Medicinski žurnal Vol. 13, br 3-4 / 2007

Comments

Transcription

Medicinski žurnal Vol. 13, br 3-4 / 2007
JULI / DECEMBAR 2007
VOLUMEN / VOLUME 13
BROJ / NUMBER 3 - 4
www.mednal.com
84
MEDICINSKI @URNAL
[email protected] - CONTENTS
VOLUMEN/VOLUME 13 - BROJ/NUMBER 3-4- 2007
Izdava~ - Publisher
KLINI^KI CENTAR UNIVERZITETA U
SARAJEVU I INSTITUT ZA
NAU^[email protected]^KI RAD I RAZVOJ
Bolni~ka 25, Sarajevo, Bosna i Hercegovina
NAU^NI ^LANCI/ORIGINAL ARTICLE
Za izdava~a
Faris Gavrankapetanovi}, generalni direktor KCUS
MORFOMETRIJSKA PROCJENA FUNKCIJE EKSTRAOKULARNIH MIŠIĆA KOD STRABIZAMA
MORPHOMETRIC EVALUATION FUNCTION OF EXTRAOCULAR MUSCLES IN STRABISMUS .................................................................87
Jasmina Alajbegović-Halimić
PERITUMORAL EXPRESSION OF p53 PROTEIN IN ORAL
CARCINOMA AND ITS CORRELATION WITH RELAPSE ..............................95
Faris Fočo, Semir Vranić, Fadila Serdarević, Elmir Čičkušić, Nurija Bilalović
EFFICACY AND SAFETY OF VENLAFAXINE IN PATIENTS WITH
DEPRESSIVE DISORDER COMORBID WITH GENERALIZED
ANXIETY DISORDER .................................................................................101
Alma Kulenović-Džubur, Abdulah Kučukalić, Azijada Srkalović-Imširagić,
Alma Bravo-Mehmedbašić, Lejla Burnazović, Edhem Rustempašić
KORELACIJA GENOTIPA VIRUSA HEPATITISA C I
PATOHISTOLOŠKIH PROMJENA KOD HRONIČNOG VIRUSNOG HEPATITISA C
CORRELATION OF VIRUS HEPATITIS C GENOTYPE AND
PATHOHYSTOLOGICAL CHANGES IN CHRONIC HEPATITIS C ..................106
Zora Vukobrat-Bijedić, Svjetlana Radović, Azra Husić-Selimović,
Srđan Gornjaković, Bisera Gogov, Nađa Zubčević, Nurija Bilalović
CLINICAL AND GENETIC ASPECT OF HYPODONTIA – A
GENEOLOGICAL ANALYSIS .....................................................................110
Amira Redžić, Alisa Bandić–Tiro, Ifeta Ličanin
STRU^NI ^LANCI/PROFESSIONAL ARTICLE
UTJECAJ SIDEROPENIJSKE ANEMIJE NA SPECIFIČNE
TESTOVE MOTORNOG I MENTALNOG RAZVOJA
DOJENČADI I MALE DJECE
INLUENCE OF IRON DEFICIENCY ANEMIA ON SPECIFIC
TESTS OF MOTOR AND MENTAL DEVELOPMENT IN
INFANTS AND SMALL CHILDREN .............................................................113
Edo Hasanbegović, Sniježana Hasanbegović
UČESTALOST SMANJENE KOŠTANE GUSTINE KOD
PACIJENATA OBOLJELIH OD REUMATSKIH BOLESTI
THE FREQUENCY OF DECREASED BONE DENSITY AMONG
PATIENTS WITH RHEUMATIC DISEASES ..................................................117
Mevludin Mekić, Ismet Gavrankapetanović, Faris Gavrankapetanović,
Elma Kučukalić- Selimović, Rubina Alimanović-Alagić
Uredni{tvo - Editorial board
Dili} Mirza
glavni i odgovorni urednik - editor in chief
Dinarevi} Senka, Dizdarevi} Kemal
Duri} Amira, Gerc Vjekoslav, Helji} Be}ir
Jadri}-Winterhalter Mira, Ku~ukali} Abdulah
Lincender Lidija, Mehi} Bakir, Obrali} Nermina
Oru~ Lilijana, Radovi} Svjetlana, Ra{i} Senija
Koprivica Jelena Amira Redži}
@uti} Hasan, generalni sekretar
Izdava~ki savjet
Publisher*s Advisory board
Gavrankapetanovi} Ismet, predsjednik
Dalagija Faruk, Dizdarevi} Jadranka
Duri} Osman, Gribaj~evi} Mehmed
Hara~i} Midhat, Kosori} Dragan,
Loga Slobodan, Puva~i} Zlatko,
Selak Ivan, [i{i} Fuad, Trnini} Slobodan,
Kudumovi} Mensura
Lektor za engleski jezik
English language revision
Bi~ak~i} Vera
Lektor za Bosanski jezik
Bosnian language revision
Boguni} Zineta
Svi radovi i korespondencija se upu}uju na adresu:
All paper works and correspondence should be
adressed to:
Bolni~ka 25, 71000 Sarajevo
Glavni urednik - Editor in chief
Tel: 442-807 lok. 2281, Fax: 532-256
Tehni~ki sekretar - Technical Secretary
Tel: 668-415, 266-650, lok. 7884, 7264,
Fax: 668-415
E-mail: [email protected]
[tampa - Printed by
BLICDRUK Sarajevo
[tampano u 250 primjeraka
Printed in 250 samples
Tehni~ki urednik - Technical editor
Blicdruk studio
Za {tampariju - for press
Muhamed Hrlovi}
MEDICINSKI @URNAL
izlazi ~etiri puta godi{nje
MEDICAL JOURNAL
Is published four times a year
@iro ra~un - bank account
129-101-10000878-52 Central Profit Banka DD
Sarajevo, Klini~ki centar Univerziteta
(za Medicinski @urnal - Institut za NIR)
ISSN 1512-5866
www.mednal.com
85
UČESTALOST SMANJENE KOŠTANE GUSTINE KOD
PACIJENATA LIJEČENIH KORTIKOSTEROIDIMA
THE FREQUENCY OF DECREASED BONE DENSITY IN
PATIENTS WITH CORTICOSTEROIDS........................................................122
Mevludin Mekić, Elma Kučukalić- Selimović, Rubina Alimanović-Alagić
SURGICAL MANAGEMENT OF MEDIASTINAL LESIONS ...........................125
Safet Guska
PREGLEDNI ^ANCI/REVIEW ARTICLE
RETINOIDI U TERAPIJI FOTOSTARENJA KOŽE
RETINOID THERAPY OF PHOTODAMAGED SKIN.....................................129
Tanja Knor
FEBRILNOST NEPOZNATOG UZROKA - PRILOG
RACIONALIZACIJI DIJAGNOSTIČKOG TRETMANA
FEVER OF UNKNOWN ORIGIN - ATTACHMENT TO
RATIONALISATION OF DIAGNOSTIC TREATMENT ................................134
Nada Koluder
EDUKATIVNI ^LANAK/EDUCATION ARTICLE
PRESJEK KROZ PARKINSONOVU BOLEST
PARKINSON DISEASE - REVIEW ...............................................................139
Azra Alajbegović, Fehma Kovač, Salem Alajbegović, Halima Resić
RADIOHIRURGIJA - STEREOTAKTIČKA IRADIJACIJA
RADIOSURGERY - STEREOTACTIC IRRADIATION
Nermina Obralić, Naim Kadić, Advan Drljević
................................................143
PRIKAZ SLU^AJA/CASE REPORT
KALUS-DISTRAKCIJA POTKOLJENICE POMOĆU
KINETIČKOG INTRAMEDULARNOG ČAVLA KOD
POSTTRAUMATSKE DISLOKACIJE – KAZUISTIKA
SHIN CALUS-DISTRACTION WITH KINETIC
INTRAMEDULLAR NAIL BY POSTTRAUMATIC
DISLOCATION – CASE REPORT
.....................................148
Petr Višna, Edo Jaganjac, Ismet Gavrankapetanović, Eugen Beitl
PRESERVATION OF RENAL FUNCTION BY EARLY
DIAGNOSIS AND TREATMENT OF URETERAL OBSTRUCTION
DUE TO IDIOPATHIC RETROPERITONEAL
FIBROSIS
.................................................................152
Dželaludin Junuzović, Benjamin Kulovac, Nurija Bilalović, Senad Bajramović
PRIKAZ KNJIGE/BOOK REVIEW................................................156
INFORMACIJE/INFORMATION
................................................157
UPUTSTVA AUTORIMA MEDICINSKOG ................................159
@URNALA
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4)
Naučni članak / Original article
87
MORFOMETRIJSKA PROCJENA FUNKCIJE EKSTRAOKULARNIH MIŠIĆA KOD STRABIZAMA
MORPHOMETRIC EVALUATION FUNCTION OF
EXTRAOCULAR MUSCLES IN STRABISMUS
Jasmina Alajbegović-Halimić *
Klinika za očne bolesti, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25, 71 000 Sarajevo, Bosna i Hercegovina
Clinic for Eye Diseases, Clinical Center, University of Sarajevo, Bolnička 25, 71 000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina
*Kontakt autor – Corresponding author
SAŽETAK
Pojava strabizama ili razrokosti usko je vezana za pojačanu ili oslabljenu fukciju ekstraokularnih mišića. Ekstraokularni
mišići (EOM) su specifični tip poprečno-prugaste muskulature kojeg odlikuje velika varijabilnost u veličini i obliku vlakana, inervaciji, rasporedu i količini vezivnog tkiva, sadržaju mitohondrija, mukopolisaharida, kolegena, elastina, utrošku
kiseonika, gustoći kapilarne mreže itd.
Posljednjih godina javio se veliki interes za ispitivanje i proučavanje morfološke građe EOM sa mikroksopskim prikazom
odnosa mišićnih, nervnih i vezivnih vlakana, rasporedu jezgara, varijabilnosti u obliku vlakana, stanja prokrvljenosti, te
regenerativna sposobnost miofibrila.
Mikroskopski smo obradili uzorak od 30 recesiranih ekstraokularnih mišića sa oslabljenom funkcijom abduktora ili
aduktora, uzetih u toku hirurškog zahvata strabizma i to 23 lateralna ravna i 7 medijalnih ravnih očnih mišića. Kontrolnu
skupinu sačinjavalo je 10 recesiranih mišića (5 lateralnih i 5 medijalnih ravnih očnih mišića) uzetih sa enukleiranih bulbusa zbog drugih patoloških stanja (tumor, apsolutni glaukom itd.), a kod kojih nije postojao poremećaj okulomotorne
ravnoteže.
Mikroskopska obrada mišića pokazala je da su u ispitivanoj skupini promjene više uočene kod lateralnih ravnih mišića
s obzirom na atrofičnost mišića (71,42%), malu varijabilnost u veličini mišićnih vlakana i oblika jedara (65%), proliferaciji
vezivnog tkiva (65,21%) i to jakog intenziteta, sa malim stepenom regeneracije mišića (4,3%), sa pojavom metaplazije tj.
hijalinizacije mišića (43,47%), reduciranosti mišićnih jedara (100% slučajeva), smanjenoj prokrvljenosti mišićnih vlakana
na 1mm² prosječno 10/mm², što je znatno manje na očekivanu prokrvljenost 44,0 malih krvnih sudova /mm².
Ključne riječi: Morfometrija, procjena, funkcija, ekstraokularni mišići, strabizam.
SUMMARY
Strabismus is deeply connected to stronger or weaker function of extraocular muscles. Extraocular muscles (EOM) are
specific type of sceletal muscles, characterized with big variability of size and shape of fibres, innervation, position and
quantity of connecing tissue, content of mytohondry, mukopolysaharide, colagen, elastine, oxygen exspenditure, density
of capilar network etc.
In a last couple of years, the big interest was shown for examining and analysing the morphological construction of EOM
with microscopic view to relation between muscles, nerve and connecting fibres, position of cores, variability in the shape
of fibres, capilar network condition and regenerative ability of miofibres.
The 30 reccessed extraocular muscels were examined. Those muscles had weakened abductor or adductor function,
taken during the surgery; 23 lateral and 7 medial extraocular eye muscles. Control group was made of 10 recessed (5
lateral and 5 medial extraocular eye muscles) taken from enucleated bulbuses, because of other patological conditions
(tumor, absolute glaucoma, etc.), which did not have any disorder of oculomotorius balance.
