M. Paciencia

UNIVERSITE DE CAEN
-------
FACULTE de MEDECINE
Année 2010
N°
THESE POUR L’OBTENTION
DU GRADE DE DOCTEUR EN MEDECINE
Présentée et soutenue publiquement le :
par
Mme Maria PACIENCIA
Née le 02 juillet 1979 à Meaux
TITRE DE LA THESE :
Facteurs influençant la longue survie chez les patients
atteints de mésothéliome pleural malin
Étude sur 182 cas du registre Mésonat et du
Programme National de Surveillance du Mésothéliome
Présidente: Madame Le Professeur Françoise Galateau-Sallé «Directrice de thèse»
Membres : Monsieur Le Professeur Philippe Icard
Monsieur Le Professeur Guy Launoy
Monsieur Le Professeur Arnaud Scherpereel
Madame Le Docteur Marie-Claude Jaurand
UNIVERSITE DE CAEN
FACULTE DE MEDECINE
Année Universitaire 2010 - 2011
Doyen
Professeur J.L. GERARD
Assesseurs
Professeur D. AGOSTINI
Professeur P. DELAMILLIEURE
Professeur G. DEFER
Secrétaire Générale
Madame C. CARRE
PROFESSEURS DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS
M.
M.
M.
M.
M.
M.
M.
Mme
M.
M.
Mlle
M.
Mme
Mme
M.
M.
M.
M.
M.
M.
M.
M.
Mme
M.
M.
M.
M.
M.
Mme
M.
M.
M.
M.
Mme
AGOSTINI Denis
ALVES Arnaud
BABIN Emmanuel
BALEYTE Jean-Marc
BENATEAU Hervé
BENSADOUN Henri
BOUVARD Gérard
BRAZO Perrine
BROUARD Jacques
BUSTANY Pierre
CHAPON Françoise
CHARBONNEAU Pierre
CHICHE Laurence
EMERY Evelyne
COMPERE Jean-François
COQUEREL Antoine
COURTHEOUX Patrick
DAO Manh Thông
DEFER Gilles
DELAMILLIEURE Pascal
DENISE Pierre
DERLON Jean-Michel
DOLLFUS Sonia
DREYFUS Michel
DU CHEYRON Damien
DUHAMEL Jean-François (en surnombre)
FELLAHI Jean-Luc
FREYMUTH François(en surnombre)
GALATEAU Françoise
GERARD Jean-Louis
GROLLIER Gilles
GUILLOIS Bernard
HAMON Martial
HAMON Michèle
Biophysique
Chirurgie digestive
Oto-Rhino-Laryngologie
Pédopsychiatrie
Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie
Urologie
Biophysique
Psychiatrie d’adultes
Pédiatrie
Pharmacologie
Histologie, Embryologie
Réanimation médicale
Chirurgie digestive
Neurochirurgie
Chirurgie maxillo-faciale et Stomatologie
Pharmacologie
Radiologie et imagerie médicale
Hépatologie-Gastro-Entérologie
Neurologie
Psychiatrie d’adultes
Physiologie
Neurochirurgie
Psychiatrie d'adultes
Gynécologie-Obstétrique
Réanimation médicale
Pédiatrie
Anesthésiologie et Réanimation médicale
Bactériologie, Virologie
Anatomie Pathologique
Anesthésiologie et Réanimation chirurgicale
Cardiologie
Pédiatrie
Cardiologie
Radiologie et Imagerie médicale
M.
M.
M.
M.
M.
M.
Mme
Mme
M.
M.
Mme
M.
M.
M.
M.
M.
M.
M.
M.
M.
M.
M.
M.
M.
M.
M.
M.
M.
Mme
M.
M.
M.
M.
M.
M.
M.
Mme
M.
M.
M.
M.
M.
M.
HANOUZ Jean-Luc
HERLICOVIEZ Michel
HERON Jean-François
HULET Christophe
HURAULT de LIGNY Bruno
ICARD Philippe
JOLY-LOBBEDEZ Florence
KOTTLER Marie-Laure
LAUNOY Guy
LE COUTOUR Xavier
LE MAUFF Brigitte
LECLERCQ Roland
LEPORRIER Michel
LEROY Dominique
LEROY François
LETELLIER Philippe (en surnombre)
LETOURNEUX Marc
MAIZA Dominique
MALLET Jean-François
MANRIQUE Alain
MARCELLI Christian
MASSETTI Massimo
MAUREL Jean
MAZOYER Bernard
MILLIEZ Paul
MOREAU Sylvain
MOURIAUX Frédéric
NORMAND Hervé
PIQUET Marie-Astrid
RAVASSE Philippe
REIMUND Jean-Marie
REZNIK Yves
ROUPIE Eric
ROUSSELOT Pierre (en surnombre)
RYCKELYNCK Jean-Philippe
TROUSSARD Xavier
VABRET Astrid
VALDAZO André (en surnombre)
VERDON Renaud
VIADER Fausto
VIELPEAU Claude (en surnombre)
VON THEOBALD Peter
ZALCMAN Gérard
Anesthésiologie et Réanimation chirurgicale
Gynécologie et Obstétrique
Cancérologie
Chirurgie orthopédique et traumatologique
Néphrologie
Chirurgie Thoracique et Cardio-Vasculaire
Cancérologie
Département Génétique et reproduction
Epidémiologie, Economie de la santé et prévention
Epidémiologie, Economie de la santé et prévention
Immunologie
Microbiologie
Hématologie et transfusion
Dermatologie-Vénéréologie
Rééducation fonctionnelle
Médecine interne
Médecine du Travail
Chirurgie vasculaire
Chirurgie infantile
Biophysique et Médecine nucléaire
Rhumatologie
Chirurgie Thoracique et Cardio-Vasculaire
Chirurgie Générale
Radiologie et Imagerie Médicale
Cardiologie
Anatomie/Oto-Rhino-Laryngologie
Ophtalmologie
Physiologie
Nutrition
Chirurgie Infantile
Hépato-Gastroentérologie
Endocrinologie
Thérapeutique
Anatomie Pathologique
Néphrologie
Hématologie
Bactériologie - Virologie
Oto-Rhino-Laryngologie
Maladies infectieuses
Neurologie
Chirurgie Orthopédique et Traumatologie
Gynécologie et Obstétrique
Pneumologie
PROFESSEUR ASSOCIE de Médecine générale
Mme
M.
SAMUELSON Marianne
ROBERT Jean-Charles
Médecine Générale (Cherbourg)
Médecine générale (Villers sur mer)
PROFESSEUR DES UNIVERSITES DE MEDECINE GENERALE
M.
LUET Jacques
PRAG
Mme LELEU Solveig
UNIVERSITE DE CAEN
FACULTE DE MEDECINE
Année Universitaire 2010 - 2011
MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES-PRATICIENS HOSPITALIERS
M.
Mlle
M.
M.
M.
Mme
M.
M.
M.
Mme
Mme
Mme
Mme
Mme
M.
M.
Mme
M.
Mme
Mme
Mme
Mme
Mme
M.
M.
M.
Mme
M.
Mme
ALLOUCHE Stéphane
BENHAIM Annie
BESNARD Stéphane
BIENVENU Boris
CATTOIR Vincent
CLIN-GODARD Bénédicte
CONSTANS Jean-Marc
COULBAULT Laurent
CREVEUIL Christian
DEBOUT Claire
DEBRUYNE Danièle
DENIS Isabelle
DERLON Annie
DUHAMEL Chantal
ETARD Olivier
GUILLAMO Jean-Sébastien
GUITTET-BAUD Lydia
LANDEMORE Gérard
LAROCHE Dominique
LECHAPT ép. ZALCMAN Emmanuèle
LELONG-BOULOUARD Véronique
LEPORRIER Nathalie
LEVALLET Guénaëlle
MITTRE Hervé
PARIENTI Jean-Jacques
SESBOUE Bruno
SZERMAN-POISSON Ethel
VERGNAUD Michel
VERNEUIL Laurence
Biochimie et Biologie Moléculaire
Biologie Cellulaire
Physiologie
Médecine interne
Bactériologie-Virologie
Médecine et santé au travail
Radiologie et Imagerie Médicale - option biologique
Biochimie et Biologie moléculaire
Informatique Médicale
Histologie, embryologie, cytogénétique
Pharmacologie fondamentale
Biologie du Développement et de la reproduction
Hématologie
Parasitologie
Physiologie
Neurologie
Epidémiologie, économie de la santé et prévention
Histologie, embryologie, cytogénétique
Biophysique et traitement de l'image
Cytologie et Histologie
Pharmacologie fondamentale
Génétique
Cytologie et Histologie
Biologie cellulaire
Biostatistiques, Infor. Médicale et Tech. de Communication
Physiologie
Biologie du Développement et de la Reproduction
Bactériologie, Virologie
Dermatologie
MAITRE DE CONFERENCE ASSOCIE DE MEDECINE GENERALE
Mme
p
AULANIER Sylvie
Médecine générale (LE HAVRE)
A Madame Le Professeur Françoise GALATEAU-SALLÉ
Qui me fait l’honneur de présider et de diriger cette Thèse.
Que ce travail soit l’occasion de vous exprimer mon profond respect
Et tous mes remerciements.
Que vous trouviez ici le témoignage de ma sincère admiration pour votre travail
Et votre inépuisable énergie.
Votre passion et votre exemplarité m’ont convaincu de devenir anatomo-pathologiste
Et j’ai bien peur que l’élève ne puisse jamais dépasser le Maître.
A Monsieur Le Professeur Philippe ICARD
Qui me fait l’honneur d’être membre de mon jury de Thèse.
Que je remercie sincèrement de l’intérêt que vous avez bien voulu porter à ce travail
Et pour notre « collaboration » à venir dans le domaine de la pathologie pleuro-pulmonaire.
Que ce soit l’occasion de vous exprimer ma reconnaissance et mon respect.
A Monsieur Le Professeur Guy LAUNOY
Qui me fait l’honneur d’être parmi mes juges.
Je vous remercie sincèrement de l’intérêt que vous avez bien voulu porter à ce travail.
Que celui-ci soit le témoignage de ma gratitude et mon respect.
A Monsieur Le Professeur Arnaud SCHERPEREEL
Qui me fait l’honneur d’avoir accepté d’être membre de jury de ma Thèse.
Je vous remercie sincèrement de l’intérêt que vous avez bien voulu porter à ce travail.
Que ce travail soit l’occasion de vous exprimer mon profond respect et ma reconnaissance.
A Madame Le Docteur Marie-Claude JAURAND
Qui me fait l’honneur d’être parmi mes juges.
Je vous remercie sincèrement de l’intérêt que vous avez bien voulu porter à ce travail.
Que ce soit l’occasion de vous exprimer ma reconnaissance et mon respect.
A mes Maîtres d’internat
Monsieur Le Professeur Pierre ROUSSELOT
Que ce travail soit l’occasion de vous exprimer mon profond respect
Et mon admiration pour votre savoir et votre pédagogie.
Monsieur Le Professeur Dominique LEROY
Qui m’a accueillie dans son service et qui m’a fait confiance dans mon travail quotidien.
Monsieur Le Docteur Loïc GEFFRAY
Veuillez trouver ici mon profond respect pour votre humanité
Et votre disponibilité.
Monsieur Le Docteur Jacques CHASLE
Qui m’a accueillie avec chaleur dans son service.
Que ce travail soit l’occasion de vous remercier pour votre enseignement
Et de vous témoigner de ma sympathie.
Dr Céline BAZILLE, Dr Cécile BLANC-FOURNIER, Dr François COMOZ, Dr Brigitte JACOB,
Dr Corinne JEANNE-PASQUIER, Dr Emmanuelle LECHAPT-ZACMANN,
Dr Jean-Jacques MICHELS, Dr Vincent ROULEAU
Je tiens à vous remercier chaleureusement d’avoir partagé avec moi vos connaissances
toujours avec disponibilité et sympathie. Vous m’avez fait découvrir et aimer cette spécialité.
Je tiens à remercier sincèrement celle sans qui cette thèse n’aurait pu se faire.
Ta spontanéité, ton efficacité et ta gentillesse
font que tout travail devient simple et plaisant.
Nolween LESTANG
Un grand merci pour votre redoutable efficacité.
Carole DROUGARD, Solange LEBLANC, Marie-Christine PETIT
Je tiens à remercier les personnes du groupe MÉSOPATH et du PNSM.
Gaëtane BLAIZOT, Anne DEQUILLACQ, Jacqueline HOYEZ
Je tiens à remercier celle qui m’a conseillé à la paillasse de biologie moléculaire
et qui a contribué à mon travail sur le CGH array.
Véronique ABONNET
Un grand merci aux techniciennes pour leur compétence et qui par leur bonne humeur ont
égayé mes matinées de macro.
Françoise S, Françoise R, Stéphanie, Céline, Nadia, Roselyne
Un spécial clin d’œil à mes co-équipiers de l’AFIAP pour leur dynamisme
à promouvoir notre belle spécialité.
Emmanuel et Julien
Je tiens à remercier tout le personnel médical et paramédical, les techniciennes et les
secrétaires que j’ai côtoyé durant ma formation.
Ma vie a pris un tout autre sens depuis que ta vie est née en moi.
Tu es ma plus grande fierté.
Émile
Votre amour inconditionnel est un soutien inestimable.
Vous avez toujours cru en moi et j’espère ne jamais vous décevoir.
Mes parents adorés
Vous êtes ma Famille car je sais que je pourrais toujours compter sur vous.
Mon frère, Isabelle et Mickaël
Ta générosité et ta détermination seront toujours un exemple pour moi.
Monique
Je tiens à remercier vivement mes co-internes et amies sans qui cet internat aurait été
tristounet. Nous avons toujours été solidaires les unes des autres,
c’est notre force, notre Amitié.
Cécile, Gaëtane, Marie, Virginie
Merci d’avoir été mes sympathiques compagnons de passage.
A mon grand regret, je n’ai pas réussi à vous convertir à « l’âne à pattes ».
Aurélie, Georges, Julie L, Julie V, Pauline, Morgane, Victor
Merci pour votre amitié fidèle malgré la distance pour certains.
Merci d’avoir parfois dû supporter mon petit grain de folie.
Merci pour les bons moments partagés.
Aurélie, Aurore, Caroline, Céline, Chloé, Claire, Delphine M, Delphine C, Élodie, Émilie,
Fanny, Franck, Isabel, Jocelyn, Ludovic, Philippe, Tiffany, Ramata
Je dédie cette thèse à toi sans qui je ne serai pas celle que je suis aujourd’hui.
Ta Hunny Bunny
TABLE DES MATIÈRES
LISTE DES ABRÉVIATIONS .................................................................................................. 1
CHAPITRE 1 : INTRODUCTION ........................................................................................... 3
CHAPITRE 2 : LE MÉSOTHELIOME PLEURAL MALIN ............................................................ 6
1.
2.
3.
Définitions de la plèvre et du mésothéliome malin ...................................................... 7
1.1.
Définition de la plèvre ................................................................................................... 7
1.2.
Définition du mésothéliome malin ................................................................................. 8
Données épidémiologiques......................................................................................... 8
2.1.
Incidence ....................................................................................................................... 8
2.2.
Divergences entre les estimations et les chiffres observés ............................................ 10
2.3.
Mortalité et taux de survie à 5 ans ............................................................................... 10
Étiologies ................................................................................................................. 11
3.1.
L’exposition à l’amiante et le mésothéliome malin ....................................................... 11
3.1.1.
3.1.2.
3.1.3.
3.1.4.
3.1.5.
3.1.6.
3.1.7.
Historique de la connaissance des risques de l’amiante ............................................................ 11
Les secteurs professionnels à risque ........................................................................................... 12
L’exposition non professionnelle ................................................................................................ 12
Relation dose-effet ..................................................................................................................... 13
Rôle de la nature chimique des fibres d’amiante ....................................................................... 13
Rôle des dimensions des fibres d’amiante ................................................................................. 14
Latence entre l’exposition à l’amiante et le développement du MPM ...................................... 14
3.2.
Les autres types de fibres ............................................................................................. 15
3.3.
Les radiations ionisantes .............................................................................................. 15
3.4.
Le virus SV40 ............................................................................................................... 15
3.5.
Les facteurs génétiques constitutionnels ...................................................................... 16
4.
Présentation clinique du mésothéliome pleural malin ............................................... 16
5.
Diagnostic anatomo-pathologique du mésothéliome malin ...................................... 18
6.
Classification anatomo-pathologique du MPM ......................................................... 21
7.
6.1.
Mésothéliome malin épithélioïde................................................................................. 21
6.2.
Mésothéliome malin sarcomatoïde .............................................................................. 23
6.3.
Mésothéliome malin biphasique .................................................................................. 23
6.4.
Mésothéliome malin desmoplastique........................................................................... 24
Mécanismes de cancérogenèse dans le MPM ........................................................... 25
7.1.
Inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs .......................................................... 25
7.1.1.
NF2 .............................................................................................................................................. 25
7.1.2.
7.1.3.
7.1.4.
7.1.5.
7.2.
p16 et p14 ................................................................................................................................... 26
p53 .............................................................................................................................................. 27
p21 et p27 ................................................................................................................................... 27
Ras-Association Domain Family regulation 1A (RASSF1A) .......................................................... 27
Activation de la prolifération cellulaire ......................................................................... 28
7.2.1.
Voies Wnt .................................................................................................................................... 28
7.2.2.
Récepteurs tyrosine kinase ......................................................................................................... 28
7.2.2.1. EGFR ....................................................................................................................................... 28
7.2.2.2. PDGFR ..................................................................................................................................... 28
7.2.2.3. HGFR ....................................................................................................................................... 29
8.
9.
7.3.
Effets directs des fibres d’amiante................................................................................ 29
7.4.
Immortalisation cellulaire ............................................................................................ 29
7.5.
Invasion tumorale........................................................................................................ 31
7.6.
Anti-apoptose ............................................................................................................. 31
Facteurs pronostiques recensés dans la littérature .................................................... 31
8.1.
Facteurs pronostiques cliniques ................................................................................... 31
8.2.
Facteurs pronostiques moléculaires et biologiques ....................................................... 32
Prise en charge thérapeutique du mésothéliome pleural malin ................................. 33
9.1.
Traitement chirurgical.................................................................................................. 33
9.2.
Chimiothérapie ............................................................................................................ 35
9.3.
Radiothérapie.............................................................................................................. 35
9.4.
Traitement multimodal ................................................................................................ 36
9.5.
Thérapies ciblées ......................................................................................................... 37
CHAPITRE 3 : ÉTUDE ....................................................................................................... 39
1.
2.
MATÉRIEL ET MÉTHODES ......................................................................................... 40
1.1.
Sélection de la population............................................................................................ 40
1.2.
Recueil des données cliniques ...................................................................................... 40
1.3.
Recueil des descriptions macroscopiques ..................................................................... 41
1.4.
Analyse des critères histologiques ................................................................................ 41
1.5.
Analyse des critères immunohistochimiques ................................................................ 43
1.6.
Analyse statistique ...................................................................................................... 44
RÉSULTATS ............................................................................................................... 45
2.1.
Données démographiques, étiologiques, cliniques et thérapeutiques ........................... 46
2.2.
Analyse des données macroscopiques .......................................................................... 49
2.3.
Analyse des résultats histologiques et immunohistochimiques ..................................... 50
3.
2.4.
Résultats de l’étude des facteurs pronostiques de la survie à 36 mois ........................... 53
2.5.
Résultats de l’étude des critères histologiques ............................................................. 56
DISCUSSION ............................................................................................................. 58
3.1.
Caractéristiques clinico-pathologiques du MPM ........................................................... 58
3.2.
Étiopathogénie ............................................................................................................ 58
3.3.
Taux de survie ............................................................................................................. 58
3.4.
Facteurs pronostiques ................................................................................................. 59
3.4.1.
Facteurs pronostiques liés au malade ........................................................................................ 59
3.4.2.
Facteurs pronostiques non liés au malade ni à la tumeur .......................................................... 60
3.4.2.1. Exposition à l’amiante ............................................................................................................ 60
3.4.2.2. Traitements ............................................................................................................................ 61
3.4.2.2.1. Pleuropneumectomie ...................................................................................................... 61
3.4.2.2.2. Pleurectomie/décortication ............................................................................................. 61
3.4.2.2.3. Chimiothérapie................................................................................................................. 61
3.4.3.
Facteurs pronostiques liés à la tumeur ....................................................................................... 62
3.4.3.1. Examen macroscopique du mésothéliome pleural malin ...................................................... 62
3.4.3.2. Examen histologique du mésothéliome pleural malin ........................................................... 63
3.4.3.3. Analyse immunohistochimique du mésothéliome pleural malin ........................................... 64
3.4.3.3.1. L’anticorps anti-mésothéline ........................................................................................... 64
3.4.3.3.2. L’anticorps anti-EMA ........................................................................................................ 65
3.4.3.3.3. L’anticorps anti-p53 ......................................................................................................... 66
3.4.3.3.4. L’anticorps anti-p16 ......................................................................................................... 67
3.4.3.3.5. L’anticorps anti-EGFR ....................................................................................................... 68
3.5.
Critères histo-pronostiques .......................................................................................... 69
3.5.1.
3.5.2.
3.5.3.
3.5.4.
4.
Inflammation .............................................................................................................................. 70
Angiogenèse................................................................................................................................ 70
Nécrose tumorale ....................................................................................................................... 72
Atypies cytonucléaires ................................................................................................................ 72
CONCLUSION............................................................................................................ 73
BIBLIOGRAPHIE ............................................................................................................... 74
ANNEXE .......................................................................................................................... 92
INDEX DES TABLEAUX ....................................................................................................107
LISTE DES ABRÉVIATIONS
ACE : Antigène Carcino-Embryonnaire
CALGB : Cancer and Leukemia Study Groupe B
CDK : Cycline Kinase Dépendante
CGH : Hybridation Comparative Génomique
CIRC : Centre International de Recherche sur le Cancer
CK : Cytokératine
COX2 : Enzyme Cyclo-Oxygénase 2
CT : Chimiothérapie
EGF : Facteur de Croissance Épidermique
EGFR : Récepteur du Facteur de Croissance Épidermique
EMA : Antigène Membranaire Épithélial
ERM : Ezrine-Radixine-Moésine
EORTC : European Organization for the Research and Treatment of the Cancer
Fig : Figure
FISH : Hybridation In Situ Fluorescente
FIVA : Fonds d’Indemnisation des Victimes de l’Amiante
GPI : Glycosyl-phosphatidylinositol
HGFR : Récepteur de l’Hepatocyte Growth Factor
hTERT : Human Telomerase Reverse Transcriptase
IAP : Protéine Inhibitrice de l’Apoptose
IC : Intervalle de Confiance
IMIG : International Mesothelioma Interest Group
InVs : Institut National de Veille Sanitaire
LDH : Lactate Déshydrogénase
MARS : Mesothelioma and Radical Surgery
MMB : Mésothéliome Malin Biphasique
MMD : Mésothéliome Malin Desmoplastique
MME : Mésothéliome Malin Epithélioïde
MMP-2 : Métalloprotéase de la Matrice 2
1
MMP-9 : Métalloprotéase de la Matrice 9
MMS : Mésothéliome Malin Sarcomatoïde
MPF : Megakaryocyte potentiation Factor
MPM : Mésothéliome Pleural Malin
MTAP : Méthylthioadénosine Phosphorylase
NF2 : Gène de la Neurofibromatose de type 2
OMS : Organisation Mondiale de la Santé
GST : Gènes Suppresseurs de Tumeur
PDGF : Facteur de Croissance Dérivé des Plaquettes ou Plaquet Derived Growth Factor
PDGFR : Récepteur du Facteur de Croissance Dérivé des Plaquettes
PNSM : Programme National de Surveillance du Mésothéliome
Pop : Population
PPE : Pleuropneumectomie Élargie
pRb : protéine du Rétinoblastome
RASSF1A : Ras-Association Domain Family Regulation 1A
RO : Récepteurs d’Œstrogènes
RP: Récepteurs de Progestérone
RT : Radiothérapie
SEER : Surveillance Epidemiology and End Results
SMRP : Soluble Mesothelin-Related Peptides
SV40 : Virus Simian 40
TNM : Tumor-Node-Metastase
TIL : Lymphocytes Infiltrants la Tumeur
TK : Tyrosine Kinase
TTF1 : Facteur de Transcription Thyroïdien 1
VEGF : Facteur de Croissance de l’Endothélium Vasculaire
VEGFR : Récepteur du Facteur de Croissance de l’Endothélium Vasculaire
VS : Versus
WT1 : Gène suppresseur de tumeur de Wilm’s
2
CHAPITRE 1 :
INTRODUCTION
3
Le mésothéliome pleural malin (MPM) est une tumeur primitive de la plèvre, très agressive,
lié à une exposition aux fibres d’amiante. Malgré l’interdiction en France depuis 1997 de
l’amiante, les estimations prévoient un pic d’incidence du MPM vers 2020 avec 1140 à 1300
cas/an. De plus, les pays émergents utilisent encore largement l’amiante, laissant présager
une augmentation durable du nombre de cas de MPM à l’échelle mondiale.
Le pronostic de ce cancer est très sombre avec des patients présentant une médiane de
survie d’environ 12 mois et un taux de survie à 5 ans inférieur à 10 % (1). De fait, même si les
derniers traitements ont permis d’améliorer la survie de quelques mois, il n’existe pas de
traitement curatif à ce jour. De plus, le diagnostic de MPM est souvent réalisé à un stade
avancé de la maladie en raison de signes d’appels cliniques et radiologiques peu spécifiques.
La recherche de marqueurs solubles tumoraux comme la SMRP (soluble mesothelin-related
peptides), l’ostéopontine, le MPF (megakaryocyte potentiation factor) et la mésothéline
soluble, est un enjeu majeur pour aider au dépistage précoce du mésothéliome chez les
patients exposés à l’amiante ; mais les données actuellement disponibles ne plaident pas
pour leur utilisation en routine. Ainsi, seule l’analyse anatomo-pathologique de
prélèvements pleuraux de taille suffisante par thoracoscopie, permet de poser un diagnostic
de certitude. Cependant, ce dernier peut se révéler être difficile et parfois trompeur. La
France est le seul pays au Monde à avoir mis en place une procédure de certification
histologique par la relecture systématique des biopsies pleurales par un panel national
d’experts anatomo-pathologistes, au sein du centre référent MESOPATH.
Face à cet effroyable pronostic, de nombreuses études ont mis en évidence des facteurs
pronostiques dans le MPM. Actuellement, parmi les facteurs pronostiques validés dans la
littérature, seuls le type histologique, l’index de performance et le stade TNM, sont pris en
compte dans la prise en charge du malade. Les autres facteurs, comme le taux de lactate
déshydrogénase (LDH), de plaquettes, de leucocytes, n’ont en pratique pas d’impact
thérapeutique. Il est donc nécessaire d’identifier d’autres marqueurs pronostiques pour
encourager le développement des thérapies ciblées déjà en cours, voire de nouveaux
traitements.
