller och patienter med hudpsoriasis. Ökad
allmän mortalitet hos patienter med PsA,
särskilt hos patienter med hög SR och tidiga tecken på leddestruktioner på röntgen,
har beskrivits men andra studier har visat
att mortatlietet inte skiljer sig från normalbefolningen. Det saknas en del kunskap men sammantaget ses ändå stöd för
att det finns en ökad mortalitet och kardiovaskulär morbiditet hos patienter med
PsA .
Prognos
Prognosen vid PsA är till stor del relaterad
till den inflammatoriska aktiviteten. Patienter med polyartikulär sjukdomsbild med
hög laboratoriemässig aktivitet har sämst
prognos med stor risk för ledförstörelse
och handikapp. Mono-/oligoartrit, utan
laboratoriemässig inflammatorisk aktivitet
har relativt god prognos. Mer än hälften av
engagerade leder vid mono-/oligoartrit får
kvarstående destruktion och/eller funktionsinskränkning, men få leder drabbas.
Det finns fortfarande inga kända laboratoriemässiga markörer vid PsA även om
det finns indikationer på att s-kalprotektin
skulle kunna fungera som markör för sjukdom [8]. SR, CRP och andra inflammationsparametrar är inte alltid förhöjda vid aktiv
sjukdom men, när de är förhöjda är de en
markör för sämre prognos.
Behandling
Behandlingen vid PsA bör följa de riktlinjer som årligen uppdateras och fastställs
av Svensk Reumatologisk Förening (SRF)
[9]. Det är av största vikt att behandlingen
ges tidigt i förloppet för att minska risken
för resttillstånd. I korthet ges alltid NSAID
som förstahandspreparat om kontraindikationer inte finns. Lokala kortisoninjektion
har ofta god effekt. Enligt nationella (SRF),
europeiska (EULAR) och internationella
(GRAPPA) riktlinjer och rekommendationer ges något DMARD som tillägg om inte
NSAID räcker till även om vetenskaplig
evidens inte alla gånger är helt övertygande. De preparat som vanligen används är
methotrexate, sulfasalazin och leflunomide varav leflunomide har visat bäst vetenskaplig evidens. Methotrexate som oftast
används som första DMARD har inte visat
särskilt god vetenskaplig evidens men används med hänvisning till klinisk erfarenhet. TNF-hämmare ges till patienter med
svår sjukdom och har den bästa evidensen
för god effekt. Liksom för patienter med
andra kroniska sjukdomar ska patienterna uppmuntras till träning och remiss till
sjukgymnast rekommenderas för att bl.a.
förse patienten med träningsprogram. Patienterna bör vid behov uppmuntras till
livsstilsförändringar enligt Socialstyrelsens
rekommendationer och de som röker bör
uppmuntras till rökstopp.
Gerd-Marie Alenius
Överläkare, Docent
Unviersitetssjukhuset, Umeå
[email protected]
Referenser
1.
2.
Moll JMH and Wright V. Psoriatic arthritis.
Semin Arthritis Rheum.1973;3:55-78.
Validity of diagnostic codes and prevalence
of physician-diagnosed psoriasis and psoriatic arthritis in southern Sweden--a population-based register study. Löfvendahl S,
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Theander E, Svensson Å, et al. PLoS One.
2014 May 29;9(5):e98024. doi: 10.1371/journal.pone.0098024. eCollection 2014
Classification criteria for psoriatic arthritis: development of new criteria from a large international study.Taylor W1, Gladman
D, Helliwell P, et al. Arthritis Rheum. 2006
Aug;54(8):2665-73.
Karason A, Thorvandur JL and Bjorn Gudbjornsson. A strong heritability of psoriatic
arthritis over four generations-the Reykjavik Psoriatic Arthritis Study. Rheumatol
2009;48:1424-28.
Dense genotyping of immune-related susceptibility loci reveals new insights into
the genetics of psoriatic arthritis. Bowes J,
Budu-Aggrey A, Huffmeier A, et al. Nat Commun. 2015 Feb 5; 6: 6046. Published online
2015 Feb 5. doi: 10.1038/ncomms7046
Early psoriatic arthritis: short symptom
duration, male gender and preserved physical
functioning at presentation predict favourable outcome at 5-year follow-up. Results from
the Swedish Early Psoriatic Arthritis Register
(SwePsA). Theander E, Husmark T, Alenius
GM, et al. Ann Rheum Dis 2014;73:407-413
doi:10.1136/annrheumdis-2012-201972.
Gladman DD, Ang M, Tom BDM et al. Cardiovascular morbidity in psoriatic arthritis. Ann
Rheum Dis 2009;68:1131-1135.
S-Calprotectin (S100A8/S100A9): A Potential Marker of Inflammation in Patients with
Psoriatic Arthritis. Hansson C, Eriksson C,
Alenius GM. Journal of Immunology Research. Volume 2014 (2014), Article ID 696415, 5
pages. http://dx.doi.org/10.1155/2014/696415
Riktlinjer för läkemedelsbehandling för ankyloserande spondylit och psoriasisartrit.
Välkommen
att skicka in ditt abstract
till Reumadagarna 2015!
Sista dag för inlämning är 1 maj
Faktaruta 1
Klassificeringskriterier enligt CASPAR 2006. Förekomst av inflammatorisk ledsjukdom (perifera leder,
rygg eller entesialt engagemang)
samt tre poäng eller mer från övriga
kategorier. Aktuell egen psoriasis
ger 2 poäng, övriga manifestationer
1 poäng (per kategori).
1.
Förekomst av aktuell psoriasis,
anamnes på psoriasis eller förekomst i familjen, verifierad
av familjeläkare, reumatolog
eller dermatolog.
2. Typiska nagelförändringar
som vid psoriasis; onykolys,
pitting, hyperkeratos vid undersökningstillfället.
3. Neg RF (utom latex-metoden)
4. Aktuell eller tidigare förekomst av daktylit, verifierad av
reumatolog.
5. Radiologiska förändringar
typiska för psoriasisartrit;
juxtaartikulär ben-nybildning
i hand eller fot.
