Garresori - Individ. kreftbeh

29.09.2015
Individualisert kreftbehandling
Herish Garresori
Spesialist i onkologi, Seksjonsoverlege
Avdeling for blod og kreftsykdommer
Stavanger universitetssykehus
24.09.15
Innhold
•
•
•
•
•
Biologi
The hallmarks of cancer
Genmutasjoner
Kreftgener
DNA skade
•
•
Kreft i Norge
Kreft på verdensbasis
•
Kreftbehandling fra historisk perspektiv
•
•
•
•
Individualisert kreftbehandling
Målrettede kreftmedikamenter
Immunterapi
Nye utviklinger ved metastatisk malignt melanom
•
Gensekvensering
•
Oppsummering
1
29.09.2015
Cellesyklus
• G1 og G2: protein og RNA syntese
• S: DNA syntese
• M: celledeling
2
29.09.2015
Biologi av kreft
• Forståelse av biologi er helt sentralt
for god kreftbehandling.
•
•
•
•
•
•
•
•
Cellesyklus
Celledeling
DNA skade
Genetiske mutasjoner
Kreftgener
Tumor mikromiljø
Signal-hemming
Diverse molekylære og biologiske aspekter av tumor
The hallmarks of Cancer
• Douglas Hanahan & Robert Allan Weinberg
• Cell, januar 2000
3
29.09.2015
De 6 karakteristika for kreftsvulster
1. Selvforsynt mht. vekstimuli.
2. Responderer ikke på antivekst signaler.
3. Nedsatt apoptose.
4. Ubegrenset replikerende potensial.
5. Oppregulert angiogenese.
6. Evne til vevsinvasjon og metastase.
The hallmarks of Cancer
4
29.09.2015
The Hallmarks of cancer: the next generation, 2011
• Deregulert metabolisme
• Unndra immunforsvaret
• Ustabil DNA
• Inflammasjon
Beningt vs. malignt
Benign svulst
Langsomt vekst
Non-invasive
Ikke-metastaserende
Malign svulst
Hurtig vekst
Invasive
Kan metastasere
5
29.09.2015
Hvordan oppstår en kreftsvulst?
• Utvikles vanligvis fra en celle etter
feilmutasjon eller genfeil.
• Langsom progresjon fra normal tilstand til en
initiert og videre til en malign tilstand.
• Uavklart og komplisert prosess.
• Kan ta flere måneder/år.
6
29.09.2015
Årsaker til cellemutasjon
• Virus: HTLV1 (T cellet leukemi).
• Bakterier: H. Pyroli (Cancer ventrikkel).
• Kjemikalia: Benzo[a]pyrene (BaP) (Cancer pulm).
• UV og ioniserende stråling (Hudkreft).
• Røyking (Cancer pulm).
Kreftgener
• Kreftgener koder for proteiner som er involvert
i kontroll av cellens vekst og død.
- Tumor suppressor gener (brems).
- Onkogener (gasspedal).
- DNA repair gener (DNA opprettholdelse/reparasjon).
7
29.09.2015
DNA skade
• Mange interne og eksterne faktorer kan gi DNA skade.
• Skadene repareres ved hjelp av DNA repair gener.
• Programmert celledød (apoptose) kan skje dersom umulig å
reparere skadene pga. skadeomfang.
• Mulighet for mutasjon dersom reparering og apoptose ikke er mulig.
• Gjentatte mutasjoner over langt tid kan føre til kreftutvikling.
8
29.09.2015
Er kreft arvelig?
• Kreft er genetisk sykdom, men som regel ikke arvelig.
• Mutasjoner som bidrar til kreft er ofte somatiske.
• 80-90% av krefttilfellene skyldes ytre faktorer.
• 5-10% av tilfellene foreligger arvelige faktorer.
Kreft på verdensbasis
• 14 million nye tilfeller i 2012
• 8 million dødsfall i 2012
• Insidensen øker ca. 70% de neste 20 årene.
• 10 trillion NOK hvert år
9
29.09.2015
Kreft i Norge
• 30,099 nordmenn fikk kreft i 2012.
• Rundt 10,500 pas. dør av kreft hvert år.
• Ved utgangen av 2011 var det 215,733 nordmenn som har
hatt kreft eller som lever med kreft.
•
Halvparten av alle nye tilfeller oppstår etter fylte 70 år.