4
Le but de notre étude est d’identifier les facteurs influençant la survie prolongée, définie
comme une survie supérieure ou égale à 3 ans, chez des patients atteints de MPM, dont le
diagnostic a été validé et certifié par les experts du groupe Mésopath, au cours de la période
de 1998-2006. L’objectif est dans un premier temps d’évaluer l’impact pronostique des
facteurs épidémiologiques, étiologiques, cliniques et thérapeutiques dans notre population.
Dans un deuxième temps, d’identifier des facteurs histologiques et immunohistochimiques
associés à une survie prolongée dans le MPM, et qui pourraient ainsi avoir un potentiel
intérêt thérapeutique.
Après avoir abordé les données actuelles sur le MPM sur le plan clinique, histologique,
biologique et thérapeutique, nous présenterons les résultats de notre étude puis nous
discuterons de leur pertinence en fonction des données de la littérature.
5
CHAPITRE 2 :
LE MÉSOTHELIOME PLEURAL MALIN
6
1. Définitions de la plèvre et du mésothéliome malin
1.1. Définition de la plèvre
Située entre les poumons et la cage thoracique, la plèvre assure la cohésion du système
pulmonaire en distribuant les forces mécaniques de façon régulière à la surface des
poumons. Elle joue un rôle essentiel dans la mécanique ventilatoire. Elle est constituée d’un
feuillet viscéral à la surface du poumon et d’un feuillet pariétal qui tapisse la face interne de
la cage thoracique. Au cours de l’embryogenèse, le mésoderme primitif est à l’origine de la
cavité cœlomique qui se divise ensuite en trois cavités : pleurale, péricardique et
péritonéale. Elles sont toutes les trois recouvertes d’un épithélium unistratifié appelé
mésothélium constitué par une couche monocellulaire de cellules jointives qui repose sur
une membrane basale et un tissu conjonctif (fig.1). La plèvre est souvent le siège de
manifestations pathologiques primitives ou secondaires aux affections pulmonaires ou aux
maladies systémiques.
Figure 1 : Représentation schématique du mésothélium, de la plèvre viscérale et pariétale.
D’après Oluf Dimitri Roe, Plos One, 2009.
7
1.2. Définition du mésothéliome malin
Les mésothéliomes malins sont des tumeurs primitives développés à partir des cellules
mésothéliales atteignant toutes les séreuses, mais principalement la plèvre dans plus de 90%
des cas, le péritoine dans 10% des cas et le péricarde ou la tunica vaginalis testis dans moins
de 1% des cas (2). Cette tumeur peut prendre de nombreux aspects histologiques du fait de
la grande plasticité morphologique des cellules mésothéliales. On distingue cependant
quatre types histopathologiques principaux: épithélioïde (50-70%), mixte ou biphasique (2035%), sarcomatoïde (10-20%) et desmoplastique (moins de 2%) (3).
2. Données épidémiologiques
2.1. Incidence
Le mésothéliome pleural malin, cancer rare avant l’ère industrielle, est devenu une
préoccupation majeure en santé publique par son incidence croissante depuis la Seconde
Guerre Mondiale, suite au large recours à l’amiante dans le secteur industriel. En France,
l’utilisation de l’amiante a atteint son apogée dans les années 1970-1980 jusqu’à son
interdiction en 1997. Selon les données disponibles, le MPM est responsable d’environ
10.000 à 15.000 décès chaque année dans le monde (4). L’incidence du mésothéliome
diffère selon le sexe et les pays. En effet, l’incidence est plus importante chez les hommes du
fait d’une plus forte exposition professionnelle. Son estimation exacte est difficile en raison
des problèmes liés au recueil des cas. Certains pays ont mis en place des registres nationaux
mais pour la plupart, les données sont insuffisantes et pour une grande partie du monde,
elles sont inexistantes. En France, un Programme National de Surveillance du Mésothéliome
(PNSM) a été mis en place en 1998 et couvre actuellement 21 départements (fig.2). Ce
programme est coordonné par le département Santé au Travail de l’Institut de Veille
Sanitaire (InVS) et a pour objectifs d’estimer l’incidence du mésothéliome et de la fraction
attribuable aux expositions professionnelles, de contribuer à la recherche et à l’amélioration
des techniques diagnostiques, ainsi qu’évaluer sa prise en charge médico-légale.
8
Figure 2 : Départements français participants
au Programme National de Surveillance du
Mésothéliome (PNSM).
D’après N. Le Stang, Int J Cancer, 2009.
En Europe, l’incidence du mésothéliome a augmenté de manière très significative des
années 1960 jusqu’à la fin du 20ème siècle. En Grande-Bretagne, où l’incidence est la plus
forte (3 cas pour 100 000 personnes par an), il a été observé une augmentation de 25% tous
les 3 ans entre 1979 et 1990. En France, l’incidence annuelle du mésothéliome est de 800 à
1000 cas, soit une incidence d’environ 16 cas par million d’habitants par an (5) (fig.3).
La Basse-Normandie est une des régions françaises les plus touchées, avec 19,6 cas par an
sur le période de 1998 à 2006, en raison de la concentration d’industries utilisant de
l’amiante, d’usines de fabrication de plaques de frein et de chantiers navals.
Figure 3 : Incidence et mortalité des cancers en France en 2005.
Données : http://www.invs.sant.fr
9
2.2. Divergences entre les estimations et les chiffres observés
Les estimations du PNSM prévoyaient, en France, de 50.000 à 100.000 décès par
mésothéliome d’ici à environ 2030 (6), avec un pic de 1 550 décès annuels chez les hommes
entre 2015 et 2019 (7). Or, on constate actuellement une divergence entre les estimations et
les données observées, se traduisant par une diminution du taux d’incidence (-3,4% entre
2000 et 2005) du MPM chez l’homme et un ralentissement de son augmentation (+3,1% de
1980 à 2005 contre +1,8% sur 2000-2005) chez la femme (8). La mise en place de restrictions
concernant l’usage de l’amiante, un meilleur suivi et diagnostic du MPM, ainsi que la sousestimation des cas de MPM chez la femme avant 1997 expliquent cette tendance (9).
Le MPM reste malgré tout un problème de santé publique majeur car l’amiante est
largement utilisé dans les pays émergents ou en voie de développement (fig.4), laissant
présager une augmentation durable du nombre de cas à l’échelle mondiale.
Figure 4 : Pays consommateurs d’amiante en 2000. D’après A. Scherpereel, Cours du Golf,
Toulouse, 2009.
2.3. Mortalité et taux de survie à 5 ans
Le centre d’épidémiologie sur les causes médicales de décès a dénombré 26 074 décès par
mésothéliome en France de 1974 à 2005. Le nombre de décès annuels est passé d’environ
400 décès au début des années 1970 à plus de 750 à la fin des années 1990 (fig.5). Les
données les plus récentes font état de 1 100 décès par an dont plus de 800 chez les hommes
et environ 250 chez les femmes (6).
10
Figure 5 : Évolution de la mortalité
par mésothéliome de la plèvre, par
sexe, en France de 1968 à 2000.
D’après Hodgson et al, B J Cancer,
2005.
Le taux de survie à 5 ans est estimé à 10% (10) et la survie moyenne est d’environ 1 an à
partir du diagnostic (11). De fait, le diagnostic de MPM n’est posé souvent qu’à une phase
tardive de la maladie, car les manifestations cliniques sont peu spécifiques et il n’existe à ce
jour pas de traitement curatif validé du mésothéliome (12, 13).
3. Étiologies
L’exposition aux fibres d’amiante est le facteur étiopathogénique essentiel du MPM car elle
est retrouvée chez plus de 80% des malades (14). Pour les mésothéliomes malins
péritonéaux, ce pourcentage est de 60% (14, 15). La survenue d’un mésothéliome reste
cependant rare dans une population exposée, avec des estimations de l’ordre de 2 à 5%
selon les séries (16). Dans les cas où une exposition à l’amiante n’a pas pu être établie,
d’autres facteurs étiologiques ont été mis en évidence comme d’autres fibres minérales, les
radiations ionisantes, le virus oncogène simian 40 (SV40) et les facteurs génétiques
constitutionnels.
3.1. L’exposition à l’amiante et le mésothéliome malin
3.1.1. Historique de la connaissance des risques de l’amiante
L’effet pathogène de l’amiante a été souligné bien avant son utilisation massive à partir de la
Seconde Guerre Mondiale, puisque dès 1906, les ouvriers des filatures dans le Calvados
étaient victimes de fibrose pulmonaire. En 1927, le terme « asbestose » définit la fibrose
pulmonaire interstitielle liée à l’amiante (17). En 1935, Lynch découvre un lien entre
11
l’asbestose et le cancer du poumon chez les travailleurs en Caroline du Sud (18). La première
démonstration épidémiologique d’un excès de décès par cancer pulmonaire au sein d’une
cohorte d’ouvriers exposés à l’amiante en Grande-Bretagne fut publiée en 1955 par Doll
(19), suivi de l’étude de Selikoff et al. chez les calorifugeurs (20). En 1960, Wagner et al. (21)
rapportèrent une forte incidence de MPM dans les villes minières de la région du Cap en
Afrique du Sud, et une incidence élevée de 7 à 18% dans des cohortes de travailleurs dans
l’amiante-textile, l’isolation, l’amiante-ciment, les chantiers navals, la fabrique de masques à
gaz. En 1977, toutes les variétés d’amiante sont classées cancérogènes pour l’homme par le
Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC). Ainsi en 1978, le flocage a été
interdit, puis l’amiante en 1988 hormis le chrysotile (17). En 1996, suite à l’expertise
collective de l’Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, l’amiante est
définitivement interdite à partir du 1er janvier 1997 (22).
3.1.2. Les secteurs professionnels à risque
L’exposition professionnelle à l’amiante est responsable du plus grand nombre de cas de
MPM. Cette exposition a changé au cours du temps avec une exposition importante chez les
mineurs puis les travailleurs en manufacture, dans la construction du bâtiment, dans les
industries de démolition et dans les chantiers navals (23, 24). Le risque est plus important
pour les mineurs de crocidolite, les travailleurs dans les centrales nucléaires, les cheminots
et l’ensemble du personnel travaillant sur les chantiers navals (15, 25). Cependant, le
nombre de personnes travaillant dans ces métiers est plus faible que les employés de
l’industrie du bâtiment qui de fait contribue de manière importante au nombre de cas de
mésothéliome alors que le risque individuel est plus faible (15).
3.1.3. L’exposition non professionnelle
Un nombre non négligeable de mésothéliome est lié à une exposition non professionnelle à
l’amiante incluant les bricoleurs occasionnels, les expositions domestiques, comme le
nettoyage des vêtements professionnels contaminés par des fibres d’amiante et les
expositions environnementales (15, 25-27).
12
3.1.4. Relation dose-effet
Le risque de développer un mésothéliome dépend de la relation dose-effet qui repose sur 3
facteurs : le nombre d’années écoulées depuis le début de l’exposition, la durée d’exposition
et le niveau d’exposition aux fibres d’amiante (28-30).
3.1.5. Rôle de la nature chimique des fibres d’amiante
Le terme d’amiante désigne un groupe de fibres naturelles composé de deux groupes
minéralogiques : les serpentines et les amphiboles.
Les serpentines ne comportent qu’une espèce cristalline : le chrysotile ou amiante blanc
(photo 1A), qui est la variété la plus utilisée. Les amphiboles comprennent plusieurs variétés
qui ont été commercialisées : l’amosite ou amiante brun ainsi que la crocidolite ou amiante
bleu (photos 1B et 1C), et des variétés non commercialisées en tant que telles, mais qui
peuvent être des contaminants naturels comme le talc ou des contaminants géologiques
avec la trémolite, l’actinolite et l’anthophylite (photos 1D à 1F) (17).
Bien qu’il a été prétendu que toutes les variétés d’amiante commercialisées peuvent être
responsable de mésothéliome, le crocidolite est tout de même le type de fibre d’amiante
ayant le plus grand potentiel d’induire un mésothéliome, suivi de l’amosite et du chrysolite
(25, 31). La capacité des amphiboles à provoquer des mésothéliomes comparé au chrysotile
est liée aux caractéristiques de la fibre et à sa plus grande biopersistance dans le
parenchyme pulmonaire. De fait, la demi-vie du chrysotile dans le parenchyme pulmonaire
est de l’ordre de quelques semaines à quelques mois alors que celle des amphiboles est de
l’ordre des années à des décennies (25).
13
3.1.6. Rôle des dimensions des fibres d’amiante
Les dimensions des fibres d’amiante sont très importantes dans la capacité à provoquer un
mésothéliome. Une fibre longue de plus de 5 µm et fine de moins de 0,25 µm, serait plus
cancérigène (photo 2) (25, 32). Boutin et al. (33) ont montré que les fibres d’amphiboles sont
plus nombreuses que celles de chrysotile dans tous les échantillons de MPM étudiés et que
22,5% des fibres mesuraient plus de 5 µm.
Photo 2 : Corps asbestosique formé sur
une fibre d’amiante longue et fine
3.1.7. Latence entre l’exposition à l’amiante et le développement du MPM
Le temps de latence entre la première inhalation de fibres d’amiante et le diagnostic du
mésothéliome est de l’ordre de 20 à 30 ans (fig.6). Dans moins de 1% des cas, le temps de
latence est de moins de 15 ans (34) ; mais il est probable que l’exposition récente soit une
coïncidence et qu’il y ait eu une exposition non retrouvée dans le temps (35).
Fig 6 : Latence de l’ordre de 20-30 ans entre le début de l’exposition aux fibres
d’amiante et l’apparition du mésothéliome pleural malin.
D’après Hodgson et al, B J Cancer, 2005.
14
3.2. Les autres types de fibres
Un deuxième type de fibre minérale, l’érionite, est aussi clairement associée au risque de
survenue de MPM. De fait, dans certains villages de la Cappadoce en Turquie, 50% des décès
étaient causés par des mésothéliomes suite à l’exposition à l’érionite contenue dans la roche
des habitations (36). L’effet cancérigène de cette fibre a été illustré par des études qui ont
montré que 100% des animaux injectés avec de l’érionite développaient un mésothéliome
(37). Par ailleurs, l’érionite présente des dimensions et des caractéristiques similaires à
l’amphibole (35).
3.3. Les radiations ionisantes
La relation entre le MPM et les radiations ionisantes a été suggérée par des rapports de cas
de MPM chez des malades qui ont été traités par radiothérapie pour des tumeurs ou après
injection de Thorostrat lors d’explorations radiologiques (35). Cependant, une étude
rétrospective sur une grande série de femmes suivies pour un cancer du sein et de patients
suivis pour une maladie de Hodgkin traités par radiothérapie, ne trouve pas d’augmentation
significative du risque relatif de développer un mésothéliome (38). En 2009, Goodman et al.
(39) ont recensé l’ensemble des études traitant ce sujet, et ont montré qu’il existe une
relation entre l’exposition aux radiations ionisantes et la survenue d’un mésothéliome mais
que très peu d’entres elles établissent un lien statistiquement significatif.
3.4. Le virus SV40
La mise en évidence de séquence d’ADN du virus SV40 dans 60% des biopsies tumorales a
fait supposer que ce virus, codant pour l’antigène T, serait un virus oncogène du MPM (35).
Cette hypothèse a été appuyée par le fait que 100% des animaux ayant reçu le virus par
injection intra-pleurale ont développé un mésothéliome (40). Chez l’homme, la source
d’ADN du virus SV40 seraient les vaccins contre la poliomyélite contaminés de 1955 à 1978
(35, 41). De nombreuses publications se sont intéressées au lien de causalité entre le MPM
et le virus SV40 (42, 43) mais la preuve que le virus SV40 soit un cofacteur de l’induction du
mésothéliome est encore controversée et la récente position de la Société Britannique
Thoracique évalue cette relation comme faible (44).
15
3.5. Les facteurs génétiques constitutionnels
La rareté de la maladie et l’importance du rôle de l’amiante rendent difficile l’étude des
facteurs génétiques constitutionnels. Cependant, quelques études soulignent cette
éventualité. Une analyse de cas familiaux de MPM de la Cappadoce, sur six générations avec
526 sujets, a montré que des altérations génétiques se transmettraient sur un mode
autosomique dominant. Ainsi, à exposition considérée comme équivalente certaines familles
développeraient plus de mésothéliome que d’autres (45). Un récent cas rapporte le cas de 3
sœurs qui ont développé un mésothéliome suite à une exposition environnementale à
l’amiante. L’analyse par hybridation génomique comparative (CGH) a montré une perte en
9p chez ses sœurs ; soulignant une possible susceptibilité génique aux effets cancérigènes de
l’amiante (46).
4. Présentation clinique du mésothéliome pleural malin
Le MPM touche les hommes dans 80% des cas (47), dû au fait que les professions exposées
aux fibres d’amiante étaient essentiellement occupées par ces derniers. Le pic de fréquence
se situe aux alentours de 60 ans (48), en raison du long délai de latence de l’ordre de 20 à 30
ans entre le début de l’exposition et le développement du cancer.
Le développement du MPM est en général insidieux avec des signes d’appel clinique qui
apparaissent souvent à un stade avancé de la maladie. La présentation clinique la plus
classique est celle d’une pleurésie unilatérale, récidivante, exsudative et parfois
hémorragique (95% des malades). Bien que la cytoponction soit réalisée rapidement devant
ce tableau évocateur, le diagnostic de MPM ne sera établi que deux ou trois mois après leur
apparition (49). En raison notamment de la faible sensibilité de la cytologie du liquide pleural
de 60%, car seul le mésothéliome épithélioïde desquame dans la cavité pleurale (12). Ces
délais sont d’autant plus longs dans les centres où le diagnostic de MPM est peu fréquent.
Dans plus de 60% des cas (50), le patient se plaint progressivement de dyspnée, de toux, puis
de douleurs pariétales. Les symptômes généraux comme la perte de poids et l’asthénie sont
rares au début de la maladie. Ils apparaissent aux stades avancés et sont associés à une
évolution péjorative (50).
16
L’examen autopsique montre que les métastases sont présentes dans 50% des cas, mais leur
manifestation clinique est rare (51). Les localisations les plus fréquentes sont les ganglions
hilaires, médiastinaux, mammaires internes et supra-claviculaires. Tous les organes peuvent
être le siège de métastases et des miliaires ont été décrites (52). L’extension se fait
essentiellement sur un mode loco-régional, fixant les organes atteints qui ne peuvent plus
s’épandre (photos 3) (53) et pouvant aboutir à une obstruction de la veine cave supérieure,
une tamponnade, une extension sous-cutanée et une compression médullaire (50). Le
poumon controlatéral et le péritoine sont envahit dans 10 à 20% des cas (54).
Photos 3 : A : Mésothéliome malin enserrant le parenchyme pulmonaire et le cœur.
Reproduit avec la permission de Dail DH, Hammar SP [eds] Dail et Hammar’s pulmonary pathology,
2nd edition. Vol 1 : Non-neoplastic. New York : Springer-Verlag New York, 1994:1496.
B : Mésothéliome malin engainant et comprimant le parenchyme pulmonaire.
Reproduit avec la permission de Galateau-Sallé F, [eds] Galateau-Sallé, 1er édition. Pathology of
Malignant Mesothelioma. London : Springer-Verlag London, 2006:58.
17
5. Diagnostic anatomo-pathologique du mésothéliome malin
Macroscopiquement, le MPM se présente d’abord sous la forme de minimes granulations
puis d’un épaississement diffus ou nodulaire (photos 4) de la plèvre pariétale et/ou viscérale.
Photos 4 : A : Épaississement diffus de la plèvre en thoracoscopie. Reproduit avec la
permission de Galateau-Sallé F, [eds] Galateau-Sallé, 1er édition. Pathology of Malignant
Mesothelioma. London : Springer-Verlag London, 2006:43.
B : Épaississement multinodulaire de la plèvre.
La certitude diagnostique du MPM est histologique. Elle demeure souvent difficile à poser,
car c’est une tumeur caractérisée par une grande versatilité morphologique et
phénotypique. Cette capacité de présenter des aspects très variés, s’observe d’un patient à
un autre mais également chez un même patient d’un territoire à un autre. De plus,
l’existence de types histologiques rares et de formes variantes de MPM viennent compliquer
la tâche. L’anatomo-pathologiste doit d’une part affirmer la malignité de la lésion en la
distinguant d’une hyperplasie mésothéliale ou d’une tumeur pleurale bénigne. D’autre part,
différencier le MPM d’une tumeur mésenchymateuse maligne et d’une métastase pleurale
d’un carcinome broncho-pulmonaire, colorectal ou mammaire (tableau 1).
Le diagnostic du MPM est fondé sur un faisceau d’arguments reposant sur des critères
morphologiques et immunohistologiques. Le recours aux techniques d’immunohistochimie a
considérablement amélioré la capacité diagnostique et demeure désormais incontournable.
La liste des anticorps disponibles est longue et ne cesse de s’accroître mais, pris isolément,
18
aucun de ces anticorps n’est discriminant, ce qui impose l’utilisation d’un panel d’anticorps
pour pouvoir être performant. Le panel international des mésothéliomes a recommandé de
façon arbitraire, d’utiliser au moins deux marqueurs dits de différentiation mésothéliale
(anti-calrétinine :
signal
nucléaire,
anti-WT1 :
signal
nucléaire,
anti-EMA :
signal
membranaire, anti-mésothéline : marquage membranaire, anti-CK5/6) et deux marqueurs
dits négatifs correspondant à des marqueurs de différentiation glandulaire ou
carcinomateux pour le diagnostic de mésothéliome épithélioïde (anti-Ber-EP4 : signal
membranaire, anti-TTF1 : signal nucléaire, anti-ACE monoclonal, anti-B72-3, anti-RO/RP,
anti-EMA : marquage cytoplasmique). Pour les formes sarcomatoïdes, il est nécessaire
d’utiliser deux anticorps anti-cytokératine de large spectre, et deux marqueurs à valeur
négative tels que l’anti-CD34, l’anti-Bcl2, l’anti-desmine, l’anti PS100. En cas de divergence, il
faut utiliser autant d’anticorps qu’il est nécessaire pour aboutir à un diagnostic formel. Les
principaux éléments de marquage immunohistochimique pouvant être associés en vue
d’obtenir une concordance diagnostique positive ou négative sont résumés dans le tableau 2
en annexe.
En France, face aux difficultés de diagnostic que pose le MPM, un collège national
d’anatomopathologistes spécialistes a été constitué. Ces experts forment le réseau
MESOPATH, coordonné par le Professeur F. Galateau-Sallé du centre hospitalier universitaire
de Caen. Leur rôle est de répondre aux demandes des anatomopathologistes de l’ensemble
du territoire face aux cas suspectés de MPM et de leur retourner les conclusions et
commentaires diagnostiques. Cette relecture systématique redresse 13% des diagnostics,
permettant d’asseoir le processus d’indemnisation au titre des maladies professionnelles.
19
Tableau 1 : Diagnostics différentiels du mésothéliome pleural malin
Métastases de la plèvre
Carcinome
Sarcome
Lymphome
Mélanome malin
Sarcomes diffus de la plèvre
Angiosarcome
Hémangioendothéliome malin
Synovialosarcome
Autres sarcomes
Tumeurs du thymus primaires et secondaires
Tumeur desmoplastique à petites cellules rondes et tumeur d’Ewing
Tumeurs pleurales localisées
Tumeur fibreuse solitaire
Sarcome
Mésothéliome papillaire bien différencié
Tumeur adénomatoïde
Pseudotumeur fibreuse calcifiante
Plaque pleurale nodulaire
20
6. Classification anatomo-pathologique du MPM
La classification de l’OMS de 2004 des tumeurs pleurales est présentée dans le tableau 3 en
annexe. Nous présentons ici les 4 formes histologiques conventionnelles du MPM.
6.1. Mésothéliome malin épithélioïde
Le mésothéliome malin épithélioïde (MME) est le type histologique le plus fréquent (70%
des cas). Il peut présenter différentes morphologies : la plus fréquente est la forme tubulopapillaire avec des papilles à axe fibreux tapissées par des cellules cubiques (photo 5A), avec
occasionnellement des psammomes (photo 5B) ; la forme adénomatoïde est caractérisée par
des structures microkystiques (photo 6A) ; et la forme trabéculaire faite de cellules
polygonales ressemblant à un carcinome à grandes cellules. Les formes les moins fréquentes
étant la forme à cellules claires mimant la métastase d’un carcinome rénal à cellules claires ;
la forme histiocytaire composée de cellules ressemblant aux macrophages alvéolaires et la
forme déciduoïde où les cellules présentent un large cytoplasme éosinophile comme les
cellules déciduales endométriales (photo 6B).
Photos 5 : A : Mésothéliome pleural malin papillaire constitué de papilles à axe fibreux
tapissées par des cellules cubiques. B : Présence de multiples psammomes.
Reproduit avec la permission de Galateau-Sallé F, [eds] Galateau-Sallé, 1er édition. Pathology of
Malignant Mesothelioma. London : Springer-Verlag London, 2006:69-70.
21
Photo 6 : A : Mésothéliome pleural malin épithélioïde de variante adénomatoïde caractérisé par
des microkystes. B : Mésothéliome pleural malin épithélioïde de variante déciduoïde.
Dans les formes différenciées, les cellules ont un cytoplasme éosinophile avec un noyau
rond, régulier, un petit nucléole et de rares mitoses (photo 7A). Dans les formes peu
différenciées, les cellules sont de plus grandes tailles, polygonales avec des noyaux
irréguliers, un nucléole proéminent et des mitoses plus nombreuses, réalisant parfois des
cellules géantes multinuclées. La stroma réaction des mésothéliomes épithélioïdes est
variable : pauvre à abondante, allant de la fibrose acellulaire hyalinisée à un stroma
richement cellulaire. Des remaniements myxoïdes sont fréquents (photo 7B).
Photo 7 : A : Cellules mésothéliales malignes avec un cytoplasme éosinophile et un
noyau rond, régulier centré par un petit nucléole. B : Mésothéliome pleural malin
remanié par un stroma myxoïde.
22
6.2. Mésothéliome malin sarcomatoïde
La variante sarcomatoïde (MMS) représente 11% des cas. Elle est caractérisée par des
cellules fusiformes organisées en faisceaux ou s’agençant au hasard (photos 8A et 8B). Les
noyaux sont allongés ou arrondis avec un nucléole pouvant être proéminent. L’activité
mitotique et la nécrose sont variables. Les cellules tumorales peuvent être contenues dans
un stroma collagènique ou myxoïde avec un infiltrat inflammatoire habituellement minime.
Dans quelques cas, les mésothéliomes sarcomatoïdes présentent des territoires
d’ostéosarcome ou de chondrosarcome, de léiomyosarcome ou de rhabdomyosarcome (55).
Photos 8A et 8B : Mésothéliome malin sarcomatoïde constitué de faisceaux de cellules fusiformes.
6.3. Mésothéliome malin biphasique
Le mésothéliome malin biphasique (MMB) est caractérisé par un contingent épithélioïde et
un contingent sarcomatoïde, devant chacun représenter au moins 10% de la tumeur (photo
9) (56). Le mésothéliome malin biphasique représente 15% des cas, mais cette fréquence est
d’autant plus élevée que la quantité de tissu analysée est importante.
23
Photo 9 : Mésothéliome malin biphasique avec en haut de la photo un territoire épithélioïde et
en bas de l’image une zone de cellules fusiformes caractérisant un territoire sarcomatoïde .
