Metaboliska myopatier

FAGKONFERANSEN 2013
Fagkonferansen om neuromuskulaere sykdommer
Radison Blu Hotel Tromsø 16 – 17, september
Metaboliska myopatier
Ämnesomsättningssjukdomar som drabbar muskulaturen
Gittan Kollberg
Avd för klinisk kemi
Sahlgrenska Sjukhuset
Göteborg
”Errors of metabolism”
• En metabolisk väg är en kemisk process i en cell som
katalyseras av enzym där ett substrat stegvis modifieras. Produkten som bildas kan bli ett nytt substrat , lagras eller
initiera en annan metabol väg beroende på behovet i
cellen. • Om den metabola processen inte fungerar leder det oftast
till brist eller att toxiska ämnen ansamlas
A
Enzym A
B
Enzym B
C
”Errors of metabolism”
• En metabolisk väg är en kemisk process i en cell som
katalyseras av enzym där ett substrat stegvis modifieras. Produkten som bildas kan bli ett nytt substrat , lagras eller
initiera en annan metabol väg beroende på behovet i
cellen. • Om den metabola processen inte fungerar leder det oftast
till brist eller att toxiska ämnen ansamlas
A
Enzym A
Enzym B
C
Utredning av metaboliska sjukdomar på klinisk kemi i Göteborg Utredningen fortsätter vid behov med andra enzymanalyser, molekylärgenetik, etc
Vad är en metabolisk myopati?
• Glykogenoser
– Vissa är muskelspecifika
• Glykogen kan inte brytas ner – till exempel vid McArdles
sjukdom (GSD V)
• Glykogen kan inte bildas – till exempel vid Glycogen Storage
Disease type Zero
• Lipidoser
– Fettupplagring i muskeln
– Transport‐ eller β‐oxidationsdefekter
• Mitokondriell myopati
– Defekter i den mitokondriella andningskedjan som ger framträdande symptom från muskler
Glykogenoser
• När man har brist på något av de enzymsystem som behövs för att kunna använda glykogen som bränsle
• Oftast är det brister i något enzym som bryter ner glykogen och följden blir att glykogen ansamlas i stor mängd – alternativt är syntesen av glykogen drabbad och inget lagrat glykogen finns att tillgå
• Sjukdomarna drabbar lever, muskelvävnad eller båda
• Det finns ca 12 – 15 olika varianter
McArdles sjukdom
• McArdle är en muskelspecifik glykogenos som orsakas av en defekt i
genen PYGM som kodar för enzymet som kallas glykogenfosforylas
eller myofosforylas. Defekten resulterar i att det lagrade glykogenet
inte kan användas för energi
• Sjukdomen är autosomalt recessiv
• Debut är ofta före puberteten men kan dröja längre om personen
lever ett “stilla liv”
• Symptomen är ofta diffusa
–
–
–
–
Uttröttbarhet
Dålig ork
Muskelkramp , smärta, stelhet
Myoglobinuri till följd av rhabdomyolys
• Symptomen minskar efter en stund med måttlig belastning (Second wind)
• Symptomen försvinner i vila
• Inga specifika markörer utsöndras vid vilotillstånd
Glycogen storage disease type 0
•
•
•
•
•
•
•
Sjukdomen orsakas av en defekt i genen GYS1 som kodar för enzymet
muskelglykogensyntas. Defekten resulterar i att glykogen inte kan
syntetiseras och lagras i muskel
Sjukdomen är autosomalt recessiv
Tre syskon finns beskrivna med sjukdomen varav det äldsta barnet dog i
plötslig hjärtdöd under lek och probanden blev muskelsvag och var
extremt uttröttbar. Ett syskon hade inte utvecklat symptom vid undersökningstillfället, men hjärtundersökning visade hjärtpåverkan
Två sporadiska fall finns beskrivna. Båda dog i plötslig hjärtdöd efter
ansträngning i åtta respektive tolv års ålder
Inga specifika metaboliter utsöndrades men andelen mitokondrier i
muskelvävnad var extremt stor
Morfologisk undersökning av muskel visade total avsaknad av glykogen, typ I‐fiber‐predominans och mängder av mitokondrier
Viktigt med behandling som skyddar hjärtat från belastningstoppar
Glycogen storage disease type 0
Typ I fiber‐
predominans
Total avsaknad av glykogen
Massiv mitokondrie‐
proliferation
Patient
Figure from: Kollberg et al
N Engl J Med, 2007
Kontroll
Lipidoser
• Defekter i katabolism av triglycerider
• Defekter i transport av fettsyror • Defekter i oxidation av fettsyror – Fettupplagring i muskelvävnad kan vara riklig eller måttlig, men kan också saknas helt
