Osteoporose - Langtidsvirkninger av behandling?
Transcription
Osteoporose - Langtidsvirkninger av behandling?
11/19/2015 Agenda • Positive langtidseffekter • Negative langtidseffekter Langtidseffekter av behandling? Hvor lenge bør man behandle? • Varighet av behandling Unni Syversen Alendronat: effekt av behandling i 10 år versus 5 år Fig. 1. Published long-term studies of bisphosphonates for osteoporosis [6], [8], [9], [12], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34] and [37]. ALN, alendronate; DIVA, Dosing IntraVenous Administration; FIT, Fracture Intervention Trial;... Erik F. Eriksen, Adolfo Díez-Pérez, Steven Boonen • Signifikant lavere risiko for kliniske vertebrale frakturer hos de som fortsatte behandlingen i 10 år • Seponering av alendronat etter 5 år syntes ikke å øke risikoen for nonvertebrale brudd og morfometriske vertebrale frakturer • Beintettheten ble opprettholdt i gruppen som fortsatte i 10 år Reduksjon i BMD hos de som seponerte etter 5 år, men fortsatt høyere enn baseline • Ingen signifikante forskjeller i insidens av bivirkninger mellom de som brukte alendronat i 10 år versus de som sluttet etter 5 år Update on long-term treatment with bisphosphonates for postmenopausal osteoporosis: A systematic review Bone, Volume 58, 2014, 126–135 http://dx.doi.org/10.1016/j.bone.2013.09.023 Black et al. JAMA 2006 Zoledronic Acid 5 mg Reduced Risk of All-Cause Mortality by 28% Over Time • Signifikant lavere risiko for morfometriske vertebrale frakturer hos de som ble behandlet i 6 år versus de som sluttet etter 3 år. Ingen signifikante forskjeller i risiko for andre typer brudd • Insidensen av morfometriske, nonvertebrale brudd og hoftebrudd var fortsatt lavere i gruppen som diskontinuerte behandlingen etter 3 år sammenlignet med placebo Cumulative Incidence (%) Zoledronsyre, frakturer etter 6 års behandling 18 28% Hazard ratio, 0.72 (95% CI, 0.56–0.93) P = .0117 16 14 12 10 8 6 4 ZOL 5 mg (n = 1065) Placebo (n = 1062) 2 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Month 1 11/19/2015 BP use after hip fx. and mortality Alendronate and Risedronate Yearly Incidence of Nonvertebral Fractures Through 7 Years: Long-term Denosumab Group Placebo Denosumab FREEDOM EXTENSION Yearly Incidence of Nonvertebral Fractures (%) 3.5 Placebo 3.1% 2.9% 3.0 2.6% 2.5% 2.5 2.2% 2.1% 2.0 1.6% 1.5% 1.4% 1.5 1.2% 1.0 0.5 0.0 BP 1 2 3 4 Years of Denosumab Treatment n 116 98 N 3906 3902 103 75 3688 3682 83 3454 73 3487 33 2343 5 6 7 27 2243 31 2066 27 1867 n = number of subjects with ≥ 1 fracture. N = number of randomized subjects who remained on study at the beginning of each period. Percentages for nonvertebral fractures are Kaplan-Meier estimates. Beaupre et al. Osteoporosis Int 2011;22:983-991 Bivirkninger av langvarig behandling med antiresorptiva • Atypisk femurfraktur • Osteonekrose av kjeven 8 ASBMR Task Force 2013 Revised Case Definition of AFFs • the fracture must be located along the femoral diaphysis from just distal to the lesser trochanter to just proximal to the supracondylar flare • In addition, at least four of five Major Features must be present. The fracture is associated with minimal or no trauma, as in a fall from a standing height or less The fracture line originates at the lateral cortex and is substantially transverse in its orientation, although it may become oblique as it progresses medially across the femur Complete fractures extend through both cortices and may be associated with a medial spike; incomplete fractures involve only the lateral cortex The fracture is noncomminuted or minimally comminuted Localized periosteal or endosteal thickening of the lateral cortex is present at