Besök www.reumadagarna2015.se
för information och inlämning
25
26
SVÅRIGHETSGRADEN AV PSORIASIS · Marcus Schmitt-Egenolf
Hur kan man mäta psoriasis
svårighetsgrad?
Svårighetsgraden av psoriasis varierar i
stor grad bland olika patienter. Psoriasis har en stor inverkan på den hälsorelaterade livskvaliteten, vilken inte alltid
står i proportion till den kliniska svårighetsgraden. För en meningsfull bedömning av psoriasis måste vi använda en
kombination av flera mått - PASI, DLQI
och ett generiskt livskvalitetsmått såsom EQ-5D. Dessa mått skulle idealiskt
ligga till grund för en individualiserad
behandlingsmonitorering.
D
en här artikeln avser den mest vanliga
typen av hudpsoriasis, psoriasis vulgaris av plaquetyp, framöver betecknat
som psoriasis (Fig 1). Eftersom det finns en
mycket stor variation i svårighetsgraden av
psoriasis hos olika patienter är det viktigt
att skilja lätt psoriasis från måttlig till svår.
Det är oftast måttligt till svår psoriasis
som påverkar den hälsorelaterade livskvaliteten starkt. Det är en enorm skillnad mellan en patient som bara har 1 % av
kroppsytan drabbad jämfört med en patient som trots en pågående systemisk behandling har problem på stora kroppsytor.
Det är också bara måttligt till svår psoriasis som anses vara en systemisk sjukdom.
Hur kvantifierar vi psoriasis – kliniska
och patientrapporterade mått i samspel
Det finns olika skattningsmått för bedömning av den kliniska svårighetsgraden och
den hälsorelaterade livskvaliteten vid psoriasis. För en rättvis bedömning av hur
psoriasis påverkar patientens liv måste vi
använda en kombination av flera mått.
Måttlig till svår psoriasis är inte bara associerad med psoriasisartropati (se artikel
av Gerd-Marie Alenius), utan också med
en systemisk inflammation som kan uttrycka sig som metabolisk ohälsa och kardiovaskulär sjuklighet (Mallbris, Ritchlin
et al. 2006) (Neimann, Shin et al. 2006).
Dessutom kan psoriasis ha stor påverkan på den hälsorelaterade livskvaliteten,
vilken inte alltid står i proportion till den
kliniska svårighetsgraden. Sammanfattat
innebär det att vi behöver olika komplimenterande mått för en helhetsbedömning av psoriasis effekt på patientens hud,
hälsa och liv.
PASI - det kliniska mått
PASI, Psoriasis Area och Severity Index, är
ett klinisk mått för att skatta svårighetsgra-
Figur 1. Psoriasis vulgaris av plaque typ. Har ett mycket typiskt utseende med skarpt avgränsade
röda och fjällande plaque.
den av psoriasis på huden uppmätt av sjukvårdspersonal (Fredriksson and Pettersson
1978). PASI är ett vedertaget mätinstrument
som ursprungligen kommer från läkemedelsstudier. PASI bygger på de fyra kroppsområdena: huvud, armar, bål och ben. Den
procentuella andelen psoriasisdrabbad hud
uppskattas i varje område för sig. Dessutom
bedöms för varje område följande egenskaper: erytem (rodnad), infiltration (tjocklek)
och fjällning. Svårighetsgraden uppskattas
med poäng mellan 0 till 4, där högre siffra
står för en allvarligare grad. Poängen från
de kliniska tecknen i varje område summeras och slutligen viktas den enligt kroppsområdets andel av den totala kroppsytan
(0,1 för huvud, 0,2 för armar, 0,3 för bål och
0,4 förbenen). Den totala PASI scoret ligger
mellan 0 och, teoretiskt, 72. Teoretiskt, eftersom ett psoriasisplaque i praktiken inte
samtidig kan vara maximalt röd och maximalt fjällande. I kliniska studier används
ofta uttrycket PASI 75, PASI 90 och även
PASI 100, för att beskriva procentuell förbättring av psoriasis efter insatt behandling. Talen innebär en reduktion av PASI
med respektive 75, 90 och 100 procent.
PASIs för- och nackdelar
PASI är ”golden standard” och tillåter jämförelser av exempelvis behandlingsresultat
över tid och rum. En nackdel är att PASI
är blind för patientens livskvalité. De olika
kroppsområdena viktas efter yta, och inte
efter deras psykosociala eller funktionella
betydelse. Är exempelvis patientens ansikte eller händer drabbade ger det med tanke
på den lilla kroppsytan inte ett stort utslag
Figur 2. PASI, DLQI och EQ-5D. DLQI är ett bra
komplement till det kliniska måttet PASI. Den tillfogar den dermatologiska livskvaliteten. Måttlig till svår psoriasis är en systemsjukdom som
drabbar hela människan, och det behövs läggas
till den tredje dimensionen av den generiska
livskvaliteten, såsom EQ-5D, för att få en fullständig bild. Kombination av värdena för PASI,
DLQI och EQ-5D är unik för varje patient och
skulle idealiskt ligga till grund för en individualiserad behandling och monitorering.
i PASI, trots att det innebär en stor belastning för patienten.
PROM - Patientrapporterade utfallsmått
Patient Reported Outcome Measures mäter
hur patienterna själva upplever sin hälsa
eller sjukdom. Ett exempel är livskvalitetsmått, som kan vara generiska eller organ/
sjukdomsspecifika. Generiska livskvalitetsmått som EQ-5D beskriver allmängiltiga
dimensioner av hälsa, tex smärta, oro och
funktion.
DLQI - Dermatology Life Quality Index
DLQI - Dermatology Life Quality Index är
27
SVÅRIGHETSGRADEN AV PSORIASIS · Marcus Schmitt-Egenolf
det mest använda hudspecifika livskvalitetsinstrumentet (Finlay and Khan 1994).
DLQI bedömer patienternas hudspecifika
livskvalitet under den senaste veckan.
DLQI enkäten innehåller tio frågor till patienten med en fyrgradig skala: inte alls/
inte relevant (0), lite (1), en hel del (2), och
mycket (3). Det slutliga värdet ligger i en
intervall mellan 0 (bästa hälsotillstånd) och
30 (värsta hälsotillstånd).