Reproduit avec la permission de Galateau-Sallé F, [eds] Galateau-Sallé, 1er édition. Pathology of Malignant
Mesothelioma. London : Springer-Verlag London, 2006:113.
6.4. Mésothéliome malin desmoplastique
Le mésothéliome malin desmoplastique (MMD) est un mésothéliome sarcomatoïde avec
plus de 50% de tissu fibreux collagènique dense (photo 10) (57). Cette tumeur peut être
confondue avec une pleurésie en voie d’organisation sur des prélèvements biopsiques. Il
faut donc rechercher attentivement, les critères de malignité comme les territoires
sarcomatoïdes, la nécrose, l’invasion du tissu adipeux, du tissu musculaire ou du
parenchyme pulmonaire ou des métastases à distance (58). Les cellules fusiformes sont
atypiques avec des noyaux hyperchromatiques parfois en mitose. Il existe souvent une
transition abrupte des zones collagèniques aux territoires hypercellulaires.
Photo 10 : Mésothéliome malin desmoplastique
24
7. Mécanismes de cancérogenèse dans le MPM
Bien que les mécanismes exacts de la transformation des cellules mésothéliales normales,
des altérations génétiques et épigénétiques, par les fibres d’amiante ne sont pas encore
parfaitement établis, la compréhension des mécanismes moléculaires de la prolifération et
de l’invasion dans le MPM a progressé.
7.1. Inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs
Les gènes suppresseurs de tumeur (GST) sont impliqués dans la régulation de la prolifération
cellulaire et de l’apoptose. L’altération de l’expression des GST peut résulter d’une mutation
ponctuelle inactivatrice, de modifications épigéniques silencieuses comme la méthylation en
5’, de réarrangements chromosomiques, d’une perte allélique ou de la combinaison de ces
altérations. Les GST intervenant dans la cancérogenèse des MPM actuellement connus sont
le gène de la neurofibromatose de type 2 (NF2), p16, p14, p53, p21, p27, et RASSF1A.
7.1.1. NF2
La mutation du gène NF2 a été la première altération moléculaire décrite dans les MPM (59).
Il s’agit d’un gène suppresseur de tumeur situé sur le bras court du chromosome 22
(22q12.1), dont la délétion est l’anomalie cytogénétique la plus fréquente dans les MPM
(40% des MPM) (59). NF2 est inactivée soit par délétion homozygote ou soit par mutation
non sens. Les études expérimentales montrent que les souris avec une délétion homozygote
de NF2 développent plus fréquemment un mésothéliome lors de l’exposition aux fibres
d’amiante par rapport aux souris de type sauvage (60).
NF2 code pour la merlin, une protéine qui régule l’interaction matrice extracellulaire/cellule
et l’adhésion intercellulaire via les jonctions serrés définissant la polarité apico-basale des
cellules mésothéliales qui est précocement perdue au cours du processus de transformation
cellulaire. Elle interagit avec plusieurs protéines dont le CD44 et les protéines de la famille
ezrine-radixine-moésine (ERM) (61). Elle a aussi un rôle de suppresseur de tumeur en
inhibant la voie Ras-ERK et l’expression de la cycline D1 (62). La merlin serait ainsi une des
molécules clefs dans la cascade des signaux de l’invasion cellulaire, de la prolifération
cellulaire et de la survie des cellules mésothéliales malignes (63).
25
7.1.2. p16 et p14
Une des anomalies génétiques les plus importantes dans les cancers est la perte du « point
contrôle » du passage de la phase G1 à la phase S, qui est assuré par la phosphorylation de
pRb ; elle-même contrôlée par les cyclines kinases dépendantes 4 et 6 (CDK4/6) dont
l’activité kinase est régulée par la famille des inhibiteurs CDK. La délétion la plus fréquente
dans le MPM est celle du locus 9p21 qui code pour d’importants inhibiteurs CDK :
CDKN2A/p16 INK4a, CDKN2B/p15INK4b et CDKN2A/p14ARF (fig.7). Les altérations de p16 décrites
dans le MPM sont à type de mutation ponctuelle (2%), de méthylation du promoteur (10%),
de délétion homozygote du locus en 9p21 (70%) (64, 65). La fréquence de la délétion
homozygote dépend du type histologique : 100% dans les MMS, 60-70% dans les MME et
MMB (66). CDKN2B /p15INK4b et CDKN2A/p14ARFsont presque toujours codélétés avec p16. La
perte de p14 ARF aboutit à la déstabilisation de p53 et par conséquent à.la perte du contrôle
du cycle cellulaire.
Figure 7 : Mécanismes d’action des gènes suppresseurs de tumeur p16INK4a et p14ARF. D’après Y.
Chudnovsky, J Clin Invest, 2005.
Le locus de CDKN2A, en 9p21, est composé de 4 exons : E1α, E1β, E2, et E3. Il code pour 2 suppresseurs de tumeur,
INK4a
ARF
INK4a
p16
et p14 . p16
séquestre CDK4 and CDK6 gardant ainsi pRb dans un état actif hypophosphorylé. En l’absence
INK4a
de p16
, CDK4 and CDK6 fixe la cycline D et phosphoryle Rb. pRb phosphorylé largue E2F, permettant le passage de la
ARF
ARF
phase G1 à la phase S. p14 séquestre MDM2. En l’absence de p14 , MDM2 induit l’ubiquitination (UUU) de p53 et sa
dégradation par le protéasome. La dégradation de p53 provoque la perte du contrôle du cycle cellulaire. La perte de
CDKN2A contribue à la cancérogenèse en perturbant les voies de signalisation de pRb et p53.
26
7.1.3. p53
La mutation de p53 est une des anomalies génétiques les plus communes dans les cancers.
Toutefois, les mutations de p53 sont très rares dans les MPM (67, 68). Son inactivation peut
s’expliquer soit par le virus SV40 où l’antigène T se lie aux protéines p53 et pRb (69), soit par
la perte de p14ARF, lors de la délétion du locus 9p21, qui aboutit à l’inactivation de p53
médiée par MDM2. (fig. 7).
7.1.4. p21 et p27
La protéine p21 est un inhibiteur CDK, jouant un rôle crucial dans le point contrôle G2/M du
cycle cellulaire. Sa surexpression est corrélée positivement à la survie des malades (70). De
même, p27, inhibiteur CDK associé à la cycline E, a une valeur pronostique dans les
mésothéliomes puisque qu’une faible expression est corrélée à une survie plus courte (71).
7.1.5. Ras-Association Domain Family regulation 1A (RASSF1A)
RASSF1A est un gène suppresseur de tumeur inactivé par méthylation de son promoteur et
perte de l’autre allèle en 3p21.3 dans 35% des MPM (72). Il code pour une protéine qui
interagit avec la protéine Ras. RASSF1A couple RAS avec les kinases MST1 et MST2, connues
pour réguler l’apoptose. RASSF1A régule aussi la transition G1/S du cycle cellulaire (fig.8)
Figure 8 : Partenaires et
fonctions de RASSF1A. D’après H.
Donninger, J Cell Science, 2007.
27
7.2. Activation de la prolifération cellulaire
7.2.1. Voies Wnt
Des altérations de la voie de régulation Wnt1 et Wnt2 ont été décrites dans les
mésothéliomes, aboutissant à une fréquente surexpression des protéines Wnt dans les
cellules tumorales. De fait, le régulateur négatif de Wnt, WIF1 est fréquemment inactivé par
méthylation de son promoteur dans les mésothéliomes malins, favorisant l’activation de la
voie de signalisation impliquée dans la prolifération mésothéliale (73).
7.2.2. Récepteurs tyrosine kinase
Des altérations de récepteurs de la tyrosine kinase ont été rapportées dans le mésothéliome.
7.2.2.1.
EGFR
Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) appartient à la famille des
récepteurs tyrosine kinase ErbB qui comprend HER-1/ErbB1, HER-2/neu/ErbB2, HER-3/ErbB3
et HER-4/ErbB4. Il est composé d’un domaine extracellulaire (domaine d’affinité pour le
ligand),
transmembranaire
et
intracellulaire
(site
tyrosine
kinase
et
site
de
phosphorylisation). La fixation du ligand entraîne l’homo ou l’hétérodimérisation du
récepteur et son auto-phosphorylisation activant les voies de signalisation PI3K/AKT et
RAS/RAF/MAPK. Ces voies de signalisation régulent l’apoptose et la prolifération cellulaire.
L’expression d’EGFR dans les MPM a principalement été étudiée en immunohistochimie :
EGFR est surexprimé dans 80% des cellules mésothéliales tumorales, avec une expression
plus importante dans les mésothéliomes de type épithélioïde (74). Contrairement au cancer
bronchique non à petites cellules, aucune mutation somatique du domaine tyrosine kinase
du récepteur n’a été mise en évidence au niveau des mésothéliomes malins pleuraux.
Cependant, 30% des mésothéliomes péritonéaux présentent ces mutations (75).
7.2.2.2.
PDGFR
Le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) est un homodimère ou un
hétérodimère constitué des chaînes PDGF-A et PDGF-B. Leurs activités biologiques sont
médiées par deux récepteurs de surface PDGFRα (fixant PDGF-A et PDGF-B) et PDGFRß
(fixant PDGF-B). La surexpression de PDGFRß a été démontrée dans les lignées cellulaires de
28
MPM, alors que les cellules mésothéliales normales expriment essentiellement PDGFRα. Les
niveaux d’expression de PDGF A et PDGF B sont plus élevées dans les lignées cellulaires de
MPM en comparaison aux cellules humaines normales (76). Une diminution significative de
la croissance et de la migration cellulaire a été observée si PDGF-A et B étaient inhibés. Entre
35 et 45% des MPM expriment PDGFRß. L’augmentation du niveau d’expression de PDGFR a
été rapportée chez les malades ayant une courte survie (77).
7.2.2.3.
HGFR
Des mutations du domaine juxta-membranaire du récepteur de l’hepatocyte growth factor
(HGFR ou c-met) ont été décrites dans 16% des mésothéliomes étudiés (78).
7.3. Effets directs des fibres d’amiante
Les fibres d’amiante ont un effet cytotoxique direct sur les cellules mésothéliales en
interagissant directement avec le matériel génétique créant des anomalies chromosomiques
structurales et numériques. La phagocytose incomplète des fibres par les macrophages va
générer des espèces réactives de l’oxygène et de l’azote qui vont léser les cellules
mésothéliales en activant les voies de signalisation (48). D’autre part, les fibres d’amiante
induisent la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires TNFα dans les cellules mésothéliales
et les macrophages, aboutissant à l’activation de NFκB qui joue un rôle dans la prolifération
cellulaire et la résistance à l’apoptose (79) (fig.9).
7.4. Immortalisation cellulaire
L’activation des télomérases, voie d’immortalisation cellulaire, est très fréquente dans les
MPM (80). De fait, l’expression de hTERT (pour human telomerase reverse transcriptase) est
retrouvée dans 90% de cas de MPM. Or, son expression n’étant pas observée dans les
cellules mésothéliales normales, l’hTERT pourrait être un marqueur de la transformation
maligne des cellules mésothéliales (80).
29
Figure 9 : Physiopathologie de l’amiante. D’après S. Mohr, Bull Cancer, 2005.
30
7.5. Invasion tumorale
Les MPM sont des tumeurs hautement invasives localement et métastasant parfois à
distance. Les métalloprotéases de la matrice 2 (MMP-2) et 9 (MMP-9) interviendraient
l’invasion tumorale des MPM et la MMP-2 serait un facteur de mauvais pronostic (81).
7.6. Anti-apoptose
Les protéines de la famille Bcl-2, impliquées dans l’apoptose, sont faiblement exprimées
dans les MPM. En contrepartie, les protéines anti-apoptotiques, Bcl-X et Bax, sont fortement
exprimées (82, 83). Par ailleurs, la protéine inhibitrice de l’apoptose (IAP) et la survivin,
considérées comme des facteurs de résistance aux chimiothérapies, sont également
exprimées (84).
8. Facteurs pronostiques recensés dans la littérature
8.1. Facteurs pronostiques cliniques
Le type histologique et le stade de la maladie sont les deux paramètres majeurs du pronostic
dans le MPM (11, 85, 86). De fait, la médiane de survie pour les patients présentant un MME
est de 21,7 mois alors qu’elle n’est que de 5,8 mois pour les formes sarcomatoïdes et/ou
mixtes (87). Concernant le stade TNM, la médiane de survie est de 20,2 mois pour les stades
I/II contre 12,3 mois pour les stades III/IV (88). Le système de stadification actuellement
validé pour le mésothéliome malin est l’International Mesothelioma Interest Group (IMIG)
basé sur un système de type TNM (tableau 4 en annexe). La limite de ce système de
classification est que l’extension du mésothéliome ne peut être établie que chez les patients
opérés par thoracotomie ; ce qui signifie qu’une faible proportion de mésothéliome malin
peut être classée. Par conséquent, un système de stadification pronostique a été proposé
par le European Organization for the Research and Treatment of the Cancer (EORTC) et le
Cancer and Leukemia Group B (CALGB), indiquant que les facteurs de mauvais pronostiques
sont l’âge supérieur à 75 ans au diagnostic, le sexe masculin, un faible index de performance,
la présence de douleurs thoraciques, le type histologique non épithélioïde, le taux élevé de
lactate déshydrogénase, l’hyperplaquettose, le faible taux d’hémoglobine, et une
hyperleucocytose (89, 90). D’autres études s’étant intéressées à ce sujet décrivent d’autres
31
facteurs pronostiques favorables que ceux cités ci-dessus : l’absence d’amaigrissement (91,
92) et l’absence de comorbidité (92).
8.2. Facteurs pronostiques moléculaires et biologiques
Les études sur l’ADN et l’ARN ont permis de mettre en évidence des marqueurs pronostiques
moléculaires. Une des principales altérations génétiques dans le MPM est la délétion
homozygote du locus 9p21 qui est retrouvé dans 70 à 75% des cas (65, 93). Ce locus
comprend les gènes : CDKN2A/p16 INK4a, CDKN2B/p15INK4b, CDKN2A/p14ARF et MTAP. Lopez et
al. (65), en prenant comme valeur seuil un an de survie, montrent que la délétion
homozygote de p16 détectée par hybridation fluorescente in situ (FISH), a une valeur
pronostique négative. Les miARN sont un groupe de petits ARN non codants endogènes, qui
modulent l’expression des protéines en régulant leur traduction. Ils régulent notamment
l’expression de GST et d’oncogènes. Les miARN sont souvent localisés sur des sites fragiles
comme des régions de perte d’hétérozygotie ou des régions communes de cassure
chromosomique. Leur expression est spécifique d’un tissu et d’un type tumoral. L’analyse
par hybridation sur puce, confirmée par qRT-PCR, révèle que la diminution de l’expression
de deux miARN (miR-17-5p et miR-30c) est corrélée à une meilleure survie chez les malades
présentant un MMS (94). Plusieurs autres marqueurs biologiques ont été décrits comme la
densité élevée en micro-vaisseaux qui est un facteur indépendant de mauvais pronostic (95,
96). VEGF, dont l’expression est positivement corrélée à la densité microvasculaire, est aussi
un facteur de mauvais pronostic (96-98). L’expression de la cyclo-oxygénase 2 (COX-2) dans
le cancer du sein, du poumon, du colon et de l’œsophage, est associée à un mauvais
pronostic car son expression favorise la prolifération cellulaire et l’invasion tumorale (99). De
même, dans les MPM l’expression de COX-2 est associée à un pronostic plus sombre (100,
101). Par ailleurs in vitro, l’inhibition sélective de COX-2 augmente l’apoptose, diminue la
néoangiogenèse et limite la prolifération dans les lignées cellulaires de mésothéliome malin
(100). La surexpression des protéines p21 et p27, inhibiteurs CDK du cycle cellulaire, est
corrélée positivement à la survie des malades (70, 71, 101). L’expression de la
métalloprotéinase matricielle 2 (MMP-2) a une valeur pronostique péjorative (81), tandis
que l’expression du récepteur d’EGFR est associée à un meilleur pronostic pour certains (77,
102, 103) et n’a pas d’impact pour d’autres (74, 104, 105).
32
9. Prise en charge thérapeutique du mésothéliome pleural malin
Il n’existe à ce jour aucun traitement curatif validé du mésothéliome (5, 12). Selon l’état
général du patient, la résécabilité de la tumeur évaluée sur examen tomodensitométrique
thoraco-abdominal, le type histologique, différents traitements pourront être proposés : la
chimiothérapie, la chirurgie avec la pleuropneumectomie extra-pleurale élargie et la
pleurectomie-décortication, la radiothérapie, le traitement multimodal, les thérapies ciblées
dans le cadre d’essais cliniques et les soins de support (fig.10). La décision thérapeutique se
fera lors d’une discussion collégiale par une équipe médico-chirurgicale expérimentée.
Figure 10 : Arbre décisionnel simplifié de la prise en charge du mésothéliome pleural malin. D’après
A.Scherpereel, Revue du Praticien, 2009
CI : contre-indication
; TDMchirurgical
: tomodensitométrie ; FIVA : fonds d’indemnisation des victimes de l’amiante ; MP :
9.1. Traitement
maladie professionnelle ; RG : régime général de le Sécurité Sociale ; RT : radiothérapie.
33
La pleuropneumectomie élargie (PPE) consiste en une résection complète du bloc pleuropulmonaire élargie au péricarde et au diaphragme avec un curage ganglionnaire
systématique. Il s’agit de la seule chirurgie carcinologiquement valable hors des stades T1a
de la classification de l’IMIG (tableau 4 en annexe). Elle est réservée à une très faible
minorité de patients de moins de 60 ans, en parfait état général, sans comorbidités, avec un
mésothéliome de stade précoce et de type épithélioïde. Elle ne peut réalisée que dans des
centres spécialisés entraînés à ce type de chirurgie lourde, dans le cadre d’une approche
multidisciplinaire (106). Elle n’est recommandée que dans le cadre d’essais thérapeutiques,
complétée par une irradiation hémithoracique et éventuellement précédée par une
chimiothérapie néoadjuvante qui peut augmenter la morbidité (107, 108). Même si toutes
les études rétrospectives et prospectives démontrent une médiane de survie similaire de 2024 mois (109), elle est toutefois controversée par son taux de morbidité élevée de 50%
(110). Par ailleurs, Flores et al, ont montré sur une série de 663 patients que la PPE était
associée à une survie plus sombre pour tous les stades confondus par rapport à la
pleurectomie-décortication (12 mois versus 16 mois), mais sans différence statistiquement
significative si les stades étaient pris en considération dans l’analyse (111). Par ailleurs, ces
résultats sont à prendre avec prudence en raison de multiples biais de sélection. Depuis
2006, un essai randomisé sur 663 cas appelé MARS (Mesothelioma and Radical Surgery) est
en cours en Grande-Bretagne afin d’évaluer l’impact de la PPE par rapport à la
chimiothérapie dans un schéma thérapeutique multimodal. Cependant, cet essai prometteur
a de grandes difficultés de recrutements (112).
La pleurectomie-décortication est une exérèse complète de la plèvre pariétale, de la plèvre
diaphragmatique et médiastinale. Cette chirurgie n’est carcinologiquement valable que dans
les stades T1a. Son but principal est d’améliorer les fonctions respiratoires diminuées par le
mésothéliome et de réduire les douleurs thoraciques en retirant la plèvre pariétale tumorale
qui emprisonne le poumon. Quelques études ont souligné l’effet bénéfique sur la qualité de
vie et la survie par rapport aux soins de support (91, 113). Actuellement, une étude
randomisée, appelée MesoVATS, est en cours en Grande-Bretagne pour comparer la
pleurectomie-décortication à la pleurodèse chimique (109).
34
9.2. Chimiothérapie
Pour la grande majorité des patients atteints de MPM, la chimiothérapie est le seul
traitement qui puisse être proposé. Cependant, l’indication d’une chimiothérapie doit être
discutée au cas par cas en réunion de concertation pluridisciplinaire. Elle doit être proposée
à des patients en bon état général (index de performance de 0 ou 1) en fonction de leurs
comorbidités et de la demande du malade et de sa famille.
Jusqu’aux années 2000, les résultats des schémas de chimiothérapie étaient décevants sans
amélioration significative de la qualité de vie ou des symptômes par rapport à l’état de base,
avec par exemple une survie à un an uniquement de 37% après polychimiothérapie par un
triplet mitomycine, vinblastine et cisplatine (114). Depuis 2006, la conférence d’experts
recommande en première ligne l’association d’un sel de platine à un anti-métabolite
(cisplatine-permetrexed ou cisplatine-raltitrexed). Ces doublets ont permis dans un grand
essai randomisé de phase III d’obtenir une survie à un an de 56,5% contre 41,9% pour les
patients traités par cisplatine seul et une médiane de survie de 13,3 mois versus 10 mois. De
plus, la qualité de vie et le symptôme dyspnée étaient significativement améliorés. Plusieurs
essais de phase II ont montré une efficacité comparable de l’association pemetrexedcarboplatine qui en fait une alternative intéressante en cas d’altération modérée de l’état
général ou d’une mauvaise fonction rénale (115, 116). Il est aussi recommandé de ne pas
retarder l’administration de la chimiothérapie et de ne pas attendre l’apparition de signes
fonctionnels pour traiter (117). D’autres chimiothérapies comme la gemcitabine, la
vinorelbine en monothérapie ou associées à du cisplatine ont montré des résultats
intéressants en termes de taux de réponse ou de gain de survie mais qui sont inférieurs à
ceux du traitement de référence actuel (118).
A ce jour, aucune chimiothérapie ne peut être recommandée en deuxième ligne après échec
d’une chimiothérapie incluant du cisplatine, mais les patients dont l’état général est peu
altéré peuvent être inclus dans un essai clinique.
9.3. Radiothérapie
En raison du volume tumoral important et du risque de toxicité pour le parenchyme
pulmonaire sous-jacent, un traitement curateur par radiothérapie n’est pas recommandé. La
radiothérapie est principalement indiquée en traitement adjuvant après une PPE pour
35
diminuer le risque de récidive locale (119), mais cette technique étant complexe, il est
recommandé de la réaliser dans des centres spécialisés. Par ailleurs, l’irradiation
conformationnelle en modulation d’intensité dans le MPM après PPE pourrait présenter un
intérêt mais elle doit encore faire l’objet d’études complémentaires. De plus, cette
technique ne doit pas être réalisée en dehors de protocoles de recherche clinique en raison
d’une toxicité sur le poumon controlatéral qui peut être fatale (120).
Il est recommandé en France dans la prévention de la survenue de nodules de perméation
de réaliser une irradiation sur les trajets de drain ou de ponction pleurale, indication
récemment remise en cause par certains auteurs anglo-saxons (121).
9.4. Traitement multimodal
Le traitement multimodal incluant une chimiothérapie néoadjuvante, une chirurgie
d’exérèse large et une radiothérapie hémithoracique, pourrait apporter un bénéfice à des
stades plus tardifs du MPM (mais résécables), sous réserve d’une sélection très stricte des
candidats. Plusieurs études ont montré le bénéfice d’un tel traitement sur la survie (tableau
5) ; néanmoins, il n’existe pas d’étude clinique large randomisée qui ait validé l’intérêt de ce
traitement lourd. Ainsi, actuellement une étude randomisée multicentrique de phase II,
appelée SAKK 17/04, est en cours, évaluant dans un premier temps l’impact de la
chimiothérapie néoadjuvante avant une PPE et dans un deuxième temps, l’impact de la
radiothérapie hémithoracique post-PPE.
Tableau 5 : Données dans la littérature des résultats sur la survie du traitement associant
la chimiothérapie néoadjuvante à une pleuropneumectomie et à une radiothérapie
adjuvante. CT : chimiothérapie, n : nombre, PPE : pleuropneumectomie élargie, RT : radiothérapie.
Auteurs
Weder et al (2004) (122)
Flores et al (2006) (123)
Weder et al (2007) (110)
Rea et al (2007) (124)
Opitz et al (2009)
De Perrot et al (2009) (125)
Krug et al (2009) (126)
PPE + CT néoadjuvante + RT (n)
19
8
61
21
105
45
54
36
Mortalité (%)
0
0
2,2
0
4,8
6,7
3,7
Survie médiane (mois)
23
33,5
23
25,5
22
59
29,1
9.5. Thérapies ciblées
Malgré des résultats décevants des premiers essais cliniques par rapport aux données
précliniques, des études récentes montrent l’efficacité de quelques thérapies ciblées.
L’EGFR est surexprimé dans le MPM. Contrairement aux cancers non à petites cellules du
poumon, les mutations activatrices de l’EGFR sont rares dans le MPM (127), expliquant en
partie pourquoi les traitements par gefitinib et erlotinib ont eu un effet bénéfique modeste
dans les essais de phase II (128, 129). De même, bien que le récepteur du PDGF joue un rôle
essentiel dans la pathogenèse du mésothéliome malin, aucun des 4 essais cliniques de phase
II étudiant un inhibiteur du PDGF (imatinib) n’a montré de résultats satisfaisants (130). Une
étude récente montre que l’imatinib améliore les effets thérapeutiques du gemcitabine dans
les modèles xénogreffes du MPM, incitant donc à continuer les essais de phase II de cette
combinaison thérapeutique (131).
Les taux du facteur de croissance des cellules endothéliales (VEGF) sont élevés chez les
patients atteints de MPM et ce taux est inversement proportionnel à la survie. Les essais de
phase II utilisant en monothérapie des inhibiteurs du récepteur de VEGF ont eu une
efficacité modeste (130). Le valtalanib, un inhibiteur de VEGFR et de PDGFR, permet
d’obtenir chez des patients jusqu’à présent non traités, un taux de réponse de 11% et une
médiane de survie de 10 mois (130). Le thalidomide a permis une stabilisation de la maladie
durant au moins 6 mois chez 27,5% des patients (132). Ce résultat a incité une étude
allemande d’administrer du thalidomide à la suite d’un traitement par pemetrexed. Le
sunitinb, un traitement oral inhibant les tyrosines kinases de VEFGR-1, VEGFR-2, VEGFR-3,
PDGFα, PDGFß, a permis dans une étude australienne d’obtenir des taux de réponse de 15%
au scanner et de 30% au PET-scan (133).
Le vorinostat, inhibiteur oral des histones déacétylases de classe I et II, est un inhibiteur
potentiel de la croissance cellulaire in vitro du mésothéliome. Dans une étude de phase I du
vorinostat, deux réponses partielles ont été observées chez 13 patients atteints de MPM
(134). Une étude randomisée de phase III actuellement en cours compare un traitement par
vorinostat à un placebo chez 660 patients déjà traités (135).
La mésothéline peut également être une cible thérapeutique dans le MPM. Une
immunotoxine recombinante (SS1P) (136, 137), un anticorps monoclonal humanisé (MORAb37
009) (138) ont montré dans des essais précliniques des résultats positifs et un effet
synergique avec la chimiothérapie. Enfin, des essais cliniques de phase II du SS1P et du
MORAb-009 en association avec le pemetrexed-cisplatine viennent de commencer.