• Den vanligste dødsårsaken i Norge etter hjerte-karsykdommer.
Kilde: Kreftregisteret
10
29.09.2015
Insidensrater for forskjellige krefttyper i Norge hos
menn og kvinner 1954-2008.
Kilde: Kreftregisteret
Status per i dag…..
• Befolkningsveksten i Norge i 2011-2013 er den høyeste på 90 år.
• Andelen av eldre vil fortsette å øke fra 10% nå til 20% i 2070.
• Risikofaktorer for kreft (fedme, fysisk inaktivitet, livstil, soling,
tobakk, alkohol, kosthold) er fremdeles til stede.
• Langt flere pas. med kreft.
• Befolkningen har store forventninger fra helsevesenet.
• Er vi klare for den utvikling med dagens kapasitet/ressurser??
11
29.09.2015
Kreft og kreftbehandling
fra et historisk perspektiv
”Tradisjonell kreftbehandling”
•
•
•
•
•
•
•
Kirurgi
Kjemoterapi
Radioterapi
Hormonterapi
Kulde/varme behandling
”Alternativ behandling”
Kombinasjon
12
29.09.2015
Kreftens tidlig historie
•
Første beskrivelse av kreft ca. 3000 år f.Kr. i Egypt.
•
Hippocrates (460-370 f.Kr) brukte “carcinos og carcinoma” for å
beskrive klumper.
•
På gresk “carcinos” betyr en krabbe, mest sannsynlig pga.
fingerlignende vekst av svulstene.
•
Den romerske lege Celsus (28-50 f.Kr) brukte ordet “cancer”.
•
Galen (130-200 f.Kr) brukte “onco” for å beskrive svulster.
Historien av kirurgisk behandling
• Eldste behandling for kreft.
• Celsus skrev “After excision, even when a scar has formed,
none the less the disease has returned.”
• Hippokratisk og Galenisk tilnærming: kreft er uhelbredelig.
• Meget langsom utvikling i behandling.
• Større forståelse av menneskekroppen i det 15. århundre.
13
29.09.2015
Historien av kirurgisk behandling
•
Galileo og Newton brukte vitenskapelig metode som ble brukt for å studere sykdom.
•
I 1761 gjorde Giovanni Morgagni obduksjoner som la grunnlaget for vitenskapelig
onkologi.
•
John Hunter (1728-1793) mente enkelte kreftformer kan bli kurert ved kirurgi.
•
Et århundre senere utvikling av anestesi ved kirurgi.
•
Store fremskritt ble gjort i kreft kirurgi i 19. og tidlig 20. århundre.
•
William Halsted utviklet mastektomi i løpet av det siste tiåret av det 19. århundre.
1938 American Society for the Control of Cancer
14
29.09.2015
Historien av endokrinbehandling
•
Thomas Beatson ved Universitetet i Edinburgh beskrev forholdet
mellom eggstokkene og melk dannelse i brystene i 1874.
•
Ooforektomi hos kaniner gis stopp i melk produksjon.
•
Eggstokkene kan være årsaken til brystkreft.
•
Hans arbeid ga grunnlag for moderne bruk av hormonterapi.
•
Flere år senere rapporterte Charles Huggins dramatisk tilbakegang
av prostatakreft etter fjernelse av testikkelne.
Historien av strålebehandling
Røntgen bilde av Bertha Roentgens
venstre hånd, 8.nov. 1895
Wilhelm Roentgen (1845-1923)
Pierre Curie (1859-1906)
Marie Sklodowska Curie (1867-1934)
15
29.09.2015
Historien av kjemoterapi
• I begynnelse av 19. århundre ble kjemoteapi
først beskrevet for å behandle sykdom og
infeksjoner.
• Mustard gass ble brukt i andre verdenskrig.
• Kjemoterapi ble først brukt for pas. med
chorikarsinom og lymfom på 60 tallet.
Historien av kjemoterapi
• Sidney Farber (1903-1973)
• «Father of modern chemotherapy»
• ALL og Wilms tumor
16
29.09.2015
Karakterisering av keftsvulster
• Histopatologi:
-Type: adenoakrsinom, plateepitelt krsinom, nevroendokrint karsinom,
melanom, lymfom, glioblastom, sarkom, GIST, osv…….