PASI steg för steg
1
Erytem
2
Infiltration 0-4 p.
3
Fjällning
Huvud
Armar
x 0,1
x 0,2
Bål
Ben
0-4 p.
0-4 p.
Rule of tens definierar måttlig till svår
psoriasis
Måttlig till svår psoriasis definieras ofta
som PASI > 10 och DLQI > 10. Denna definition används som urvalskriterier för biologiska läkemedel i behandlingsriktlinjer
(Alenius, Bergbrant et al. 2006).
Delsumma råd 1-3
EQ-5D: Det generiska livskvalitetsmåttet
EQ-5D är ett generiskt livskvalitetsmått.
Det betyder att EQ-5D ska (idealiskt) skatta
påverkan av den hälsorelaterade livskvaliteten av alla sjukdomar. EQ-5D är framtagen av EuroQol gruppen och baserad på 5
dimensioner: rörlighet, egenvård, vanliga
aktiviteter, smärtor/obehag, och ångest/depression (EuroQol 1990). I den klassiska tre
nivåer versionen (3L) av enkäten svarar patienterna hur deras livskvalitet är i dag i tre
nivåer; (1) inga problem, (2) en del eller
måttliga problem (3) extrema problem. EQ5D kan räknas om till kvalitetsjusterade levnadsår (QALY). QUALY är ett idealiskt mått
för beslutsfattare som måste kunna jämföra
hälsotillstånd och hälsovinster mellan olika
sjukdoms- och patientgrupper.
PASI-score (summa av raden):
Yta 0-6 p.
Delsumma x Yta
Multiplicera ”vikta”
x 0,3
x 0,4
a) Dela kroppen i fyra områden: huvud, armar, bål till ljumsken, och ben till
toppen av skinkorna
b) Uppskatta erytem, infiltration och fjällning för varje kroppsområde med poäng
mellan 0 till 4:
ingen svag mild måttlig svår
0
1
2
3
4
c) Summera poäng för erytem, infiltration och fjällning för varje kroppsområde
d) Skapa en procentsats för hud täckt med psoriasis (Yta) för varje kroppsområde
och omvandla den till en 0-6 gradig skala:
Yta (%)
Poäng
ingen
1–9
0
1
10–29 30–49 50–69 70–89
2
3
4
5
90–100
6
Det kan underlätta att mäta in handflator (inklusive fingrarna) som
motsvarar drygt 1 % av kroppsytan:
Huvud = 10 % av kroppsytan; en handflata = 10 %
Armar = 20 % av kroppsytan; en handflata = 5 %
Bål
= 30 % av kroppsytan; en handflata = 3,3 %
Ben
= 40 % av kroppsytan; en handflata = 2,5 %
e) Multiplicera Delsumman och Ytan för varje kroppsområde
Marcus Schmitt-Egenolf
Professor, Umeå Universitet
[email protected]
f) Multiplicera (vikta) med 0,1 / 0,2 / 0,3 / 0,4 för huvud / armar / bål / ben
g) Summera dessa poäng för att få PASI-score
Modifierat från författaren efter (Fredriksson and Pettersson 1978) och (Feldman and Krueger 2005).
4
Referenser
Alenius, G.-M., I.-M. Bergbrant, K. Bergström, B.
Berne, K. Björkegren, C. Brandt, O. Bäck, N.
Feltelius, I. Flytström, B. Gerdén, N. Hamnerius, A.
Johannesson, M. Johansson, O. Larkö, H.
Mobacken, A.-M. Ros, M. Schmitt-Egenolf, G. Sjölin-Forsberg, B. Stenberg, B. Stymne, M. Ståhle, T.
Talme and I. Trolin (2006). ”Behandling av psoriasis – Behandlingsrekommendation.” Information
från Läkemedelsverket: 5-16.
EuroQol, G. (1990). ”EuroQol--a new facility for
the measurement of health-related quality of life.”
Health Policy 16(3): 199-208.
28
Feldman, S. R. and G. G. Krueger (2005). ”Psoriasis
assessment tools in clinical trials.” Ann Rheum Dis
64 Suppl 2: ii65-68; discussion ii69-73.
Finlay, A. Y. and G. K. Khan (1994). ”Dermatology
Life Quality Index (DLQI)--a simple practical measure for routine clinical use.” Clin Exp Dermatol
19(3): 210-216.
Fredriksson, T. and U. Pettersson (1978). ”Severe
psoriasis--oral therapy with a new retinoid.” Dermatologica 157(4): 238-244.
Mallbris, L., C. T. Ritchlin and M. Stahle (2006).
”Metabolic disorders in patients with psoriasis and
psoriatic arthritis.” Curr Rheumatol Rep 8(5): 355363.
Neimann, A. L., D. B. Shin, X. Wang, D. J. Margolis,
A. B. Troxel and J. M. Gelfand (2006). ”Prevalence
of cardiovascular risk factors in patients with psoriasis.” J Am Acad Dermatol 55(5): 829-835.
Norlin, J. M., S. K. Carlsson, U. Persson and M. Schmitt-Egenolf (2012). ”EQ-5D, DLQI and PASI in
psoriasis.” British Journal of Dermatology 166(4).
Schmitt-Egenolf, M. (2007). ”PsoReg- The Swedish
registry for systemic psoriasis treatment.” Dermatology 214(2): 112-117.
ALLT I
DEN HÄR
ANNONSEN
ÄR GRATIS.
Så mycket pengar som möjligt ska gå
till att rädda liv. Och så lite som möjligt
till administration och andra omkostnader – som till exempel reklam. Det
är målet för Sjöräddningssällskapet.
Vi får nämligen inga bidrag av staten
utan litar helt på gåvor och frivilligt
arbete.
Ett bra sätt att stödja oss är att
bli medlem på sjoraddning.se. Du kan
också ringa 077-579 00 90 eller sätta
in en slant på pg 90 05 00-0. Även om
den här annonsen är gratis, behöver vi
pengar till allt från bränsle och reservdelar till utrustning och utbildning.