38
CHAPITRE 3 :
ÉTUDE
39
1. MATÉRIEL ET MÉTHODES
1.1. Sélection de la population
Nous avons réalisé une étude rétrospective intéressant 1570 cas de mésothéliomes pleuraux
malins du registre Mésonat et du PNSM sur la période de 1998 à 2006. Pour limiter le
nombre de données manquantes, seuls les cas où les renseignements suivants étaient
fournis ont été choisis : l’exposition à l’amiante, et les symptômes de découverte. Nous
avons exclu les mésothéliomes malins de forme particulière : mésothéliome malin
pléomorphe, mésothéliome malin lympho-histiocytoïde et mésothéliome malin d’autres
variantes. Ainsi, 182 cas ont été sélectionnés, comportant 52 patients atteints de
mésothéliome malin de type histologique conventionnel avec une survie prolongée
supérieure ou égale à 3 ans et 130 patients ayant une survie inférieure à 3 ans.
1.2. Recueil des données cliniques
Les données cliniques ont été recueillies à partir d’une fiche de renseignements complétée
par les cliniciens (fig.11 en annexe). Nous avons étudié les données épidémiologiques telles
que l’âge au diagnostic, le sexe, la survie (mise à jour lors de l’analyse) ; les facteurs
étiologiques avec l’exposition à l’amiante, l’exposition à d’autres fibres, l’irradiation
antérieure, les antécédents familiaux de mésothéliome ; les symptômes de découverte avec
le pneumothorax, l’altération de l’état général, la perte de poids, l’asthénie, la toux, la
dyspnée, les douleurs, l’épanchement pleural ; les facteurs de comorbidité avec
l’intoxication tabagique, les antécédents de cancer, les antécédents cardiaques (insuffisance
coronarienne et insuffisance cardiaque), les antécédents pulmonaires (insuffisance
respiratoire chronique et asthme), l’immunodépression et le diabète ; le traitement avec la
pleuropneumectomie élargie associée ou non à une chimiothérapie, la pleurectomie et/ou
décortication, la chimiothérapie suivie d’une chirurgie palliative, le traitement palliatif
incluant la radiothérapie antalgique, le talcage, le drainage et les soins de confort.
40
1.3. Recueil des descriptions macroscopiques
La description de l’aspect macroscopique du mésothéliome pleural malin a été recueillie à
partir des données de compte-rendu anatomo-pathologique, opératoire, radiologique et de
thoracoscopie. Nous avons classé l’aspect macroscopique en 3 types : épaississement pleural
diffus, épaississement pleural nodulaire et masse localisée. Nous avons noté la présence ou
non de plaques fibro-hyalines macroscopiques et le stade pTNM lorsqu’il a pu être établi.
1.4. Analyse des critères histologiques
Les diagnostics des mésothéliomes malins ont été établis selon la classification de l’OMS de
2004 (tableau 3 en annexe) et confirmés par analyse immunohistochimique avec au moins 2
marqueurs dits de différentiation mésothéliale positifs (anti-calrétinine : signal nucléaire,
anti-WT1 : signal nucléaire, anti-EMA : signal membranaire, anti-mésothéline : signal
membranaire, anti-CK5/6) et deux marqueurs dits négatifs correspondant à des marqueurs
de différentiation glandulaire ou carcinomateux pour le diagnostic de MME (anti-Ber-EP4 :
signal membranaire, anti-TTF1 : signal nucléaire, anti-ACE monoclonal, anti-B72-3, antiRO/RP, anti-EMA : marquage cytoplasmique). Pour les formes sarcomatoïdes, il était
nécessaire d’utiliser deux anticorps anti-cytokératines de large spectre, et deux marqueurs à
valeur négative tels que l’anti-CD34, l’anti-Bcl2, l’anti-desmine, l’anti PS100 (tableau 2 en
annexe). Chaque diagnostic de mésothéliome pleural malin a été validé et certifié par le
groupe Mésopath.
Nous avons décrit pour chaque cas, si elles étaient renseignées, les particularités
histologiques, comme la forme microkystique et macrokystique (photo 11A), l’architecture
papillaire (photo 11B), et la présence d’un stroma myxoïde abondant (photo 11C).
Photos 11 : A : Architecture kystique, B : Architecture papillaire, C : Stroma myxoïde abondant
41
Ensuite, nous avons évalué quatre critères histologiques : la vascularisation, l’inflammation,
la nécrose et les atypies cytonucléaires.
Pour évaluer l’angiogenèse, nous avons comptabilisé le nombre de vaisseaux marqués par
l’anticorps anti-CD31 sur 10 champs au fort grossissement (x400) (tableau 6).
Tableau 6 : Nombre de vaisseaux positifs pour l’anticorps anti-CD34 sur 10 champs au fort
grossissement (x400).
Nombre de vaisseaux (sur 10 champs x400)
Gradation de la vascularisation
< 15
Entre 16 et 60
minime
modérée
> 60
intense
Les atypies cytonucléaires ont été classées en trois catégories : minimes, modérées ou
marquées (photos 12). L’inflammation a été évaluée semi-quantitativement et gradée en 3
groupes : minime, modérée ou intense (photos 13). La nécrose a été gradée en 2 groupes :
absente ou présente.
Photos 12 : Atypies cytonucléaires. A : Minimes, B : Modérées, C : Marquées.
Photos 13 : Inflammation. A : Minime, B : Modérée, C : Intense.
42
1.5. Analyse des critères immunohistochimiques
Une étude immunohistochimique automatisée (Benchmark XT, Ventana, Strasbourg, France)
a été réalisée avec des anticorps primaires dirigés contre l’EMA (E29, dilution, 1/100, Dako),
la mésothéline (5B5, dilution 1/50, NCL-Meso), p53 (DO-7, 1/30, Dako), CD31 (JC/70A,
dilution 50, Dako), EGFR (3C6, dilution PD, Ventana), CD4 (1F6, dilution 30, NCL-CD4-1F6),
CD8 (4B11, dilution 30, NCL-CD8-295). Pour p16 (E6H4, ready to use, mtm), l’étude
immunohistochimique a été réalisée avec l’Autostainer, Dako, France.
Pour tous les anticorps, hormis l’anti-CD4, l’anti-CD8, l’anti-CD31, le pourcentage de cellules
tumorales marquées a été évalué semi-quantitativement selon les seuils suivants : 0 à 25%,
26 à 75% et 76 à 100%. Pour les anticorps anti-EMA et anti-mésothéline, le marquage des
cellules mésothéliales malignes devait être membranaire en cadre (photos 14).
Photos 14 : Evaluation semi-quantitative de l’immunomarquage des cellules mésothéliales
malignes par les anticorps anti-EMA et anti-mésothéline. Le marquage est membranaire en cadre.
L’immunomarquage pour les protéines p16, p53 et EGFR, était considéré négatif si moins de
25% des cellules tumorales étaient marquées et positif si plus de 25% des cellules
présentaient un marquage nucléaire pour p16 et p53 et membranaire pour EGFR (photos
15). Ainsi, nous avons considéré qu’il existait une perte de l’expression de p16 si moins de
25% des cellules étaient positives et une surexpression de p53 et d’EGFR si plus de 25% des
cellules étaient marquées.
43
Photos 15 : L’immunomarquage pour les protéines p16, p53 et EGFR, est considéré négatif si
moins de 25% des cellules tumorales sont marquées (A) et positif si plus de 25% des cellules
présentent un marquage nucléaire pour p16 et p53 (B) et membranaire pour EGFR (C).
1.6. Analyse statistique
L’analyse de survie a été réalisée pour 182 cas avec une survie définie comme la période
entre la date du premier prélèvement pleural et la date de décès ou, si le patient était en vie,
la date de point fixée au 01/01/2010. Les courbes de survie ont été tracées selon la méthode
univariée de Kaplan-Meier et comparées à l’aide d’un test log-rank. Les facteurs qui étaient
significativement associés à la survie dans l’analyse univariée au seuil de 10% ont été
introduits dans le modèle de régression de Cox pour une analyse multivariée. Le seuil de
significativité a été retenu au risque de 5%. En parallèle de l’étude des facteurs pronostiques
sur 182 patients, nous avons analysé l’impact pronostique de 4 facteurs histologiques :
l’inflammation, la nécrose, l’angiogenèse et les atypies cytonucléaires. Cette étude a été
réalisée, à partir de notre série, sur 52 cas de survie de plus de 36 mois et 57 cas de survie de
moins de 36 mois. Ces deux groupes étaient appariés sur l’âge, le sexe et le type
histologique. Les tests de comparaison utilisés sont le test du Chi2, le test de Mann-Whitney
et le test de Fisher bilatéral. Le seuil de significativité a été retenu au risque de 5%.
44
2. RÉSULTATS
La population étudiée (n=182) était représentative de la population totale (sans les formes
particulières de mésothéliome malin) du PNSM et du registre MESONAT (n=1458) sur la
période 1998-2006, car elles étaient comparables en terme de répartition des genres et des
types histologiques (tableau 7). Elles étaient presque identiques en terme d’âge puisque la
population étudiée était plus jeune d’un an (70 ans vs 71 ans, p=0,04), en particulier pour les
femmes qui étaient plus jeunes de 3 ans (68 ans vs 71 ans, p=0,06).
Tableau 7 : Description des données démographiques et du type histologique de la
population étudiée (n=182) et de la population totale du PNSM et du registre Mésonat
(n=1458).
Description de la population
Âge au diagnostic (ans)
Médiane
[Min ; Max]
Pop étudiée (n=182)
Pop totale (n=1458)
70
[28 ; 88]
71
[28 ; 98]
Test de comparaison
p†= 0,04
p‡=0,4
Sexe - Effectif (%)
Homme
Femme
Âge au diagnostic des hommes (ans)
Médiane
[Min ; Max]
Âge au diagnostic des femmes (ans)
Médiane
[Min ; Max]
Type histologique
138 (76%)
44 (24%)
1145 (79%)
313 (21%)
71
[38 ; 86]
71
[38 ; 96]
68
[28 ; 88]
71
[28 ; 98]
Épithélioïde
Autres
Biphasique
Sarcomatoïde
Desmoplastique
152 (84%)
30 (16%)
12 (7%)
p†=0,18
p†=0,06
p‡=0,17
12 (7%)
6 (2%)
† Test de Mann-Whitney ‡ Test du Chi2
45
1152 (79%)
306 (21%)
174 (12%)
97 (7%)
35 (2%)
2.1. Données démographiques, étiologiques, cliniques et thérapeutiques
Les données démographiques, étiologiques, cliniques et thérapeutiques sont présentées
dans les tableaux 7, 8 et 9. L’âge médian au diagnostic était de 70 ans avec des âges compris
entre 28 et 88 ans. Il y avait une forte prédominance masculine avec un sex ratio de 3
hommes pour 1 femme. Il n’y avait pas de différence significative d’âge entre les hommes et
les femmes (p=0,35).
Une exposition à l’amiante professionnelle ou environnementale était retrouvée dans 82%
des cas. Cette dernière était associée à l’exposition d’autres fibres dans 48% des cas, comme
la laine minérale et les fibres céramiques réfractaires respectivement dans 43% et 3% des
cas. Dans 15% des cas, les patients avaient reçu une irradiation antérieure au
développement de leur mésothéliome. Un antécédent familial de mésothéliome était
retrouvé dans 7% des cas. Il s’agissait, pour les cas renseignés, de mésothéliome secondaire
à une exposition à l’amiante.
Tableau 8 : Description des facteurs étiologiques de la population étudiée (n=182).
Facteurs étiologiques
Exposition à l’amiante
Non
Oui
Exposition à d’autres fibres
Non
Oui
Laines minérales
Fibres céramiques réfractaires
Inconnue
Irradiation antérieure
Non
Oui
Antécédents familiaux de mésothéliome
Non
Oui
46
Pop étudiée (n=182)
Effectif (%)
33 (18%)
149 (82%)
n=130
68 (52%)
62 (48%)
55 (43%)
4 (3%)
3 (2%)
n=136
118 (85%)
18 (15%)
n=80
74 (93%)
6 (7%)
La présentation clinique de découverte du MPM associait l’apparition d’un épanchement
pleural unilatéral (96%), une dyspnée (41%), des douleurs pariétales (39%), une perte de
poids (18%), une altération de l’état général (14%), une asthénie (3%) et une toux
persistante (10%). Dans 10% des cas, le MPM était découvert au décours d’un
pneumothorax spontané.
Le principal facteur de comorbidité était l’intoxication tabagique (47%). Dans 24% des cas,
les patients ont été traités antérieurement pour un autre cancer (cancer de la prostate,
mélanome, carcinome papillaire de la thyroïde). Des antécédents cardiaques (insuffisance
coronarienne et cardiaque), et pulmonaires (insuffisance respiratoire et asthme) étaient
retrouvés respectivement dans 29% et 4% des cas. Les malades présentaient un diabète
dans 6% des cas, et étaient immunodéprimés dans 3% des cas (patients greffés ou sous
corticothérapie au long cours).
Les patients ont été traités principalement par chimiothérapie (43% des cas). La
pleuropneumectomie, associée ou non à une chimiothérapie et à une radiothérapie postopératoire, a été réalisée dans 15% des cas. Une chimiothérapie néoadjuvante en vue de
réaliser une pleuropneumectomie a été proposée dans 3% des cas, mais cette dernière a été
convertie en une chirurgie palliative. Dans 6% des cas, les patients ont eu une décortication
pleurale ou une pleurectomie. Un traitement palliatif autre que la chirurgie palliative a été
proposé dans 33% des cas.
47
Tableau 9 : Description des symptômes de découverte, des comorbidités et du traitement.
CT : chimiothérapie, RT : radiothérapie, AEG : altération de l’état général.
Pop étudiée
(n=182)
Variables
Intoxication tabagique
Non
Oui
Cancer antérieur
Non
Oui
Antécédents cardiaques
Non
Oui
Immunosuppression
Non
Oui
Antécédents pulmonaires
Non
Oui
Diabète
Non
Oui
Douleur
Non
Oui
AEG
Non
Oui
Perte de poids
Non
Oui
Dyspnée
Non
Oui
Asthénie
Non
Oui
Toux
Non
Oui
Épanchement pleural
Non
Oui
Pneumothorax
Non
Oui
Traitements
Pleuropneumectomie (+/-CT et +/-RT)
Pleurectomie et/ou décortication
Chimiothérapie (+/- RT)
Chimiothérapie et pleurectomie (+/- RT)
Traitement palliatif
48
n=108
57 (53%)
51 (47%)
n=165
126 (76%)
39 (24%)
n=165
117 (71%)
48 (29%)
n=165
161(97%)
4 (3%)
n=165
159 (96%)
6 (4%)
n=165
155 (94%)
10 (6%)
111 (61%)
71 (39%)
156 (86%)
26 (14%)
150 (82%)
32 (18%)
108 (59%)
74 (41%)
176 (97%)
6 (3%)
163 (90%)
19 (10%)
7 (4%)
175 (96%)
163 (90%)
19 (10%)
n=155
23 (15%)
9 (6%)
67 (43%)
5 (3%)
51 (33%)
2.2. Analyse des données macroscopiques
Les données sont présentées dans le tableau 10. Sur 182 patients, 13 ont eu une analyse
anatomo-pathologique sur pièce de pleuropneumectomie. La stadification pTNM n’a pu être
établie que pour ces cas : il s’agissait de mésothéliome malin découvert à un stade avancé
puisque seuls 10% étaient localisés à la plèvre pariétale et/ou viscérale (stade I de la
classification de l’IMIG). Dans 4 autres cas, où la stadification TNM n’a pas été précisée, les
patients présentaient des localisations secondaires à distance (cérébrales, médiastinales et
pulmonaires). Macroscopiquement, seul un cas avait une présentation inhabituelle sous la
forme d’une masse localisée. Dans 54% des cas, il existait un épaississement pleural. Ce
dernier était soit diffus dans 55% des cas, soit nodulaire dans 45% des cas. Les plaques fibrohyalines étaient détectées radiologiquement dans 16% des cas.
Tableau 10 : Description macroscopique des mésothéliomes pleuraux malins de la
population étudiée (n=182).
Données macroscopiques
Effectif (%)
Type de prélèvement
Biopsie
Pleuropneumectomie
Stade pTNM
Stade I (T1N0M0 ou T1N0MX)
Stade II (T2N0M0 ou T2N0MX)
Stade III (T3 ou N1 ou N2 avec M0 ou MX)
Stade IV (T4 ou N3 ou M1)
Épaississement pleural
Non
Oui
Type d’épaississement pleural
Diffus
Nodulaire
Masse localisée
Non
Oui
Plaques fibro-hyalines radiologiques
Non
Oui
Métastases
Non
Oui
49
Pop étudiée
(n=182)
169 (93%)
13 (7%)
n=13
1 (10%)
2 (40%)
7 (30%)
3 (20%)
84 (55%)
98 (45%)
n=98
54 (55%)
44 (45%)
181 (99%)
1 (1%)
153 (84%)
29 (16%)
177 (98%)
4 (2%)
2.3. Analyse des résultats histologiques et immunohistochimiques
Les résultats sont résumés dans les tableaux 11 et 12. La forme épithélioïde représentait
84% des mésothéliomes malins diagnostiqués par le groupe Mésopath dans notre série. Les
formes biphasiques, sarcomatoïdes et desmoplastiques représentaient respectivement 7%,
7% et 2% des cas. Des particularités histologiques étaient notées dans 6% des cas analysés :
les MME montraient une architecture papillaire et micro-kystique respectivement dans 3%
et 1% des cas. Le stroma était myxoïde dans 2% des cas. Les plaques fibro-hyalines étaient
présentes histologiquement dans 5% des cas.
L’analyse immunohistochimique (tableau 11) montre que les mésothéliomes malins étaient
négatifs ou exprimaient faiblement l’EMA dans 30% des cas, modérément et fortement
respectivement dans 32% et 38% des cas. Ils n’exprimaient pas ou faiblement la mésothéline
dans 19% des cas, exprimaient modérément et fortement cet anticorps respectivement dans
33% et 48% des cas. Les protéines p16 (n=87) et p53 (n=118) n’étaient pas exprimées dans
les MPM respectivement dans 74% et 32% des cas. Le récepteur d’EFG (n=51) était
surexprimé dans 82% des cas.
50
Tableau 11 : Description histologique et immunohistochimique des mésothéliomes
pleuraux malins de la population étudiée (n=182).
Données histologiques et immunohistochimiques
Effectif (%)
Population étudiée
(n=182)
Type histologique
Épithélioïde
Autres
152 (84%)
30 (16%)
Biphasique
Sarcomatoïde
Desmoplastique
12 (7%)
12 (7%)
6 (2%)
Particularités
Absente
Présente
171 (94%)
11 (6%)
Micro-kystique
Papillaire
Stroma-myxoïde
1 (<1%)
6 (3%)
4 (2%)
Plaques fibro-hyalines
Non
Oui
EMA
0-25%
26-75%
76-100%
Mésothéline
0-25%
26-75%
76-100%
p16
0-25%
26-100%
p53
0-25%
26-100%
EGFr
0-25%
26-100%
‡ Test du Chi2
172 (95%)
10 (5%)
n=182
54 (30%)
59 (32%)
69 (38%)
n=67
13 (19%)
22 (33%)
32 (48%)
n=87
64 (74%)
23 (26%)
n=118
38 (32%)
80 (68%)
n=51
9 (18%)
42 (82%)
51
L’analyse immunohistochimique (tableau 12) en fonction du type histologique montrait que
l’EMA était faiblement exprimé dans les formes sarcomatoïdes (n=12) (75%) et
desmoplastiques (n=6) (83%). Les MMS (n=6) et MMD (n=1) n’exprimaient par l’anticorps
anti-mésothéline dans 100% des cas. Tous les types histologiques présentaient une perte
d’expression de p16, cette dernière étant constatée dans 100% des cas pour les MMB (n=8),
MMS (n=7), MMD (n=4) et 68% des cas pour les MME (n=68). P53 était surexprimée dans
toutes les formes histologiques : 40% pour les MMD (n=5), 56% pour les MMS (n=9), 68%
pour les MME (n=96) et 100% pour les MMB (n=8). L’EGFR était principalement surexprimé
dans les MME (n=39) (92%) et les MMS (n=6) (66%) ; pour les deux autres formes
histologiques, il était surexprimé dans 33% des cas.
Tableau 12 : Description des résultats de l’analyse immunohistochimique en fonction du
type histologique des mésothéliomes pleuraux malins de la population étudiée (n=182).
MME : mésothéliome malin épithélioïde, MMB : mésothéliome malin biphasique, MMS : mésothéliome malin
sarcomatoïde, MMD : mésothéliome malin desmoplastique.
Données immunohistochimiques
Effectif (%)
EMA
0-25%
26-75%
76-100%
Mésothéline
0-25%
26-75%
76-100%
p16
0-25%
26-100%
p53
0-25%
26-100%
EGFr
0-25%
26%-100%
MME
(n=152)
MMB
(n=12)
MMS
(n=12)
MMD
(n=6)
Pop étudiée
(n=182)
n=152
36 (24%)
51 (33%)
65 (43%)
n=57
6 (11%)
20 (35%)
31 (54%)
n=68
46 (68%)
22 (32%)
n=96
31 (32%)
65 (68%)
n=39
3 (8%)
36 (92%)
n=12
4 (33%)
4 (33%)
4 (33%)
n=3
0
2 (67%)
1 (33%)
n=8
8 (100%)
0
n=8
0
8 (100%)
n=3
2 (67%)
1 (33%)
n=12
9 (75%)
3 (25%)
0
n=6
6 (100%)
0
0
n=7
7 (100%)
0
n=9
4 (44%)
5 (56%)
n=6
2 (33%)
3 (66%)
n=6
5 (83%)
1 (17%)
0
n=1
1 (100%)
0
0
n=4
4 (100%)
0
n=5
3 (60%)
2 (40%)
n=3
2 (67%)
1 (33%)
n=182
54 (30%)
59 (32%)
69 (38%)
n=67
13 (19%)
22 (33%)
32 (48%)
n=87
65 (75%)
22 (25%)
n=118
38 (32%)
80 (68%)
n=51
9 (18%)
42 (82%)
52
2.4. Résultats de l’étude des facteurs pronostiques de la survie à 36 mois
La médiane de survie était de 16 mois (survie comprise entre 0 et 120 mois). Le taux de
survie à 1 an, 2 ans et 3 ans étaient respectivement de 63%, 39%, 27% (IC 95% : [55% ; 70%],
[32% ; 47%], [21% ; 34%]) (fig.12). Dans notre série, 130 patients (71%) avaient une survie de
moins de 36 mois et 52 (29%) avaient une survie de plus de 36 mois.
Les résultats sont présentés dans le tableau 13 et sous forme de courbes de survie (fig.13 à
23 en annexe). Six facteurs clinico-pathologiques étaient associés à une amélioration de la
survie à 36 mois en analyse univariée : l’âge inférieur à 70 ans (p=0,018), le sexe féminin
(p=0,02), l’absence d’antécédent cardiaque (p=0,0035), l’absence d’altération de l’état
général (p=0,004), la « non perte de poids » (p=0,025), l’absence de dyspnée (p=0,06). Sur le
plan thérapeutique, la chimiothérapie était un facteur de meilleur pronostique en analyse
univariée (p=0,07). Par contre, la chirurgie par pleuropneumectomie et la chirurgie palliative
n’étaient pas associées à un meilleur pronostic. Sur le plan histologique et
immunohistochimique, le type épithélioïde (p<0,0001), l’absence de surexpression de la
protéine p53 (p=0,03), l’absence d’expression de p16 (p<0,0001) et l’expression de la
mésothéline dans plus de 25% des cellules tumorales (p=0,002) étaient des facteurs de
meilleur pronostic en terme de survie à 36 mois.
Figure 12 : Courbe de survie globale de la population étudiée sur 120 mois (n=182).
53
Tableau 13 : Analyse des facteurs pronostiques du mésothéliome pleural malin par la
méthode univariée de Kaplan-Meier dans la population étudiée (n=182).
Analyse univariée
Médiane de
survie (mois)
Survie à 36
mois
Intervalle de
confiance à 95%
≤70 ans
>70 ans
21
13
33%
22%
[23% ; 43%]
[12% ; 31%]
Homme
Femme
Antécédent cardiaque
Non
Oui
AEG
Non
Oui
Perte de poids
Non
Oui
Dyspnée
Non
Oui
Chimiothérapie
Non
Oui
Pleuropneumectomie
Non
Oui
Pneumectomie/décortication
Non
Oui
Type histologique
épithélioïde
Non
Oui
p53
0-25%
26%-100%
p16
0-25%
26%-100%
Mésothéline
0-25%
26%-100%
15
23
22%
43%
[15% ; 30%]
[28% ; 59%]
Âge
Test du Log-rank
p=0,018
Sexe
p=0,02
p=0,0035
16
12
26%
6%
[18% ; 34%]
[0% ; 14%]
19
10
29%
15%
[22% ; 37%]
[1% ; 29%]
20
10
30%
16%
p=0,004
[22% ; 38%]
[2% ; 29%]
p=0,025
p=0,06
17
15
33%
19%
[24% ; 42%]
[10% ; 28%]
12
20
22%
72%
[12% ; 32%]
[62% ; 82%]
15
28
23%
35%
[16% ; 31%]
[15% ; 55%]
16
15
27%
36%
[20% ; 34%]
[10% ; 61%]]
p=0,07
p=0,62
p=0,20
p<0,0001
6
20
3%
32%
[0% ; 10%]
[27% ; 40%]
20
14
37%
17%
[21% ; 53%]
[9% ; 26%]
12
40
5%
65%
[0% ; 10%
[45% ; 85%]
11
20
8%
31%
[0% ; 23%]
[18% ; 44%]
p=0,03
p<0,0001
p=0,002
54
En analyse multivariée (tableau 14), la chimiothérapie (p=0,02), le type histologique
épithélioïde (p=0,05), l’absence d’expression de p53 (p=0,05) et l’expression de p16
(p<0,0001) sont des facteurs prédictifs indépendants de meilleure survie à 36 mois.
Tableau 14: Analyse des facteurs pronostiques du mésothéliome pleural malin par la
méthode multivariée du modèle de Cox de la population étudiée (n=182).