Microscopic examinaton of muscles showed that, in examined group, stronger changes were shown with lateral rectus
muscles, according to muscle atrophia (71,42%), small variability in diameter of muscle fibres and shape of core (65%),
proliferration of connectivity tissue (65,21%), with strong intensity, with small regeneration degree (4,3%), with metaplasis
i.e. hyalinisation of the muscles (43,47%), reduction of muscle nucleus in (100%) cases, weakened blood network of
muscle fibres on 1mm², average 10/mm², which is much lower than expected blood network of 44,0 small capilars/mm².
Key words: Morphometrical, evaluation, function, extraocular muscles, squint.
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4): 87-93
Jasmina Alajbegović-Halimić, Morfometrijska procjena funkcije ekstraokularnih mišića kod strabizama
88
UVOD
Strabizam je motorno–senzorna anomalija položaja očiju
sa poremećajem monokularne i binokularne funkcije.
Jedan od neosporno bitnih etiopatogenetskih faktora u
nastanku razrokosti su anatomsko-morfološke promjene
na mišićima pokretačima oka.To se znatno odražava na
oslabljenu funkciju lateralnog očnog mišića u svojstvu
abduktora kod konvergentnih strabizama i medijalnog
očnog mišića u svojstvu aduktora kod divergentnog oblika
razrokosti (1,2,3).
Anatomija i fiziologija ekstraokularnih mišića (EOM) je
vrlo suptilno i komplicirano područje oftalmologije zbog
toga što lezije na bilo kojem nivou mogu dovesti do
poremećaja okulomotorne ravnoteže. Ekstraokularni
mišići su specifični tip poprečno-prugaste muskulature i
građeni su od repetitivnih grupa miofibrila organiziranih u
fascikle sa 10 - 200 vlakana, promjera 10 μm do 50 μm.
Govori se o specifičnosti organizacije i varijabilnosti u
veličini vlakana, inervaciji i količini rahlog vezivnog tkiva.
Karakterističan je veliki omjer nervnih vlakana u odnosu
na skeletne mišiće veći broj elastičnih vlakana, jača opskrba krvlju 2 - 3 puta više od skeletnih, te se razlikuju po
imunohistohemijskoj tipizaciji. Kao i kod skeletnih mišića,
individualne mišićne stanice okružene su vezivnim tkivom,
u kompleksu mukopolisaharida,kolagena i elastina, koji
osiguravaju zaštitu krvnoj opskrbi i inervaciji. Mišićna
vretena u EOM se razlikuju u dužini i debljini, a nalaze
se pretežno u mišićno-tetivnom dijelu, kao i palisadni
završeci koji su važni u aktivnosti EOM i položaja oka.
Prema histokemijskoj tipizaciji postoji podjela mišićnih
vlakana pozitivna na miozinsku Adenozintrifosfataza
(ATP- azu), te brza i oksidativna vlakna prema aktivnosti
oksidativnih i glikolitičkih enzima (4,5,6).
Odstupanje od normalnog izgleda pojedinih mišića, može
biti opravdanje za njegovu smanjenu funkciju, pa i validno
objašnjenje za dobar ili loš ishod operativnog zahvata
razrokosti.
MATERIJAL I METODE
Mikroskopska egzaminacija biopsijskih uzoraka rađena je
na uzorku od 30 recesiranih mišića uzetih kod operativne procedure jačanja ili resekcije mišića sa oslabljenom
funkcijom i to 23 lateralna i 7 medijalnih očnih mišića, te
kontrolnom skupinom od 10 recesiranih mišića (od toga 5
lateralnih i 5 medijalnih) uzetih kod operativnog zahvata
enuklecije (vađenja bulbusa) koja se radila kao metoda
izbora kod nekih drugih patoloških stanja u oftalmologiji
(glaukom, intraokularni tumor itd), rađeno na Klinici za
očne bolesti KCUS u periodu od 2006. do 2007. godine.
Kompletan materijal je mikroskopski obrađen na Institutu
za patologiju Medicinskog fakulteta Univerziteta u Sarajevu, koristeći slijedeće metode: biopsijski uzorci recesiranih mišića su nakon fiksacije u puferovanom 10%
neutralnom formalinu uklapani u parafin i mikrotomom re-
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4): 87-93
zani na debljinu od 5 mikrona. Tkivni uzorci su prvo bojeni
standardnom hematoksilin–eozinin metodom (HE), a potom histohemijskim metodama i to: Van Gieson metodom
za prikazivanje kolagenih vlakana, Elastica Van Gieson
metodom za prikazivanje elastičnih vlakana, Masson
trihromo bojenje za prikazivanje vezivnih vlakana, Alcian
blue za dokazivanje različitih mukopolisaharida, Sudan
black metoda za prikazivanje neutralnih i kompleksnih
lipida, PAS metoda za dokazivanje glikogena.
Evaluacija biopsijskih uzoraka bojenih HE i navedenim
histohemijskim metodama, obuhvatila je semikvantitativnu
procjenu (od + do +++) izmjene normalne strukture mišića,
kao i prisustva različitih patoloških promjena. U svakom
biopsijskom uzorku analizirano je: arhitektura mišića (postojanost ili gubitak poligonalnog profila mišićnih vlakana,
varijacije u veličini i obliku mišićnih vlakana), uniformnost
bojenje citoplazme – difuzno citoplazmatsko bojenje ili se
pak radi o pojavi granularnog tkiva bazofilije sa zonalnim
načinom raspoređivanja, broj i raspored jezgara, prisustvo
vezivnog tkiva i njegov raspored (analizirani su perimizij i
endomizij u smislu prisustva proliferacije ili reduciranosti
vezivnog tkiva), prisustvo i lokalizacija masnog tkiva, tj.
pojava metaplazije vezivnog u masno tkivo, prisustvo
upalne reakcije, pojava fagocita, pojava nekroze, pojava
regeneracije mišića, pojava vezivne metaplazije (hijalinizacija) mišićnih vlakana, pojava odlaganja različitih supstanci u mišićnim vlaknima, prisustvo „štapičastih“ tijela
unutar mišićnih vlakana.
Tkivni uzorci su nakon pregleda standardno i histohemijski bojenih rezova, dalje rezani i bojeni imunohistohemijskim metodama (IH). Antitijela koja su se koristila u ovom
istraživanju služe za dokazivanje proteina endotelnih
stanica krvnih sudova i proteina endotelnih stanica limfnih
sudova. Korištena su monoklonalna antitijela i to: CD 34
– vizuelizira proteine unutar endotelnih stanica krvnih sudova (kataloški broj: M 7165; DAKO, Glostrup, Denmark),
D2–40 – vizuelizira proteine unutar endotelnih stanica
limfnih sudova (kataloški broj: M 3619; DAKO, Glostrup,
Denmark) (5).Vaskularizacija i limfna drenaža mišića
procjenjivani su na osnovu broja kapilara vizueliziranih
imunohistohemijski sa CD 34 + pozitivnim endotelijama
kapilara i D2 – 40+ pozitivnim endotelijama limfnih sudova na 1 mm² poprečnog reza mišića (4 vidna polja
uvećanja 200 X) (27). Preparati su uslikani digitalnom
kamerom Olympus CF/XD.SM, uvećanje 150, 250, 400
puta.
Jasmina Alajbegović-Halimić, Morfometrijska procjena funkcije ekstraokularnih mišića kod strabizama
89
REZULTATI
Rezultati mikroskopske obrade 23 lateralna ekstraokularna mišića sa oslabljenom funkcijom abduktora kod konvergentnih
strabizama prezentirani su na Tabeli 1.
Tabela 1. Rezultati mikroskopske obrade medijalnih očnih mišića kod divergentnih strabizama uz napomenu da
+ označava lagani intenzitet, ++ srednji intenzitet i +++ jaki intenzitet
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4): 87-93
Jasmina Alajbegović-Halimić, Morfometrijska procjena funkcije ekstraokularnih mišića kod strabizama
90
Rezultati mikroskopske obrade 7 medijalnih ekstraokularnih mišića sa oslabljenom funckijom aduktora kod divergentnih
strabizama prezentirani su na Tabeli 2.
Tabela 2. Rezultati mikroskopske obrade medijalnih očnih mišića kod divergentnih strabizama uz napomenu da
+ označava lagani intenzitet, ++ srednji intenzitet i +++ jaki intenzitet
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4): 87-93
Jasmina Alajbegović-Halimić, Morfometrijska procjena funkcije ekstraokularnih mišića kod strabizama
91
Rezultati mikroskopske obrade 5 medijalnih i 5 lateralnih mišića u kontrolnoj skupini uzetih kod 10 enukleiranih bulbusa
prezentirani su na Tabeli 3.
Tabela 3. Rezultati mikroskopske obrade 5 medijalnih i 5 lateralnih mišića u kontrolnoj skupini 10 enukleiranih bulbusa uz napomenu
da + označava lagani intenzitet, ++ srednji intenzitet i +++ jaki intenzitet
Komparirajući nalaze iz prethodne tri tabele došlo se do
slijedećih rezultata:
1. Atrofija, kako pojedinačnih mišićnih vlakana, tako i
cjelokupnog mišića je bila najzastupljenija u prvoj skupini 71,42%, drugoj 33,34%, trećoj 10%.
2. Varijacije u veličini mišića su se kretale prosječno u
prvoj skupini 56,7%, drugoj 57,15%, trećoj 70% i to ++
intenziteta.
3. Varijacije u obliku vlakana su se javile u prvoj skupini
65%, drugoj 57,14%, trećoj 90% i to ++ intenziteta.
4. Proliferacija vezivnog tkiva javila se u prvoj skupini u
65,21% jakog +++ intenziteta, u drugoj skupini u 57,15
% srednjeg ++ intenziteta, i trećoj u 60% slabog + intenziteta.
5. Regeneracija mišića zapažena je u prvoj skupini u
4,3% slabog + intenziteta, u drugoj skupini u 28,5 % +
intenziteta, u trećoj u 50 % slučajeva ++ intenziteta.
6. Pojava metaplazije mišićnog veziva tj. hijalinizacija
mišića pojavila se u prvoj skupini u 43,47% srednjeg
++ intenziteta, u drugoj skupini u 42,88% srednjeg ++
intenziteta, u trećoj 50% slabog intenziteta.
7. Redukcija mišićnih jedara unutar mišićnih vlakana po
javila se u u prvoj skupini u 100% slučajeva, u drugoj u 78%
slučajeva, a u trećoj u 60% slučajeva srednjeg ++ intenziteta.
8. Prokrvljenost sa većim brojem kapilara oko mišićnih
vlakana javila se u prvoj skupini prosječno 10 na 1mm², u
drugoj 24 na 1mm², te u trećoj skupini 25 na 1mm², kao i sa
boljom limfnom drenažom.
9. Pojava uniformnosti bojenja citoplazme ili pojava
granularnog tipa bazofilije sa zonalnim načinom raspoređivanja
nije nađena.
10. Pojava i lokalizacija masnog tkiva nađena je u
jednom slučaju (14,28%), dok prisustvo upalne
reakcije, pojava fagocitoze nekroze, te pojava i
odlaganje različitih supstanci u mišićnim vlaknima i
prisustvo „štapićastih“ tijela unutar mišićnih vlakana
nije nađeno.
U ispitivanoj skupini promjene su više uočene kod lateralnih
mišića s obzirom na atrofičnost mišića (71,42%), malu varijabilnost u veličini mišićnih vlakana i oblika jedara (65%), proliferaciji vezivnog tkiva u (65,21%) i to jakog (+++) intenziteta,
sa malim stepenom regeneracije mišića (4,3%), sa pojavom
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4): 87-93
Jasmina Alajbegović-Halimić, Morfometrijska procjena funkcije ekstraokularnih mišića kod strabizama
92
metaplazije tj. hijalinizacije mišića 43,47%, reduciranosti
mišićnih jedara u 100% slučajeva, smanjenoj prokrvljenosti
mišićnih vlakana na 1mm² prosječno 10 (očekivana prokrvljenost u globalnom dijelu 44,0malih krvnih sudova /mm²).
Slika 1. Atrofija mišićnih vlakana (crvena)
(Mason trihromno bojenje, 120X)
Slika 2. Hijalinizacija mišićnih vlakana (Mason trihromno
bojenje, 120X)
Slika 3. Povećanje količine veziva u perimiziju i
endomiziju CD 34+ endotelne stanice (IH, 250X)
Slika 4. Redukcija broja kapilara oko mišićnih vlakana(Mason trihromno bojenje, 400X)
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4): 87-93
DISKUSIJA
Mikroskopski smo obradili uzorak od 30 recesiranih ekstraokularnih mišića uzetih operativnom procedurom resekcije
kod 30–oro djece dobi od 6 do 12 godina sa formama
konkomitantne razrokosti (23 konvergentna strabizma i 7
divergentnih strabizama) kod kojih je planiran operativni zahvat u smislu jačanja lateralnog očnog mišića sa oslabljenom
funkcijom abduktora kod konvergentnih strabizama i medijalnog očnog mišića kao aduktora kod divergentnih strabizama.