29
BIOLOGISKA LÄKEMEDEL FÖR SLE · Ronald van Vollenhoven
Surfa in på hemsidan för Svensk
Reumatologisk Förening och
hitta uppdaterad information
om allt som händer.
Finns
även som app i din telefon
30
AKTUELL AVHANDLING · Johan A. Karlsson
Health economics and its measures in rheumatoid arthritis
Institution
Institutionen för kliniska vetenskaper Lund
(IKVL), Sektionen för reumatologi, Lunds
Universitet
Disputation
Lund, 5 december 2014
Opponent
Annelies Boonen, Department of Internal
medicine, Division of rheumatology, The
academic hospital of Maastricht, Nederländerna
Huvudhandledare
Pierre Geborek, IKVL, Sektionen för reumatologi, Lunds Universitet
Bihandledare
Tore Saxne, IKVL, Sektionen för reumatologi, Lunds Universitet
Martin Neovius, Enheten för klinisk epidemiologi, Karolinska Institutet
Bakgrund
Reumatoid artrit (RA) drabbar ca. 0,7% av
den svenska befolkningen. Genom värk,
stelhet och en potentiell risk för leddestruktion kan sjukdomen leda till betydande funktionsnedsättning både på kort
sikt och i ett längre perspektiv. Samhällets
kostnader för RA är således höga, dels p.g.a.
de utgifter som uppstår i sjukvården, men
framförallt genom produktionsbortfall i
form av sjukskrivningar och förtidspension.
Under senare år har möjligheterna att
behandla RA ökat betydligt, då att allt
fler biologiska antireumatiska läkemedel (DMARDs) blivit tillgängliga. Priset
för dessa är dock dramatiskt högre än för
konventionella DMARDs, varför det är
viktigt att studera huruvida prisskillnaden
motiveras av bättre långsiktiga behandlingsresultat. Intresset har således ökat för
hälsoekonomiska analyser – oftast i form
av cost-utility analyser (CUAs) – syftande
till att jämföra olika behandlingsalternativ
avseende såväl kostnad som effekt för att
besvara vilket som är mest kostnadseffektivt. Behandlingseffekt utvärderas i CUAs
i form av uppnådda QALYs (quality-adjusted life-years), och analysen försöker
värdera hur mycket det kostar att vinna
ett extra QALY med behandling A i förhållande till behandling B enligt formeln: =
(Kostnad behandling A - Kostnad behand-
ling B) / (Uppnådda QALYs behandling A Uppnådda QALYs behandling B).
Optimalt inkluderas alla samhällskostnader i analysen, vilket vi i Sverige genom
våra register har särskilt goda möjligheter
till – öppen- och slutenvårdskostnader kan
som exempel skattas från Socialstyrelsens
Patientregister, medan produktionsbortfallsdata (sjukskrivning och förtidspension) finns tillgängligt via Försäkringskassan. QALYs beräknas utifrån utility
(livskvalitet), mätt med patientenkäter såsom t.ex. EuroQol 5-Dimensions (EQ-5D).
Patientmaterial
För studie I och IV användes data från det
sydsvenska artritregistret SSATG, med information om mer än 90% av regionens
artritpatienter behandlade med biologiska DMARDs i rutinsjukvård t.o.m. 2012.
Studie II och III berör den nationella
SWEFOT studien (se Figur), där 258 nydebuterade RA patienter som svarat otillräckligt på 3 månaders metotrexate (MTX) randomiserades till tillägg av infliximab (IFX;
ett biologiskt anti-TNF preparat) eller sulfasalazin och hydroxiklorokin (SSZ+HCQ;
kombinerat med MTX även benämnt trippelterapi) och följdes under ytterligare 21
månader.
Studie I – Nationella EQ-5D tariffer
För översättning av EQ-5D enkätsvar till
utilityvärden och QALYs kan en rad olika
nationella EQ-5D tariffer användas, och
denna studie genomfördes för att illustrera
hur valet av tariff kan påverka resultatet av
CUAs. RA patienter i SSATG som startade
behandling med anti-TNF i monoterapi
eller kombinerat med MTX följdes under
ett år, och antalet uppnådda QALYs (näm-
naren i en CUA) jämfördes baserat på EQ5D utilities beräknade enligt tariffer från
Storbritannien (standardtariffen), USA eller Danmark. Trots identiskt enkätmaterial, sågs en ca 50% högre QALY vinst med
kombinationsbehandlingen då den brittiska, snarare än de amerikanska eller danska,
EQ-5D tarifferna användes, vilket belyser
att tariffvalet kan få stora konsekvenser för
tolkningen av CUAs. En svensk EQ-5D tariff blev tillgänglig först 2014.
Studie II och III – Hälsoekonomiska utfall av SWEFOT studien
I studie II jämfördes utvecklingen av EQ5D utility och uppnådda QALYs (enligt den
brittiska standardtariffen) mellan de två
behandlingsarmarna i SWEFOT under 21
månader från randomiseringen. Inga signifikanta gruppskillnader påvisades för någotdera av dessa utfall, även om det fanns
en viss trend till fördel för IFX-armen avseende QALYs ( justerad QALY skillnad: 0,07
[95%CI -0,01 till 0,14]; p=0,07).
I studie IV byggde vi vidare på dessa resultat och genomförde en fullständig CUA
under motsvarande tidsperiod, syftande
till att studera kostnaden för att vinna ett
extra QALY med MTX+IFX i förhållande
till konventionell trippelterapi. Läkemedelskostnaderna var som väntat högre i
IFX-armen, men även öppenvårdskostnaderna var här signifikant högre och en
liknande trend sågs också för slutenvård,
medan ingen säker skillnad noterades avseende produktionsbortfall. Kombinerat
med avsaknaden av en säker QALY fördel,
befanns IFX-strategin i SWEFOT således
långt ifrån kostnadseffektiv i förhållande
till konventionell trippelterapi, åtminstone inte över 21 månader (kostnaden per
31
AKTUELL AVHANDLING · Johan A. Karlsson
extra QALY uppskattades till ca. 2,4 miljoner €, medan gränsen för vad som brukar
anses acceptabelt ligger kring 50-100000
€). Med tanke på annalkande biosimilarer, kan det även nämnas att IFX-strategin – p.g.a. dess höge sjukvårdskostnader
– här inte skulle ha blivit kostnadseffektiv
ens om priset sänktes till samma nivå som
trippelterapi. Samtidigt ska det betonas att
ytterligare studier behövs för att avgöra
om de små skillnader, som trots allt sågs
till fördel för IFX-armen avseende bl.a.
röntgenprogress, kan förändra dessa slutsatser i ett längre perspektiv.