- Grad: høyt differensiert,
moderat diff., lav diff.
• Tumor lokalisasjon og størrelse
• Lymfeknute- og fjernmetastase
• TNM status
Karakterisering av kreftsvulster
på 90-tallet
• Cancer mamma dexter.
17
29.09.2015
Karakterisering av keftsvulster
• Revolusjon de siste 10 årene.
• Flere molekylærbiologiske markører brukes
for bedre definisjon av kreftsvulster.
• Stor betydning for valg av behandling,
overlevelse og prognose.
Karakterisering av keftsvulster
de siste årene
• Cancer mammae dexter, infiltrerende
duktaltkarsinom, pT2c (3,4cm), pN2b, M0,
ER 90% pos, PR 60% pos, HER2 neg,
Ki67 hotspot15%.
18
29.09.2015
Økt forståelse om sykdommens mekanismer
gir mulighet for bedre medisiner
Multimodal kreftbehanding
Cancer mamma (for eksempel):
•
•
•
•
•
Kirurgi
Adjuvant kjemoterapi (to typer).
Adjuvant strålebehandling.
Adjuvant hormonbehandling (to typer).
Adjuvant antistoff (Herceptin).
• Adjuvant benresorpsjonshemmer (Zometa).
19
29.09.2015
Individualisert kreftbehandling
20
29.09.2015
Individualisert kreftbehandling
• Behandling ut ifra biologiske egenskaper
av kreftsykdommen.
• Basert på svulstens mutasjonsprofil og
molekylærbiologiske egenskaper.
• Optimal behandling til den enkelte pasient.
Individualisert kreftbehandling
• Ikke lenger diagnosen alene eller lokalisasjon av
svulsten som styrer behandlingen.
• To pasienter med det samme histologi og samme
kreftsykdom kan få ulike typer kreftbehandling.
• Praktiseres per i dag til en stor grad ved de fleste
kreftsykdommer.
21
29.09.2015
Historien av målrettet kreftbehandling
• Første genetiske avvik innen kreft som ble
beskrevet var kromosomforandring i KML,1960.
• Flere tiår senere ble molekylær målrettet terapi
introdusert i kreftbehandling.
• KML pas. med kromosomforandringen t(9; 22),
responderer på Imatinib, 1999.
22
29.09.2015
Prinsipper for individualisert kreftbehanding
• På overflaten av celler er det reseptorer som
tar imot signaler og sender dem til cellekjernen
• Reseptorene kan starte opp flere programmer i
cellekjernen.
• Medikamenter kan hemme disse reseptorene
og påvirke kreftsvulstens vekst.
23
29.09.2015
Tumor angiogenese
• Dannelse av nye kar fra eksisterende blodårer.
• Viktig både som normal fysiologisk prosess og ved
utvikling av kreftsvulster.
• Prognosen forverres med økt angiogenese i flere
krefttyper.
24
29.09.2015
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
• Protein som hjelper for å danne nye blodårer.
• Monoklonalt antistoff mot VEGF.
• Bavacizumab (Avastin).
• Redusere blodtilførsel til tumor.
• Kan forlenge overlevevelse ved flere krefttyper.
25
29.09.2015
Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)
• Receptor på overflaten av kreftceller.
• Stanley Cohen fikk Nobel pris i 1986.
• Medikamenter som hemmer EGFR har
antineoplastisk effekt.
• Cetuximab og Panitumumab.
• K-ras og N-ras mutasjoner før behandlingen.
26
29.09.2015
Human epidermal growth factor receptor (HER2)
• Er et transmembrant protein.
• Positivt hos 15-25% av brystkreft pasienter.
• Gir ofte en aggresiv sykdom, høy risiko for recidiv og
dårlig overlevelse.
• Trastuzumab (Herceptin): Monoklonalt antistoff mot
HER2 reseptor.
27
29.09.2015
Tyrosine kinase hemmere (TKI)
• Tyrosine kinase er et enzym som er viktig for
cellefunskjon og cellesyklus.
• Finnes i friske og maligne celler.
• Store mengder i maligne svulster.
• Hemming av proteinet kan bremse vekst av kreftsvulster.
• 30% av legemiddelsindustriens budsjett globalt går til
utvikling av TKI.
28
29.09.2015
Tyrosine kinase hemmere
•
Imatinib (GIST, KML).