Mikroskopska obrada mišića pokazala je da su u ispitivanoj
skupini promjene više uočene lateralnih očnih mišića sa
oslabljenim funkcijom abduktora kod konvergentnih strabizama s obzirom na atrofičnost mišića u 71,42% slučajeva,
malu varijabilnost u veličini mišićnih vlakana i oblika jedara 65% slučajeva, proliferaciju vezivnog tkiva u 65,21%
slučajeva i to jakog intenziteta, mali stepen regeneracije
mišića 4,3% slučaja, sa pojavom metaplazije tj. hijalinizacije
mišića 43,47%slučaja, reduciranosti mišićnih jedara u 100%
slučajeva, smanjenoj prokrvljenosti mišićnih vlakana na
1mm², prosječno 10/ mm² (slika 1,2,3,4).
Slučajevi sa konvergentnim strabizmom koji su preoperativno imali veliki ugao devijacije, a kod kojih je zabilježena
veoma loša mikroskopska procjena (jaka atrofija, umnoženo
vezivo, smanjena regenerativna sposobnost, oslabljena
kapilarna mreža), postoperativno su imali najlošiji rezultat sa
kojim nismo bili zadovoljni i pored toga što su bili urađeni po
svim pravilima strabološke doktrine.
O različitosti građe između medijalnih i lateralnih ravnih
očnih mišića, idu u prilog Goldschmidtova ispitivanja koja
se odnose na jaču inerviranost i bolju krvnu opskrbljenost
kod medijalnih nego kod lateralnih očnih mišića, što pak
potvrđuje jaču inervaciju u adukciji i pri konvergenciji (6). To
daje objašnjenje u nastanku ranih konvergentnih strabizama.
Gralek i Krawczyk su mikroskopski analizirali patomorfološke
promjene ekstraokularnih mišića na 131 uzorku recesiranih
ravnih očnih mišića, prvenstveno lateralnih, uzetih od pacijenata sa konkomitantnim strabizmima. U čak 91 slučaju
(69,4%) našli su fibroznu atrofiju (13). Opisane promjene
u celularnoj strukturi EOM uvrstili su u faktore utjecaja na
veličinu ugla devijacije, te njihov snažan uticaj na hirurški
ishod. Jozeph Demer u svojim studijama ističe ulogu i utjecaj
vezivnog tkiva na patogenezu strabizama. Martinez, Brrigs i
Hiles studirali su 80 biopsija EOM uzetih od 80–ero djece sa
konkomitantnim strabizmom (9, 12). Mikroskopski pregled
upućuje na varijaciju oblika mišićnih vlakana i veličina sa
oštećenjem sarkomere, te porastom kolagena u endomiziju i
perimiziju uključujući brojne vakuole i sarkoleme. Elektronski
mikroskop pokazuje oštećenje miofilamenata, abnormalnost
mitohondrija obično mijelinskog oblika, glikogen i lipidima
slične intramuskularne nerve smještene u dužim prostorima
kolagenog veziva. Netipično skeletnoj muskulaturi, EOM
pokazuju konzistentno popunjavanje bojom u obliku mozaika
i različitu aktivnost u bojenju enzima i fibrila u histokemijskoj
reakciji. Kvantitativna analiza ukazuje na morfološku razliku
koja postoji između EOM kod strabizama i EOM bez stra-
Jasmina Alajbegović-Halimić, Morfometrijska procjena funkcije ekstraokularnih mišića kod strabizama
93
bizama. Ove promjene igraju važnu ulogu u patogenezi
strabizama i postaju signifikante u njihovom razumijevanju.
Richard Wasicky i koatutori razrađuju studije o rasporedu i
tipizaciji mišićnih vlakana kod ekstraokularnih mišića (4). On
ih predstavlja kao visoko specijaliziran, veoma osjetljiv tip
skeletne muskulature. Njihova visoko sofisticirana uloga je
u pokretanju jednog osjetljivog organa kao što je oko (26).
Stirnova se u svojim radovima posebno bavi organizacijom
EOM, te njihovim morfometrijskim, histohemijskim i imunohistohemijskim karakteristikama (1,2,3). U njenim radovima
posebno su prikazani medijalni očni mišići kao bolje prokrvljeni i kontraktilni. Jennifer Chen, navodi kao konstataciju da
oslabljen EO mišić može biti uzrokom mnogih očnih oboljenja, posebno strabizma.Također, navodi značaj i utjecaj
egzogenih i endogenih trofičnih faktora u regulaciji ekstraokularnih mišića tokom razvoja paralelnog položaja očiju (9).
ZAKLJUČCI
- Veliku ulogu u formiranju kliničke slike konkomitantnih strabizama imaju anatomsko–morfološka građa ekstraokularnih mišića.
- Mikroksopskom obradom mišića, najveće promjene nalazimo kod lateralnih ravnih mišića koji se predstavljaju manjom
deblji nom, povećanom atrofijom sa jako izraženim vezivnim tkivom, malom varijabilnošću mišićnih vlakana,
slabom opskrbljenošću krvnim i limfnim sudovima, reduciranim brojem jedara, te malom regenerativnom sposobnošću.
- Slabiji postoperativni rezultat zabilježen je više u slučajevima sa konvergentnim strabizmom koji su imali evidentne
strukturalne izmjene na lateralnim ravnim mišićima.
- Navedene mogućnosti treba imati u vidu u pravljenu operativnog plana hirurškog zahvata strabizma, jer i pored dobre
pripreme, odabira optimalne hirurške procedure, tehnički idealno urađenog operativnog zahvata, rezulat ponekad
daje razočarenje kako za pacijenta tako i za operatera.
LITERATURA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Stirn-Kranjc B. Typisierung der horizontalen äuβren menschlichen Augenmukeln. Spektrum Augenheilkd 1992; 6/3: 114-18.
Stirn-Kranjc B, Vončina D. Morphology and histohemistry of the human horizontal rectus eye muscles. J Muscle
Res Cell Motil 2000; 21: 120.
Stirn-Kranjc B. Fibre types and myosin heavy chain expression in the ocular medial rectus muscle of the adult rat.
J Muscle Res Cell Motil 2000; 21: 753-61.
Wasicky R. Muscle Fiber Tyoes of Human Extraocular Muscles A Hisochemical and mmunohistochemical Study. Invest
Ophthalmol Vis Sci 2000; 980-90.
Sei OY. Structure – Function Correlation of Laminar Vascularity in Human rectus Extraocular Muscles. Invest
Ophthalmol Vis Sci 2001; 42:17 – 22.
Goldschmidt M. Beitrag zur Anatomie des Musculus rectus externus und des Musculus rectus internus bei Hund und
Mensch. Ophthalmologica 1969; 157:381-390.
Spencer RF and Porter JD, Structural organization of extraocular muscles. In: Buttner Ennever JA (ed.) Neuroanatomy of
the oculomotor system. New York: Elsevier; 1998; 33.
Briggs MM. The superfast extraocular myosin (MYH13) is localized to the innervation zone in both the global and orbital
layers of rabbit extraocular muscle. The J Exp Biol 2002; 205:3133-3142.
Chen J. Role of exogenous and Endogenous Trophic Factors in the regulation of extraocular Muscle Strenght during
Develepement. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004; 45.
Lukas RJ. Innervated myotendineus Cylinders in Human Extraocular Muscles. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;
41: 2422 – 2431.
Demer JL, Clark RA, Miller MJ. Role of Orbital Connective Tissue in the Pathogenesis of Strabismus. Am Orhtophtic
J 1998; 48: 56-64.
Gralek M, Krawczyk T. Pathomorphological evaluation of the extraocular muscles during strabiamus. Arch
Ophthal 1998; 100:373-5.
Martinez AJ, Biglan AW, Hiles DA. Structural features of extraocular muscles of children with strabismus. Ann N.Y. Academy Sci
2002; 956: 55-63.
Souza AD, Ruiz EE, Cruz AA. Extraocular muscle quantification using mathematical morphology: A semi-automatic method
for analyzing muscle enalrgemnet in orbital diseases. Comput Med Imaging Graph 2007;31(1) : 39-45.
Kontakt adresa:
Dr.sci.med. Jasmina Alajbegović – Halimić
Klinika za očne bolesti, Kabinet za strabologiju i oftalmopedijatriju
Klinički centar Univerziteta u Sarajevu,
71 000 Sarajevo, Bosna i Hercegovina
Tel: + 387 33 66 01 92, +387 61 10 71 07
Email :halimic @ smartnet.ba
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4): 87-93
Naučni članak / Original article
95
PERITUMORAL EXPRESSION OF p53 PROTEIN IN ORAL
CARCINOMA AND ITS CORRELATION WITH RELAPSE
Faris Fočo1*, Semir Vranić2, Fadila Serdarević3, Elmir Čičkušić4, Nurija Bilalović2
1.
Department of Maxillofacial Surgery, Clinical Center of the University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000
Sarajevo, Bosnia and Herzegovina
2.
Department of Pathology, Clinical Center of the University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo,
Bosnia and Herzegovina
3.
Department of Epidemiology and Medical Statistics, Sarajevo University School of Medicine, Čekaluša 90,
71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina
Polyclinic for Laboratory Diagnostics, University Clinical Center Tuzla,Gradina bb, 75000 Tuzla,
Bosnia and Herzegovina
4.
*Corresponding author
ABSTRACT
p53 is one of the most frequently mutated genes in human tumors including head and neck tumors like oral squamous
cell carcinoma. It might be responsible for more than 50% of all relapses in patients with surgically treated oral carcinoma and clean margins.
The aim of this study was to explore p53 protein expression in peritumoral tissue and its correlation with relapse of the
disease.
This prospective study included 25 patients (17 males and 8 females) with oral squamous cell carcinoma in period of
August 2003 till August 2005. The control examinations were performed every 6, 12, 18 and 24 months. For immunostaining of p53 protein, monoclonal antibody was applied (clone DO-7, DAKO Glostrup, Denmark). Fischer exact test
was used to compare proportions and one-way ANOVA and post-hoc tests were applied to compare means.
We did not find significant correlation between peritumoral expressions of p53 and relapse. There was a trend toward
association between p53 expression within tumor cells and relapse (p=0.07). There was also trend toward higher
peritumoral p53 expression in females comparing with p53 expression in males (52.9% of males did not have p53
expression while 87.5% females had mild, moderate or high p53 expression, p=0.088). We found significant correlation
between p53 expression and patient’s age (p=0.031). High grade tumors (G2-3) were more frequent among females
than among males (G1), p=0.022.
There was no significant correlation between peritumoral expression of p53 and relapse after radical surgical removal
of the oral carcinoma. Although small sample size did not allow revealing statistically significant association between
p53 expression within tumor cells and cancer relapse, further research involving greater number of patients is warranted.
Key words: Oral carcinoma – squamous cell carcinoma – p53 protein – survival - relaps
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4): 95-99
96
Faris Fočo, Semir Vranić, Fadila Serdarević, Elmir Čičkušić, Nurija Bilalović, Peritumorska ekspresija p53 proteina u oralnom karcinomu i njegova korelacija sa relapsom
INTRODUCTION
RESULTS
Oral squamous cell carcinoma (OSCC) is the sixth most
common cancer for both sexes in general population and
the third most common cancer in developing countries with
more than 350,000 new cases worldwide every year (1).
Characteristics of the patients are shown in Table 1.
P53 is the most frequently mutated gene in human tumors
(2). Disruption of the p53 pathway is also one of the most
common genetic alterations of the head and neck tumors
(1, 3). Its product, p53 protein, plays a fundamental role in
the control of cell proliferation, apoptosis and genetic stability (1, 4).
The prognostic role of p53 in OSCC has already been
established with several studies that pointed out p53 as a
prognosticator of poor outcome though there are studies
that could not confirm its prognostic value (3, 5, 6). Several
studies pointed out that there was no significant difference
in p53 protein expression in relation to different oral cavity
anatomical sites of OSCC (7). It is noteworthy that p53 is
also important predictor of radiotherapy response in patients with OSCC (8, 9).
Peritumoral expression of p53 in oral carcinoma is poorly
understood with very few studies that analyzed the p53 expression in peritumoral normal mucosa and its correlation
with outcome (10, 11).
Early local recurrence is one of the main causes of treatment failure of OSCC contributing significantly to low
survival rates in these patients (12). Also, clear surgical
margins can not predict local recurrence in a significant
proportion of patients with OSCC.