Studie IV – Hur kliniska mått speglar
kostnader vid RA
Data från ca 13000 rutinbesök hos omkring
2300 anti-TNF behandlade RA patienter i
SSATG användes här för att studera vilket
av de tre måtten HAQ (funktionsförmåga),
DAS28 (sjukdomsaktivitet) eller EQ-5D
(livskvalitet) som bäst avspeglar sjukvårds(anti-reumatiska läkemedel, öppenvård
och slutenvård) och produktionsbortfallskostnader vid RA. Samtliga kostnader
mättes från 30 dagar innan till 30 dagar
efter respektive besök. Sämre nivåer av alla
de tre måtten var associerade med successivt stigande sjukvårds- och produktions-
bortfallskostnader, men i båda fallen sågs
det starkaste sambandet med HAQ.
Slutsatser
• Valet av nationell EQ-5D tariff kan påverka resultatet av hälsoekonomiska
analyser, och studier som använt olika
tariffer kan ej jämföras rakt av.
• Vid tidig RA och otillräckligt behandlingssvar på metotrexat, förefaller ett
försök med konventionell trippelterapi rimligt innan man går över till antiTNF behandling, åtminstone från ett
kortsiktigt, hälsoekonomiskt perspektiv.
• Försämrade nivåer av HAQ, DAS28 och
EQ-5D är alla associerade med stigande sjukvårds- och produktionsbortfallskostnader vid RA, varför intensiv
behandling syftande till minskad sjukdomsaktivitet och bevarad livskvalitet
och funktion har potential att medföra
stora besparingar för samhället. Av de
tre måtten är HAQ generellt bäst på att
spegla kostnader vid RA.
Intresserad av en avhandling? Maila mig på:
[email protected] så ordnar vi
självklart det!
Johan A. Karlsson
•
•
•
•
ST-läkare vid Reumatologiska kliniken, Skånes Universitetssjukhus, sedan 2010.
Forskningsaktiv vid IKVL, Sektionen för reumatologi, Lunds
Universitet, sedan 2007 med huvudfokus på registerbaserad
behandlingsforskning vid RA och Spondylartriter. Det aktuella avhandlingsarbetet initierades 2010.
Tidigare Yngreläkarerepresentant i SRFs styrelse 2011-2013.
Ursprungligen från landsbygden i Mellanskåne, men numera
bosatt i Lund sedan många år.
Reumatologistipendium 2015
Syfte: SRF har instiftat ett reumatologistipendium med syfte att stödja
patientnära forskning inom reumatologi.
Stipendiets storlek: 100 000 kronor. Hela stipendiet utdelas som forskningsanslag och förvaltas av stipendiatens forskningsinstitution.
Utdelning: Stipendiet kommer att utdelas i samband med Reumadagarna
i Tylösand 1-4 september.
Vem kan söka: Läkare kliniskt verksam inom reumatologi och som
bedriver aktiv forskning. Sökanden måste vara registrerad som doktorand
eller ha disputerat under de senaste 7 åren (föräldraledighet får räknas av).
Stipendiaten skall vara medlem i SRF.
Kriterier: Stipendiet tilldelas sökande som bedriver kliniskt relevanta
patientnära forskningsprojekt inom området för reumatiska sjukdomar som
syftar till att öka förståelsen för, och kunskapen om, reumatiska sjukdomar
ur ett patientperspektiv.
Stipendiet ges i sin helhet till en sökande.
Ansökan skall innehålla:
• Projektbeskrivning, inklusive namn på projekt, syfte, bakgrund,
projektplan. Max 2 sidor.
• CV med publikationslista
• Rekommendationsbrev från senior forskarkollega
(Ansökan kan lämnas antingen på svenska eller engelska)
Beslutskommitté: Ansökan bedöms av SRFs professorskollegium och beslut fattas av SRFs styrelse
Sista ansökningsdag: Den 26 april 2015
Skicka ansökan elektroniskt till: SRF Koordinator ([email protected])
Detta stipendium ges med stöd av Roche
32
Enbrel finns i olika beredningsformer
för att passa patienternas behov
INJEKTIONSPENNA 50 mg
Varunummer: 06 57 78
Injektionsvätska, lösning förfylld injektionspenna, 50 mg (= 1 ml).
2, 4 eller 12 förfyllda injektionspennor med Enbrel och 2, 4 eller
12 kompresser med alkohol.
FÖRFYLLD 25 mg
Injektionsvätska, lösning förfylld spruta, 25 mg (=1 ml).
4 förfyllda injektionssprutor med lösning, 8 kompresser.
FÖRFYLLD 50 mg
Injektionsvätska, lösning förfylld spruta, 50 mg (=1 ml).
4 förfyllda injektionssprutor med lösning, 8 kompresser.
BLANDBAR 25 mg
Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning 25 mg (=1 ml).
4 injektionsflaskor + pulver, 4 förfyllda injektionssprutor med
1 ml lösningsmedel, 4 injektionsnålar, 4 adaptrar, 8 kompresser.
BARNBEREDNING 10 mg
Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning 10 mg (=1 ml) till barn.
4 injektionsflaskor, 4 förfyllda sprutor med vatten för injektionsvätska, 4 injektionsnålar, 4 adapter till injektionsflaskor och
8 kompresser med alkohol.
Gradering på sprutan: 1 ml spruta med 0,1 ml gradering
(och fingradering för 0,02 ml).
Enbrel är godkänd för förvaring i
rumstemperatur max 25° i upp till 4 veckor!