•
Dasatinib (KML, ALL)
•
Lapatinib (Ca mamma)
•
Sunitinib (Ca renis, GIST, NET)
•
Sorafenib (HCC, Ca renis)
•
Pazopanib (Ca renis, sarkom)
•
Regorafenib (Colorectal ca, GIST)
•
Axitinib (Nyrekreft)
•
Nilotinib (KML)
•
Afatinib (Ikke-småcellet lungekreft)
•
Erlotinib (Ikke-småcellet lungekreft)
29
29.09.2015
Noen statistiske begreper
• Total overlevelse (OS):
Prosentandelen av pasienter i en studie som fortsatt er i
live etter en viss tid etter at de startet en behandling (5 år)
• Sykdomsfri overlevelse (DFS):
Tid fra randomisering til tilbakefall av kreft eller død
uavhengig av årsak.
• Tid til progresjon (TTP):
Tid fra randomisering til objektiv tumorprogresjon; utenom
dødsfall.
Metastatisk malignt melanom:
Paradigmeskifte og revolusjon i individualisert
kreftbehandling….
30
29.09.2015
Kreft insidens de siste 5 år i Norge
Kreft insidens de siste 5 år i Norge
31
29.09.2015
Effekt av kjemoterapi ved metastatisk malignt melanom
CR: complete response; PR: partial response; 95% CI: confidence interval for response rates.
Adapted from Atkins, MB, The role of cytotoxic chemotherapeutic agents either alone or in combination with
biological response modifiers, In: Molecular Diagnosis, Prevention & Therapy of Melanoma, Kirkwood, JK (Ed), Marcel Dekker, 1997, p. 219
Medikament
Antall Pasienter
CR+PR %
95% CI (%)
Decarbazine
1936
382 (20)
18-22
Temozolomide
56
12 (21)
11-32
Carmustine (BCNU)
122
22 (18)
11-25
Lomustine (CCNU)
270
35 (13)
9-17
Fotemustine
153
37 (24)
17-31
Cisplatin
188
43 (23)
17-29
Carboplatin
43
7 (16)
5-27
Vinblastine
62
8 (13)
5-21
Vindesine
273
39 (14)
10-18
Paclitaxel
65
12 (18)
9-28
Docetaxel
26
4 (15)
2-29
BRAF er en attraktiv target
Aktivert BRAF fører til hyperaktivering av MEK (Mitogen
activated protein kinase) dermed økt celle deling.
32
29.09.2015
BRAF hemmer
• BRAF er et gene som produserer protein B-raf, som
finnes i cellemembranen av kreftceller.
• Hemming av BRAF kan redusere celledeling i svulsten.
• 2 anti-BRAF:
• Vemurafenib (Zelboraf).
• Dabrafenib (Tafinlar).
Genetiske mutasjoner i melanomer
~55%
33
29.09.2015
Forskjellige effekter av BRAF inhibition i BRAFV600
mutert melanoma og BRAF wild type
BRAFV600 mutert melanoma
BRAF wild type celler
PLX4032
CRAF
BRAFV600
CRAF
MEK1/2
P
BRAFV600
ERK
MAPK signaling
BRAF
CRAF
MEK1/2
P
P
RAS
MEK1/2
P
ERK
P
MAPK signaling
ERK
P
MAPK signaling
34
29.09.2015
BRAF hemmer (Vemurafenib)
BRAF hemmer (Vemurafenib)
35
29.09.2015
McDermott U et al. N Engl J Med 2011;364:340-350.
PET-CT av pasient med metastatisk malignt melanom;
2 uker etter oppstart med BRAF hemmer
BRAF hemmer (Vemurafenib)
Før behandling
15 uker
23 uker
36
29.09.2015
BRAF hemmer (Vemurafenib)
God respons, men kortvarig
• En annen BRAF hemmer…..
• Dabrafenib (Tafinlar)
37
29.09.2015
.
MEK hemmer
• MEK (mitogen-activated protein kinase enzymes)
er en kjede av celleproteiner som formidler signal
fra reseptor på overflaten av cellen til DNA i
cellekjernen.
• Hemming av MEK reseptor kan hemme
deling av kreftceller.
• Trametinib, Selumetinib, Binimetinib, Cobimetinib
• Trametinib
38
29.09.2015
MEK hemmer (Trametinib)
39
29.09.2015
Hva med å kombinere BRAF hemmer
og MEK hemmer?