Therefore we wanted to explore peritumoral expression of
p53 and its correlation with relapse as well as other clinicopathological parameters in OSCC.
MATERIAL AND METHODS
This prospective study included 25 patients (17 males and
8 females), diagnosed with squamous cell carcinoma of
oral cavity in period of August 2003 till August 2005. All
clinicopathological data are summarized in Table 1.
The control examinations were performed each 6, 12, 18
and 24 months. The last follow-up data were obtained in
December 2006.
For immunostaining of p53 protein, monoclonal antibody
was applied (clone DO-7, DAKO, Glostrup, Denmark). p53
protein positivity was estimated as follows: < 10% positive cells (negative), 11-40% positive cells (weak), 41-70%
(moderate) and > 71% positive cells (strong positivity).
For correlation analysis Fischer exact test was used. Oneway ANOVA and post-hoc tests were applied to compare
means. A computer program package for social sciences
(SPSS 11.5) was used for all statistical testing.
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4): 95-99
Table 1. Clinical, histopathological and immunohistochemical
features of 25 patients with OSCC.
All tumors were squamous cell carcinomas of which 9 (36%)
were low grade whereas 15 (60%) were intermediate and 1
(4%) high grade. Figures 1 a-d.
Faris Fočo, Semir Vranić, Fadila Serdarević, Elmir Čičkušić, Nurija Bilalović, Peritumorska ekspresija p53 proteina u oralnom karcinomu i njegova korelacija sa relapsom
Figures 1 a-d.
Significantly high tumor grades were found among females than among males (p=0.032, Fischer’s exact test,
Table 2).
Table 2. There was statistically significant difference in distribution of tumor grade between males and females, p= 0.032,
Fischer exact test
Also, higher percentage of females were in stage pT2
compared with males (p=0.022, Fisher’s exact test). During the follow-up period 6 patients (24%) had relapse of
the disease (2 female and 4 male patients).
Peritumoral expression of p53 was as follows: 10 (40%)
was negative, 2 (8%) weak, 5 (20%) moderate and 8
(32%) strong p53 positivity, Figures 2a-d, Table 1, 3.
Figures 2a-d
Table 3. p53 protein expression in peritumoral tissue in both
males and females.
Five (20%) out of 25 tumors showed negative staining
of p53 within the tumor cells whereas 11 (44%) showed
weak, 4 (16%) moderate and 5 (20%) strong p53 protein
overexpression.
High grade tumors (G2-3) were more frequent among females than among males (G1), p=0.032, Table 4.
Table 4. There was a trend toward higher peritumoral p53 expression in females comparing with p53 expression in males,
p=0.088, Fischer’s exact test
We did not find significant correlation between peritumoral expressions of p53 protein and relapse. There was a trend of correlation between p53 expression within tumor cells and relapse
(p=0.07, Table 5).
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4): 95-99
97
98
Faris Fočo, Semir Vranić, Fadila Serdarević, Elmir Čičkušić, Nurija Bilalović, Peritumorska ekspresija p53 proteina u oralnom karcinomu i njegova korelacija sa relapsom
between tumor grade and relapse and p53 expression (Fischer’s exact test)
DISCUSSION
Table 5. There was a trend toward association between p53
expression within the tumor cells and relapse of the disease,
p=0.07, Fisher’s exact test.
There was also trend toward higher peritumoral p53 expression in females comparing with p53 expression in
males (52.9% of males did not have p53 expression while
87.5% females had mild, moderate or high p53 expression, p=0.088, Table 5 Figures 3 a-b ).
Figures 3 a-b
We found also significant correlation between p53 expression and patient’s age (p=0.031, Table 6).
Table 6. Correlation between patient’s age and p53 expression
within the tumor cells. There was a statistically significant difference between subgroups with mild and strong p53 expression,
One-way ANOVA, p=0.031.
Table 7. Peritumoral p53 expression was more frequent among
smaller tumors whereas there was a trend toward association
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4): 95-99
Peritumoral p53 protein overexpression was detected in
52% of OSCC analyzed in our study. This is in accordance
with other studies that also demonstrated high p53 positivity in surgical margins though it was previously histologically
stated as a clear (11). Several studies have already pointed
out that clear surgical margins could not predict the relapse
of the disease in significant percentage of OSCC cases.
However, we could not find a significant association between
peritumoral p53 expression and local recurrence. This can
be partially explained by a small sample size and relatively
short follow-up of the patients included in our study although
the most local recurrences occur within two first years after
the initial diagnosis. Unlike other studies, tumoral expression
of p53 protein was not high as expected since only 36% of
the cases showed moderate and strong nuclear p53 expression. The most studies found p53 protein overexpression in
OSCC in approximately 50% of the cases (7, 13-16). The
elucidation of such finding might be that we had a relatively
small percentage of high grade tumors and the most tumors
were in its early stage (pT1 and pT2). Also, such discrepancy can be explained by other factors including the methodology employed, type of tumor material and heterogeneity
of tumoral sites examined in our study. We also could not
confirm statistically significant association between tumor expression of p53 protein and relapse of the disease although
there was a trend toward a significant association (p=0.07).
It is noteworthy that the prognostic value of the tumor p53
expression is somewhat contradictory although more studies
confirmed p53 as a prognosticator of poor outcome (5, 17).
Peritumoral p53 protein expression showed significant positive relationship with the tumor size since the larger tumors
showed higher p53 expression. It is not surprising since the
loss of p53 gene function is related to increased cell proliferation and tumor neoangiogenesis (18). However, it is not
well understood how peritumoral cells influenced the tumor
growth although the relationship between the tumor stroma
and tumor cells has been established and well documented
(19).We also want to point out that high percentage of the
patients included in the study were smokers (Table 1). Smoking is a well established risk factor not only for oral carcinoma
but also for several other malignant and non-malignant conditions (20) though clear relationship between smoking and
p53 mutation has not been established yet (21). This public
health problem needs to be resolved as soon as possible
since it dramatically might reduce the incidence of OSCC as
the third most common cancer in developing countries (1).
This is particularly important if we know that overall five-year
survival in patients with OSCC was among the lowest with
an average of 54% in the United States (21). There is no
relevant data about survival rate of the patients in Bosnia
and Herzegovina but it is probably lower than in the United
States.
Faris Fočo, Semir Vranić, Fadila Serdarević, Elmir Čičkušić, Nurija Bilalović, Peritumorska ekspresija p53 proteina u oralnom karcinomu i njegova korelacija sa relapsom
CONCLUSION
In summary, there was no significant correlation between peritumoral expression of p53 and relapse whereas we found a trend
toward correlation between intratumoral p53 expression and relapse of the disease. Peritumoral p53 expression was significantly
associated with the tumor size. Although small sample size in our study did not allow revealing statistically significant association
between p53 expression within tumor cells and cancer relapse, further research involving larger sample size is warranted.
REFERENCES
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Wong DTW, Todd R, Tsuji T, Donoff RB. Molecular biology of human oral cancer. Crit Rev Oral Biol Med 1996; 7:319-28.
Vogelstein L, Lane D, Levine AJ. Surfing the p53 network. Nature 2000; 408:307-10.
Boldrup L, Bourdon JC, Coates PJ, Sjöström B, Nylander K. Expression of p53 isoforms in squamous cell carcinoma of
the head and neck. Euro J Cancer. 2007; 43:617-23.
Hainaut P, Hollestein M. p53 and human cancer: the first ten thousand mutations. Adv Cancer Res 2000; 77:81-137.
Carlos de Vicente J, Junquera Gutierrez LM, Zapatero AH, Fresno Forcelledo MF, Hernandez-Vallejo G, Lopez Arranz
JS. Prognostic significance of p53 expression in oral squamous cell carcinoma without neck node metastases.
Head Neck 2004; 26:22-30.
Tokman B, Gultekin SE, Sezer C, Alpar R. The expression of p53, p16 proteins and prevalence of apoptosis in oral
squamous cell carcinoma. Correlation with mode of invasion grading system. Saudi Med J 2004; 25:1922-30.
Sà CT, Fonseca LMS, Cardoso SV, Aguiar MCF, do Cormo MAV. p53 immunoexpression of oral squamous cell carcino
mas from different anatomical sites: A comparative study. Int J Morphol 2006; 24:231-8.
de Aguiar AF Jr., Kowalski LP, de Almeida OP. Clinicopathological and immunohistochemical evaluation of oral
squamous cell carcinoma in patients with early local recurrence. Oral Oncol 2007; 43:593-601.
Alsner J, Sorensen SB, Overrgaard J. TP53 mutation is related to poor prognosis after radiotherapy, but not surgery,
in squamous cell carcinoma of the head and neck. Radiother Oncol 2001; 59:179-85.
Piffko J, Bankfalvi A, Joos U, Ofner D, Krassort M, Schmid KW. Immunophenotypic analysis of normal mucosa
and squamous cell carcinoma of the oral cavity. Cancer Detect Prev 1999; 23:45-56.
Ball VA, Righi PD, Tejada E, Radpour S, Pavelic ZP, Gluckman JL. p53 immunostaining of surgical margins as a
predictor of local recurrence in squamous cell carcinoma of the oral cavity and oropharynx. Ear Nose Throat J
1997; 76:818-23.
Jayasurya R, Francis G, Kannan S, Lekshminarayanan K, Nalinakumari KR, Abraham T, et al. p53, p16 and cyclin
D1: Molecular determinants of radiotherapy treatment response in oral carcinoma. Int J Cancer 2004; 109:710-6.
Warnakulasuriya KA, Johnson NW. Expression of p53 mutant nuclear phosphoprotein in oral carcinoma and
potentially malignant oral lesions. J Oral Pathol Med 1992; 21:404-8.
Rich AM, Kerdpon D, Reade PC. p53 expression in oral precancer and cancer. Aust Dent J 1999; 44:103-5.
Nagler RM, Kerner H, Laufer D, Ben-Eliezer S, Minkov I, Ben-Itzhak O. Squamous cell carcinoma of the tongue: the
prevalence and prognostic roles of p53, Bcl-2, c-erbB-2 and apoptotic rate as related to clinical and pathological
characteristics in a retrospective study. Cancer Lett 2002; 186:137-50.
Kurokawa H, Zhang M, Matsumoto S, Yamashita Y, Tanaka T, Tomoyose T, et al. The relationship of the histologic
grade at the deep invasive front and the expression of Ki-67 antigen and p53 protein in oral squamous cell carcinoma.
J Oral Pathol Med 2005; 34:602-7.
Veneroni S, Silvestrini R, Costa A, Salvatori P, Faranda A, Molinari R. Biological indicators of survival in patients treated
by surgery for squamous cell carcinoma of the oral cavity and oropharynx. Oral Oncol 1997; 33:408-13.
Vogelstein B, Kinzler KW. P53 function and dysfunction. Cell 1992; 70:523–6.
Bilalovic N, Vranic S, Serdarevic F, Foco F. The role of the stroma in carcinogenesis. Bosn J Basic Med
Sci 2006; 6:33-8.
Vokes EE, Weichselbaum RR, Lippman SM, Hong WK. Head and neck cancer: review. N Engl J Med 1993;
328:184-94.
Schildt EB, Nylander K, Eriksson M, Hardell L, Magnusson A, Ross G. Expression of p53, PCNA, Ki-67 and bcl-2 in
relation to risk factors in oral cancer – a molecular epidemiological study. Int J Oncol 2003; 22:861-8.
* Corresponding author
Dr. sci. dr. Faris Fočo
Klinički centar Univerziteta u Sarajevu
Klinika za maksilofacijalnu hirurgiju
Hazima Šabanovića 1
+387 61 212 000
71 000 Sarajevo
Bosna i Hercegovina
[email protected] , [email protected]
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4): 95-99
99
Naučni članak / Original article
101
EFFICACY AND SAFETY OF VENLAFAXINE IN PATIENTS
WITH DEPRESSIVE DISORDER COMORBID WITH
GENERALIZED ANXIETY DISORDER
Alma Kulenović-Džubur¹*, Abdulah Kučukalić¹, Azijada Srkalović Imširagić², Alma Bravo-Mehmedbašić¹,
Lejla Burnazović³, Edhem Rustempašić4
1.
Psychiatric Clinics, Clinical Center, University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo,
Bosnia and Herzegovina
2.
PLIVA Barr Hrvatska d.o.o, Croatia
3.
Institute for Pharmacology, Sarajevo University School of Medicine, Čekaluša 90, 71000 Sarajevo,
Bosnia and Herzegovina
4.