ENB20150305PSE04
För fullständig information se www.fass.se
Enbrel (etanercept), Rx, F, ATC-kod: L04AB01. Selektivt immunosuppressivt medel. Injektionsvätska i förylld injektionspenna, förfylld spruta, pulver och vätska till injektion i styrkorna:
10 mg, 25 mg och 50 mg. Indikationsområden: Måttlig till svår aktiv reumatoid artrit samt svår, aktiv progressiv reumatoid artrit hos vuxna. Polyartrit och utvidgad oligoartrit hos barn och
ungdomar från 2 års ålder med otillräckligt svar på eller intolerans mot metotrexat. Psoriasisartrit hos ungdomar från 12 års ålder med otillräckligt svar på eller intolerans mot metotrexat.
Entesitrelaterad artrit hos ungdomar från 12 års ålder med otillräckligt svar på eller intolerans mot konventionell behandling. Aktiv och progressiv psoriasisartrit hos vuxna där svaret vid
tidigare behandling med sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel varit otillräckligt. Svår aktiv ankyloserande spondylit hos vuxna med otillräckligt svar på konventionell terapi.
Behandling av vuxna med svår icke-radiografisk axial spondylartrit med objektiva tecken på inflammation genom förhöjt C-reaktivt protein (CRP) och/eller magnetröntgen (MR) och som inte
har svarat tillräckligt på icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAIDs).Måttlig till svår plaquepsoriasis hos vuxna som inte svarat på eller som har en kontraindikation mot, eller
som är intoleranta mot annan systemisk behandling inkluderande cyklosporin, metotrexat eller psoralen och UVA-strålning (PUVA). Kronisk svår plaquepsoriasis hos barn och ungdomar från
6 års ålder som har otillräcklig effekt av eller som är intoleranta mot andra systemiska behandlingar eller ljusbehandling. Kontraindikationer: Sepsis eller risk för sepsis. Varningar och
försiktighet: Allvarliga infektioner, samtidig behandling med anakinra och abatacept, hjärtsvikt, demyeliniserande sjukdomar, återkommande kroniska infektioner. För ytterligare information
samt prisuppgift se www.fass.se. Pfizer AB, Vetenskapsvägen 10, 191 90 Sollentuna. Produktresumé: 25 september 2014.
Pfizer AB 191 90 Sollentuna
Tel 08-550 520 00 www.pfizer.se
33
AKTUELL AVHANDLING · Hamed Rezaei
The role of X-ray imaging and
musculoskeletal ultrasound in the
diagnosis and management of rheumatoid arthritis
Institution
Unit for clinical research therapy, inflammatory diseases (ClinTRiD), Karolinska Institutet, Stockholm
Disputation
Stockholm, 28 november 2014
Opponent
Maria Antonietta D’Agostino Versailles Saint-Quentin en Yvelines University Department of rheumatology Ambroise Paré Hospital, Boulogne-Billancourt, France
Huvudhandledare
Ronald van Vollenhoven, Unit for clinical
research therapy, inflammatory diseases, KI
FIGUR 1: Radiografisk progression hos patienter (samtliga MTX-responders) under 2 år. SHS:
Sharp score modified by van der Heijde; ES: erosion score; JSNS: Joint space narrowing score.
Förändring I SHS, ES och JSNS efter 1 respektive 2 år jämfört med baseline var signifikanta
(p<0.001)
FIGUR 3: Risk matris som visar proportionen av
SWEFOT patienter som utvecklade radiografisk
progression efter 1 år (CRP: C-reactive protein;
RRP: Rapid Radiographic progression).
Bihandledare
Anca Irinel Catrina, Institutionen för Medicin, Enheten för reumatologi, KI
Erik af Klint, Institutionen för Medicin, Enheten för reumatologi, KI
Saedis Saevarsdottir, Institutionen för Medicin, Enheten för reumatologi, KI
Bakgrund
Den traditionella utredningen av misstänkt
kronisk artrit består av anamnes och ledstatus som kompletteras med blodprover
och slät-röntgen. Dock finns det ett stort
antal av patienter med signifikanta besvär
som inte uppfyller nuvarande kriterier för
artritsjukdom tidigt i förloppet, men som
senare kan utveckla manifest och destruerande artrit.
Under senaste åren har flera publikationer visat att muskuloskeletalt ultraljud
har hög sensitivitet och specificitet för att
identifiera synovit [1-5]. Vid tidig reumatoid
artrit är det av stor vikt förhindra och fördröja ledskador samt upprätthålla en god
funktionell status. Med hänsyn till detta är
det viktigt att veta hur sjukdomen utvecklar sig radiografiskt även hos patienter som
har god effekt av antireumatiska läkemedel.
Samtidigt är en av de viktigaste utmaningarna i handläggning av RA att tidigt identifiera patienter som riskerar att utveckla
betydande radiografisk progression.
Denna avhandling är baserad på fyra
publicerade originalstudier, presenterade
nedan. Sammanfattningsvis visar resultaten betydelsen av konventionell radiografi
34
Figur 4: Semi-kvantitativ scoring vid MSUS undersökning av handled i central longitudinell
position i grå-skala (A) och vid MSUS undersökning av MCP-led i dorsal longitudinell position
vid färg Doppler (B). Cut-off för positiv MSUS
fynd var grad 1 i grå-skala och vid Doppler. Cutoff för definition av aktiv synovit var grad 1 vid
Doppler. Bilderna är från författaren.
FIGUR 2: Digital X-ray radiogrammetry av handen.
av händer och fötter, Digital X-ray Radiogrammetry (DXR) och muskuloskeletalt
ultraljud (MSUS) i diagnos och behandling
av RA.
Första studien
Vår första studie [6] belyser ny information
om både kliniska och radiografiska resultat
vid RA under de första två åren av sjukdomen hos patienter som svarade väl kliniskt
på den första behandlingen (framförallt
methotrexate) redan efter 3-4 månader,
resultat från SWEFOT-studien. Vi kunde
Figur 5: MSUS ökade signifikant den diagnostiska sannolikheten för inflammatorisk ledsjukdom och för RA i synnerhet (p<0.001, Mc Nemar
test).
här konstatera att majoriteten av patienterna med tidig RA som svarade bra på methotrexate fortsatte att må bra kliniskt under
första två åren, men att de flesta patienterna uppvisade radiografisk progression efter
AKTUELL AVHANDLING · Hamed Rezaei
2 år, och densamma var förvånansvärt hög
hos en del av gruppen (figur 1).