BRAF+MEK hemmer (CoBRIM)
40
29.09.2015
41
29.09.2015
42
29.09.2015
Immunterapi
• Bruke immunsystemet for å bekjempe kreftceller.
• Enten gi immunstoffer eller stoffer som stimulere
immunsystemet.
• Etablert behandling i mange ti år for en rekke
immunmedierte og infeksiøse sykdommer.
• 1.immunterapi var Rituximab for lymfom, 1997.
43
29.09.2015
Sir Frank Macfarlane Burnet (1899-1985)
“small accumulations of tumor cells may
develop and because of their possession
of new antigenic potentialities provoke
an effective immunological reaction with
regression of the tumor and no clinical
hint of its existence”
Immunterapi typer
•
1. Cytokiner, Interleukiner og Interferon.
•
2. Cancer vaksiner: under utvikling.
•
3. Monoklonalt antistoff:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Alemtuzumab (Campath)
Bevacizumab (Avastin)
Cetuximab (Erbitux)
Ipilimumab (Yervoy)
Ofatumumab (Arzerra)
Panitumumab (Vectibix)
Rituximab (Rituxan)
Trastuzumab (Herceptin)
Pembrolizumab (Keytruda)
Nivolumab (Opdivo)
Lymfomer
Colorektal cancer
Colorektal cancer
Malignt melanom
KLL
Colorektal cancer
Lymfom
Breast cancer, Ventrikkel cancer
Malignt melanom
Malignt malanom
44
29.09.2015
To helt forskjellige mekanismer av effekt
Immunterapi
Targeted-terapi
Målet
er
tumor
Målet er immunsystemet
Kan immunsystemet være en viktig
våpen i kampen mot kreft?
45
29.09.2015
Svaret er: Ja
• T-celler i tumor gir bedre prognose ved noen kreftsykdommer:
Mindre avansert stadium
Fravær av metastaser
Økt overlevelse
Mindre risiko for tilbakefall
•
Ved nedsatt immunsystem er risikoen for å utvikle visse kreftformer høyere:
HIV pas.
Transplanterte pasienter
The Immune System Can Fight Tumors Via A
Immunsystemet
kan kjempe
svulster
ved
1
Variety
of Functionally Specialized
Cells
bruk av en rekke spesielle celler
Dendritic cells
T cells
Myeloidderived cells
Present antigens
derived from
pathogens and
nascent tumor cells to
immune cells,
including T cells, B
cells, and
NK cells
Hematopoietic
Stem cell
B cells
Macrophages
Lymphoidderived cells
Eradicate
pathogens and
nascent tumor cells
through their
response to
antigens that are
not expressed in
normal tissue
NK cells
.
46
29.09.2015
Tumorceller kan uttrykke flere antistoffer, som ikke
er tilfelle ved normale celler
TUMOR
CELLE
NORMAL CELLE
Normale celler frigjør molekyler som blir
fanget opp av antigenpresenterende
celler uten det utløses en immunrespons.
Tumorceller frigjør forskjellige
antistoffer som blir identifisert som
ukjente molekyler og utløser en
immunrespons.
T-celler er viktig del av immunsystemet for å
oppdage og ødelegge kreftceller
TUMOR
Dendritic cell
Antistoffer frigjøres av kreftceller og
blir fanget opp av Dendrittiske celler
47
29.09.2015
Kan kreftceller bremse kroppens
immunrespons?
1. Stopper antistoff frigjøring
2. Frigjør immunsuppressive cytokiner og
rekruttere immunsuppressive celler
3. Utnyttelse av immun sjekkpunkter (PD-1)
Ipilimumab binder seg til CTLA4 og opphever effekten
av CTLA4 (økt T-celle proliferasjon)
MHC Antigen
TCR
Dendritic
cell
T cell
B7
CD28
CTLA4
48
29.09.2015
Ipilimumab øker total overlevelse
Ipi + gp100 (A)
Ipi alone
(B)
gp100 alone (C)
1
Survival Rate
2
3
Years
Ipi + pbo
Ipi + gp100 N=403
N=137
4
gp100 + pbo
N=136
1 year
44%
46%
25%
2 year
22%
24%
14%
49
29.09.2015
Bivirkninger av Ipilimumab skal
alltid håndterses med respekt!