Variables
Analyse univariée
Intervalle de
Risque
confiance à
relatif
95%
Âge
≤70 ans
>70 ans
1
1,49
Homme
Femme
Antécédents cardiaques
Non
Oui
AEG
Non
Oui
Perte de poids
Non
Oui
Dyspnée
Non
Oui
Chimiothérapie
Non
Oui
Type histologique épithélioïde
Non
Oui
p53
0-25%
26%-100%
p16
0-25%
26%-100%
1,92
1
Analyse multivariée
Risque
Intervalle de
p du Chi2
relatif
confiance à
ajusté
95%
p=0,92
[1,06 ; 2,11]
Sexe
p=0,18
[1,21 ; 3,04]
p=0,54
1
1,69
[1,17 ; 2,43]
p=0,50
1
1,92
[1,21 ; 3,04]
p=0,06
1
1,60
[1,05 ; 2,45]
p=0,12
1
1,38
[0,98 ; 1,95]
p=0,02
1,39
1
[0,97 ; 1,99]
3,50
1
[2,28 ; 5,37]
2,08
1
[1,11 ; 3,91]
2,21
1
[1,08 ; 4,48]
p=0,05
p=0,05
1
1,65
1
2,03
[1,03 ; 2,64]
[1,00 ; 4,09]
p<0,0001
7,94
1
[3,69 ; 17,11]
55
7,65
1
[2,58 ; 22,69]
2.5. Résultats de l’étude des critères histologiques
Dans le groupe des longues survies (n=52), l’évaluation des critères histologiques montrait
que l’inflammation était significativement plus intense (p=0,04), que les tumeurs étaient
significativement modérément et/ou plus intensément vascularisées (p=0,008), que les
atypies cytonucléaires étaient significativement minimes (p=0,002) et que la nécrose était
significativement moins présente (p=0,016) en comparaison avec le groupe des courtes
survies (n=57) (tableau 15). Par ailleurs, la nécrose était significativement plus présente dans
les mésothéliomes malins faiblement vascularisés (28%) que dans les mésothéliomes
présentant une vascularisation modérée ou intense (12%) (p=0,03).
Nous avons réalisés l’immunophénotypage de la réaction inflammatoire intra-tumorale de
33 cas avec les anticorps anti-CD4 et anti-CD8. Nous avons constaté que sur 23 cas (77%), la
réaction inflammatoire intra-tumorale était composée essentiellement de lymphocytes CD8.
Dans la population des longues survies, 85% des mésothéliomes présentaient une
inflammation riche en lymphocytes CD8 contre 60% des cas dans le groupe de courte survie
(p=0,24).
Tableau 15 : Analyse des critères histologiques entre la population de courte survie (survie
< 36 mois) (n=57) et la population de longue survie (survie ≥36 mois) (n=52) sur notre série.
Facteurs histologiques
Effectif (%)
Pop survie de
moins de 36 mois
(n=57)
Pop survie de plus
de 36 mois
(n=52)
Inflammation
Minime ou modérée
49 (86%)
34 (66%)
Intense
8 (14%)
18 (34%)
Vascularisation
Minime
23 (46%)
9 (17%)
Modérée ou intense
34 (54%)
43 (83%)
Atypies cytonucléaires
Minimes
11 (19%)
19 (37%)
Modérées ou marquées
46 (81%)
33 (63%)
Nécrose
Absente
43 (75%)
48 (92%)
Présente
14 (25%)
4 (8%)
‡ Test du Chi2
* Test du Fisher exact bilatéral
56
Test de
comparaison
Pop totale
(n=109)
p‡=0,04
83 (76%)
26 (24%)
p‡=0,008
32 (29%)
77 (71%)
p*=0,002
30 (28%)
79 (72%)
p‡=0,016
91 (83%)
18 (17%)
En analyse univariée, l’inflammation intense, la vascularisation modérée ou marquée,
l’absence de nécrose étaient des facteurs pronostiques associés significativement à un
meilleur pronostic (tableau 16). Les courbes de survie de Kaplan-Meier sont présentées en
annexe (fig. 24 à 27).
Tableau 16: Analyse des facteurs histologiques du mésothéliome pleural malin par la
méthode univariée de Kaplan-Meier dans la sous-population étudiée (n=109).
Facteurs histologiques
Effectif (%)
Inflammation
Minime ou modérée
Intense
Vascularisation
Minime
Modérée ou marquée
Atypies cytonucléaires
Minimes
Modérées ou marquées
Nécrose
Absente
Présente
Survie
médiane
Survie à 36
mois
IC 95%
23
40
60%
73%
[49% ; 71%]
[55% ; 91%]
Test du
Logrank
stratifié
p=0,024
Risque
relatif
IC 95%
2,78
1
[1,26 ; 6,14]
2,55
1
[1,50 ; 4,32]
p=0,0002
12
39
25%
58%
[9% ; 40%]
[46% ; 69%]
p=0,021
40
24
69%
40%
[51% ; 87%]
[29%; 51%]
37
7
53%
22%
[42% ; 64%]
[2% ; 42%]
1
2,30
[1,12 ; 4,69]
1
2,14
[1,20 ; 3,82]
p=0,0005
57
3. DISCUSSION
3.1. Caractéristiques clinico-pathologiques du MPM
Notre étude confirme les principales caractéristiques clinico-pathologiques des patients
atteints de mésothéliome pleural malin. Il s’agit majoritairement de malade de sexe
masculin, âgés d’environ 70 ans. Le MPM est de découverte tardive puisque que le
diagnostic est porté dans notre série, chez des patients se plaignant de dyspnée à cause d’un
épanchement pleural unilatéral, dans un contexte d’altération de l’état général avec
asthénie et perte de poids.
3.2. Étiopathogénie
L’exposition aux fibres d’amiante est le facteur de risque majeur puisqu’il est retrouvé dans
82% des cas dans notre série. Les radiations ionisantes sont incriminables dans 15% des cas,
mais parmi les 18 malades concernés seul trois patients n’ont pas été exposés à l’amiante.
Comme dans la plupart des études dans la littérature (39), nous pouvons supposer qu’il
existe une relation entre l’exposition aux radiations ionisantes et la survenue du MPM, mais
nous ne pouvons pas établir un lien statistiquement significatif en raison du faible effectif de
notre population.
A ce jour, les fibres minérales, comme la laine de roche et la laine de verre, ne sont pas
considérées comme des agents cancérigènes (139). Par contre, malgré l’absence de preuves
épidémiologiques, les fibres céramiques réfractaires sont classées par le CIRC dans le groupe
2b (cancérigène possible pour l'homme) (140). Dans notre série, les 62 patients exposés aux
fibres minérales ou aux fibres céramiques étaient également exposés à l’amiante.
Dans 7% des cas, on retrouve un antécédent familial de mésothéliome malin mais l’étude de
ces dossiers montre qu’il s’agit de parents exposés également à l’amiante.
3.3. Taux de survie
Dans notre série, les patients survivent plus longtemps par rapport aux données de la
littérature, puisque nous avons une médiane de 16 mois et des taux de survie à 1 an, 2 ans, 3
ans de 63%, 39%, 27% respectivement. L’analyse des études récentes soulignent cette
amélioration du taux de survie par rapport aux études datant d’avant les années 2000. Le
58
taux de survie à 2 ans est de 3,5% dans l’étude d’Edwards et al en 2000 (90), et de 27% à un
an pour l’équipe d’Herndon (89) en 1998. Alors qu’en 2008, Borasio et al. (92) et NeragiMiandoab et al (87), ont respectivement des taux de survie à 2 ans de 19% et de 28%. En
2009, l’étude réalisée par Yann et al (141), révèle un taux de survie à 3 ans de 30%. Cette
amélioration peut s’expliquer par un diagnostic plus précoce suite au suivi postprofessionnel
proposé
aux
personnes
exposées
à
l’amiante
avec
un
examen
tomodensitométrique après l’âge de 50 ans, même si le scanner thoracique n’est pas
considéré comme un outil efficace pour le dépistage précoce des MPM (142, 109). Ainsi, la
découverte d’un épanchement pleural au scanner chez un patient à risque conduit à une
procédure diagnostique codifiée avec thoracoscopie et biopsies. Par contre, la stratégie
devant un épaississement pleural ne fait pas l’objet de consensus validé. Actuellement,
aucune étude dans la littérature n’a estimé le nombre de cas de MPM diagnostiqué lors du
dépistage systématique. De fait, en France, une étude évaluant la pertinence de la
surveillance post-professionnelle « amiante » est en cours. Par ailleurs, l’évolution des
traitements, notamment depuis 2004 en ce qui concerne la chimiothérapie, avec
l’association du cisplatine au pemetrexed pourrait avoir contribué à l’amélioration de la
survie même si cette dernière est encore très insuffisante (143).
3.4. Facteurs pronostiques
Notre étude corrobore la plupart des données de la littérature sur ce sujet (tableau 17 en
annexe) (89, 90, 92, 141, 144) et met en évidence d’autres facteurs pronostiques
intéressants. Nous pouvons classer les facteurs pronostiques en trois types : les facteurs
pronostiques liés au patient, les facteurs pronostiques liés à la maladie et les facteurs non
liés ni au patient ni au cancer.
3.4.1. Facteurs pronostiques liés au malade
Dans notre série, en analyse univariée, les facteurs pronostiques favorables liés au patient
sont l’âge inférieur à 70 ans, le sexe féminin, l’absence d’antécédent cardiaque, l’absence de
signes cliniques d’évolution avancée du cancer comme l’altération de l’état général, la perte
de poids et la dyspnée. Parmi ces derniers, aucun n’est un facteur pronostique indépendant
en analyse multivariée. L’index de performance et les facteurs biologiques comme le taux
59
d’hémoglobine, de plaquettes, de leucocytes et de LDH ont été identifiés comme d’autres
facteurs pronostiques dans la littérature (90). Ces derniers n’ont pu être étudiés car ce sont
des données non spécifiées dans notre base. Dans notre analyse, l’immunodépression
(médiane de survie de 36 mois) et la découverte du MPM sur un pneumothorax spontané ou
récidivant (médiane de survie de 16 mois) semblent être des facteurs pronostiques
potentiels mais les effectifs dans ces deux groupes sont trop petits pour qu’ils puissent être
significatifs statistiquement.
3.4.2. Facteurs pronostiques non liés au malade ni à la tumeur
Les facteurs pronostiques non liés ni au malade et ni à la tumeur inclus les facteurs
étiologiques et thérapeutiques.
3.4.2.1.
Exposition à l’amiante
Notre étude ainsi que la plupart des données de la littérature montrent que l’exposition à
l’amiante n’a pas de valeur prédictive sur la survie (89, 90, 92, 145-150). Cependant, Yan et
al. (141) montrent que l’exposition à l’amiante est associée à une meilleure survie ; alors que
Desoubeaux et al (151) sur une cohorte de 66 mésothéliomes malins et que l’analyse des
données du Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) (152), sur 1475 patients
montrent que les malades exposés à l’amiante ont un pronostic plus sombre. L’étude de Yan
et al. a intéressé une cohorte de 70 patients traités par PPE, induisant un biais dans l’analyse
de la survie vis-à-vis de l’exposition à l’amiante compte tenu de la sélection de malades avec
une meilleure survie. Le fait que cette relation soit rarement significative dans la littérature
est dû notamment au manque de renseignements sur l’exposition asbestosique dans de
nombreuses études. Dans notre série, les 182 cas analysés sont issus de la base de données
du PNSM et ont eu une analyse particulièrement approfondie des antécédents
professionnels et environnementaux, mais nous ne mettons pas en évidence de lien
statistiquement significatif entre la survie et l’exposition aux fibres d’amiante.
60
3.4.2.2.
Traitements
3.4.2.2.1.
Pleuropneumectomie
La pleuropneumectomie élargie est la seule chirurgie recommandée pour le mésothéliome
malin pleural (hors stade 1a de la classification de l’IMIG) car c’est la seule à être considérée
comme carcinologiquement valable. Nos résultats montrent que les patients ayant eu une
PPE ont une médiane de survie de 20 mois versus 16 mois pour la population totale, mais
cette amélioration de la survie n’est pas significative statistiquement en raison du faible
effectif analysé (n=23). Cependant, ce résultat corrobore les données de la littérature où la
les patients ayant eu une PPE ont une médiane de survie de l’ordre de 20-24 mois (109). Par
ailleurs dans notre série, 48% des malades ayant eu une PPE associée à une chimiothérapie
ont une médiane de survie de 21 mois ; celle des patients ayant eu une PPE seule est de 76,5
mois (résultats non présentés). De fait, la place du traitement multimodal reste à valider
dans la prise en charge du MPM. Nos résultats soulignent que ce traitement lourd
permettrait d’améliorer la survie des patients sélectionnés mais que la PPE seule serait plus
bénéfique. Ces résultats, non statistiquement significatifs, sont bien entendu à prendre avec
beaucoup de prudence en raison du faible effectif analysé dans chaque sous-groupe et de
l’absence d’appariements des deux populations comparées.
3.4.2.2.2.
Pleurectomie/décortication
Dans notre série, la pleurectomie/décortication est considérée comme un traitement
palliatif car aucun mésothéliome malin ayant eu cette chirurgie n’est classé en stade 1a. La
pleurectomie/décortication à visée palliative n’a pas de valeur prédictive sur la survie dans
notre étude ; alors que de nombreuses publications soulignent son bénéfice en terme de
survie dans les stades avancés par rapport aux soins de confort (87, 91, 117, 153). Cette
discordance s’explique par notre faible effectif puisque seuls 9 patients ont eu une chirurgie
palliative.
3.4.2.2.3.
Chimiothérapie
Notre étude est la première à mettre en évidence que la chimiothérapie est un facteur de
bon pronostique en analyses univariée et multivariée (médiane de survie de 20 mois
(p=0,07)). L’association du cisplatine à un anti-métabolite (pemetrexed) est recommandée
61
en première ligne, car il a été montré un gain en terme de survie de 3,3 mois et un gain en
terme de délai moyen jusqu’à progression de 5,7 mois (154). Dans notre population, sur 72
patients ayant reçu une chimiothérapie, seuls 47 agents cytotoxiques étaient renseignés et
27 d’entres eux ont reçu du cisplatine associé à du pemetrexed. Leur médiane de survie est
de 55 mois. Même si ce résultat très optimiste doit être pris avec beaucoup de prudence car
il s’agit d’une analyse de sous-groupe de taille très limitée (n=27), il semble indiquer que
certains patients ont leur pronostic radicalement modifié par cette chimiothérapie.
3.4.3. Facteurs pronostiques liés à la tumeur
Nous avons étudié sur le plan anatomo-pathologique et immunohistochimique plusieurs
facteurs influençant la survie liés à la tumeur. En analyse univariée, les facteurs pronostiques
positifs statistiquement significatifs sont le type histologique épithélioïde, l’expression de
p16, l’absence de surexpression de p53, la faible expression de la mésothéline en
immunohistochimie. Hormis la mésothéline, ce sont également des facteurs indépendants
associés à une meilleure survie en analyse multivariée.
3.4.3.1.
Examen macroscopique du mésothéliome pleural malin
La présentation macroscopique du mésothéliome pleural malin que ce soit un
épaississement pleural diffus ou un épaississement pleural nodulaire, ne préjuge pas du
pronostic. Le mésothéliome malin se présente rarement sous la forme d’une masse localisée
qui se définit par l’absence de développement diffus. Son pronostic est moins sombre avec
une survie comprise entre 18 mois et 11 ans. Cette forme localisée peut récidiver ou
métastaser mais n’évolue pas sous une forme diffuse (155). Dans notre étude, seul cas
répond à la définition du mésothéliome malin localisé. La patiente correspondante, présente
un mésothéliome malin localisé de type épithélioïde traité par pleuropneumonectomie et
chimiothérapie, et est toujours en vie avec une survie actuelle de 6 ans.
La stadification pTNM est le facteur pronostique essentiel en oncologie qui a une valeur
prédictive limitée dans les MPM ; car l’extension de ce cancer ne peut être établie qu’après
une thoracotomie, ce qui signifie qu’une minorité de malade peut bénéficier de cette
stadification. De fait dans notre série, seul 7% des patients ont pu être classé selon la
62
stadification pTNM. Cependant les études qui ont étudié cette variable, ont mis en évidence,
comme pour les autres tumeurs, que le stade est un facteur pronostique majeur avec par
exemple une survie de 20,2 mois pour les stades I/II contre 12,3 mois pour les stades II/IV
dans l’étude de Flores et al. (88).Cependant, même si nous ne pouvons établir de lien
statistiquement significatif entre le stade TNM et la survie dans notre étude en raison du
petit effectif, nous constatons que la médiane de survie pour les stades I/II est de 49 mois
versus 12,5 mois dans les stades III/IV.
3.4.3.2.
Examen histologique du mésothéliome pleural malin
Le type histologique épithélioïde est le facteur pronostique positif récurrent dans toutes les
publications qui ont étudié la survie chez les patients atteints de mésothéliome malin (88-92,
141, 144, 152, 153). Dans notre série, les patients présentant un mésothéliome épithélioïde
ont une médiane de survie de 20 mois versus 6 mois pour les autres types histologiques (6,5
mois pour les mésothéliomes biphasiques, 5 mois pour les mésothéliomes sarcomatoïdes et
7 mois pour les mésothéliomes desmoplastiques).
Nous nous sommes intéressés à certaines particularités histologiques comme la présence
d’un stroma myxoïde abondant et l’architecture papillaire prédominante. Une des variantes
du MME est le mésothéliome myxoïde où le stroma myxoïde doit occuper plus de 50% du
volume tumoral. Quelques petites séries ou rapports de cas, ont souligné que les patients
présentant cette variante ont un meilleur pronostic (156-159). La cellule mésothéliale
normale sécrète de l’acide hyaluronique pour lubrifier l’espace pleural. Le stroma myxoïde
des MME est essentiellement constitué d’acide hyaluronique soulignant la conservation de
la différentiation sécrétoire des cellules mésothéliales malignes dans cette variante (156). En
contrepartie, il a été décrit dans d’autres tumeurs comme les carcinomes mammaires que la
présence d’un stroma myxoïde abondant est associé à un pronostic plus sombre (160). La
présence de l’acide hyaluronique dans ce type de tumeur favoriserait l’invasion et la
migration tumorale (160). Par ailleurs, il a été décrit que la variante tubulo-papillaire du
MME serait de meilleur pronostic (161). Ces deux particularités histologiques ne sont pas,
dans notre série, des facteurs pronostiques associés significativement à la survie en raison
du faible effectif analysé.
63
3.4.3.3.
Analyse immunohistochimique du mésothéliome pleural malin
3.4.3.3.1.
L’anticorps anti-mésothéline
La mésothéline est une glycoprotéine exprimée à la surface des cellules mésothéliales
normales, mais aussi fortement dans le mésothéliome malin et d’autres néoplasies comme
les carcinomes ovariens et pancréatiques. Elle est produite initialement sous la forme d’un
précurseur de 69 kDa lié à la membrane par une ancre GPI (162). Ce précurseur est ensuite
clivé par la furine pour générer un fragment de 40 kDa qui reste lié à la membrane, la
mésothéline, et un autre fragment soluble de 31 kDa appelé megakaryocyte potentiation
factor. Par dosage ELISA en utilisant une paire d’anticorps monoclonaux anti-mésothéline, il
a été mis en évidence une forme soluble de la mésothéline (163). On ne connait pas
précisément comment est synthétisée et sécrétée cette protéine soluble, mais il pourrait
s’agir d’un clivage de la mésothéline membranaire par une enzyme inconnue (164). Pour le
diagnostic du mésothéliome malin, deux utilisations de la mésothéline ont été envisagées :
d’une part, comme marqueur en immunohistochimie pour la mésothéline membranaire, et,
d’autre part, comme marqueur soluble. La faible spécificité de la mésothéline membranaire
en fait un mauvais marqueur immunohistochimique à visée diagnostique pour distinguer le
mésothéliome malin des différents carcinomes. En effet, la mésothéline est exprimée
constamment par les cellules mésothéliales normales. De plus, si la mésothéline est
exprimée par une grande majorité des MME (20 à 30% sont négatifs), les mésothéliomes
sarcomatoïdes sont systématiquement négatifs (165). Les formes mixtes expriment ce
marqueur dans un pourcentage variable (20-30%). Enfin, la mésothéline est exprimée
également dans près de 40% des adénocarcinomes pulmonaires et 30% des carcinomes
épidermoïdes pulmonaires. Le dosage sanguin de la mésothéline soluble a montré des taux
élevés chez des patients avec un mésothéliome malin ou une tumeur ovarienne. Les valeurs
sériques de la mésothéline sont plus élevées dans le cancer ovarien que dans les tumeurs
ovariennes bénignes et semblent être corrélées avec l’extension de la maladie et au
pronostic des patients (13). Les résultats publiés par Robinson et al. ont suggéré que ce
marqueur aurait une très bonne spécificité (>95%) et une bonne sensibilité (>80%)
diagnostique pour le MME (166). De plus, il n’existait pas d’augmentation du taux sérique de
la mésothéline chez les patients ayant une maladie pulmonaire inflammatoire, une
64
pathologie néoplasique pleurale hors mésothéliome. Le taux de mésothéline sérique était
corrélé avec la taille tumorale et il existait une tendance à l’augmentation progressive de ce
taux au cours de l’évolution de la maladie (166). Ainsi, la mésothéline sous sa forme soluble
serait un marqueur pronostique. Notre hypothèse était de voir si la mésothéline
membranaire peut être aussi considérée comme un marqueur de progression tumorale en
regardant
la
corrélation
entre
le
degré
d’expression
de
la
mésothéline
en
immunohistochimie et la survie. Nos résultats n’étayent pas cette hypothèse puisque le
groupe des mésothéliomes malins avec plus de 25% des cellules exprimant l’anticorps antimésothéline présente un meilleur pronostic (20 mois de médiane de survie) par rapport au
groupe où la mésothéline est positive dans moins de 25% des cellules (médiane de survie de
11 mois). En fait, 6 des 13 cas où la mésothéline est exprimée dans moins de 25% des
cellules sont des mésothéliomes sarcomatoïdes qui sont compte tenu de leur type
histologique de mauvais pronostic. Dans les deux autres groupes (26-75% et >75% des
cellules positives) qui ne comprennent presque que des mésothéliomes épithélioïdes (94%),
il n’y a pas de différence en terme de survie en fonction de l’expression de la mésothéline
(fig.28 en annexe). Ainsi dans notre série, la mésothéline membranaire ne peut être
considérée comme un marqueur immunohistochimique de progression tumorale.
Cependant, il aurait été nécessaire dans un premier temps de connaître les taux sériques de
mésothéline chez nos patients et de les corréler à la survie afin de savoir si dans notre étude
la mésothéline sérique est un facteur pronostique. Puis alors, d’infirmer ou confirmer qu’il
existe une corrélation entre le taux sérique de la mésothéline et son expression
membranaire.
3.4.3.3.2.
L’anticorps anti-EMA
L’EMA est une glycoprotéine transmembranaire de haut poids moléculaire appartenant aux
mucines des glandes mammaires, utilisée pour la recherche d’une différentiation épithéliale.
L’EMA est un marqueur immunohistochimique très sensible et assez spécifique du
mésothéliome malin. Le marquage est strictement membranaire (en cadre), diffus et
intense, dans les mésothéliomes épithélioïdes et cytoplasmique dans les adénocarcinomes.
Elle marque peu les formes sarcomatoïdes (167). Elle est peu ou pas exprimée par les
cellules mésothéliales réactionnelles. Une positivité membranaire en cadre, focale et peu
65
intense, est rencontrée dans les proliférations mésothéliales superficielles de malignité
indéterminée (167-169). Ainsi pour certains auteurs, ces constatations feraient de ce
marqueur un indicateur d’évolutivité mais ceci n’est pas validé par tous (167-170). Dans
cette hypothèse, nous avons étudié la corrélation entre la positivité de l’EMA dans les
mésothéliomes malins et la survie. Nos résultats montrent que l’EMA ne peut être
considérée comme un marqueur pronostique dans le mésothéliome malin car les survies
sont similaires quelque soit le pourcentage de cellules marquées par cet anticorps (fig.29 en
annexe).
3.4.3.3.3.
L’anticorps anti-p53
p53 est une protéine nucléaire impliquée dans la régulation de la croissance cellulaire, de la
différentiation cellulaire et de l’apoptose. Elle a une demi-vie très courte ne pouvant donc
pas être détectée en immunohistochimie (171). La transformation cancéreuse est associée à
la mutation de son gène sur le bras court du chromosome 17 dans 50% des tumeurs (172).
Sa forme mutée, difficilement dégradée, aboutit à son accumulation nucléaire qui peut donc
être détectée. Cependant, p53 est rarement mutée dans les mésothéliomes malins (173).
Son inactivation résulterait de l’atteinte des voies de signalisation d’amont ou d’aval comme
l’altération de p14 suite à la délétion homozygote du locus 9q21. La plupart des études qui
ont analysé p53 dans le mésothéliome malin se sont uniquement intéressées à son
utilisation comme marqueur de malignité pour distinguer le mésothéliome malin de la
prolifération mésothéliale atypique réactionnelle. Ces études ont mis en évidence que la
surexpression de p53 en immunohistochimie dans les proliférations mésothéliales est
suggestive de malignité mais n’est pas spécifique (167, 171, 174-176). Une seule étude a
évalué l’impact pronostique de la surexpression de p53 dans les mésothéliomes malins,
révélant que la surexpression de p53 n’est pas corrélée à la survie (174). Nos résultats
montrent que plus p53 est exprimée dans les cellules tumorales plus le pronostic est sombre
avec une médiane de survie de 20 mois si moins de 25% des cellules sont marquées versus
14 mois si plus de 25% des cellules sont positives (p=0,003). Ainsi, comme dans de
nombreuses autres tumeurs, la surexpression de p53 est associée à un pronostic défavorable
(172) ; d’autant plus qu’elle est un facteur prédictif de résistance aux traitements
cytotoxiques. De fait, la fonction de p53 étant altérée, la voie de l’apoptose est modifiée ou
66
inefficace ; il s’agit d’un mécanisme de résistance majeur aux cytotoxiques (177). p53 étant
rarement mutée dans le mésothéliome malin, p14 serait une cible pouvant faire l’objet
d’enjeux thérapeutiques (178).
3.4.3.3.4.
L’anticorps anti-p16
La perte de p16 est une des altérations les plus fréquentes dans le mésothéliome malin. Elle
peut résulter d’une délétion homozygote, d’une méthylation ou d’une mutation ponctuelle.
La délétion homozygote étant l’anomalie la plus fréquente (179). L’impact péjoratif sur la
survie de la délétion de p16/CDKN2A a déjà été rapporté dans les mésothéliomes malins.
Illei et al. (66), en étudiant la survie jusqu’à un an, ont démontré que la délétion de p16
détectée par hybridation in situ fluorescente (FISH) est associée à un pronostic plus sombre.