PLIVA Barr Representative Office Sarajevo, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina
*Corresponding author
ABSTRACT
The objective of this, flexible-dose, observational, 12 weeks study was to assess efficacy and safety of Velafax in a
group of subjects diagnosed with Depressive disorder comorbid with Generalized anxiety disorder (GAD). Thirty subjects older than 18 years of age diagnosed with Depressive disorder (F32-F33.99 according to ICD-10) comorbid with
Generalized anxiety disorder (GAD) (F41.1) scored at baseline at HAM-D21 ≥ 20 and/or HAMD-A ≥ 20 and CGI-S
≥ 4. All subjects signed informed consent before entering into this study. HAM-D21, MADRS, HAM-A, CGI-S and
CGI-I were used prior to treatment with Velafax, and in 3, 6 and 12 weeks follow up for psychiatric evaluation of the
subjects and for assessment of treatment efficacy in this study.Safety was evaluated through recording and analyzing
of adverse events. HAM-D21 score decreased from the mean of 32.8±5.54 at baseline to 26.63±5.15 after 3 weeks,
and 19.57±3.53 at 6 weeks with the final mean o 11.40±6.18 after 12 weeks. All the above mentioned changes were
statistically significant (p≤0.01). Equally significant reduction was found in the mean MADRS score; from 34.57±6.71
at baseline to 29.70±6.11 in 3 weeks, 20.13±5.03 in 6 weeks and 10.00±7.31 after 12 weeks of treatment. Further on,
the mean HAM-A score was significantly reduced from the baseline mean of 36.20±4.15 to 30.27±4.05 in 3 weeks,
22.17±6.11 in 6 weeks and 12.23±8.41 in 12 weeks follow up. Significant decrease in severity of illness score was
recorded with CGI, as well as significant global improvement of the subjects 7 (23.3%) of the subjects recovered, and
17 (56,7%) had a clinical response while 6 (20%) had improvement of symptoms. Deterioration of symptoms or severity
of illness was not recorded. Tolerability of Velafax was excellent in 80% of the subjects and very good in the remaining
20%. Al subjects completed 12 week course of treatment with Velafax .
Conclusions: Velafax proved to be an efficacious, safe and well tolerated agent for the treatment of Depressive disorder comorbid with Generalized anxiety disorder for the subjects in this study.
Key Words: Venlafaxine, Depressive disorder, Generalized anxiety disorder
BACKGROUND
Major depression and generalized anxiety disorder are very comorbid. More than half of the patients with major depression will
also have generalized anxiety disorder. The same is true for panic disorder. In the context of posttraumatic stress disorder, about
40% to 50% of patients with posttraumatic stress disorder will have significant depression. Social anxiety disorder and obsessivecompulsive disorder overlap with depression about a third of the time. In other words, depression when present usually suggests
that more than half the patients will have a comorbid anxiety disorder, and that is indeed true for most common types of anxiety
disorder.
The individuals with both generalized anxiety disorder and major depression have more impaired function than those individuals
who just have major depression alone or those with anxiety disorder alone or those without any history of anxiety or depression.
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4): 101-105
102
Kulenović-Džubur Alma, Kučukalić Abdulah, Srkalović Imširagić Azijada, Bravo-Mehmedbašić Alma, Burnazović Lejla,
Rustempašić Edhem, Efficacy and safety of venlafaxine in patients with depressive disorder comorbid with Generalized
anxiety disorder
Working with patients with both anxiety and depression, the
goal remains the same as when treating somebody with just
depression alone. What we are trying to achieve is a resolution
of the emotional and physical symptoms. Equally important,
we are trying to restore full function. That means having them
return to work, having them resume hobbies and personal
interests, and resume personal relationships in an adequate
manner.
The key component in managing these patients is achieving
and maintaining remission, and this often requires use of more
than one medication. SSRIs and SNRIs are effective in management of patients with depression, and when utilized, they
also improve anxiety symptoms. Combination approaches
such as combining with cognitive behavioral therapy, combining with a benzodiazepine, also appear to be effective.
Venlafaxine is a phenethylamine bicyclic derivative, chemically
unrelated to tricyclic, tetracyclic or other available antidepressant agents (1).
The mechanism of venlafaxine’s antidepressant action in
humans is believed to be associated with its potentiation of
neurotransmitter activity in the CNS. Preclinical studies have
shown that venlafaxine and its major metabolite, O-desmethylvenlafaxine (ODV), are potent inhibitors of neuronal serotonin
and norepinephrine reuptake and weak inhibitors of dopamine
reuptake.
Venlafaxine and ODV have no significant affinity for muscarinic, histaminergic, or alpha1-adrenergic receptors in vitro.
Pharmacologic activity at these receptors is hypothesized to
be associated with the various anticholinergic, sedative, and
cardiovascular effects seen with other psychotropic drugs.
Venlafaxine and ODV do not possess monoamine oxidase
(MAO) inhibitory activity.
Venlafaxine is well absorbed with at least 92% of an oral dose
being absorbed into systemic circulation. It is extensively metabolized in the liver via the CYP2D6 isoenzyme to O-desmethylvenlafaxine, which is just as potent a serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor as the parent compound, meaning
that the differences in metabolism between extensive and poor
metabolizers are not clinically important. Steady-state concentrations of venlafaxine and its metabolite are attained in the
blood within 3 days. Therapeutic effects are usually achieved
within 3 to 4 weeks. No accumulation of venlafaxine has been
observed during chronic administration in healthy subjects.
The primary route of excretion of venlafaxine and its metabolites is via kidneys. The half-life of venlafaxine is relatively short,
therefore patients are directed to adhere to a strict medication
routine, avoiding missing a dose. Even a single missed dose
can result in the withdrawal symptoms(2).
FDA Approved Uses: Depression, Generalized Anxiety Disorder.
Off-Label Uses: Bipolar Depression (not so recommended),
Hot Flushes, Fibromyalgia, Arthritis, Neuropathic Pain, Chronic
Fatigue, Multiple Sclerosis, Lupus, Headaches, Irritable Bowel
Syndrome (IBS), ADD/ADHD, Eating Disorders.
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4): 101-105
AIMS OF THE STUDY
The objective of this study was to assess efficacy and
safety of venlafaxine in a group of subjects diagnosed
with Depressive disorder comorbid with Generalized anxiety disorder (GAD).
Study design: Observational, open-label, flexible-dose
study. The duration of this study was 12 weeks.
METHODS
Subjects:
The subjects were 30 adults, mean age 45.1 years (2658). Thirteen subjects (43.3 percent) were males, and the
remaining 17 subjects (56.7 percent) were females. All
subjects signed informed consent before entering into this
study.
Mean age of the subjects was 45.1, the youngest subject
being 26 and the oldest 58 years old.
•
Inclusion criteria: subjects older than 18 years
of age diagnosed with Depressive disorder (F32-F33.99
according to ICD-10) comorbid with Generalized anxiety
disorder (GAD) (F41.1) scored at baseline at HAM-D21
≥ 20 and/or HAMD-A ≥ 20 and CGI-S ≥ 4. It was allowed
to include a subject at least 14 days after discontinuation
of MAOI or fluoxetine treatment, or at least one day after
discontinuing the application of other antidepressant.
•
Exclusion criteria: hypersensitivity to the study
drug, pregnancy and lactation, history data about alcohol
and opioids abuse, acute suicidality, comorbid psychosis,
moderate to severe renal impairment, moderate to severe
hepatic impairment, cardiac failure, unregulated hyperglycemia, present MAOI therapy and present fluoxetine
therapy.
•
Criteria for withdrawal from the study:
1.
serious adverse effect that is at least possibly
related to the study drug,
2.
serious deterioration of symptoms
3.
need for prescription of the drug that could
interfere with the interpretation of the results.
Treatment regimen with venlafaxine used in this study
Venlafaxine was prescribed to the subjects in doses
based on investigator’s judgment, whereby prescribed
doses were in accordance with the marketing authorization as defined in Summary of Product characteristics
(SPC).
The duration of treatment was 12 weeks.
Concomitant medication
During the study period subjects who were receiving
benzodiazepine anxiolitics for at least 14 days before the
study were allowed to continue taking the previous medication but without changing the doses regimen throughout the study.
Kulenović-Džubur Alma, Kučukalić Abdulah, Srkalović Imširagić Azijada, Bravo-Mehmedbašić Alma, Burnazović Lejla,
Rustempašić Edhem, Efficacy and safety of venlafaxine in patients with depressive disorder comorbid with Generalized
anxiety disorder
The introduction of benzodiazepine and imidazopyrine
anxiolitic and hypnotic agents for the subjects who did not
take any of them before the beginning of the study was
allowed in the first three weeks of the study, and the dosage was gradually reduced and the medication(s) discontinued by the end of week four.
The application of other concomitant therapy for other
chronic diseases was allowed; all concomitant and rescue medication was recorded in the subject’s chart.
Assessments
All subjects were assessed with the use of standardized
psychometric instruments prior to treatment with venlafaxine and in 3, 6 and 12 weeks follow up. The following
instruments were used for psychiatric evaluation of the
subjects and for assessment of treatment efficacy in this
study: HAM-D21, MADRS, HAM-A, CGI-S and CGI-I.
Safety of venlafaxine therapy was evaluated through recording and analyzing of adverse events.
Primary efficacy assessment
Clinical efficacy was evaluated at the second, third and
fourth visit (3, 6 and 12 weeks after the introduction of
venlafaxine therapy).
The primary clinical efficacy was evaluated according
to the changes of the total score obtained in HAM-D,
MADRS, and HAM-A rating scale. The total scores were
compared with the corresponding total scores at the initial
assessment.
Subjects with improvement in HAM-D score ≥50%,
MADRS score ≥35% and HAM-A score ≥ 35% were considered as responders.
Secondary efficacy assessment
Secondary efficacy assessment was performed by the
use of a CGI scale.
Tolerability assessment
Tolerability of venlafaxine was evaluated according to
the investigator’s judgment and it was based on possible
development of adverse effects to the study drug, and
subjective evaluation of the patient. Any adverse effect
reported spontaneously by the subject or observedby the
investigator during the study was recorded in the subject’s chart.
Statistical analysis
Descriptive statistics was used for the analysis of demographic data and incidence of adverse events.
Responder analysis was performed according to the predefined criteria. Furthermore, efficacy data is presented
with mean scores of HAM-D21, MADRS, HAM-A, CGI-S
at each visit. CGI-I score is presented by percentage of
patients for each score.
RESULTS
All subjects completed a 12 week study of venlafaxine.
None of the subjects was excluded from the study because of adverse effects of the study drug.
HAM-D
HAM-D21 score decreased from the mean of 32.8±5.54
at baseline to 26.63±5.15 after 3 weeks, and 19.57±3.53
at 6 weeks with the final mean o 11.40±6.18 after 12
weeks. All the above changes were statistically significant
(p≤0.01).
Figure 1 shows that the initial mean score on HAM-D rating scale of 32.8 is significantly higher than the cut off
point for severe depression on HAM-D which is 24 and
higher. The mean total score at the end of the study (11.4)
belongs to the middle values of the category ‘minor depression’). The overall drop of mean total score in the 12
weeks of study duration was 21.4 points on HAM-D rating
scale.
Figure 1: Changes in mean total HAM-D scores, Visits 1 to 4
MADRS
Equally significant, (p≤0.01) reduction was found in
the mean MADRS score; from 34.57±6.71 at baseline
to 29.70±6.11 in 3 weeks, 20.13±5.03 in 6 weeks and
10.00±7.31 after 12 weeks of treatment (Figure 2).
Figure 2: Changes in mean total MADRS scores, Visits 1 to 4
HAM-A
Further on, the mean HAM-A score was significantly reduced (p=0 .00), from the baseline mean of 36.20±4.15
to 30.27±4.05 in 3 weeks, 22.17±6.11 in 6 weeks and
12.23±8.41 in 12 weeks follow up (Figure 3). Initial mean
HAM-A score of 36.2 was significantly higher than the
score of 20 required through the inclusion criteria. This
together with the mean initial scores for HAM-D and
MADRS indicates the severity of disorder in the subjects
that were included in this study.
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4): 101-105
103
104
Kulenović-Džubur Alma, Kučukalić Abdulah, Srkalović Imširagić Azijada, Bravo-Mehmedbašić Alma, Burnazović Lejla,
Rustempašić Edhem, Efficacy and safety of venlafaxine in patients with depressive disorder comorbid with Generalized
anxiety disorder
Figure 3: Changes in mean total HAM-A scores, Visits 1 to 4
CGI
Significant decrease in severity of illness score was recorded with CGI, as well as significant global improvement of the subjects 7 (23.3%) of the subjects recovered,
and 17 (56,7%) had a clinical response while 6 (20%) had
improvement of symptoms (Figure 4). Deterioration of
symptoms or severity of illness was not recorded.