% av pasienter
irAE
Ipi + gp100
N=380
Ipi + pbo
N=131
gp100 +
pbo
N=132
Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4
Organ
9.7
0.5
12.2
2.3
3.0
0
Hud
2.1
0.3
1.5
0
0
0
GI
5.3
0.5
7.6
0
0.8
0
Endocrin
1.1
0
2.3
1.5
0
0
Lever
1.1
0
0
0
2.3
0
Dødsfall
1.3
1.5
0
50
29.09.2015
Konklusjon
• Signifikant bedring i total overlevelse for
pasienter med metastatisk malignt melanom
som allerede har fått annen 1. linjesbehandling.
• Langvarig effekt hos ca. 4.del av pasienter.
• Livstruende bivirkninger for noen pasienter.
Kan Vemurafenib øke effekt av immunterapi?
51
29.09.2015
Kombinasjon av immunterapi og BRAF hemmer
BRAF hemmer
Kombinasjon
0
1
År
2
3
Overlevelse
overlevelse
Overlevelse
Immunotherapy
0
1
År
2
3
?
0
1
År
2
3
PD-1 hemmer
52
29.09.2015
PD-1
• Programmert celledød protein 1 er en reseptor
som finnes i celleoverflater.
• PD-1 virker som en immun checkpoint og spiller
en viktig rolle i å nedregulere immunsystemet ved
å forhindre aktivering av T-celler.
• Hemming av PD-1 reseptor kan gi antitumor effekt.
53
29.09.2015
PD-1 hemmere
• Pembrolizumab (Keytruda)
• Nivolumab (Opdivo)
• Pidilizumab (CT-011)
Pembrolizumab
54
29.09.2015
Kaplan–Meier Estimates of Progression-free and Overall
Survival.
Konkulsjoner
•
6 mnd. PFS:
47.3% for pembrolizumab hver 2. uke.
46.4% for pembrolizumab hver 3.uke.
26.5% for ipilimumab.
•
12- mnd. overlevelse:
74.1% pembrolizumab hver 2. uke.
68.4% pembrolizumab hver 3.uke.
58.2% for ipilimumab
•
Bedre toleranse og mindre bivirkninger for Pembrolizumab sammenlignet
med Ipilimumab.
55
29.09.2015
Pembrolizumab
• Dose: 2mg/kg hver 3 uke.
• 60kg x 2= 120mg
• 50mg=20,000 nok
• dvs: ca 50,000 NOK per behandling
• Behandlingen gis kontinuerlig til progresjon eller
uakseptabel toksisitet.
Nivolumab
• PD-1 hemmer
• 3 mg/kg i.v. i løpet av 60 mnt. hver 2. uke.
• Kost: 30,000 NOK per mnd.
56
29.09.2015
Combined Nivolumab and Ipilimumab or
Monotherapy in Untreated Melanoma
James Larkin, M.D., Ph.D., Vanna Chiarion-Sileni, M.D., Rene Gonzalez, M.D., Jean
Jacques Grob, M.D., C. Lance Cowey, M.D., Christopher D. Lao, M.D., M.P.H., Dirk
Schadendorf, M.D., Reinhard Dummer, M.D., Michael Smylie, M.D., Piotr
Rutkowski, M.D., Ph.D., Pier F. Ferrucci, M.D., Andrew Hill, M.D., John
Wagstaff, M.D., Matteo S. Carlino, M.D., John B. Haanen, M.D., Michele Maio, M.D.,
Ph.D., Ivan Marquez-Rodas, M.D., Ph.D., Grant A. McArthur, M.D., Paolo A.
Ascierto, M.D., Georgina V. Long, M.D., Margaret K. Callahan, M.D., Ph.D., Michael
A. Postow, M.D., Kenneth Grossmann, M.D., Mario Sznol, M.D., Brigitte Dreno, M.D.,
Lars Bastholt, M.D., Arvin Yang, M.D., Ph.D., Linda M. Rollin, Ph.D., Christine
Horak, Ph.D., F. Stephen Hodi, M.D., and Jedd D. Wolchok, M.D., Ph.D.
N Engl J Med
Volume 373(1):23-34
July 2, 2015
Progression-free Survival
57
29.09.2015
Respons til behandling
Bivirkninger
58
29.09.2015
Konklusjoner
• Signifikant bedring i PFS hos pasienter som fikk
Nivolumab alene eller Nivolumab+Ipilimumab
sammenlignet med Ipilimumab alene.