Popper et al. (180) et Date et al (181), ont mis en évidence que les patients présentaient une
survie plus courte quand p16 n’était pas exprimée en immunohistochimie. Nos résultats
corroborent ces données : médiane de survie de 40 mois quand p16 est exprimée versus 12
mois quand il n’y a pas d’expression (moins de 25% des cellules exprimant p16) (p<0,0001). Il
s’agit de la première étude qui montre que la perte d’expression de p16 a un impact si
important sur la survie dans les mésothéliomes malins puisque le risque relatif ajusté dans le
modèle de Cox est de 7,65 (p<0,0001). Par ailleurs, les mésothéliomes malins de forme
biphasique et sarcomatoïde qui sont les deux types histologiques présentant une survie plus
sombre dans notre série, n’expriment pas l’anticorps anti-p16. Ilei et al (66) avaient
démontré sur 70 cas de MPM que p16 était délétée dans 100% des mésothéliomes
sarcomatoïdes, 89% des mésothéliomes biphasiques et 70% des mésothéliomes
épithélioïdes. Une autre observation importante de notre étude (résultats non présentés)
est la bonne corrélation entre la délétion de p16 détectée en FISH et sa perte d’expression
en immunohistochimie. Sur 19 FISH réalisées, 15 mésothéliomes malins montrent une
délétion de p16. Sur ces 15 cas, l’expression de p16 est négative en immunohistochimie. Les
4 autres cas où p16 n’est pas délétée en FISH, p16 n’est pas exprimée en
immunohistochimie dans 2 de ces 4 cas. La perte d’expression de p16 en l’absence de
délétion du locus 9p21 peut être due à une méthylation ou une mutation ponctuelle du gène
de p16. Ainsi, la perte d’expression de p16 sur les coupes histologiques par la perte du
marquage immunohistochimique de la protéine p16 serait suffisamment fiable pour en faire
67
un facteur pronostique positif utilisable en pratique courante. Ce dernier est intéressant
d’un point de vue thérapeutique car des thérapies ciblées en réintroduisant p16 dans les
lignées cellulaires de MPM et les souris xénogreffes ont montré de bons résultats sur la
régression tumorale (182, 183). Par ailleurs, le gène qui code pour une méthylthioadénosine
phosphorylase (MTAP), est situé à 100 Kb du gène de p16 et est aussi une cible
thérapeutique potentielle. Dans les hémopathies, le traitement avec la L-alanosine a un effet
toxique sur les cellules déficientes en MTAP (184, 185). La fréquente codélétion de MTAP et
de p16 permet d’émettre l’hypothèse que les MPM présentant une délétion de p16 peuvent
être sensible au traitement par L-alanosine. Les essais cliniques sont en cours (186). Bien que
la méthylation des ilôts CpG du gène de p16 soit peu fréquente dans les MPM (10-20%),
deux essais cliniques (CALBG 8883 et 9031) ont testé l’efficacité des analogues de la cytidine,
car ce traitement en inhibant la méthylation de l’ADN, a permis la réexpression de p16 dans
les cancers pulmonaires. Le taux de réponse chez les patients atteints de mésothéliome n’a
été que de 17% (187).
3.4.3.3.5.
L’anticorps anti-EGFR
L’EGFR est un récepteur tyrosine kinase impliqué dans l’apoptose, la prolifération et
l’angiogenèse, dont les altérations contribuent à la transformation néoplasique, la croissance
et la progression tumorale (188). L’EGFR est surexprimé dans de nombreuses tumeurs
comme les cancers du poumon, de la tête et du cou, du côlon et du sein. Ainsi, plusieurs
inhibiteurs d’EGFR ont été développés, avec les anticorps monoclonaux (cetuximab) et de
petites molécules inhibitrices (gefitinib). De fait, une corrélation entre l’expression d’EGFR et
la réponse à ces thérapies a été rapportée dans quelques cancers comme celui du poumon
non à petites cellules (189, 190).
Dans le MPM, l’EGFR est surexprimé dans 70% des cas (188), mais la signification
pronostique de sa surexpression est controversée. De fait, quelques études ont montré un
pronostic plus favorable chez les patients présentant une surexpression de l’EGFR (77, 102,
103). De plus, les stades TNM I à III ont significativement une plus grande proportion de cas
positifs pour EGFR que les stades avancés IV. Par ailleurs in vitro, les inhibiteurs d’EGFR sont
efficaces dans les MPM : le traitement des lignées cellulaires par un inhibiteur tyrosine
kinase sélectif d’EGFR, Geftinib (ZD1839, AstraZeneca) entraîne une diminution significative,
68
dose-dépendante, de la formation de colonies (188). Un autre inhibiteur tyrosine kinase, le
PD153035, inhibe la mobilité et l’invasion cellulaire (191). Après ces observations, le Cancer
and Leukemia Study Group B a réalisé un essai de phase II où le Geftinib a été administré en
monothérapie à 43 patients chimio-naïfs atteints de MPM. Malgré la surexpression d’EGFR
chez 97% des patients, le traitement par Gefitinib n’a pas été efficace avec un taux de survie
inchangé, même si deux patients ont eu une réponse radiologique et 21 patients ont montré
une stabilisation de la maladie (129). Une autre étude de phase II a analysé les effets du
Erlotinid chez 64 patients chimio-naïfs atteints de MPM (128). Aucun des 30 patients qui
avaient eu une stadification du MPM n’a eu de réponse objective au traitement par Erlotinib,
mais 47% présentaient une stabilité de leur maladie.
Par ailleurs, Destro et al (74) n’ont pas mis en évidence de relation entre l’expression de
l’EGFR et la survie. Dazzi et al (192), ont montré qu’en prenant en considération le type
histologique du MPM, l’expression d’EGFR n’avait pas d’impact sur le pronostic. D’autres
études récentes n’ont pas mis en évidence de relation entre la survie et l’expression d’EGFR
(104, 105). Dans notre série, l’EGFR a été étudié en immunohistochimie sur 51 cas. On note
une surexpression de cette protéine (plus de 25% des cellules positives) dans 82% des
mésothéliomes ; mais nous n’avons pas observé de corrélation entre l’expression d’EGFR et
la survie.
3.5. Critères histo-pronostiques
Nous avons étudiés 4 critères histologiques qui sont des facteurs histo-pronostiques dans
d’autres tumeurs solides et qui ont été peu étudiés dans les mésothéliomes malins. Cette
étude a été réalisée sur 109 cas comprenant 57 patients présentant une survie inférieure à
36 mois et 52 patients ayant une survie de plus de 36 mois. Ces deux populations étaient
appariées sur l’âge, le sexe et le type histologique. Tous les critères histologiques étudiés,
l’inflammation et l’angiogenèse marquées, l’absence de nécrose et les atypies cytonucléaires
minimes, sont associés significativement à une survie supérieure ou égale à 3 ans en analyse
univariée.
69
3.5.1. Inflammation
Dans notre étude, les mésothéliomes malins associés à un important infiltrat inflammatoire
sont de meilleur pronostic, soulignant que cette tumeur est potentiellement immunogène.
Cette
donnée
est
confortée
par
les
résultats
encourageants
des
thérapies
immunomodulatrices où l’administration d’interleukine 2 (193, 194), d’interféron alpha (195,
196) et d’interféron gamma (197) a un effet bénéfique sur la progression tumorale et la
diminution de la pleurésie lorsqu’elle est combinée à la chimiothérapie. Par ailleurs, de
nombreuses études soulignent l’importance du micro-environnement tumoral et de
l’interaction des cellules tumorales avec les cellules immunitaires, le stroma et la matrice
extra-cellulaire dans la progression tumorale (198). En particulier, les lymphocytes infiltrants
la tumeur (TIL) ont été reconnus comme les principaux effecteurs de la réponse immunitaire
anti-tumorale locale (199). Une étude récente a montré qu’après chimiothérapie par
cisplatine/pemetrexed, l’augmentation du nombre de lymphocytes CD8+ infiltrants la
tumeur a un impact pronostique favorable sur la survie. Ainsi, l’accroissement de la réponse
immunitaire anti-tumorale par les lymphocytes CD8+ suite à l’apoptose induite par la
chimiothérapie aurait un grand intérêt thérapeutique (200). Par ailleurs, l’importance des TIL
CD8+ dans la réponse immunitaire anti-tumorale a été soulignée dans les mésothéliomes de
variante lympho-histiocytoïde qui ont une survie similaire aux mésothéliomes épithélioïdes
avec une meilleure courbe de survie dans les sept premiers mois. Leur composante
inflammatoire est essentiellement constituée de macrophages et de lymphocytes
cytotoxiques CD8+ (201). Nos résultats montrent également que les mésothéliomes malins
riches en TIL en CD8+ ont une survie prolongée soulignant que le développement et
l’amélioration des immunothérapies stimulant la réponse anti-tumorale lymphocytaire
cytotoxique CD8+ serait une approche intéressante dans le traitement des mésothéliomes
malins.
3.5.2. Angiogenèse
La croissance tumorale est dépendante de sa néoangiogenèse. Comme dans les autres
tumeurs solides (202, 203), il a été mis en évidence dans le mésothéliome malin que la haute
densité en micro-vaisseaux intra-tumorale est un facteur de mauvais pronostique (95, 96,
98). Nos résultats ne corroborent pas cette donnée puisque la survie médiane est de 12 mois
70
lorsque l’angiogenèse est minime versus 39 mois quand elle est modérée ou marquée
(p=0,0002). Les MME, type histologique majoritairement analysé (98%) dans l’étude
comparant le groupe de longue survie à celui de courte survie, sont des tumeurs richement
vascularisées comme le montre le comptage par l’anticorps-CD31 (tableau 6). Cette
vascularisation est constituée d’une prolifération de vaisseaux pleuraux en réponse à
l’agression et de la néoangiogenèse tumorale qui est difficile à distinguer par l’anticorps antiCD31. Il serait nécessaire pour que cette analyse soit discriminante d’utiliser un immunomarqueur plus spécifique de la néoangiogenèse comme par l’anticorps anti-VEGF ou des
anticorps ciblant ses principaux récepteurs, Flt-1 (VEFGR-1) et KDR (VEGFR-2), dont leur
expression est accrue à la surface des cellules mésothéliales malignes (98, 204). Dans les
mésothéliomes malins, plusieurs travaux ont montré que le VEGF est sécrété par les cellules
tumorales et qu’il participe à la néoangiogenèse (205). Son expression est positivement
corrélée à la densité microvasculaire, facteur de sombre pronostic (96-98). De forts taux de
VEGF ont été trouvés dans les liquides pleuraux des patients présentant un MPM en
comparaison aux pleurésies non néoplasiques (206-207). VEGF et ses récepteurs, VEGFR-1 et
VEGFR-2, ont été détectés dans la majorité des MPM en immunohistochimie et en
hybridation in situ. De plus in vitro, VEGF stimule la prolifération des cellules mésothéliales
et leur croissance est inhibée par l’utilisation d’anticorps polyclonaux purifiés de lapin ciblant
VEGF (207). Ainsi, VEGF et ses récepteurs sont des cibles thérapeutiques dans le MPM. Des
essais cliniques ont étudié les effets bénéfiques de l’inhibition de VEGF chez les malades
atteints de MPM. L’ajout de bevacizumab, un anticorps humanisé recombinant direct de
VEGF, au traitement chimiothérapeutique par cisplatine et gemcitabine, a été évalué dans
un essai randomisé de phase II incluant 108 patients chimio-naïfs (208). L’étude n’a pas mis
en évidence de bénéfice clinique, mais les patients avec des taux sériques de VEGF au-dessus
de la moyenne présentaient une progression sans maladie plus courte ainsi qu’une survie
plus courte (12 mois vs 20 mois). Une autre stratégie thérapeutique a consisté à inhiber
simultanément VEGF et EGFR chez des malades déjà traités. Contrairement, aux malades
atteints d’un cancer pulmonaire, cette combinaison n’a pas mis en évidence de régression
tumorale dans le MPM (209).
71
3.5.3. Nécrose tumorale
La nécrose tumorale est un indicateur de mauvais pronostique dans la plupart des tumeurs
solides comme les cancers non à petites cellules du poumon, les carcinomes mammaires et
les tumeurs gastro-intestinales (210-212). Seules deux études se sont intéressées à ce critère
histo-pronostique dans le mésothéliome malin (97, 205), montrant que la nécrose tumorale
est un facteur de mauvais pronostique en analyse univariée. Nos données montrent, sur une
plus grande cohorte, que ce critère est un facteur associé à une survie plus sombre en
analyse univariée. Par ailleurs, la nécrose est significativement (p=0,03) plus présente (28%)
dans les tissus présentant une vascularisation minime que dans les tissus ayant une
vascularisation modérée ou intense (12%), soulignant que la croissance rapide de la tumeur
devance la prolifération vasculaire créant ainsi une hypoxie intra-tumorale responsable des
lésions nécrotiques.
3.5.4. Atypies cytonucléaires
Les atypies cytonucléaires est un critère utilisé dans le grade histo-pronostique du cancer du
sein qui va déterminer le choix thérapeutique. Ce critère histologique n’a juste à présent pas
été évalué dans les mésothéliomes malins. Nous mettons en évidence que les atypies
cytonucléaires marquées sont associées à un pronostic plus sombre : médiane de survie de
24 mois versus 40 mois si atypies cytonucléaires minimes (p=0,002).
72
4. CONCLUSION
Notre étude met en évidence sur une cohorte assez importante (n=182) de mésothéliomes
pleuraux malins diagnostiqués et certifiés par le groupe Mésopath, des facteurs
pronostiques négatifs déjà soulignés dans la littérature comme l’âge supérieur à 70 ans, le
sexe masculin, les comorbidités, les signes cliniques d’évolution avancée du cancer et le type
histologique non épithélioïde. Il est important de conforter ces données pour affiner la
définition des groupes pronostiques afin de mieux cibler les traitements proposés.
Nous montrons pour la première fois que le traitement par chimiothérapie est un facteur
pronostique indépendant en analyse multivariée ; avec notamment une nette amélioration
de la survie des patients traités par cisplatine (ou carboplatine) et pemetrexed (médiane de
survie de 55 mois). Même si ce résultat doit être pris avec beaucoup de prudence car il s’agit
d’une analyse de sous-groupe de taille très limitée (n=27), il semble indiquer que certains
patients pourraient voir leur survie radicalement modifiée par cette chimiothérapie.
Par ailleurs, notre étude met en évidence des facteurs pronostiques immunohistochimiques
intéressants en raison de leur potentiel intérêt thérapeutique. De fait, nous confirmons les
données récentes de la valeur pronostique de la perte d’expression de p16 et montrons pour
la première fois que la surexpression de p53 en immunohistochimie est un facteur
pronostique péjoratif. Il s’agit de deux marqueurs immunohistochimiques pronostiques
intéressants car facilement interprétables et de faible coût. De plus, ce sont de potentielles
cibles thérapeutiques puisque la réexpression de p16 dans des lignées cellulaires de
mésothéliome malin et dans des modèles animaux a permis d’obtenir une régression
tumorale. Concernant p53, des perspectives thérapeutiques via la réintroduction de p14
dans les lignées cellulaires de mésothéliomes malins exprimant les gènes sauvages de p53
sont prometteuses.
Enfin, l’analyse anatomo-pathologique d’un nombre important de patients (n=52) atteints de
mésothéliome malin avec une survie de plus de 3 ans, souligne l’importance de
l’inflammation riche en lymphocytes CD8+ intra-tumorale, car elle est un facteur
pronostique positif associée à la survie. Ce résultat encourage le développement de
l‘immunothérapie stimulant la réponse immunitaire cytotoxique CD8+ en combinaison avec
les chimiothérapies.
73
BIBLIOGRAPHIE
74
1. Kasseyet S, Astoul P, Boutin C. Results of a phase II trial of combined chemotherapy for patients
with diffuse malignant mesothelioma of the pleura. Cancer. 1999;85(8):1740-9.
2. Galateau-Sallé F, Brambilla E, Cagle P, et al. Pathology of malignant mesothelioma; an update of
the international mesothelioma panel. London : Springer, 2006. p. 29.
3. Bard M, Ruffie P. Le mésothéliome pleural malin. Du diagnostic au pronostic. Vol. 31. Paris : Presse
Med, 2002. p. 406-11.
4. Britton.M. The epidemiology of mesothelioma. Semin Oncol. 2002;29(1):18-25.
5. Goldberg M, Imbernon E, Rolland P, Gilg Soit Ilg A, Savès M, de Quillacq A, Frenay C, Chamming's
S, Arveux P, Boutin C, Launoy G, Pairon JC, Astoul P, Galateau-Sallé F, Brochard P. The French
National Mesothelioma Surveillance Program. Occup Environ Med. 2006;63(6):390-5.
6. Banaei A, Auvert B, Goldberg M, Gueguen A, Luce D, Goldberg S. Future trends in mortality of
French men from mesothelioma. Occup Environ Med. 2000;57(7):488-94.
7. Association Mieux prescrire. Les mésothéliomes sont en augmentation, y compris au-delà des
travailleurs de l'amiante. La Revue Prescrire.2007;282:298-303.
8. Price B, Ware A. Mesothelioma trends in the United States: an update based on surveillance,
epidemiology, and end results program data from 1973 through 2003. Am J Epidemiol. 2004;159
(2):107-12.
9. Le Stang N, Belot A, Gilg Soit Ilg A, Rolland P, Astoul P, Bara S, Brochard P, Danzon A, Delafosse P,
Grosclaude P, Guizard AV, Imbernon E, Lapôtre-Ledoux B, Ligier K, Molinié F, Pairon JC, Sauleau EA,
Trétarre B, Velten M, Bossard N, Goldberg M, Launoy G. Evolution of pleural cancers and malignant
pleural mesothelioma incidence in France between 1980 and 2005. Int J Cancer. 2009;126(1):232238.
10. Mahé MA., Cellerin L., Michaud JL., Sagan C., Supiot S. and Le Péchoux C. Recent progress in
treatment of malignant pleural mesothelioma. Cancer Radiotherapie. 2005;9(6-7):362-365.
11. Boutin C, Rey F, Gouvernet J, Viallat JR, Astoul P, Ledoray V. Thoracoscopy in pleural malignant
mesothelioma: a prospective study of 188 consecutive patients. Part 2: Prognosis and staging.
Cancer. 1993;72(2):394-404.
12. Robinson BW, Lake RA. Advances in malignant mesothelioma. NEJM. 2005;353(15):1591-1603.
13. Grigoriu BD, Grégoire M, Chahine B, Scherpereel A. New diagnostic markers for malignant
pleural mesothelioma. Bull Cancer. 2008;95(2):177-84.
14. Spirtas R, Heineman EF, Bernstein L, Beebe GW, Keehn RJ, Stark A, et al. Malignant
mesothelioma : attributable risk of asbestos exposure. Occup Environ Med. 1994;51(12):804-11.
15. Leigh J, Davidson P, Hendrie L, Berry D. Malignant mesothelioma in Australia 1945-2000. Am J
Ind Med. 2002;41(3):188-201.
75
16. Goldberg M, Banaei A, Goldberg S, Auvert B, Luce D, Guéguen A. Past occupational exposure to
asbestos among men in France. Scand J Work Environ Health. 2000;26(1):52-61.
17. Ruffié P., Margery J. Cancer et environnement : le cas de l’amiante. Oncologie. 2007;9(5):335339.
18. Lynch KM, Smith WA. Pulmonary asbestos: carcinoma of the lung in asbestos silicosis. Am J
Cancer. 1995;24(5):76-79.
19. Doll R. Mortality from lung cancer in asbestos workers 1955. Br J Ind Med. 1993;50(6):485-90.
20. Selikoff IJ, Hammond EC, Seidman H. Mortality experience of insulation workers in the United
States and Canada, 1943-1976. Ann NY Acad Sci. 1979;330:91-116.
21. Wagner JC, Sleggs CA, Marchand P. Diffuse pleural malignant mesothelioma and asbestos
exposure in the North Western Cape Province. Br J Ind Med. 1960;17(4):260-71.
22. Goldberg M, Hemon D. Effets sur la santé des principaux types d’expositions à l’amiante. Inserm :
Collection expertises collectives, 1997.
23. Price B. Analysis of current trends in United States mesothelioma incidence. Am J Epidemiol.
1997;145(3):211-18.
24. Teschke K, Morgan MS, Checkoway H, Weiss NS et al. Mesothelioma surveillance to locate
sources of exposure to abestoses. Can J Public Health. 1997;88(3):163-8.
25. World Trade Organization. European Communities-measures concerning asbestos and asbestoscontaning products. Geneva, 2000.
26. Schneider J, Woitowitz HJ. Asbestos-related non-occupational malignat mesothelioma. Vol. 17.
Charlottesville : Peters BJ Peters GA, 1998. p. 43-69.
27. Hillerdal G. Mesothelioma: cases associated with non-occupational and low dose exposures.
Occuo Environ. 1999;56(8):505-13.
28. De Klerk NH, Armstrong BK. The epidemiology of asbestos and mesothelioma. Shilkin KB, Langlois
SL, Whitaker D Henderson DW. New York : Hemisphere, 1992. p. 223-50.
29. Neumann V, Muller KM, Fisher M. Peritoneal mesothelioma-incidence and etiology. Pathology.
1999;20(3):169-76.
30. Berry G, Newhouse ML, Wagner JC. Mortality from all cancers of asbestos factory workers in east
London 1933-80. Occup Environ. 2000;57(11):782-5.
31. Hodgson JT, Darnton A. The quantitative risks of mesothelioma and lung cancer in relation to
exposure asbestos exposure. Ann Occyp Hyg. 2000;44(8):565-601.
32. Agency for Toxic Substances and Disease Registry, US Department of Health and Human
Services. Report of the expert panel on health effects of asbestos and sybthetic vitreous fibers: the
influence of fiber length. Washington, 2003.
76
33. Boutin C, Dumortier P, Rey F et al. Black spots concentrate oncogenic asbestos fibers in the
parietal pleura: thoracoscopic and mineralogic study. Am J Respir Crit Care Med. 1996;153(1):444-9.
34. Lanphear BP, Buncher CR. Latent period for malignant mesothelioma of occupational origin. J
Occup Med. 1992;34(7):718-21.
35. Galateau-Sallé F et al. Pathology of malignant mesothelioma. Galateau-Sallé F. London : Springer,
2006. p. 3-6.
36. Baris I, Simonato L, Artvinli M et al. Epidemiological and environmental evidence of health
effects of exposure to erionite fibers: a four-year study in the Cappadocian region of Turkey. Int J
Cancer. 1987;39(1):10-17.
37. Wagner JC, Skidmore JW, Hill RJ, Griffiths DM. Erionite exposure and mesotheliomas in rats.
1985;51(5):727-30.
38. Neugut AI, Ahsan H, Antman KH. Incidence of malignant pleural mesothelioma after thoracic
radiotherapy. Cancer. 1997;80(5):948-50.
39. Goodman JE, Nascarella MA, Valberg PA. Ionizing radiation: a risk factor for mesothelioma.
Cancer Causes Control. 2009;20(8):1237-54.
40. Cicala C, Pompetti F, Carbone M. SV40 induces mesotheliomas in hamsters. Am J Pathol.
1993;142(5):524-33.
41. Cutrone R, Lednicky J, Dunn G, Rizzo P, Bocchetta M, Chumakov K, Minor P, Carbone M. Some
oral poliovirus vaccines were contamined with infectious SV40 after 1961. Cancer Res.
2005;65(22):10273-9.
42. Engels EA, Katki HA, Nielsen NM, Winther JF, Hjalgrim H, Gjerris F, Rosenberg PS, Frisch M.
Cancer incidence in Denmark following exposure to poliovirus vaccine contaminated with simian
virus 40. J Natl Cancer Inst. 2003;95(7):532-9.
43. Pass HI, Bocchetta M, Carbone M. Evidence of an important role for SV40 in mesothelioma.
Thorac Surg Clin. 2004;14(4):489-95.
44. British Thoracic Society Standards of Care Committee. Statement on malignant mesothelioma in
the United Kingdom. Thorax.2001;56(4):250-65.
45. Roushdy-Hammady I, Siegel J, Emri S, Testa JJR, Carbone M. Genetic susceptibilty factor and
malignant mesothelioma in the Cappadocian region of Turkey. Lancet. 2001;357(9254):444-5.
46. Musti M, Cavone D, Aalto Y et al. A cluster of familila malignant mesothelioma with del(9) as sole
chromosomal abnormality. Cancer Genet Cytogenet. 2002;138(1):73-6.
47. Launoy G, Colonna M. Survie des patients atteints de cancer en France. Mésothéliome de la
plèvre. Springer, 2007, p. 193.
77
48. Mohr S, Keith G, Rihn B. Amiante et mésothéliome pleural malin : aspects moléculaires,
cellulaires et physiopathologiques. Bull canc. 2005;92(11):959-76.
49. Segal A, Whitaker D, Henderson D, Shilkin K. Pathology of mesothelioma. Chahinian PA Robinson
BWS. London : Mesothelioma, 2002. p. 143-84.
50. Lee YC, Light RW, Musk AW. Management of malignant pleural mesothelioma: a critical review.
Curr Opin Pulm Med. 2000;6(4):267-74.
51. Lumb PD, Suvarna SK. Metastasis in pleural mesothelioma. Immunohistochemical markers for
disseminated disease. Histopathology. 2004; 44(4):345–52.
52. Musk AW. More cases of miliary mesothelioma. Chest. 1995;108(2):587.
53. Robinson BW, Lake RA. Advances in malignant mesothelioma. N Engl J Med. 2005;13(15):1591603.
54. Astoul P. Pleural mesothelioma. Curr Opin Pulm Med. 1999;5(4):259-68.
55. Gibbs AR, Attanoos RL. Diffuse malignant mesotheliomas with heterologous differentiation.
Histopathology. 2002; 41(2): 156-9.
56. Travis WD, Brambilla E, Müller-Hermelink, et al. Pathology and genetics of tumours of the lung,
pleura, thymus and heart. WHO. Lyon : IARC press, 2004. p. 134.
57. Travis WD, Brambrilla E, Müller-Hermelink HW, et al. Pathology and genetics of tumours of the
lung, pleura, thymus and heart. WHO. Lyon : IARC press, 2004. p. 133.
58. Galateau-Sallé F et al. Pathology Malignant Mesothelioma Galateau-Sallé F. London.: Springer,
2006. p. 121.
59. Bianchi AB, Mitsunaga SI, Cheng JQ, et al. High frequency of inactivating mutations in the
neurofibromatis type 2 gene (NF2) in primary malignant mesotheliomas. Proc Natl Acad Sci USA.
1995;92(24):10854-8.
60. Fleury-Feith J, Lecomte C, Renier A, Matrat M, Kheuang L, Abramowski V, Levy F, Janin A,
Giovannini M, Jaurand MC. Hemizygosity of Nf2 is associated with increased susceptibility to
asbestos-induced peritoneal tumours. Oncogene. 2003;22(24):3799-805.
61. Sekido Y. Genomic abnormalities and signal transduction dysregulation in malignant
mesothelioma cells. Cancer Sci.2010;101(1):1-6.
62. Xiao GH, Gallagher R, Shetler J, Skele K, Altomare DA, Pestell RG, Jhanwar S, Testa JR. The NF2
tumor suppressor gene product, merlin, inhibits cell proliferation and cell cycle progression by
repressing cyclin D1 expression. Mol Cell Biol. 2005,25(6):2384-94.
63. Hamaratoglu F, Willecke M, Kango-Singh M, Nolo R, Hyun E, Tao C, Jafar-Nejad H, Halder G. The
tumour-suppressor genes NF2/Merlin and Expanded act through Hippo signalling to regulate cell
proliferation and apoptosis. Nat Cell Biol. 2006;8(1):27-36.
78
64. Ladany M. Implications de p16/CDKN2A deletion in pleural mesotheliomas. Lung Cancer.
2005;49(suppl 1):S95-8.
65. Lopez-Rios F, Chuai S, Flores R, et al. Global gene expression profiling of pleural mesotheliomas:
overexpression of aurora kinases and p16/CDKN2A deletion as pronostic factors and critical
evaluation of microarray-based pronostic prediction. Cancer Res. 2006;66(6):2970-9.
66. Illei PB, Rusch VW, Zakowski MF, Ladanyi M. Homozygous deletion of CDKN2A and codeletion of
the methylthioadenosine phosphorylase gene in the majority of pleural mesotheliomas. Clin Cancer
Res. 2003;9(6):2108-13.