En möjlig förklaring till fyndet av radiografisk progression hos ett visst antal patienter är att dessa patienter kan ha haft
subklinisk synovit, som istället kan upptäckas med moderna avbildningsmetoder
bl.a. MRI och MSUS[7, 8].
Andra studien
Även den andra delstudien [9] i avhandlingen var en analys av SWEFOT-data, och här
undersöktes prediktivt värde av DXR-tekniken avseende radiografisk progression. Vi
visade här att signifikant benförlust i händerna uppmätt med DXR under första året
av tidig RA var prediktor för radiografisk
progression efter 2 år. Detta var förenligt
med tidigare rapporter [10, 11] och pekar
på att bedömning av benförlust (signifikant
minskning av DXR-BMD) under första året
hos patienter med tidig RA med tekniken
DXR kan hjälpa reumatologer att identifiera patienter med högre risk för radiografisk
progression. Framtida studier behövs för
att undersöka om signifikant benförlust i
händerna även så tidigt som under första
3-6 månaderna av sjukdomen också kan
vara av prediktivt värde.
Tredje studien
Syftet med den tredje delstudien [12] var att
undersöka potentiella kliniska prediktorer
för radiografisk progression vid diagnostillfället hos patienter med tidig RA. Resultaten visade att pågående rökning associerade
starkt med snabb radiografisk progression
(Rapid Radiographic Progression = increase in total Sharp score modified by van der
Heijde by 5 units) hos patienter med tidig
RA. Andra signifikanta prediktorer var inflammationsparametrar, sjukdomsaktivitet
uppmätt med DAS28 och förekomst av erosioner vid diagnostillfälle. Dessa associationer kvarstod efter justering för olika
antireumatiska behandlingar. Baserat på
dessa resultat skapades en tre-dimensionell riskmatris (pågående rökning, CRP
och erosion vid diagnostillfälle) som visade
en riskgradient på 12-63% mellan patienter
utan samtliga riskfaktorer ämfört med de
som hade samtliga tre prediktorer (figur 3).
Fjärde studien
Den fjärde delstudien [13] syftade till att
utvärdera användbarhet av MSUS vid bedömning av patienter med misstänkt inflammatorisk ledsjukdom, och utan någon
reumatologisk diagnos vid första bedömningstillfället. Samtliga patienter (103 st.)
genomgick reumatologisk MSUS direkt efter första kliniska besöket. Cut-off för definition av synovit var grad 1 enligt Ohrndorf
et al. 2013 (figur 4-B). Sannolikhet för inflammatorisk ledsjukdom och specifikt för
RA bedömdes i en 5-gradig skala av en obe-
roende reumatologspecialist. MSUS ökade
signifikant den diagnostiska sannolikheten
för inflammatorisk ledsjukdom och för RA i
synnerhet (figur 5).
8.
9.
10.
11.
12.
Hamed Rezaei
Specialistläkare i reumatologi.
Reumatologiska kliniken, Karolinska universitetssjukhuset.
ClinTRID, Karolinska Institutet, Stockholm
E-mail: [email protected]
13.
rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 2008.
58(10): p. 2958-67.
Brown, A.K., et al., Presence of significant synovitis in rheumatoid arthritis patients with
disease-modifying antirheumatic drug-induced clinical remission: evidence from an imaging study may explain structural progression.
Arthritis Rheum, 2006. 54(12): p. 3761-73.
Rezaei, H., et al., Evaluation of hand bone loss
by digital X-ray radiogrammetry as a complement to clinical and radiographic assessment
in early rheumatoid arthritis: results from the
SWEFOT trial. BMC Musculoskelet Disord,
2013. 14: p. 79.
Forslind, K., et al., Hand bone loss measured
by digital X-ray radiogrammetry is a predictor
of joint damage in early rheumatoid arthritis.
Scand J Rheumatol, 2009. 38(6): p. 431-8.
Hoff, M., et al., Cortical hand bone loss after
1 year in early rheumatoid arthritis predicts
radiographic hand joint damage at 5-year
and 10-year follow-up. Ann Rheum Dis, 2009.
68(3): p. 324-9.
Saevarsdottir, S., et al., Current smoking status
is a strong predictor of radiographic progression in early rheumatoid arthritis: results from
the SWEFOT trial. Ann Rheum Dis, 2014.
Rezaei, H., et al., Diagnostic utility of musculoskeletal ultrasound in patients with suspected arthritis inverted question mark a probabilistic approach. Arthritis Res Ther, 2014. 16(5):
p. 448.
Avhandlingen försvarades den 28 november 2014.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Backhaus, M., et al., Arthritis of the finger
joints: a comprehensive approach comparing
conventional radiography, scintigraphy, ultrasound, and contrast-enhanced magnetic resonance imaging. Arthritis Rheum, 1999. 42(6):
p. 1232-45.
Kane, D., P.V. Balint, and R.D. Sturrock, Ultrasonography is superior to clinical examination
in the detection and localization of knee joint
effusion in rheumatoid arthritis. J Rheumatol,
2003. 30(5): p. 966-71.
Karim, Z., et al., Validation and reproducibility
of ultrasonography in the detection of synovitis in the knee: a comparison with arthroscopy
and clinical examination. Arthritis Rheum,
2004. 50(2): p. 387-94.
Szkudlarek, M., et al., Ultrasonography of the
metacarpophalangeal and proximal interphalangeal joints in rheumatoid arthritis: a comparison with magnetic resonance imaging,
conventional radiography and clinical examination. Arthritis Res Ther, 2006. 8(2): p. R52.
Szkudlarek, M., et al., Ultrasonography of the
metatarsophalangeal joints in rheumatoid
arthritis: comparison with magnetic resonance imaging, conventional radiography, and
clinical examination. Arthritis Rheum, 2004.
50(7): p. 2103-12.