Figure 7: Distribution of subjects according to severity of illness V 3
Figure 8: Distribution of subjects according to severity of illness V 4
Figure 4: The percentage of subjects who achieved Remission/Clinical response/Improvement in the 12 week
study of venlafaxine
CHANGES IN SEVERITY OF ILLNESS VISIT 1 TO VISIT 4
Tolerability
Most of the subjects in this study reported adverse effects
of mild intensity that have disappeared gradually and required no additional intervention or drug discontinuation.
At Visit 3 63.3% of the subjects reported excellent tolerability, 6.7% very good and the remaining 30% reported
good tolerability. At the Visit 4 tolerability of venlafaxine
was excellent in 80% of the subjects and very good in the
remaining 20%.
All adverse effects were recorded in the subjects’ charts.
Figure 9 shows the distribution of adverse effects by
type.
Figure 5: Distribution of subjects according to severity of illness V 1
Figure 9: Distribution of adverse events by type
Figure 6: Distribution of subjects according to severity of illness V 2
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4): 101-105
Kulenović-Džubur Alma, Kučukalić Abdulah, Srkalović Imširagić Azijada, Bravo-Mehmedbašić Alma, Burnazović Lejla,
Rustempašić Edhem, Efficacy and safety of venlafaxine in patients with depressive disorder comorbid with Generalized
anxiety disorder
Significant increase of a too frequently mentioned adverse events of venlafaxine, increased blood pressure,
was not recorded in any of the subjects throughout the
study period (Figure 10).
Figure 10: Mean values of systolic and diastolic blood pressure
V1–V4
DISCUSSION
The results of this study of efficacy and safety of venlafaxine in subjects diagnosed with Depressive disorder
comorbid with Generalized Anxiety disorder comply with
the results of previous studies of the use of venlafaxine in
various groups of subjects (3, 4, 5, 6, 7 ).
In the study by Silverstone and Salinas, extended release
venlafaxine (XR) was more effective than placebo for improving the symptoms of depression and anxiety in patients with Major Depressive Disorder comorbid with Generalized Anxiety Disorder (3). However, time to respond
was greater in patients with comorbidity than in patients
with major depressive disorder only. From the data of all
the patients meeting DSM-IV criteria for major depressive
disorder (n=368), results from the subset of patients who
had comorbid GAD (n=92) were analyzed separately and
compared to results of noncomorbid patients. Subjects
were treated with once-daily doses of venlafaxine XR, fluoxetine or placebo for 12 weeks. Venlafaxine doses could
be increased to a maximum of 225 mg daily. According
to the criteria of more than 50% reduction (from baseline) in the HAM-D and HAM-A scores, improvement with
venlafaxine was significantly greater (less than 0.05) than
with placebo in 12 weeks treatment. About one third of the
subjects with comorbidity showed response at 4 weeks;
however, overall, there was no evident trend for a placebo
– drug difference until after the eighth week of treatment.
Among the subjects with comorbidity, the placebo – venlafaxine difference was evident as early as week 2. By
week 12, response rate was 66% on HAM-D and 59% on
HAM-A fore those taking venlafaxine and 36% and 24%
for those taking placebo.
CONCLUSIONS
1.
Venlafaxine proved to be an efficacious, safe
and well tolerated agent for the treatment of Depressive disorder comorbid with Generalized anxiety dis-
order for the subjects in this study.
Venlafaxine demonstrated fast clinical
response in the majority of subjects.
3.
The results of this study provide further
evidence about venlafaxine safety and tolerability
4.
This, together with the observation that the
reduction of scores on HAM-D, HAM-A and MADRS
were greater and faster in subjects with higher initial scores could lead us to the conclusion about the
place of venlafaxine in the treatment of depression
comorbid with anxiety. (Perhaps even in other psychiatric disorders whose hallmark can also be defined by depression and anxiety symptoms, such as
chronic PTSD for example.)
5.
The limitation of this study is in a small number
of subjects and the absence of a control group.
This study was not supported by pharmaceutical industry.
2.
REFERENCES
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Effexor Medicines Data Sheet. Wyeth Pharmaceuticals Inc (2006). Retrieved on 17 September 2006.
Parker G, Blennerhassett J .”Withdrawal reactions
associated with venlafaxine”. Aust N Z J Psychiatry
1998; 32 (2): 291-4.
Silverstone PH, Salinas E. Efficacy of venlafaxine
extended release in patients with major depressive
disorder and comorbid generalized anxiety disorder.
J Clin Psychiatry 2001; 62(7): 523-9.
Rynn MA, Riddle MA, Yeung PP, Kunz NR.
Efficacy and safety of extended-release
venlafaxine in the treatment of generalized anxiety
disorder in children and adolescents:
two placebo-controlled trials.
Am J Psychiatry. 2007;164(2):290-300.
Kornstein SG. Beyond remission: rationale and
design of the Prevention of Recurrent Episodes of
Depression with Venlafaxine for Two Years
(PREVENT) Study. CNS Spectr. 2006;
11(12 Suppl 15):28-34.
Thase ME. Treatment of anxiety disorders with
venlafaxine XR. Expert Rev Neurother 2006;
6(3):269-82. Review.
Rickels K, Mangano R, Khan A. A double-blind,
placebo-controlled study of a flexible dose of venlafaxine ER in adult outpatients with generalized
social anxiety disorder. J Clin Psychopharmacol
2004 ;24(5):488-96.
Kulenović-Džubur A, Kučukalić A, Srkalović
Imširagić A, Bravo-Mehmedbašić A, Burnazović L,
Rustempašić E. Efficacy and safety of Velafax
in patients with depressive disorder co-morbid with
generalized anxiety disorder. Neurol Croat 2007;
56( Suppl 5): 152-3.
Alma Džubur-Kulenović
Psychiatric Clinics
Clinical Center University of Sarajevo
Bolnička 25
71 000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina
e-mail: [email protected]
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4): 101-105
105
106
Naučni članak / Original article
KORELACIJA GENOTIPA VIRUSA HEPATITISA C I
PATOHISTOLOŠKIH PROMJENA KOD HRONIČNOG
VIRUSNOG HEPATITISA C
CORRELATION OF VIRUS HEPATITIS C GENOTYPE AND
PATHOHYSTOLOGICAL CHANGES IN CHRONIC HEPATITIS C
Zora Vukobrat-Bijedić 1*, Svjetlana Radović2, Azra Husić-Selimović1, Srđan Gornjaković1, Bisera Gogov1, Nađa Zubčević1,
Nurija Bilalović3
1.
Klinika za gastroenterohepatologiju, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25,
71000 Sarajevo, Bosna i Herzegovina
Clinic for Gastroenterohepatology, Clinical Center University of Sarajevo, Bolnička 25,
71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina
2.
Institut za patologiju Medicinskog fakulteta, Bolnička 8, 71000 Sarajevo, Bosna i Hercegovina
Institute for pathology, Medical School University of Sarajevo, Bolnička 8, 71000 Sarajevo,
Bosnia and Hercegovina
3.
Institut za kliničku patologiju i citologiju , Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25,
71000 Sarajevo, Bosna i Herzegovina
Institute of Clinical Pathology and Citology, Clinical Center University of Sarajevo, Bolnička 25,
71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina
* Kontakt autor – Corresponding author
SAŽETAK
Cilj rada je bio da se kod hroničnog C hepatitisa utvrdi korelacija između genotipa virusa hepatitisa C i patohistoloških promjena
u parenhimu jetre, u smislu nekroinflamatorne aktivnosti i stepena fibroze. Kod 40 pacijenta (32 muškarca i 8 žena) sa hroničnim
hepatitisom C, pored standardnog kliničko-laboratorijskog pregleda, urađene su serološke pretrage pri kojima je u mililitru krvi
određivan broj HCV-RNA kopija i genotipizacija C virusa. Mikroskopskim pregledom iglenog bioptata utvrđeni su jačina nekroinflamatorne aktivnosti (gradus) i stepen hroniciteta lezije mjeren raširenošću fibroze (status). Uočeno je, da je u najvećem broju
slučajeva 78,57% uzrok hroničnog C hepatitisa bio genotip 1a, te da je genotip 1a C virusa povezan sa višim stepenom nekroinflamatorne aktivnosti u jetri (umjerena aktivnost 25% i jaka aktivnost 21,43%), kao i sa pojavom fibroze u 35,71% slučajeva.
U pacijenata sa genotipom 1b umjerena aktivnost i fibroza su nađene u 40% slučajeva. Ovo istraživanje ukazuje na to da se već
na osnovu genotipa virusa hepatitisa C mogu identificirati osobe kod kojih može doći do dalje progresije bolesti jetre.
Ključne riječi: genotip virusa hepatitisa C, hronični C hepatitis, nekroinflamatorni skor, fibroza jetre
ABSTRACT
The aim of this study was to determine correlation between genotype of viral hepatitis C and patohystological changes in liver
parenchyma, predominantly necroinflammatory activities and grade of fibrosis. 40 patients ( 32 male and 8 female) with chronic
hepatitis C were involved in the study. They had standard clinical and laboratory testing, as well as serological examinations of the
blood, where number of HCV-RNA copies and genotype of virus in one millilitre of blood was detected. Specimen of liver tissue
after needle biopsy were examined by microscope and grade of necroinflammatory activities ( gradus) and stage of lesions as
well as its chronicityes were measured by spreading of fibrosis ( status). It was observed, that in most of the cases (78,57%) the
cause of chronic hepatitis C was genotype 1a, as well as genotype 1a was associated with higher degree of necroinflammatory
activities in liver tissue ( mild activities in 25 % cases and severe activities in 21,43 % cases). This genotype was also detected in
35,71 % cases with fibrosis. Patients with genotype 1b had mild activities and fibrosis in 40 % of the cases.
According to this investigation, it is possible to identify patients, based on genotype of virus C, who are likely to develop a progression of disease.
Key words: genotype of virus C hepatitis, chronic C hepatitis, necroinflammatory score, liver fibrosis
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4): 106-109
40 patients ( 32 male and 8 female) with chronic hepatitis C were involved in the study
Zora Vukobrat-Bijedić, Svjetlana Radović, Azra Husić-Selimović, Srđan Gornjaković, Bisera Gogov, Nađa Zubčević, Nurija
Bilalović, Korelacija genotipa virusa hepatitisa C i patohistoloških promjena kod hroničnog virusnog hepatitisa C
UVOD
Hronični hepatitis virusne C etiologije je upala jetre izazvana hepatotropnim virusom C. Za razliku od većine virusa koji svojim prisustvom podstiču odbrambeni mehanizam domaćina da ih eliminira iz organizma, hepatotropni
virusi nastoje izbjeći antivirusnu odbranu, što duže ostati
u jetri i izazivati hroničnu perzistentnu ili hroničnu aktivnu,
dugotrajnu upalu (1). Po svojoj građi virus hepatitisa C je
RNA virus, sferičnog oblika, veličine 30 do 60 nm. Sastoji
se iz nukleokapside i omotača. HCV ima upadljivu genotipsku heterogenost, uvjetovanu građom njegovog genoma i izraženom mutagenošću. Dokazano je postojanje 6
glavnih genotipova označenih brojevima od 1 do 6, subtipova 1a i 1b i više od 80 podtipova (označenih slovima
a,b,c, itd) (2). Smatra se da genotipovi imaju sličan efekat
na jetreni parenhim ali različito reagiraju na terapiju. HCV
u hepatocite ulazi spajanjem sa specifičnim receptorima
smještenim na površini ćelije. Unutar ćelije se replicira.
Svojim prisustvom pokreće upalni proces, koji se kod
hroničnog aktivnog hepatitisa ogleda prisustvom agregacije limfocita i stvaranjem portalnih limfoidnih folikula
(3). Zatim se javlja oštećenje hepatičnih žučnih kanalića
koje je izazvano upalnom infiltracijom, koja prožima
bilijarni epitel i praćena je staničnom degeneracijom.
Masna infiltracija jetre može biti različitog stepena (4).
Patohistološki se verificiraju interfejs hepatitis i lobularna
upalna infiltracija koja može imati formu široko rasprostranjenog sinusoidnog infiltrata (5). Da bi se odredio stepen hroničnog hepatitisa i faza inflamatornog procesa u
toku HCV infekcije, neophodna je procjena oštrine nekroinflamatornih promjena i fibroze. Ova dva tipa promjena
su opisana kao stepen za nekroinflamatorne promjene i
faza za fibrozu (6, 7).