67. Mor O, Yaron P, Huszar M, Yellin A, Jakobovitz O, Brock-Simoni F, et al. Absence of p53
mutations in malignant mesotheliomas. Am J Respir Cell Mol Biol. 1997;16(1):9-13.
68. Papp T, Schipper H, Pemsel H, Bastrop R, Muller KM, Wiethege T, et al. Mutational analysis of Nras, p53, p16INK4a, p14ARF and CDK4 genes in primary human malignant mesotheliomas. Oncogene.
2001;23(7):1127-1130.
69. Procopio A, Marinacci R, Marinetti MR, Strizzi L, Paludi D, Lezzi T, et al. SV40 expression in
human neoplastic and non-neoplastic tissues: perspectives on diagnosis, prognosis and therapy for
human malignant mesothelioma. Dev Biol Standard. 1998;94(2):361-367.
70. Baldi A, Groeger AM, Esposito V, Cassandro R, Tonini G, Battista T, et al. Expression de p21 in
SV40 large T antigen positive human pleural mesothelioma: relationship with survival. Thorax.
2002;57(4):353-356.
71. Beer TW, Shepherd P, Pullinger NC. p27 immunostaining is related to pronosis in malignant
mesothelioma. Histopathology. 2001;38(6):535-541.
72. Dammann R, Schagdarsurengin U, Strunnikova M, et al. Epigenetic inactivation of Rasassociationdomain family 1 (RASSF1A) gene and its function in human carcinogenesis. Histol
Histopathol. 2003;18(44):665-77.
73. Batra S, Shi Y, Kuchenbecker KM, et al. Wnt inhibitory factor-1, a Wnt antagonist, is silenced by
promoter hypermethylation in malignant pleural mesothelioma. Biochem Biophys Res Commun.
2006;342(4):1228-32.
74. Destro A, Ceresoli GL, Falleni M, et al. EGFR overexpression in malignant pleural mesothelioma.
An immunohistochemical and molecular study with clinicopathological correlations. Lung Cancer.
2006;51(2):207-15.
75. Foster JM, Gatalica Z, Lilleberg S, Haynatzki G, Loggie BW. Novel and existing mutations in the
tyrosine kinase domain of the epidermal growth factor receptor are predictors of optimal
resectability in malignant peritoneal mesothelioma. Ann Surg Oncol. 2009;16(1):152-8.
76. Langerak AW, De Laat PA, Van Der Linden-Van Beurden CA, Delahaye M, Van Der Kwast TH,
Hoogsteden HC, Benner R, Versnel MA. Expression of platelet-derived growth factor (PDGF) and
PDGF receptors in human malignant mesothelioma in vitro and in vivo. J Pathol. 1996;178(2):151-60.
79
77. Kothmaier H, Quehenberger F, Halbwedl I, Morbini P, Demirag F, Zeren H, Comin CE, Murer B,
Cagle PT, Attanoos R, Gibbs AR, Galateau-Salle F, Popper HH. EGFR and PDGFR differentially
promote growth in malignant epithelioid mesothelioma of short and long term survivors. Thorax.
2008;63(4):345-51.
78. Jagadeeswaran R, Ma PC, Seiwert TY, et al. Functionnal analysis of c-met/hepatocyte growth
factor pathway in malignant pleural mesothelioma. Cancer Res. 2006;66(1):352-61.
79. Yang H, Bocchetta M, Kroczynska B,Elmishad AG, Chen Y, Liu Z, and al. TNF-alpha inhibits
asbestos-induced cytotoxicity via a NF-KappaB-dependent pathway, a possible mechanism for
abestos-induced oncogenesis. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103(27):10397-10402.
80. Dhaene K, Hubner R, Kumar-Singh S, Weyn B and Van Marck E. Telomerase activity in human
pleural mesothelioma. Thorax. 1998;53(11):915-918.
81. Edwards JG, McLaren J, Jones JL, Waller DA, and O'Byrne KJ. Matrix metalloproteinase 2and 9
(gelatinases A and B)expression in malignat mesothelioma and begnin pleura. Br J Cancer.
2003;88(10):1553-1559.
82. Segers K, Ramael M, Singh SK, Weyler J, Van Meerbeeck J,Vermeire P and Van Marck E.
Immunoreactivity for bcl-2 protein in malignant mesothelioma and non-neoplastic mesothelium.
[ed.] 631-634. Virchows Arch. 1994;424(6):631-4.
83. Narasimhan SR, Yang L, Gerwin BI and Broaddus VC. Resistance of pleural mesothelioma cell
lines to apoptosis: relation to expression of Bcl-2 and Bax. Am J Physiol. 1998;275(1):165-171.
84. Kleinberg L, Lie AK, Florenes VA, Nesland JM and Davidson B. Expression of inhibitor-ofapoptosis protein family members in malignant mesothelioma. Hum pathol. 2007;38(7):986-994.
85. Rusch VW, Venkatraman E. The importance of surgical staging in the treatment of malignant
pleural mesothelioma. J Thorac Cardiovasc Surg. 1996;111(4):815-25.
86. Sugarbaker DJ, Flores RM, Jaklitsch MT, Richards WG, Strauss GM, Corson JM, DeCamp MM Jr,
Swanson SJ, Bueno R, Lukanich JM, Baldini EH, Mentzer SJ. Resection margins, extrapleural nodal
status, and cell type determine postoperative long-term survival in trimodality therapy of malignant
pleural mesothelioma: results in 183 patients. J Thorac Cardiovasc Surg. 1999;117(1):54-63.
87. Neragi-Miandoab S, Richards WG, Sugarbaker DJ. Morbidity, mortality, mean survival, and the
impact of histology on survival after pleurectomy in 64 patients with malignant pleural
mesothelioma. Int J Surg. 2008;7(6):293-7.
88. Flores RM, Zakowski M, Venkatraman E, Krug L, Rosenzweig K, Dycoco J, Lee C, Yeoh C, Bains
M, Rusch V. Prognostic factors in the treatment of malignant pleural mesothelioma at a large tertiary
referral center. J Thorac Oncol. 2007;2(10):957-65.
89. Herndon JE, Green MR, Chahinian AP, Corson JM, Suzuki Y, Vogelzang NJ. Factors predictive of
survival among 337 patients with mesothelioma treated between 1984 and 1994 by the Cancer and
Leukemia Group B. Chest. 1998;113(3):723-31.
80
90. Edwards JG, Abrams KR, Leverment JN, Spyt TJ, Waller DA, O’Byrne KJ. Prognostic factors for
malignant mesothelioma in 142 patients : validation of CALGB and EORTC prognostic scoring systems.
Thorax. 2000;55(9):731-5.
91. Martin-Ucar AE, Edwards JG, Rengajaran A, Muller S, Waller DA. Palliative surgical debulking in
malignant mesothelioma. Predictors of survival and symptom control. Eur J Cardiothorac Surg. 2001;
20(6):1117-21.
92. Borasio P, Berruti A, Billé A, Lausi P, Levra MG, Giardino R, Ardissone F. Malignant pleural
mesothelioma: clinicopathologic and survival characteristics in a consecutive series of 394 patients.
Eur J Cardiothorac Surg. 2008;33(2):307-13.
93. Musti M, Kettunen E, Dragonieri S, Lindholm P, Cavone D, Serio G, Knuutila S. Cytogenetic and
molecular genetic changes in malignant mesothelioma. Cancer Genet Cytogenet. 2006;170(1):9-15.
94. Busacca S, Germano S, De Cecco L, Rinaldi M, Comoglio F, Favero F, Murer B, Mutti L, Pierotti
M, Gaudino G. MicroRNA signature of malignant mesothelioma with potential diagnostic and
prognostic implications. Am J Respir Cell Mol Biol. 2010;42(3):312-9.
95. Edwards JG, Cox G, Andi A, Jones JL, Walker RA, Waller DA, O'Byrne KJ. Angiogenesis is an
independent prognostic factor in malignant mesothelioma. Br J Cancer. 2001;85(6):863-8.
96. Kumar-Singh S, Vermeulen PB, Weyler J, Segers K, Weyn B, Van Daele A, Dirix LY, Van Oosterom
AT, Van Marck E. Evaluation of tumour angiogenesis as a prognostic marker in malignant
mesothelioma. J Pathol. 1997;182(2):211-6.
97. Edwards JG, Swinson DE, Jones JL, Muller S, Waller DA, O'Byrne KJ. Tumor necrosis correlates
with angiogenesis and is a predictor of poor prognosis in malignant mesothelioma. Chest.
2003;124(5):1916-23.
98. Ohta Y, Shridhar V, Bright RK, Kalemkerian GP, Du W, Carbone M, Watanabe Y, Pass HI. VEGF
and VEGF type C play an important role in angiogenesis and lymphangiogenesis in human malignant
mesothelioma tumours. Br J Cancer. 1999;81(1):54-61.
99.Baas P. Predictive and prognostic factors in malignant pleural mesothelioma. Curr Opin Oncol.
2003;15(2):127-30.
100. Edwards JG, Faux SP, Plummer SM, Abrams KR, Walker RA, Waller DA, O'Byrne KJ.
Cyclooxygenase-2 expression is a novel prognostic factor in malignant mesothelioma. Clin Cancer
Res. 2002;8(6):1857-62.
101. Baldi A, Santini D, Vasaturo F, Santini M, Vicidomini G, Di Marino MP, Esposito V, Groeger AM,
Liuzzi G, Vincenzi B, Tonini G, Piccoli M, Baldi F, Scarpa S. Prognostic significance of cyclooxygenase2 (COX-2) and expression of cell cycle inhibitors p21 and p27 in human pleural malignant
mesothelioma. Thorax. 2004; 59(5):428-33.
81
102. Edwards JG, Swinson DE, Jones JL, Waller DA, O'Byrne KJ. EGFR expression: associations with
outcome and clinicopathological variables in malignant pleural mesothelioma. Lung Cancer.
2006;54(3):399-407.
103. O'Byrne KJ, Edwards JG, Waller DA. Clinico-pathological and biological prognostic factors in
pleural malignant mesothelioma. Lung Cancer. 2004;45(Suppl 1):S45-8.
104. Gaafar R, Bahnassy A, Abdelsalam I, Kamel MM, Helal A, Abdel-Hamid A, Eldin NA, Mokhtar N.
Tissue and serum EGFR as prognostic factors in malignant pleural mesothelioma. Lung Cancer. 2010;
70(1):43-50.
105. Okuda K, Sasaki H, Kawano O, Yukiue H, Yokoyama T, Yano M, Fujii Y. Epidermal growth factor
receptor gene mutation, amplification and protein expression in malignant pleural mesothelioma. J
Cancer Res Clin Oncol. 2008;134(10):1105-11.
106. Giudicelli R, Regnard JF, Astoul P, Ruffie P. Mésothéliome pleural malin : place de la chirurgie
d'exérèse. Revue des Maladies Respiratoires. 2006;23(4):51-55.
107.Flores RM. Induction chemotherapy, extrapleural pneumonectomy, and radiotherapy in the
treatment of malignant pleural mesothelioma: the Memorial Sloan-Kettering experience. Lung
Cancer. 2005;49(Suppl 1):S71-4.
108. Opitz I, Kestenholz P, Lardinois D, Müller M, Rousson V, Schneiter D, Stahel R, Weder W.
Incidence and management of complications after neoadjuvant chemotherapy followed by
extrapleural pneumonectomy for malignant pleural mesothelioma. 2006;29(4):579-84.
109. Scherpereel A, Astoul P, Baas P, Berghmans T, Clayson H, de Vuyst P, Dienemann H, GalateauSalle F, Hennequin C, Hillerdal G, Le Péchoux C, Mutti L, Pairon JC, Stahel R, van Houtte P, van
Meerbeeck J, Waller D, Weder W and Society/Europe, European Respiratory. Guidelines of the
European Respiratory Society and the European Society of Thoracic Surgeons for the management of
malignant pleural mesothelioma. Eur Respir J. 2010;35(3):479-95.
110. Weder W, Stahel RA, Bernhard J, Bodis S, Vogt P, Ballabeni P, Lardinois D, Betticher D, Schmid
R, Stupp R, Ris HB, Jermann M, Mingrone W, Roth AD, Spiliopoulos A and Research., Swiss Group
for Clinical Cancer. Multicenter trial of neo-adjuvant chemotherapy followed by extrapleural
pneumonectomy in malignant pleural mesothelioma. Ann Oncol. 2007;18(7):1196-202.
111. Flores RM, Pass HI, Seshan VE, Dycoco J, Zakowski M, Carbone M, Bains MS, Rusch VW.
Extrapleural pneumonectomy versus pleurectomy/decortication in the surgical management of
malignant pleural mesothelioma: results in 663 patients. J Thorac Cardiovasc Surg. 2008;135(3):6206.
112. Treasure T. Surgery for mesothelioma: MARS landing and future missions. Eur J Cardiothorac
Surg. 2010;37(3):509-10.
113. Halstead JC, Lim E, Venkateswaran RM, Charman SC, Goddard M, Ritchie AJ. Improved survival
with VATS pleurectomy-decortication in advanced malignant mesothelioma. Eur J Surg
Oncol.2005;31(3):314-20.
82
114. Muers MF, Stephens RJ, Fisher P, Darlison L, Higgs CM, Lowry E, Nicholson AG, O'Brien M,
Peake M, Rudd R, Snee M, Steele J, Girling DJ, Nankivell M, Pugh C, Parmar MK and Group, MS01
Trial Management. Active symptom control with or without chemotherapy in the treatment of
patients with malignant pleural mesothelioma (MS01): a multicentre randomised trial. Lancet.
2008;371(9625):1685-94.
115. Castagneto B, Botta M, Aitini E, Spigno F, Degiovanni D, Alabiso O, Serra M, Muzio A, Carbone
R, Buosi R, Galbusera V, Piccolini E, Giaretto L, Rebella L, Mencoboni M. Phase II study of
pemetrexed in combination with carboplatin in patients with malignant pleural mesothelioma
(MPM). Ann Oncol. 2008;19(2):370-3.
116. Ceresoli GL, Zucali PA, Favaretto AG, Grossi F, Bidoli P, Del Conte G, Ceribelli A, Bearz A,
Morenghi E, Cavina R, Marangolo M, Parra HJ, Santoro A. Phase II study of pemetrexed plus
carboplatin in malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol. 2006;24(9):1443-8.
117. O'Brien ME, Watkins D, Ryan C, Priest K, Corbishley C, Norton A, Ashley S, Rowell N, Sayer R. A
randomised trial in malignant mesothelioma (M) of early (E) versus delayed (D) chemotherapy in
symptomatically stable patients: the MED trial. Ann Oncol. 2006;17(2):270-5.
118. Ray M, Kindler HL. Malignant pleural mesothelioma: an update on biomarkers and treatment.
Chest. 2009;136(3):888-96.
119. Rusch VW, Rosenzweig K, Venkatraman E, Leon L, Raben A, Harrison L, Bains MS, Downey RJ,
Ginsberg RJ. A phase II trial of surgical resection and adjuvant high-dose hemithoracic radiation for
malignant pleural mesothelioma. J Thorac Cardiovasc Surg. 2001;122(4):788-95.
120. Rice DC, Smythe WR, Liao Z, Guerrero T, Chang JY, McAleer MF, Jeter MD, Correa A,
Vaporciyan AA, Liu HH, Komaki R, Forster KM, Stevens CW. Dose-dependent pulmonary toxicity
after postoperative intensity-modulated radiotherapy for malignant pleural mesothelioma. Int J
Radiat Oncol Biol Phys. 2007;69(4):350-7.
121. Davies HE, Musk AW, Lee YC. Prophylactic radiotherapy for pleural puncture sites in
mesothelioma: the controversy continues. Curr Opin Pulm Med. 2008;14(4):326-30.
122. Weder W, Kestenholz P, Taverna C, Bodis S, Lardinois D, Jerman M, Stahel RA. Neoadjuvant
chemotherapy followed by extrapleural pneumonectomy in malignant pleural mesothelioma. J Clin
Oncol. 2004;22(17):3451-7.
123. Flores RM, Krug LM, Rosenzweig KE, Venkatraman E, Vincent A, Heelan R, Akhurst T, Rusch
VW. Induction chemotherapy, extrapleural pneumonectomy, and postoperative high-dose
radiotherapy for locally advanced malignant pleural mesothelioma: a phase II trial. J Thorac Oncol.
2006;1(4):289-95.
124. Rea F, Marulli G, Bortolotti L, Breda C, Favaretto AG, Loreggian L, Sartori F. Induction
chemotherapy, extrapleural pneumonectomy (EPP) and adjuvant hemi-thoracic radiation in
malignant pleural mesothelioma (MPM): Feasibility and results. Lung Cancer. 2007;57(1):89-95.
83
125. De Perrot M, Feld R, Cho BC, Bezjak A, Anraku M, Burkes R, Roberts H, Tsao MS, Leighl N,
Keshavjee S, Johnston MR. Trimodality therapy with induction chemotherapy followed by
extrapleural pneumonectomy and adjuvant high-dose hemithoracic radiation for malignant pleural
mesothelioma. J Clin Oncol. 2009;27(9):1413-8.
126. Krug LM, Pass HI, Rusch VW, Kindler HL, Sugarbaker DJ, Rosenzweig KE, Flores R, Friedberg JS,
Pisters K, Monberg M, Obasaju CK, Vogelzang NJ. Multicenter phase II trial of neoadjuvant
pemetrexed plus cisplatin followed by extrapleural pneumonectomy and radiation for malignant
pleural mesothelioma. J Clin Oncol. 2009;27(18):3007-13.
127. Cortese JF, Gowda AL, Wali A, Eliason JF, Pass HI, Everson RB. Common EGFR mutations
conferring sensitivity to gefitinib in lung adenocarcinoma are not prevalent in human malignant
mesothelioma. Int J Cancer. 2006;18(2):521-2.
128. Garland LL, Rankin C, Gandara DR, Rivkin SE, Scott KM, Nagle RB, Klein-Szanto AJ, Testa JR,
Altomare DA, Borden EC. Phase II study of erlotinib in patients with malignant pleural mesothelioma:
a Southwest Oncology Group Study. J Clin Oncol. 2007;25(17):2406-13.
129. Govindan R, Kratzke RA, Herndon JE 2nd, Niehans GA, Vollmer R, Watson D, Green MR,
Kindler HL and, Cancer and Leukemia Group B (CALGB 30101). Gefitinib in patients with malignant
mesothelioma: a phase II study by the Cancer and Leukemia Group B. Clin Cancer Res.
2005;15(6):2300-4.
130. Dowell JE, Kindler HL. Antiangiogenic therapies for mesothelioma. Hematol Oncol Clin North
Am. 2005;19(6):1137-45.
131. Bertino P, Piccardi F, Porta C, Favoni R, Cilli M, Mutti L, Gaudino G. Imatinib mesylate enhances
therapeutic effects of gemcitabine in human malignant mesothelioma xenografts. Clin Cancer Res.
2008;15(2):541-8.
132. Baas P, Boogerd W, Dalesio O, Haringhuizen A, Custers F, van Zandwijk N. Thalidomide in
patients with malignant pleural mesothelioma. Lung Cancer. 2005; 48(2):291-6.
133. Nowak AK, Millward MJ, Francis R, Van Der Schaaf A, Musk AW and Byrne MJ. Phase II study
of sunitinib as second-line therapy in malignant pleural mesothelioma (MPM). J Clin Oncol.
2008;26(15S):8063.
134. Kelly WK, O'Connor OA, Krug LM, Chiao JH, Heaney M, Curley T, MacGregore-Cortelli B, Tong
W, Secrist JP, Schwartz L, Richardson S, Chu E, Olgac S, Marks PA, Scher H, Richon VM. Phase I study
of an oral histone deacetylase inhibitor, suberoylanilide hydroxamic acid, in patients with advanced
cancer. J Clin Onco. 2005;23(17):3923-31.
135.Kindler HL. Systemic treatments for mesothelioma: standard and novel. Curr Treat Options
Oncol. 2008;9(2-3):171-9.
136. Hassan R, Broaddus VC, Wilson S, Liewehr DJ, Zhang J. Anti-mesothelin immunotoxin SS1P in
combination with gemcitabine results in increased activity against mesothelin-expressing tumor
xenografts. Clin Cancer Res. 2007;13(23):7166-71.
84
137. Hassan R, Bullock S, Premkumar A, Kreitman RJ, Kindler H, Willingham MC, Pastan I. Phase I
study of SS1P, a recombinant anti-mesothelin immunotoxin given as a bolus I.V. infusion to patients
with mesothelin-expressing mesothelioma, ovarian, and pancreatic cancers. Clin Cancer Res.
2007;13(17):5144-9.
138. Armstrong DK, Laheru D, Ma WW, Cohen SJ, Phillips M, Brahmer J, Weil SC., Hassan R.. A
phase 1 study of MORAb-009, a monoclonal antibody against mesothelin in pancreatic cancer,
mesothelioma and ovarian adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2007;25(18S):14041.
139. Lipworth L, La Vecchia C, Bosetti C, McLaughlin JK. Occupational exposure to rock wool and
glass wool and risk of cancers of the lung and the head and neck: a systematic review and metaanalysis. J Occup Environ Med. 2009;51(9):1075-87.
140.International Agency for Research on Cancer. Man-made Vitreous Fibres.IARC Monographs on
the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Vol. 81. Lyon : IARC. 2001.
141. Yan TD, Boyer M, Tin MM, Wong D, Kennedy C, McLean J, Bannon PG, McCaughan BC.
Extrapleural pneumonectomy for malignant pleural mesothelioma: outcomes of treatment and
prognostic factors. J Thorac Cardiovasc Surg. 2009;138(3):619-24.
142. Fasola G, Belvedere O, Aita M, Zanin T, Follador A, Cassetti P, Meduri S, De Pangher V, Pignata
G, Rosolen V, Barbone F, Grossi F. Low-dose computed tomography screening for lung cancer and
pleural mesothelioma in an asbestos-exposed population: baseline results of a prospective,
nonrandomized feasibility trial--an Alpe-adria Thoracic Oncology Multidisciplinary Group Study
(ATOM 002). Oncologist. 2007;12(10):1215-24.
143. Jänne PA, Wozniak AJ, Belani CP, Keohan ML, Ross HJ, Polikoff JA, Mintzer DM, Ye Z, Monberg
MJ, Obasaju CK and investigators., Pemetrexed expanded access program. Pemetrexed alone or in
combination with cisplatin in previously treated malignant pleural mesothelioma: outcomes from a
phase IIIB expanded access program. J Thorac Oncol. 2006;1(6):506-12.
144. Curran D, Sahmoud T, Therasse P, van Meerbeeck J, Postmus PE, Giaccone G. Prognostic
factors in patients with pleural mesothelioma: the European Organization for Research and
Treatment of Cancer experience. J Clin Oncol. 1998;16(1):145-52.
145. Neumann V, Günthe S, Mülle KM, Fischer M. Malignant mesothelioma-German mesothelioma
register 1987-1999. Int Arch Occup Environ Health. 2001;74(6):383-95.
146. Marinaccio A, Nesti M and Centers., Regional Operational. Analysis of survival of mesothelioma
cases in the Italian register (ReNaM). Eur J Cancer. 2003;39(9):1290-5.
147. Neumann V, Rütten A, Scharmach M, Müller KM, Fischer M. Factors influencing long-term
survival in mesothelioma patients-results of the German mesothelioma register. Int Arch Occup
Environ Health. 2004;77(3):191-9.
148. Gorini G, De Gregorio G, Silvestri S, Chellini E, Cupelli V, Seniori Costantini A. Survival of
malignant pleural mesothelioma cases in the Tuscan Mesothelioma Register, 1988-2000: a
population-based study. Eur J Cancer Prev. 2005;14(3):195-9.
85
149. Montanaro F, Rosato R, Gangemi M, Roberti S, Ricceri F, Merler E, Gennaro V, Romanelli A,
Chellini E, Pascucci C, Musti M, Nicita C, Barbieri PG, Marinaccio A, Magnani C, Mirabelli D. Survival
of pleural malignant mesothelioma in Italy: a population-based study. Int J Cancer. 2009;124(1):2107.
150. Fusco V, Ardizzoni A, Merlo F, Cinquegrana A, Faravelli B, De Palma M, Chessa L, Nicolò G,
Serra M, Capaccio A, et al. Malignant pleural mesothelioma. Multivariate analysis of prognostic
factors on 113 patients. Anticancer Res. 2003;13(3):683-9.
151. Desoubeaux N, Bouvier V, Gervais R, Galateau-Salle F, Thibon P, Leplumey T, Herbert C,
Lecherbonnier Y, Daviet JP, Letourneux M. [Malignant mesothelioma in Basse-Normandie, a French
population study. Descriptive analysis, prognostic factors and survival]. Rev Epidemiol Sante Publique.
2001;49(6):523-9.
152. Spirtas R, Connelly RR, Tucker MA. Survival patterns for malignant mesothelioma: the SEER
experience. Int J Cancer. 1988;15(4):525-30.
153. Ceresoli GL, Locati LD, Ferreri AJ, Cozzarini C, Passoni P, Melloni G, Zannini P, Bolognesi A, Villa
E. Therapeutic outcome according to histologic subtype in 121 patients with malignant pleural
mesothelioma. Lung Cancer. 2001;34(2):279-87.
154. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, Denham C, Kaukel E, Ruffie P, Gatzemeier U, Boyer
M, Emri S, Manegold C, Niyikiza C, Paoletti P. Phase III study of pemetrexed in combination with
cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol.
2003;21(14):2636-44.
155. Allen TC, Cagle PT, Churg AM, Colby TV, Gibbs AR, Hammar SP, Corson JM, Grimes MM,
Ordonez NG, Roggli V, Travis WD, Wick MR. Localized malignant mesothelioma. Am J Surg Pathol.
2005;29(7):866-73.
156. Shia J, Qin J, Erlandson RA, King R, Illei P, Nobrega J, Yao D, Klimstra DS. Malignant
mesothelioma with a pronounced myxoid stroma: a clinical and pathological evaluation of 19 cases.
Virchows Arch. 2005;447(5):828-34.
157. Butchart EG, Ashcroft T, Barnsley WC, Holden MP. Pleuropneumonectomy in the management
of diffuse malignant mesothelioma of the pleura. Experience with 29 patients. Thorax. 1976;31(1):1524.
158. Mark EJ, Shin DH. Diffuse malignant mesothelioma of the pleura: a clinicopathological study of
six patients with a prolonged symptom-free interval or extended survival after biopsy and a review of
the literature of long-term survival. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1993;422(1):445-51.
159. Diaz LK, Okonkwo A, Solans EP, Bedrossian C, Rao MS. Extensive myxoid change in welldifferentiated papillary mesothelioma of the pelvic peritoneum. Ann Diagn Pathol. 2002;6(5):164-7.
160. Wernicke M, Piñeiro LC, Caramutti D, Dorn VG, Raffo MM, Guixa HG, Telenta M, Morandi AA.
Breast cancer stromal myxoid changes are associated with tumor invasion and metastasis: a central
role for hyaluronan. Mod Pathol. 2003;16(3):99-107.