• Grad 3 eller 4 bivirkninger:
16.3% Nivolumab
55.0% Nivolumab+Ipilimumab
27.3% Ipilimumab
Lovende resultater av immunterapi
•
•
•
•
•
Lungekreft
Ventrikkelkreft
Nyrekreft
Brystkreft
Colorektalkreft
59
29.09.2015
Fordeler for de nye målrettede antineoplastiske midlene
• Direkte effekt på kreftceller.
• Mindre effekt på frisktvev.
• Mindre toksisitet og bivirkninger.
• Gi flere behandlingsalternativer.
• Bedre prognose/overlevelse.
60
29.09.2015
•
•
•
•
Aldri skade
Av og til helbrede
Ofte lindre
Alltid trøste
Hippokrates
”Ulemper” for de nye målrettede antineoplastike midlene
• Bivirkninger.
• Kostnad.
• Ukontrollert antall studier og medikamenter.
• Forvirrende for pasient og behandler?
61
29.09.2015
Genomsekvensering
• Teste kreftsvulster for mutasjoner i gener som har
klinisk betydning.
• Gi muligheter for tilpasset kreftbehandling man
tidligere knapt har kunne drømme om.
• Kreft bør behandles ut fra hvilke genetiske
endringer som har bidratt til kreftutviklingen.
• Identifisere pasienter som kan ha nytte av å delta
i kliniske studier.
Norwegian Cancer Genomics Consortium
• Analysere alle menneskets 22 000 gener
for å finne mutasjonene i kreftsvulstene.
• Kartlegger genfeil i svulster hos flere
grupper kreftpasienter: bryst, melanom,
tarmkreft.
•
Avanserte maskiner kan sekvensere små
mengder av DNA.
62
29.09.2015
Pris for genomsekvensering
• Initialpris i 2007: 2,1 million NOK.
• Pris nå: < 6000 NOK.
63
29.09.2015
«Ikke alle skritt fremover er et fremskritt»
Utfordringer ved genomsekvensering
• Utfordringer av medisinsk, praktisk, etisk og
juridisk karakter.
• Helsepersonell i Norge behandler pasienter
som har fått resultat av gentester og trenger
råd om genetiske risikoinformasjon.
• Hver pasient får sin egen sykdom.
64
29.09.2015
Kan genomsekvensering ha betydning
for fremtidens klinisk praksis?
65
29.09.2015
Oppsummering
• Kreft er en genetisk, men som regel ikke arvelig sykdom.
• God kreftbehandling forutsetter forståelse av cancer biologi.
• Kreftbehandling blir mer og mer komplisert, multimodalt og kostbart.
• Persontilpasset kreftbehandling har allerede kommet inn i den
kliniske hverdagen.
• Fremtidens kreftbehandling er mindre basert på hvilke organer og
celletyper kreftcellene har kommet fra.
• Immunterapi er revolusjon og paradigmeskifte.
• Gensekvensering kan være lovende.
• Enorm forskning og flere strategier er under utvikling.
66
29.09.2015
Referanser
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Kurs i tumorbiologi, Legeforeningen, HUS.
Genomsekvensering for persontilpasset kreftbehandling, Skotheim et al,Nr. 21-12.nov 12. Tidsskr Nor
Legeforen 2012; 132:2406 – 8.
Individualisert kreftbehandling - dagens situasjon og fremtidige muligheter. Åse Bratland, Kreft og
kirurgiklinikken, DNR, OUS.
Individuell genomsekvensering. D E Undlien. Nr. 3 – 7. februar 2012. Tidsskr Nor Legeforen 2012; 132:264,
doi:10.4045/tidsskr.11.1490.
Intern undervisning ved Israr Hussain, ABK, SUS.
Nature.com
NEJM
FDA
Uptodate
Pubmed
Folkehelseinstitutt
Oncolex
SSB
ESMO
ASCO
Felleskatalogen
Kreftgenomikk.no
Kreftregisteret
MD Anderson
Cancer Research UK
Time.com
WHO
Intern praksis ved ABK, SUS
Hjemmesider til diverse legemidler
Wikipedia
Bilder fra internett
67
29.09.2015
68