1 i Carrier RNA (Poly A). Za poređenje je služio kontrolni
HCV-RNA-PCR kao interni standard. Po ultrasoničnom
pregledu jetre, ovim pacijentima je urađena perkutana
iglena biopsija. Biopsijski uzorci fiksirani su u formalinu,
a potom su bojeni standardnom hematoksilin-eozin (HE)
metodom i histohemijskim metodama (PAS, D-PAS, van
Gieson, trichrom Masson i Perls). Histološka aktivnost
(gradus) je numerički kvantificirana od 0 do 18, a fibroza
(status) od 0 do 6, prema modificiranom indexu histološke
aktivnosti (4).
Nakon utvrđivanja numeričke vrijednosti nekroinflamatornog skora i stepena fibroze, promjene u jetri oboljelih
komparirane su sa genotipom virusa hepatitisa C.
U statističkoj obradi podaci su tabelirani u MS Excelu u
kome je izvršena i statistička analiza. Izvršena je analiza
varijanse (add-in Analysis toolpack, funkcija Single factor
ANOVA); ostali podaci su prikazani procentualno (od ukupnog broja ispitanika i od broja ispitanika po pojedinom
genotipu).
REZULTATI
Rezultati su analizirani statističkim metodama u kojima su
u dizajnu istraživanja prikupljeni podaci o 40 pacijenata
zaraženih virusom hepatitisa C. Podaci su razvrstani prema
genotipu (Tabela 1, Tabela 2).
Dakle, u statističkoj analizi je razmatran uzorak od 39 ispitanika. Podaci su tabelirani u MS Excelu u kome je izvršena
i statistička analiza.
Tabela 1, 2
PACIJENTI I METODE
Ispitivanjem je obuhvaćeno 40 pacijenata (32 muškaraca,
starosti od 24 do 45 godina, i 8 žena, starosti od 26 do
40 godina) oboljelih od hroničnog hepatitisa C, hospitaliziranih na Gastroenterološkoj klinici Kliničkog centra
Univerziteta u Sarajevu u periodu 2006. do 2007. godine.
Pored standardnog kliničko-laboratorijskog pregleda
pacijenata, određivanja vrijednosti serumskih aminotransferaza (ALT i AST), bilirubina, albumina, koncentracije
Fe i protrombinskog vremena, serološkom pretragom
polimeraza lančanom reakcijom kvalitativnom i kvantitativnom, kod svakog pacijenta utvđen broj HCV-RNA kopija u 1 ml krvi, a potom je izvršena genotipizacija virusa.
Za serološko određivanje genotipa virusa i kvantifikaciju
broja RNA kopija/ml, koristilo se 2 ml krvi pacijenta koja je
centrifugirana na 2000-2500 obrtaja tokom 5 do 10 min.
Krv je prethodno uzeta u epruvetu sa indiferentnim gelom i
EDTA-om. Nakon izdvajanja seruma i njegovog miješanja
sa odgovarajućim kitom koji je sadržao AVL-Bufer, BuferAW1 koncentrat, Bufer- AW2 koncentrat kao i Bufer-AVE
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4): 106-109
107
108
Zora Vukobrat-Bijedić, Svjetlana Radović, Azra Husić-Selimović, Srđan Gornjaković, Bisera Gogov, Nađa Zubčević, Nurija
Bilalović, Korelacija genotipa virusa hepatitisa C i patohistoloških promjena kod hroničnog virusnog hepatitisa C
Iz analize su isključena dva genotipa: genotip 2 jer nije
evidentiran ni jedan pacijent, i genotip 4, jer je evidentiran
samo jedan pacijent sa tim genotipom (Tabela 3).
ANOV-om su testirane slijedeće hipoteze:
H1:
Tabela 3.
H2:
H3:
H4:
Za podatke uzete u razmatranje izvršena je analiza
varijanse (add-in Analysis toolpack, funkcija Single factor ANOVA); ostali podaci su prikazani procentualno (od
ukupnog broja jedinki i od broja jedinki po pojedinom
genotipu (Tabela 4).
U grupama histološke aktivnosti uzorci
različitih genotipova su iz iste populacije,
pri čemu je dobijena p vrijednost 0,3959.
U grupama statusa fibroze uzorci različitih
genotipova su iz iste populacije, dobijena je
p-vrijednost 0,1892.
U grupama aktivnosti hroničnog aktivnog
hepatitisa uzorci različitih genotipova su iz iste
populacije dobijena je p vrijednost 0,9645.
U grupama 6. hroničnog aktivnog hepatitisa
određene aktivnosti i stepena fibroze kroz
cirozu, uzorci različitih genotipova su iz iste
populacije dobijena je p vrijednost 0,4996.
Iz dobijenih p vrijednosti se vidi da se hipoteze H1-H4
ne mogu prihvatiti. Dakle, može se zaključiti da postoji
zavisnost testiranih pojava od genotipa virusa. Ova zavisnost je najslabija u slučaju H2. Hipoteza H3 se izdvaja
jer se kod nje može izvjesno prihvatiti nulta hipoteza (da
uzorci nisu iz iste populacije), pa se sa izvjesnošću može
reći da aktivnost hroničnog hepatitisa zavisi od genotipa
virusa.Sve hipoteze su testirane naspurot nultih hipoteza
da uzorci nisu iz iste populacije.
U ovom radu su provjerene još dvije hipoteze:
H5:
Tabela 4
H6:
Postoji zavisnost između hroničnog
perzistentnog hepatitisa i genotipa virusa.
Postoji zavisnost između hroničnog aktivnog
hepatitisa i genotipa virusa
Iz Tabele 3, može se zaključiti da se ni hipoteza H5 ne
može prihvatiti, jer su procenti (21.43, 20.00 i 16.67) pojave
hroničnog perzistentnog hepatitisa po genotipu relativno bliski.
Odbacivanje hipoteze H5 povlači sa sobom i odbacivanje H6,
jer se razmatrane vrijednosti dopunjuju do 100%.
DISKUSIJA
Od ukupnog broja pacijenata, 78,57% oboljelih je imalo
genotip 1a, pri čemu je najveći broj pacijenata ( 32,14%)
imalo hronični aktivni hepatitis minimanlne histološke aktivnosti, a hronični peristentni hepatitis je imalo 21,43%
pacijenata. Istovremeno pacijenti sa genotipom 1a su u
histološkom uzorku jetrenog tkiva imali jetrenu fibrozu u
35,71 % slučajeva, a bez fibroze je bilo 39,29 % pacijenata. Cirozu je imalo 3,57 % pacijenata.
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4): 106-109
Heterogenost genoma može biti povezana sa širokim
spektrom različitosti kliničkih i patoloških pojava u
hroničnoj hepatitis C virusnoj infekciji (1).
Do sada su provedena brojna istraživanja koja su ispitivala
moguću udruženost HCV genotipa i kliničkih i patoloških
karakteristika pacijenata sa hroničnim C hepatitisom.
Prema rezultatima istraživanja Poynard, Schuppan,
Thommaso sa saradnicima, način infekcije, histološka
aktivnost, genotip i broj kopija virusa C nisu bili udruženi
sa fibrozom (8, 9, 10).
Na osnovu rezultata ovog istraživanja, progresija fibroze
je bila u najvećem broju slučajeva zavisna od dobi te
dužine infekcije, a može biti podijeljena u četiri sukcesivna perioda sa vrlo sporom, sporom, intermedijarnom
i rapidnom stopom progresije. Rezultati ovog istraživanja
Zora Vukobrat-Bijedić, Svjetlana Radović, Azra Husić-Selimović, Srđan Gornjaković, Bisera Gogov, Nađa Zubčević, Nurija
Bilalović, Korelacija genotipa virusa hepatitisa C i patohistoloških promjena kod hroničnog virusnog hepatitisa C
sugerišu da se u pacijenata inficiranih virusom hepatitisa
C, značajnija progresija fibroze pojavljuje u životnoj dobi
iznad 50 godina.
Prema rezultatima našeg istraživanja, najveći broj pacijenata oboljelih od virusnog C hepatitisa je imao genotip
1a (78.57%). Ovaj genotip virusa je povezan sa višim
stepenom nekroinflamatorne aktivnosti u jetri ( umjerena
aktivnost 25% i jaka aktivnost 21,43%), kao i sa pojavom
fibroze u 35,71% slučajeva. U pacijenata sa genotipom 1b
umjerena aktivnost i fibroza su nađene u 40% slučajeva.
U naše istraživanje su bili uključeni pacijenti srednje
životne dobi ( muškarci 24-45 godina i žene od 26 do 40
godina), te se nije mogla analizirati značajnija progresija
fibroze koja je vezana za dužinu trajanja infekcije i stariju
životnu dob.
ZAKLJUČAK
Na osnovu dobivenih rezultata možemo zaključiti da postoji zavisnost histoloških promjena i genotipa virusa. Nešto
je manje izražena zavisnost stepena fibroze sa genotipom virusa, što je vjerovatno uzrokovano mlađom populacijom
ispitanika. Naročito je prisutna uzročna povezanost hroničnog aktivnog hepatitisa i genotipa virusa.
Rezultati našeg istraživanja ukazuju da se već na osnovu genotipa virusa hepatitisa C mogu identificirati osobe kod
kojih može doći do dalje progresije bolesti jetre.
LITERATURA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Forns X, Bukh J. The molecular byology hepatitis C virus. Genotypes and qasispecies.Clin Liver Dis 1999;3:693-716.
Bartenschlager R, Lohmann V. Replication of hepatitis C virus. J Gen Virol 2000;81:1831-1648.
Brunt EM. Grading and Staging the histopa- thological lesions of chronic hepatitis: the Knodell histology activity index
and beyond. Hepatology 2000;31:241-246.
Ishak K, Baptista A, Bianchi L, Callea F, De Goote J, Gudat F, et al. Histologic grading and staging of chronic hepatitis.
J Hepatol 1995;22:696-9.
Castera L, Hezode C, Roudot- Thoraval F. Worsening of steatosis is an Indipendent factor of fibrosis progression in
untreated with chronic hepatitis C and paired liver biopsies. Gut 2003;52:288-292.
De Franchis R et al. EASL international Consensus Conference on Hepatitis. Br J Hepatol 2003;39:3-25.
Martinez-Siera C, Arizcorreta A, Diaz F. Progression of chronic hepatitis C to liver fibrosis and cirrhosis in patients
coinfected with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 2003; 36:491-498.
Poynard T, Ratziu V, Charlotte F. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis
C virus and liver fibrosis. C J Hepatol 2001;34(5):730-739.
Schuppan D, Krebs A, Bauer M. Hepatitis C and liver fibrosis. Cell Death Differ 2003;10(1):559-567.
Tommaso Di, Macchia S, Morandi L, Leoncini S, Pesson A, Dal Monte PR, Foschini MP.Correlation between
histologic staging, hepatits C virus geno-types and clinical features in HCV chronic hepatitis: evidence of new pattern.
Int. J Surg Pathol. 2003;11 (3):197-204.
Adreasa autora:
Doc.dr.Zora Vukobrat-Bijedić
Klinika za gastroenterohepatologiju
Klinički centar Univerziteta u Sarajevu.
Bolnička 25, 71000 Sarajevo
Bosna i Hercegovina
Tel.: 297-913, 441 401
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4): 106-109
109
110
Naučni članak / Original article
CLINICAL AND GENETIC ASPECT OF HYPODONTIA – A
GENEOLOGICAL ANALYSIS
Amira Redžić¹*, Alisa Bandić – Tiro², Ifeta Ličanin³
1.
Department of Biology and Human Genetics, University of Sarajevo – School of Medicine, Čekaluša 90,
71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina.
2.
Department of Orthodontics, University of Sarajevo – School of Dental Medicine, Bolnička 4a,
71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina
3.
Psychiatric Clinics, Clinical Center, University of Sarajevo, Bonička 25, 71000 Sarajevo,
Bosnia and Herzegovina.
*Corresponding Author
ABSTRACT
Hypodontia represents genetically caused lack of one or several teeth (baby or permanent), i.e. lack of embryo/s of
certain number of teeth. Variations in the frequency of hypodontia in genetically related population are proof of the role
of genetic component in the origin of this anomaly.
The objective of this paper was to research the frequency of hypodontia through four generations in the same family, and to determine the level of expressivity of this anomaly in the given genealogy. Within this objective, the impact
of other symptoms accompanying this anomaly forming in this way an original heredogram has been investigated.
Heteroanamnestical data obtained from affected mother and her two sons (age eleven and nine) has been used. All
of them have been diagnosed with hypodontia in a larger number of teeth. Mother was a source of anamnestic data
for members of wider family. Therefore, 25 family members through four generations in a wider family have been
processed.