the fracture site (“beaking” or “flaring”) Shane E et al. JBMR 2014 Minor features associated with these fractures Atypiske femurfrakturer • Generalized increase in cortical thickness of the femoral diaphyses • 1.1% av femurfrakturer er atypiske • Unilateral or bilateral prodromal symptoms such as dull or aching pain in the groin or thigh • Halvparten av de med AFF hadde aldri bruk bisfosfonater • Bilateral incomplete or complete femoral diaphysis fractures • Delayed fracture healing • Økt forekomst av komorbiditet hos de med AFF (Giusti et al. Bone 2010) • None of the Minor Features is required but have sometimes been associated with these fractures • Absolutt risiko for AFF er svært lav: 3.2-50 per 100,000 personår • Langvarig bruk av BP er sannsynligvis assosiert med høyere risiko: >100 per 100,000 personår (Shane E et al. JBMR 2014) Shane E et al. JBMR 2014 2 11/19/2015 Definisjon av bisfosfonat-assosiert osteonekrose av kjeven (ONJ) (ASBMR) Patogenese ved AFF • Holdepunkter for at AFF er stressfrakturer • Generalisert suppresjon av remodellering som følge av langvarig BP behandling (>5 år), men dette har ikke negativ innvirkning på dannelsen av periosteal eller endosteal brodannende callus • BPs er lokalisert i områder hvor stressfrakturer oppstår • Suppresjon av intrakortikal remodellering vil sannsynligvis innvirke negativt på prosessene som bidrar til at stressfrakturer gror • Ved seponering av BPs avtar sannsynligvis risikoen for AFF • Det er mulig at geometrien i underekstremiteten bidrar til risiko for AFF • område av eksponert bein i maxillofacial-regionen som ikke gror innen 8 uker etter at det har blitt oppdaget av helsepersonell • hos nåværende eller tidligere bruker av BP • Ikke vært utsatt for bestråling av kjeven • Ingen åpenbare metastaser i kjeven Shane E et al. JBMR 2014 Khan AA et al, JBMR 2014 Prevalens av ONJ hos osteoporosepasienter som behandles med BP Insidens av ONJ hos osteoporosepasienter som behandles med BP • Perorale BP • Ved bruk av perorale BP: 0%-0.04% Majoriteten av studier rapporterer <0.001% Insidensen varierer mellom 1.04-69 per 100,000 pasientår • Intravenøse BP Insidensen varierer mellom 0-90 per 100,000 pasientår I fase III-studien av zoledronsyre (7765 pasienter) ble det identifisert et tilfelle av ONJ i hver behandlingsarm • Intravenøse BP Signifikant høyere prevalens enn for de perorale: 0%-0.348% Majoriteten av studier rapporterer <0.005% • En svensk studie viste en insidens på 0.067% hos BP-brukere • Konklusjon: insidensen av ONJ hos osteoporosepopulasjonen synes å være veldig lav, fra 0.15% til < 0.001% personår av eksposisjon Synes bare å være litt høyere enn i den generelle befolkning Khan AA et al, JBMR 2014 Khan AA et al, JBMR 2014 Insidens av ONJ hos osteoporosepasienter som behandles med denosumab Incidens of ONJ hos cancerpasienter • Intravenøse BP • I fase II og III-studier ble det ikke påvist ONJ hos de som fikk placebo eller denosumab etter mer enn 16,000 pasientår av follow-up • I oppfølgningsstudien av fase III ble 8 pasienter med ONJ identifisert, 4 av disse hadde fått denosumab i 5-6 år 0-12.222 per 100,000 pasientår • Denosumab 0-2.316 per 100,000 pasientår Khan AA et al, JBMR 2014 3 11/19/2015 Patogenese ONJ • • • • Infeksjon i munnhulen Suppresjon av beinomsetningen Redusert vaskularitet Komorbiditet og medikamenter Diabetes Glukokortikoider Protonpumpehemmere Varighet av bisfosfonatbehandling • «Drug holiday» etter 3-5 år hvis BMD >-2.5 • Oppfølgning med DXA annen hvert år • Hvis BMD <-2.5, behandlingen kontinueres opp til 10 år • Hvis stort fall i BMD eller fraktur under pågående behandling: anabol behandling er indisert • Genetisk disposisjon 4