– Patientens plasma/serum acylkarnitinprofil är ofta karakteristisk för defekten • Korrekt diagnos är viktig för behandling
Figure: Liang and Nishino, Curr Neurol Neurosci Rep, 2011
Normal acylkarnitinprofil
Bilden visar en normal acylkarnitinprofil på ett barn > 7år
Acylkarnitiner är fettsyror av olika längd kopplat till karnitin
Genom att värdena presenteras som en profilbild där referensområdena för normala kontroller markerats som boxar är det lätt att se om något värde faller utanför referensen
Värdena presenteras i tre olika skalor för att få en bättre överblick om något värde faller utanför referensen
Acylkarnitinprofil hos en patient ger värdefull information och kan vara diagnostisk
Acylkarnitinprofil vid primär karnitinbrist Primär karnitinbrist eller Carnitine
Uptake Deficiency (CUD) har en profil där allt karnitin ligger lågt och det inte heller finns några karnitinestrar Behandling med karnitin
Mutationer har identifierats i SLC22A5 (OCTN2)
Det händer att man upptäcker sjukdomen hos asymptomatiska vuxna kvinnor vars nyfödda barn haft låga karnitinnivåer vid neonatalscreeningen Acylkarnitinprofil vid CPT1‐brist
Carnitine Palmitoyltransferase 1 (CPT1) brist
Mutation identifierad i CPT1A
Identifieras av att kvoten mellan C0/C16+C18 är hög (>750)
Acylkarnitinprofil vid CPT1‐brist
Carnitine Palmitoyltransferase 1 (CPT1) brist
Mutation identifierad i CPT1A
Identifieras av att kvoten mellan C0/C16+C18 är hög (>750)
Fritt karnitin kan ligga inom normala området så kvoten är viktig
Acylkarnitinprofil vid VLCAD‐brist
Vid VLCAD‐brist ser man lågt fritt karnitin och framför allt ökad koncentration av långa acylkarnitiner
Mutationer är identifierade i ACADVL‐genen
Behandling beroende på svårighetsgrad. Fettreducerad kost med tillförsel av korta och essentiella fettsyror samt glukostillförsel i samband med svälttillstånd Behandling med karnitin är omdiskuterat och kan resultera i högre ansamling av toxiska metaboliter Acylkarnitinprofil vid Multipel Acyl‐CoA
dehydrogenas‐brist
Låg andel fritt karnitin och ökad andel av ett flertal acylkarnitiner
av varierande längd
Mutationer identifierade i ETFDH, ETFA eller ETFB
Behandling med riboflavin kan i vissa fall ge en dramatisk förbättring av patientens tillstånd
Acylkarnitinprofil vid MCAD‐brist
Medium Chain Acyl‐CoA
dehydrogenas brist (MCAD‐brist) är den vanligaste fettsyreoxidationsdefekten Vid MCAD‐brist har man ansamling främst av oktanoylkarnitin (C8) Mutationer identifieras i ACADM‐
genen
Figure: Liang and Nishino, Curr Neurol Neurosci Rep, 2011
Vad händer vid fettsyreoxidationsdefekter
•
•
•
•
•
Energibrist Ansamling av toxiska metaboliter
Brist på nödvändiga komponenter
Förändrade enzymprodukter
Förlust av protein‐protein interaktioner
• Många av defekterna ingår i screeningen av nyfödda som då ofta är asymptomatiska
• Vid mutationsanalys av screeningupptäckta asymptomatiska barn finner man flera ”nya” mutationer som man inte tidigare har kopplat till sjukdom. Detta ökar kravet på att man måste kunna särskilja på ”benigna” och patogena mutationer
Mitokondriella myopatier
• I mitokondrier sker den slutliga förbränningen av födoämnesprodukter och energi bildas i en process som kallas oxidativ fosforylering
• Mitokondrier har även andra viktiga funktioner i till exempel kalciumreglering och apoptos
• Mitokondriell sjukdom är per definition när den oxidativa fosforyleringen inte fungerar • Mitokondriell myopati kallas den mitokondriella
sjukdom som är mest framträdande från muskler • Ofta är både hjärna och muskler drabbade eftersom dessa organ är mycket energikrävande – mitokondriell encefalomyopati
Oxidativ fosforylering
Den oxidativa fosforyleringen drivs av en serie redoxreaktioner där syre är den slutliga elektronacceptorn vid andningskedjans fjärde komplex. Den energirika föreningen adenosintrifosfat (ATP) bildas vid ett femte komplex – ATP‐syntas
Figure from: http://commons.wikimedia.org/wiki/File:ETC_electron_transport_chain.svg
Ämnesomsättningen är komplex ….. !
Figure from: http://www.iubmb‐nicholson.org/gif/InbornErrors.html