Rezaei, H., et al., In early rheumatoid arthritis, patients with a good initial response to
methotrexate have excellent 2-year clinical
outcomes, but radiological progression is not
fully prevented: data from the methotrexate
responders population in the SWEFOT trial.
Ann Rheum Dis, 2012. 71(2): p. 186-91.
Brown, A.K., et al., An explanation for the
apparent dissociation between clinical remission and continued structural deterioration in
35
ReumaKalender
2016
2015
22 apr
RULe-internat 2
22-24 april
Nötesjö konferenscenter, Malmö
27 jan
SRFs RESURRS-dagar
27-29 januari
23 apr
Nationella ST-dagarna i Reumatologi 2015
23-24 april
Östergötland
10 jun
EULAR 2015
10-13 juni
Rom , Italien
www.congress.eular.org
1 sep
Reumadagarna 2015
1-4 september
Tylösand
2 sep
SLE-mötet i Wien
2-5 september
Wien, Österrike
16 sep
RULe-internat 3
16-18 september
Eklundshof, Uppsala
21 sep
SK-Kurs, Akut endokrinologi
21-25 september
Stockholm
Inflammatoriska systemsjukdomar
28 sep
SK-liknande kurs
28 sept-2 okt
Göteborg
SK-kurs, Differentialdiagnostik vid
12 okt
inflammatoriska sjukdomstillstånd
12-16 oktober
Stockholm
6 nov
ACR/ARHP Annual Meeting
6-11 november
San Fransisco
9 nov
SK-kurs, Akutmedicin och medicinsk intensivvård
9-13 november
Stockholm (Rekommenderas av SRF)
16 nov
SK-kurs, Koagulationssjukdomar
16-20 november
Malmö
Information, program och inbjudan återfinnes i Reumakalendern på
36
Bibehållen effekt vid
psoriasisartrit upp
till 100 veckor med
®
Stelara (ustekinumab)
Procentandel av patienterna (%)
80
63.6%
62.7%
56.7%
60
*
40
*
*
*
20
0
0
4
8
12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100
Tid (veckor)
Placebo n= 206
45mg n= 205
90mg n= 204
Placebo
206
205
204
Placebo
Stelara® 45mg
185
195
189
Stelara® 45mg
177
178
176
Stelara® 90mg
Pilarna indikerar administrationstillfällena
för Stelara® och placebo.
Referens: McInnes I, et al. Lancet 2013; 382(9894):780–9.
Janssen-Cilag AB Box 7073, SE-192 07 Sollentuna, Sweden, Tel +46 8 626 50 00, Fax +46 8 626 51 00, www.janssen.se
PHSWE/STE/0015/0001
STELARA® (ustekinumab)
Injektionsvätska, lösning i förfylld spruta i doserna: 45 mg/0,5 ml och 90 mg/1ml. ATC kod: L04AC05. Receptbelagt. F. Indikationer: Plackpsoriasis:
STELARA är indicerat för behandling av måttlig till svår plackpsoriasis hos vuxna som inte svarat på andra systemiska behandlingar såsom ciklosporin,
metotrexat (MTX) eller PUVA, eller när intolerans eller kontraindikationer föreligger mot sådana behandlingar. Psoriasisartrit: STELARA, som monoterapi
eller i kombination med MTX, är avsett för behandling av aktiv psoriasisartrit hos vuxna när svaret på tidigare sjukdomsmodifierande antireumatiska
läkemedel (DMARDs) har varit otillräckligt. Trafik: STELARA har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Datum för senaste översyn av produktresumé 2014-11-20. För fullständig produktinformation och aktuellt pris, se www.fass.se
JC-140688-1
Effekt mätt i ACR20 vid psoriasisartrit upp till vecka 100 vid behandling
med Stelara®
Nyhet!
Metojectpen® (metotrexat)
Metojectpen® (metotrexat)
Injektionspennor i 9 olika doser
50 mg/ml metotrexat förfylld injektionspenna
Färdig att använda
Enkel att hantera
Minskar risken för nålstick
Högst koncentration vilket
ger lägst volym
Instruktionsfilm för subkutan injektion av
Metojectpen® 50 mg/ml finner du på
www.medicininstruktioner.se
En känsla av frihet...
Metojectpen® 50 mg/ml
Metotrexatfyllda injektionspennor med liten volym (0,15-0,60 ml)
Indikationer: Metojectpen® är indicerat för behandling av aktiv reumatoid artrit hos vuxna patienter, polyartritiska former av svår, aktiv juvenil
idiopatisk artrit, när behandling med NSAID-preparat (icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel) gett inadekvat svar, svår terapiresistent handikappande psoriasis som inte svarar adekvat på andra terapiformer såsom fototerapi, PUVA och retinoider och svår psoriasisartrit hos vuxna patienter.
Dosering: Metojectpen® ges som injektion 1 gång per vecka. Individuell dosering. Förpackningsstorlekar: Förfyllda injektionspennor innehållande 0,15 ml (7,5 mg), 0,2 ml (10 mg), 0,25 ml (12,5 mg), 0,3 ml (15 mg), 0,35 ml (17,5 mg), 0,4 ml (20 mg), 0,45 ml (22,5 mg), 0,5 ml (25 mg), 0,55
ml (27,5 mg) eller 0,6 ml (30 mg) lösning finns i förpackningar med 1, 2, 4, 5, 6, 10, 11, 12, 14, 15 och 24 förfyllda injektionspennor. Spritsuddar ingår
i förpackningen. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. Metojectpen® ingår i förmånssystemet.
ATC-kod: L01BA01. Datum för översyn av produktresumé: 2013-08-22.
För fullständig produktinformation och priser hänvisas till www.fass.se
Medac
Box 120, 432 23 Varberg
Tel: 0340 - 64 54 70
Fax: 0340 - 64 54 79
[email protected]
www.medac.se

ReumaBulletinen - Svensk Reumatologisk Förening

Transcription

Similar documents

Best Balance - Mirakelduschen Jättesuccén

Aktiv monitorering

Faktamaterial psoriasis och samsjuklighet

Plackpsoriasis ( 311 kB)

Fysisk aktivitet vid reumatoid artrit

Kortikosteroidinjektioner