86
161. Johansson L, Lindén CJ. Aspects of histopathologic subtype as a prognostic factor in 85 pleural
mesotheliomas. Chest. 1996;109(1):109-14.
162. Chang K, Pastan I. Molecular cloning of mesothelin, a differentiation antigen present on
mesothelium, mesotheliomas, and ovarian cancers. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996;93(1):136-40.
163. Scholler N, Fu N, Yang Y, Ye Z, Goodman GE, Hellström KE, Hellström I. Soluble member(s) of
the mesothelin/megakaryocyte potentiating factor family are detectable in sera from patients with
ovarian carcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96(20):11531-6.
164. Sapede C, Gauvrit A, Barbieux I, Padieu M, Cellerin L, Sagan C, Scherpereel A, Dabouis G,
Grégoire M. Aberrant splicing and protease involvement in mesothelin release from epithelioid
mesothelioma cells. Cancer Sci. 2008;99(3):590-4.
165. Ordóñez NG. The diagnostic utility of immunohistochemistry in distinguishing between
epithelioid mesotheliomas and squamous carcinomas of the lung: a comparative study. Mod Pathol.
2006;19(3):417-28.
166. Robinson BW, Creaney J, Lake R, Nowak A, Musk AW, de Klerk N, Winzell P, Hellstrom KE,
Hellstrom I. Mesothelin-family proteins and diagnosis of mesothelioma. Lancet.
2003;362(9396):1612-6.
167. Cury PM, Butcher DN, Corrin B, Nicholson AG. The use of histological and immunohistochemical
markers to distinguish pleural malignant mesothelioma and in situ mesothelioma from reactive
mesothelial hyperplasia and reactive pleural fibrosis. J Pathol. 1999;189(2):251-7.
168. Wolanski KD, Whitaker D, Shilkin KB, Henderson DW. The use of epithelial membrane antigen
and silver-stained nucleolar organizer regions testing in the differential diagnosis of mesothelioma
from benign reactive mesothelioses. Cancer. 1998; 82(3):583-90.
169. Marchevsky AM. Application of immunohistochemistry to the diagnosis of malignant
mesothelioma. Arch Pathol Lab Med. 2008;132(3):397-401.
170. Churg A, Colby TV, Cagle P, Corson J, Gibbs AR, Gilks B, Grimes M, Hammar S, Roggli V, Travis
WD. The separation of benign and malignant mesothelial proliferations. Am J Surg Pathol.
2000;24(9):1183-200.
171. Kafiri G, Thomas DM, Shepherd NA, Krausz T, Lane DP, Hall PA. p53 expression is common in
malignant mesothelioma. Histopathology. 1992;21(4):331-4.
172. Cals L, Maille N, Sohn C, Tchiknavorian X, Poirot F. p53 / son rôle dans les mécanismes de
résistance. Sait-on s'en servir en pratique cancérologique en 2005 ? Oncologie. 2005;7(7):574-579.
173. Mor O, Yaron P, Huszar M, Yellin A, Jakobovitz O, Brok-Simoni F, Rechavi G, Reichert N.
Absence of p53 mutations in malignant mesotheliomas. Am J Respir Cell Mol Biol. 1997;16(1):9-13.
174. Esposito V, Baldi A, De Luca A, Claudio PP, Signoriello G, Bolognese A, Centonze P, Giordano
GG, Caputi M, Baldi F, Giordano A. p53 immunostaining in differential diagnosis of pleural
mesothelial proliferations. Anticancer Res. 1997;17(1B):733-6.
87
175. King J, Thatcher N, Pickering C, Hasleton P. Sensitivity and specificity of immunohistochemical
antibodies used to distinguish between benign and malignant pleural disease: a systematic review of
published reports. Histopathology. 2006; 49(6):561-8.
176. Attanoos RL, Griffin A, Gibbs AR. The use of immunohistochemistry in distinguishing reactive
from neoplastic mesothelium. A novel use for desmin and comparative evaluation with epithelial
membrane antigen, p53, platelet-derived growth factor-receptor, P-glycoprotein and Bcl-2.
Histopathology. 2003; 43(3):231-8.
177. Lowe SW, Ruley HE, Jacks T, Housman DE. p53-dependent apoptosis modulates the cytotoxicity
of anticancer agents. Cell. 1993;74(6):957-67.
178. Yang CT, You L, Uematsu K, Yeh CC, McCormick F, Jablons DM. p14(ARF) modulates the
cytolytic effect of ONYX-015 in mesothelioma cells with wild-type p53. Cancer Res. 2001;61(6):595963.
179. Hirao T, Bueno R, Chen CJ, Gordon GJ, Heilig E, Kelsey KT. Alterations of the p16(INK4) locus in
human malignant mesothelial tumors. Carcinogenesis. 2002;23(16):1127-30.
180. Dacic S, Kothmaier H, Land S, Shuai Y, Halbwedl I, Morbini P, Murer B, Comin C, Galateau-Salle
F, Demirag F, Zeren H, Attanoos R, Gibbs A, Cagle P, Popper H. Prognostic significance of
p16/cdkn2a loss in pleural malignant mesotheliomas. Virchows Arch. 2008;453(6):627-35.
181. Kobayashi N, Toyooka S, Yanai H, Soh J, Fujimoto N, Yamamoto H, Ichihara S, Kimura K,
Ichimura K, Sano Y, Kishimoto T, Date H. Frequent p16 inactivation by homozygous deletion or
methylation is associated with a poor prognosis in Japanese patients with pleural mesothelioma.
Lung Cancer. 2008;62(1):120-5.
182. Frizelle SP, Grim J, Zhou J, Gupta P, Curiel DT, Geradts J, Kratzke RA. Re-expression of p16INK4a
in mesothelioma cells results in cell cycle arrest, cell death, tumor suppression and tumor regression.
Oncogene. 1998;16(24):3087-95.
183. Piperno-Neumann S, Oudar O, Reynier P, Briane D, Cao A, Jaurand MC, Naejus R, Kraemer M,
Breau JL, Taillandier E. Transfer into a mesothelioma cell line of tumor suppressor gene p16 by
cholesterol-based cationic lipids. Biochim Biophys Acta. 2003;1611(1-2):131-9.
184. Batova A, Diccianni MB, Omura-Minamisawa M, Yu J, Carrera CJ, Bridgeman LJ, Kung FH,
Pullen J, Amylon MD, Yu AL. Use of alanosine as a methylthioadenosine phosphorylase-selective
therapy for T-cell acute lymphoblastic leukemia in vitro. Cancer Res. 1999;59(7):1492-7.
185. Harasawa H, Yamada Y, Kudoh M, Sugahara K, Soda H, Hirakata Y, Sasaki H, Ikeda S, Matsuo T,
Tomonaga M, Nobori T, Kamihira S. Chemotherapy targeting methylthioadenosine phosphorylase
(MTAP) deficiency in adult T cell leukemia (ATL). Leukemia. 2002;16(9):1799-807.
186. Kindler HL, Burris HA, Sandler AB, Oliff IA. A phase II multicenter study of L-alanosine, a potent
inhibitor of adenine biosynthesis, in patients with MTAP-deficient cancer. Invest New Drugs.
2009;27(1):75-81.
88
187. Kratzke RA, Wang X, Wong L, Kratzke MG, Green MR, Vokes EE, Vogelzang NJ, Kindler HL, Kern
JA and B., Cancer and Leukemia Group. Response to the methylation inhibitor dihydro-5-azacytidine
in mesothelioma is not associated with methylation of p16INK4a: results of cancer and leukemia
group B 159904. J Thorac Oncol. 2008;3(4):417-21.
188. Jänne PA, Taffaro ML, Salgia R, Johnson BE. Inhibition of epidermal growth factor receptor
signaling in malignant pleural mesothelioma. Cancer Res. 2002;62(18):5242-7.
189. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, Gurubhagavatula S, Okimoto RA, Brannigan BW, Harris PL,
Haserlat SM, Supko JG, Haluska FG, Louis DN, Christiani DC, Settleman J, Haber DA. Activating
mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung
cancer to gefitinib. N Engl J Med. 2004;350(21):2129-39.
190. Paez JG, Jänne PA, Lee JC, Tracy S, Greulich H, Gabriel S, Herman P, Kaye FJ, Lindeman N,
Boggon TJ, Naoki K, Sasaki H, Fujii Y, Eck MJ, Sellers WR, Johnson BE, Meyerson M. EGFR mutations
in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science. 2004;304(5676):1497500.
191. Cole GW Jr, Alleva AM, Reddy RM, Maxhimer JB, Zuo J, Schrump DS, Nguyen DM. The selective
epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor PD153035 suppresses expression of
prometastasis phenotypes in malignant pleural mesothelioma cells in vitro. J Thorac Cardiovasc Surg.
2005;129(5):1010-7.
192. Dazzi H, Hasleston PS, Thatcher N, Wilkes S, Swindell R and Chatterjee AK. Malignant pleural
mesothelioma and epidermal growth factor receptor (EGF-R). Relationship of EGF-R with histology
and survival using fixed paraffin embedded tissue and the F4 monoclonal antibody. Br J Cancer. 1990;
61(6):924-926.
193. Astoul P, Picat-Joossen D, Viallat JR, Boutin C. Intrapleural administration of interleukin-2 for
the treatment of patients with malignant pleural mesothelioma: a Phase II study. Cancer.
1998;83(10):2099-104.
194. Castagneto B, Zai S, Mutti L, Lazzaro A, Ridolfi R, Piccolini E, Ardizzoni A, Fumagalli L, Valsuani
G, Botta M. Palliative and therapeutic activity of IL-2 immunotherapy in unresectable malignant
pleural mesothelioma with pleural effusion: Results of a phase II study on 31 consecutive patients.
Lung Cancer. 2001;31(2-3):303-10.
195. Soulié P, Ruffié P, Trandafir L, Monnet I, Tardivon A, Terrier P, Cvitkovic E, Le Chevalier T,
Armand JP. Combined systemic chemoimmunotherapy in advanced diffuse malignant mesothelioma.
Report of a phase I-II study of weekly cisplatin/interferon alfa-2a. J Clin Oncol. 1996;14(3):878-85.
196. Parra HS, Tixi L, Latteri F, Bretti S, Alloisio M, Gravina A, Lionetto R, Bruzzi P, Dani C, Rosso R,
Cosso M, Balzarini L, Santoro A, Ardizzoni A. Combined regimen of cisplatin, doxorubicin, and alpha2b interferon in the treatment of advanced malignant pleural mesothelioma: a Phase II multicenter
trial of the Italian Group on Rare Tumors (GITR) and the Italian Lung Cancer Task Force (FONICAP).
Cancer. 2001;92(3):650-6.
89
197. Monnet I, Breau JL, Moro D, Lena H, Eymard JC, Ménard O, Vuillez JP, Chokri M, RometLemonne JL, Lopez M. Intrapleural infusion of activated macrophages and gamma-interferon in
malignant pleural mesothelioma: a phase II study. Chest. 2002;121(6):1921-7.
198.Zou W. Immunosuppressive networks in the tumour environment and their therapeutic
relevance. Nat Rev Cancer. 2005;5(4):263-74.
199. Yu P, Fu YX. Tumor-infiltrating T lymphocytes: friends or foes? Lab Invest. 2006;86(3):231-45.
200. Anraku M, Cunningham KS, Yun Z, Tsao MS, Zhang L, Keshavjee S, Johnston MR, de Perrot M.
Impact of tumor-infiltrating T cells on survival in patients with malignant pleural mesothelioma. J
Thorac Cardiovasc Surg. 2008;135(4):823-9.
201. Galateau-Salle F, Vignaud JM, Burke L, et al. Lymphohistiocytoïd mesothelioma: a series of 22
cases. Mod Pathol. 2003;1(5):1402-407.
202. Fox SB, Leek RD, Weekes MP, Whitehouse RM, Gatter KC, Harris AL. Quantitation and
prognostic value of breast cancer angiogenesis: comparison of microvessel density, Chalkley count,
and computer image analysis. J Pathol. 1995;177(3):275-83.
203. Giatromanolaki A, Koukourakis M, O'Byrne K, Fox S, Whitehouse R, Talbot DC, Harris AL,
Gatter KC. Prognostic value of angiogenesis in operable non-small cell lung cancer. J Pathol.
1996;179(1):80-8.
204. Konig J, Tolnay E, Wiethege T, Muller K. Co-expression of vascular endothelial growth factor
and its receptor flt-1 in malignant pleural mesothelioma. Respiration. 2000;67(1):36-40.
205. Demirag F, Unsal E, Yilmaz A, Caglar A. Prognostic significance of vascular endothelial growth
factor, tumor necrosis, and mitotic activity index in malignant pleural mesothelioma. Chest.
2005;128(1):3382-7.
206. Zebrowski BK, Yano S, Liu W, Shaheen RM, Hicklin DJ, Putnam JB Jr, Ellis LM. Vascular
endothelial growth factor levels and induction of permeability in malignant pleural effusions. Clin
Cancer Res. 1999;5(1):3364-8.
207. Strizzi L, Catalano A, Vianale G, Orecchia S, Casalini A, Tassi G, Puntoni R, Mutti L, Procopio A.
Vascular endothelial growth factor is an autocrine growth factor in human malignant mesothelioma.
J Pathol. 2001;193(4):468-75.
208. Karrison T, Kindler H, Gandara D, Lu C, Guterz T, Nichols K, Chen H, W S, Vokes E. Final analysis
of a multi-center double-blind, placebo-controlled, randomized phase II trial of gemcitabine/cisplatin
plus bevacizumab or placebo in patients with malignant mesothelioma. J Clin Oncol. 2007;26:Abstr.
7526.
209. Palumbo C, Bei R, Procopio A, Modesti A. Molecular targets and targeted therapies for
malignant mesothelioma.Curr Med Chem. 2008;15(9):855-67.
210. Leek RD, Landers RJ, Harris AL, Lewis CE. Necrosis correlates with high vascular density and
focal macrophage infiltration in invasive carcinoma of the breast. Br J Cancer. 1999;79(5-6):991-5.
90
211. Muro-Cacho CA, Cantor AB, Morgan M. Prognostic factors in malignant gastrointestinal stromal
tumors. Ann Clin Lab Sci. 2000;30(3):239-47.
212. Swinson DE, Jones JL, Richardson D, Cox G, Edwards JG, O'Byrne KJ. Tumour necrosis is an
independent prognostic marker in non-small cell lung cancer: correlation with biological variables.
Lung Cancer. 2002;37(3):235-40.
213. Calavrezos A, Koschel G, Hüsselmann H, Taylessani A, Heilmann HP, Fabel H, Schmoll HJ,
Dietrich H, Hain E. Malignant mesothelioma of the pleura. A prospective therapeutic study of 132
patients from 1981-1985. Klin Wochenschr. 1988;66(14):607-13.
214. Van Gelder T, Damhuis RA, Hoogsteden HC. Prognostic factors and survival in malignant pleural
mesothelioma. Eur Respir J. 1994;7(6):1035-8.
91
ANNEXE
92
Tableau 2 : Marqueurs immunohistochimiques à utiliser devant un aspect épithélioïde ou
sarcomatoïde d’une prolifération tumorale de la plèvre. MME : mésothéliome malin
épithélioïde ; MMS : mésothéliome malin sarcomatoïde ; ADK : adénocarcinome ; AML : actine
muscle lisse ; R : rare cellules positives ; N : négatif ; -/+ : marquage variable, principalement négatif ;
+/- : marquage variable, principalement positif ; + : positif ; a : marquage membranaire ; b :
marquage cytoplasmique.
MME
MMS
ADK pulmonaire
AE1/AE3
+
+
+
CK5/6
+
+
-/+
CK7
+
+
Mésothéline
+/-
R
ACE
R
+
CD15
R
+/-
BerEP4
-/+
+/-
TTF-1
N
+/-
Calrétinine
+/-
HBME-1
+/-
R
EMA
+/-
a
+/-
+ 30%
AML
+ 30%
Desmine
+ 30%
CD34
-
Bcl2
-
93
R
b
Tableau 3 : Classification histopathologique des tumeurs de la plèvre (OMS 2004).
Tumeurs d’origine mésothéliale
Mésothéliome malin diffus
Mésothéliome épithélioïde
Mésothéliome sarcomatoïde
Mésothéliome biphasique
Mésothéliome desmoplastique
Mésothéliome malin localisé
Mésothéliome épithélioïde
Mésothéliome sarcomatoïde
Mésothéliome biphasique
Mésothéliome desmoplastique
Autres tumeurs d’origine mésothéliale
Tumeur adénomatoïde
Mésothéliome papillaire superficiel bien différencié
Syndromes lymphoprolifératifs
Lymphome primitif de la cavité pleurale
Lymphome associé à un pyothorax
Tumeurs d’origine mésenchymateuse
Tumeur fibreuse solitaire
Tumeur calcifiée de la plèvre
Tumeur desmoplastique à petites cellules rondes
94
Tableau 4 : Stadification TNM de l’IMIG du mésothéliome pleural malin
Stade
Classification TNM
Stade Ia
Stade Ib
T1aN0M0
T1bN0M0
Stade II
T2N0M0
Stade III
T3M0 ou N1-N2M0
Stade IV
T4 ou N3 ou M1
Description
Atteinte de la plèvre pariétale
Atteinte de la plèvre pariétale et viscérale
Atteinte associée du diaphragme ou du
poumon
Atteinte du fascia endothoracique ou du
médiastin mais tumeur résécable ou
atteinte ganglionnaire
Envahissement de la cage thoracique et du
diaphragme ou du péricarde, ou extension
controlatérale, ou métastase à distance, ou
tumeur non résécable
95
Tableau 17 : Facteurs pronostiques recensés dans la littérature.
Facteurs pronostiques
Sexe
Etudes
Curran et al (144), Spirtas et al (152), Neumann et al
(145)
Stades TNM I/II
Boutin et al (11), Spirtas et al, Calavrezos et al (213),
Yan et al (141), Gelder et al (214)
Type histologique épithélioïde
Curran et al, Herndon et al, (89), Edwards et al (90),
Calavrezos et al, Martin-Uncar et al (91), Montanaro
et al (149), Neumann et al, Neragi et al (87), Borasio
et al (92), Gelder et al , Gorini et al (148)
Index de performance
Curran et al, Herndon et al, Edwards et al,
Calavrezos et al, Borasio et al
Âge <70 ans
Herndon et al, Edwards et al, Spirtas et al,
Calavrezos et al, Montanaro et al, Neumann et al,
Borasio et al, Gelder et al
Douleurs thoraciques
Calvrezos et al, Borasio et al, Edwards et al,
Herndon et al
Thrombocytose
Curran et al, Herndon et al, Edwards et al, Spirtas et
al, Borasio et al
Anémie
Edwards et al, Herndon et al
Hyperleucocytose
Edwards et al, Herndon et al
Taux élevé de LDH
Edwards et al, Herndon et al
Perte de poids
Herdon et al, Edwards et al, Boutin et al, MartinUncar et al, Borasio et al
Traitement multimodal
Borasio et al
96
Figure 11 : Fiche de renseignements cliniques adressée au clinicien
Date de naissance : …../…../……...
N° dossier Mésopath : /…./.…/…./…./…./
Nom (3 premières lettres) : /…./…./…./Prénom (3 premières lettres) : /.…/…./.…/  Homme
 Femme
Nom de jeune fille (toutes lettres) : ………………………….…….. Né(e) à (ville, dépt.): ………………………………(dépt
)
- Localisation : plèvre péritoine péricarde vaginale/pelvis autres
- Prélèvement :  autopsie  biopsie à l'aiguille  biopsie chirurgicale  biopsie sous
thoracoscopie  biopsie VAT  cytologie  pleuro-pneumonectomie
- Clinique :
Date :……/……/………..  douleur  AEG  perte de poids  dyspnée
Epanchement pleural : oui non
hémorragique :
lymphocytaire:
oui
oui
Epaississement :
non ,
non ,
à droite
récidivant :
exsudatif :
oui
oui
gauche bilatéral depuis quand :
non ,
non ,
à éosinophiles:
séro-fibrineux:
oui
oui
non
non
 diffus  nodulaire  autre
Masse localisée :
oui
Plaques fibro-hyalines :oui
non
non à droite
gauche
bilatéral
Pneumothorax : oui non à droite
gauche bilatéral
si oui : spontané : oui non, récidivant : oui non, iatrogène: oui non
Métastase présente : oui
non Date d’apparition : ……/……/………..
Quelle localisation :…………………………………………………………
Si non quels sont les aspects observés :
Imagerie :
Le scanner est-il disponible :  oui  non
Si oui : A quelle adresse peut-on l'obtenir (téléphone) ?
………………………………………………………………
………………………………………………………………
Classification TNM au prélèvement :
et/ou cT…..N…..M…..(7e Ed, 2009  )
Lésions présentes :oui non
Si oui, Plaques fibrohyalines : oui non
Epaississement :diffus nodulaire
Masse localisée : oui non
Nodules pulmonaires :oui non
pT…..N…..M…..(7e Ed, 2009  )
- Traitement(s) : Chimiothérapie, si oui Préciser
 Pas de traitement
 Radiothérapie si oui,  sur trajet ou points de ponction  autre RT :……… Gy
 Pleuro-pneumonectomie  Décortication pleurale  Pleurectomie  Autre chir :
 Talcage ou drainage  Médicamenteux : Antalgiques, anxiolytiques
- Survie :
 Vivant(e)
 Décédé(e)
à quelle date :
- Profession :
- Tabagisme :
 fumeur, PA : …… ex-fumeur, PA : …… non fumeur  fumeur passif
- Exposition amiante :
 certaine  probable  pas d'exposition  ne sait pas
-- Irradiation antérieure :
 oui
 non
- Exposition autres :
 oui
 non
Préciser :
- Antécédents familiaux : - retrouve t-on cette même lésion dans la famille ?  oui  non
- autre cancer :
 oui
 non, si oui lequel : …
- Antécédents du patient :
- ATCD de cancer ?  oui  non, si oui lequel : … irradié ?  oui  non
- Autres ATCD :
97
98
99
100
101
102
103
104
105
106
INDEX DES TABLEAUX
Tableau 1 : Diagnostics différentiels du mésothéliome pleural malin ........................................... 20
Tableau 5 : Données dans la littérature des résultats sur la survie du traitement associant la
chimiothérapie néoadjuvante à une pleuropneumectomie et à une radiothérapie adjuvante. ...... 36
Tableau 6 : Nombre de vaisseaux positifs pour l’anticorps anti-CD34 sur 10 champs au fort
grossissement (x400). ................................................................................................................. 42
Tableau 7 : Description des données démographiques et du type histologique de la population
étudiée (n=182) et de la population totale du PNSM et du registre Mésonat (n=1458). ................ 45
Tableau 8 : Description des facteurs étiologiques de la population étudiée (n=182). ………………..44
Tableau 9 : Description des symptômes de découverte, des comorbidités et du traitement. ......... 48
Tableau 10 : Description macroscopique des mésothéliomes pleuraux malins de la population
étudiée (n=182). ......................................................................................................................... 49
Tableau 11 : Description histologique et immunohistochimique des mésothéliomes pleuraux malins
de la population étudiée (n=182). ............................................................................................... 51
Tableau 12 : Description des résultats de l’analyse immunohistochimique en fonction du type
histologique des mésothéliomes pleuraux malins de la population étudiée (n=182). .................... 52
Tableau 13 : Analyse des facteurs pronostiques du mésothéliome pleural malin par la méthode
univariée de Kaplan-Meier dans la population étudiée (n=182). .................................................. 54
Tableau 14: Analyse des facteurs pronostiques du mésothéliome pleural malin par la méthode
multivariée du modèle de Cox de la population étudiée (n=182). ................................................. 55
Tableau 15 : Analyse des critères histologiques entre la population de courte survie (survie < 36
mois) (n=57) et la population de longue survie (survie ≥36 mois) (n=52) sur notre série................ 56
Tableau 16: Analyse des facteurs histologiques du mésothéliome pleural malin par la méthode
univariée de Kaplan-Meier dans la sous-population étudiée (n=109). .......................................... 57
Tableau 2 : Marqueurs immunohistochimiques à utiliser devant un aspect épithélioïde ou
sarcomatoïde d’une prolifération tumorale de la plèvre. ............................................................. 93
Tableau 3 : Classification histopathologique des tumeurs de la plèvre (OMS 2004) ....................... 94
Tableau 4 : Stadification TNM de l’IMIG du mésothéliome pleural malin ...................................... 95
Tableau 17 : Facteurs pronostiques recensés dans la littérature. .................................................. 96
107
« Par délibération de son Conseil en date du 10 Novembre 1972, l’Université
n’entend donner aucune approbation ni improbation aux opinions émises dans les
thèses ou mémoires. Ces opinions doivent être considérées comme propres à leurs
auteurs ».
108
VU, le Président de Thèse
VU, le Doyen de la Faculté
VU et permis d’imprimer
en référence à la délibération
du Conseil d’Université
en date du 14 Décembre 1973
Pour la Présidente
de l’Université de CAEN et P.O
Le Doyen
TITRE DE LA THESE :
Facteurs influençant la longue survie chez les patients atteints de mésothéliome pleural
malin. Étude sur 182 cas du registre Mésonat et du Programme National de Surveillance du
Mésothéliome.
RESUME :
Le mésothéliome pleural malin (MPM) est une tumeur agressive avec une médiane de survie
de 1 an. Cependant de rares patients ont une survie supérieure à 3 ans. Notre but est
d’identifier des facteurs pronostiques associés à une survie prolongée chez des patients
atteints de MPM. Nous avons réalisé une étude rétrospective sur 182 cas du registre
Mésonat et du PNSM, de 1998 à 2006. Les facteurs épidémiologiques, étiologiques et
cliniques ont été étudiés. Nous avons évalué l’impact de l’aspect macroscopique, du type
histologique et de l’expression immunohistochimique de l’EMA, la mésothéline, p53, p16 et
EGFR. De plus l’inflammation, la nécrose, l’angiogenèse et les atypies cytonucléaires ont été
analysées, chez 52 patients ayant une survie de plus de 3 ans et chez 57 patients ayant une
survie moindre. Nos résultats montrent en analyse univariée que les facteurs pronostiques
positifs sont l’âge inferieur à 70 ans, le sexe féminin, le type épithélioïde, la chimiothérapie,
l’absence de dyspnée, d’altération de l’état général et de perte de poids, l’expression de
p16, l’absence de surexpression de p53. Hormis les symptômes et les facteurs
épidémiologiques, tous ces paramètres sont retrouvés en analyse multivariée. Dans les
longues survies, l’inflammation riche en CD8 est intense, la vascularisation est marquée, la
nécrose est absente et les atypies cytonucléaires sont minimes. Ainsi, p16 et p53 sont des
marqueurs pronostiques intéressants car dépistables en immunohistochimie et qui sont de
potentielles cibles thérapeutiques. Nos résultats encouragent aussi le développement de
l‘immunothérapie stimulant la réponse immunitaire cytotoxique CD8+ associée aux
chimiothérapies.
MOTS CLES :
MESOTHELIOME, SURVIE, PRONOSTIC, INFLAMMATION, p53, p16.