In the observed case, certain form of hypodontia has been determined in 12 family members. Age structure in affected
family members varied, but it has been manifested through the lack of upper lateral incisors, lower premolars and lower
incisors. For determination of this level of expressivity, we have compared data from older family members with an
objective clinical and X-ray findings for the youngest members from genetically related population. The results of genealogical observation have shown a correlation between mother, children, grandchildren and grand grandchildren.
CONCLUSION: Looking back at four generations, we can say that various forms of hypodontia have been confirmed
in 12 out of 25 members of wider family. The results of this, as well as from previous investigations have proved that
evaluation of hypodontia in genetically related population has been caused by autosomal dominant genes.
Key words: Anodontia/genetics ; Anodontia/psychology; Tooth Abnormalities/genetics.
INTRODUCTION
OBJECTIVE
Hypodontia represents genetically caused lack of one or
several teeth (primary or permanent), i.e. lack of embryo/s
of certain number of teeth.
Etiology factors that are responsible for occurrence of
these are numerous and due to it insufficiently explained
and acknowledged, leaving possibilities for further exploration open. Variations in frequency of hypodontia in genetically related population are proof of the role of genetic
component in the origin of this anomaly. State of hypodontia represents functional problem for patient, for it disturbs
normal function of orofacial system: speech and chewing.
But above all, hypodontia represents esthetic problem for
a patient having many psycho-social reflections. Therefore, treatment of these patients requires multidisciplinary
co-operation of experts with different profiles in order to
avoid development of introvert or perhaps even deviant
personality, especially if the patient is young.
The objective of this study was to examine the frequency
of hypodontia through four generations in the same family,
and to determine the level of expressivity of this anomaly
in the given genealogy.
Within this objective, our goal was to investigate the impact
of other symptoms accompanying this anomaly forming in
this way an original heredogram. Based on conversation
with the patients, neurological and psychological conditions have also been observed in children and adults. It
is well known that hypodontia is being followed by various
changes of central nervous system, both by adolescents
and older persons.
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4): 110-112
MATERIALS AND METHODS
Heteroanamnestical data has been obtained from affected mother and her two sons (age eleven and nine). All of
Amira Redžić¹*, Alisa Bandić – Tiro², Ifeta Ličanin, Clinical and genetic aspect of hypodontia – a Geneological analysis
111
them have hypodontia in larger number of teeth.
Mother was a source of anamnestic data for members of
wider family.
Therefore, 25 family members through four generations in
a wider family have been processed.
RESULTS AND DISCUSSION
Certain forms of hypodontia have been detected in 12
family members. Age structure in affected family members varied and it has been manifested through the lack of
upper lateral incisors, lower premolars and lower incisors
(Figures 1 and 2).
Figure 1. Example of hypodontia
Figure 4. Heredogram of the examined family
The results of genealogical observation have shown
correlation between mother, children, grandchildren and
grand grandchildren in the way that mother of our porosities was affected (meaning that she was affected by
a disease), and her sister with her son, too (Figure 4).
Father of these daughters, as well as his mother who had
two previous marriages were also suffering certain form
of hypodontia. Daughter from her first marriage who was
affected, gave birth to a son who lacked certain number
of teeth. Grand-grandmother of „our“ boys had also a
brother with a certain form of hypodontia. Her son, as well
as his son had it, too.
Researchers made by several authors confirm genetic
aspect of hypodontia through a number of generations,
too (1-11). All researches have observed presence of hereditary factors in hypodontia with minor deviations in the
level of expressiveness. According to Mc Kusick 1999, as
a major genetic register, hypodontia is caused by autosomal dominant manner of inheritance (12).
As this is about this type of inheritance, it is certain that
grandfather of grandmother of affected mother, who is
starting point of our research, were affected by this anomaly. Due to lack of access to these data, we have provided
this in heredogram below?
Figure 2. A typical example of hypodontia
CONCLUSIONS
For determination of this level of expressivity, we have
compared data from older family members with an objective clinical and X-ray findings for the youngest members
from genetically related population (Figure 3).
1. Various forms of hypodontia have been confirmed in 12 out
of 25 members of wider family in the four generations.
2. The results of this, as well as from previous investigations
have proved that the evaluation of hypodontia in genetically related population was caused by autosomal dominant
genes.
3. During our discussions we have observed different
neurological and psychological disorders, especially in
younger patients. Children are introverted to a large extent,
slightly depressive and with somewhat lower self-esteem.
Figure 3. X- ray of patient observed during the investigation.
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4): 110-112
Amira Redžić¹*, Alisa Bandić – Tiro², Ifeta Ličanin, Clinical and genetic aspect of hypodontia – a Geneological analysis
112
REFERENCES
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
19.
10.
11.
12.
Grahnen H. Hypodontia in the permanent dentition. A clinical and genetical investigation. Odont Revy 1956;
7(Suppl 3):1-100.
Rolling S. Hypodontia of permanent teeth in Danish schoolchildren. Scand J Dent Res 1980;885(5):365-9.
Markovic M. Hypodontia in twins. Swed Dent J Suppl 1982;15:153-62.
Brook AH. A unifying aetiological explanation for anomalies of human tooth number and size. Arch Oral Biol
1984;29(5):373-8.
Aasheim B, Ogaard B. Hypodontia in 9-year-old Norwegians related to need of orthodontic treatment. Scand J Dent
Res 1993;101(5):257-60.
Hobkirk JA, Goodman JR, Jones SP. Presenting complaints and findings in a group of patients attending a hypodontia
clinic. Br Dent J 1994;177(9):337-9.
Robertsson S, Mohlin B. The congenitally missing upper lateral incisor. A retrospective study of orthodontic space
closure versus restorative treatment. Eur J Orthod 2000;22(6):697-710.
Cozzani G. Garden of orthodontics. Chicago: Quintessence; 2000.
Proffit WR, Fields HW. Contemporary orthodontics. St. Louis: Mosby; 2000.
Zachrisson B. Author’s response. Am J Orthod Dentofac Orthop 2003;124(4):18A-19A.
Turpin DL. Treatment of missing lateral incisors. Am J Orthod Dentofac Orthop 2004;125(2):129.
McKusick VA. Mendelian inheritance in man: catalogs of autosomal dominant, autosomal recessive, and X-linked
phenotypes. 7th ed. Baltimore: Johns Hopkins University Press; 1986. p. 9.
Corresponding Author:
Prof. dr Amira Redžić
Mailing address: Department of Biology and Human Genetics, University of Sarajevo – School of Medicine, 90 Čekaluša, 71000
Sarajevo, Bosnia and Herzegovina.
Telephone: 033 214 249, mob.tel. 061 223 275
Fax:
e-mail: [email protected]
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4): 110-112
Stručni članak/ Professional article
113
UTJECAJ SIDEROPENIJSKE ANEMIJE NA SPECIFIČNE TESTOVE MOTORNOG I MENTALNOG RAZVOJA DOJENČADI I
MALE DJECE
INLUENCE OF IRON DEFICIENCY ANEMIA ON SPECIFIC
TESTS OF MOTOR AND MENTAL DEVELOPMENT IN
INFANTS AND SMALL CHILDREN
Edo Hasanbegović*, Sniježana Hasanbegović
Pedijatrijska klinika Kliničkog centra Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25. 71 000 Sarajevo,Bosna i Hercegovina
Paediatric Clinic, Clinical Centre, University of Sarajevo, Bolnička 25. 71 000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina
*Kontakt autor-Corresponding autor
SAŽETAK
Cilj rada je utvrditi utjecaj sideropenijske anemije (SPA) na motorni i mentalni razvoj djece uzrasta do dvije godine.
Za psihomotorno testiranje korištena je Bayley Scales of Infant Development (BSID). Evaluirani su pojedini specifični
sastavni dijelovi testa koji rezultiraju razvojnim indeksima.
U retrospektivnoj studiji obrađeno je 90 anemične djece sa Hb< 110 g/l i 30 neanemične djece (kontrolna grupa) sa
Hb > 110 g/l , uzrasta od 6 do 24 mjeseca.
Specifični testovi vezani za mentalni razvoj pokazali su statistički signifikantnu razliku (p < 0, 05) između anemične i
kontrolne grupe u tačkama koje se odnose na govor i pokazivanje svoje odjeće.
Specifični testovi vezani za motorni razvoj pokazali su statistički signifikantnu razliku (p < 0, 05) između anemične i
kontrolne grupe u tačkama testa koje se odnose na hod, balansiranje na lijevoj nozi i hod niz stepenice.
Zaključak: Iako sideropenijska anemija nije jedini faktor usporenog razvoja djece ona se može lako prepoznati i liječiti.
Djeca koja su imala sideropenijsku anemiju u prve dvije godine života imaju rizik od dugoročnih posljedica u razvoju,
mada su stvarne posljedice nepoznate i za stvarno razjašnjenje ovoga problema potrebna su daljnja istraživanja.
Ključne riječi: sideropenijska anemija, psihomotorni razvoj, željezo, terapija.
ABSTRACT
The aim of the paper is to establish the influence of iron deficiency anaemia (IDA) on motor and mental development
in children up to age of two. Bayley Scales of Infant Development (BSID) was used for psychomotor testing of children.
Some specific parts of the test which results in developmental indexes were evaluated.
In retrospective study we explore 90 anaemic children with Hb < 110 g/l and 30 non-anaemic children (control group),
aged 6-24 months.
Specific tests associated with mental development showed statistically significant difference (p < 0, 05) between anaemic and control group in points which are relative to speech and pointing their cloths.
Specific tests associated with motor development showed statistically significant difference (p < 0, 05) between anaemic and control group in the points relative to walk, balancing on left leg and walking downstairs.
Conclusion: Although iron deficiency anaemia is not only reason for retarded psychomotor development of children,
but iron deficiency anaemia could be recognized and cured. Children who had iron deficiency anaemia in the first two
years of the life were under the risk for long-lasting consequences in their development, although real consequences
are unknown and for real clearing up of this problem we need further investigations.
Key words: Iron deficiency anaemia, psychomotor development, iron, therapy.
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):113-116
114
Edo Hasanbegović, Sniježana Hasanbegović, Utjecaj sideropenijske anemije na specifične testove motornog i
mentalnog razvoja dojenčadi i male djece
UVOD
Sideropenijska anemija najčešća je deficitarna bolest u svijetu. Obolijeva više od 700 milijuna ljudi, a prema literaturi gotovo jedna trećina stanovnika svijeta pati od deficita željeza.
Nedostatak željeza u ishrani je glavni uzrok nastanka sideropenijskih anemija. Javlja se u djece svih uzrasta i predstavlja najčešće hematološko oboljenje u pedijatriji. Najčešće
pogađa djecu uzrasta između 6-24 mjeseca života. To je
period najbržeg rastenja i najvećih potreba za željezom.
Prema podacima Svjetske zdravstvene organizacije SPA
javlja se kod 48 % dojenčadi i djece do 2 godine i 25 % kod
predškolske djece što je razlog za zabrinutost. Češće se
javlja u porodicama sa niskim ekonomskim standardom (1).
Sideropenijske anemije ostaju u fokusu interesovanja znanstvenika zbog moguće ireverzibilnosti promjena u razvoju
i ponašanju. Promjene mogu pratiti dijete i poslije uspješno
završene terapije željezom sa stanovišta hematoloških
parametara. To se pogotovo odnosi na prve dvije godine
života kada je i najveća incidenca javljanja ove vrste anemije. Zapažena je u tom uzrastu deprimiranost spontanih
aktivnosti, smetnje spontanih aktivnosti, kao i smanjenje sposobnosti raspoznavanja u odnosu na aktivnost zdrave djece
(2, 3). Pojava sideropenijske anemije u ranom dojenačkom
uzrastu je razlog za zabrinutost zbog mogućih posljedica na
razvoj mozga koji se u to doba intenzivno razvija i diferencira. Također dolazi do brojnih bioloških i razvojnih promjena
koje su medicinski još interesantnije, imajući u vidu činjenicu
da još uvijek nije jasno da li se poremećaji stečeni tokom
deficijentnog perioda mogu izliječiti terapijom željeza i/ili nutritivnom rehabilitacijom (4). Neurohemijska uloga željeza
kod sideropenijskih anemija nije do kraja ispitana. Smatra
se da nedostatak željeza dovodi do zakašnjele mijelinizacije
centralnog nervnog sistema i smanjenja D2 dopaminskih receptora mozga, što predstavlja mogući biohemijski supstrat
slabijeg mentalnog i motornog razvoja djeteta (5, 6). Novije
spoznaje su pokazale da djeca sa nedostatkom željeza
imaju slabije rezultate na Bayley Scales of Infant Development (BSID test), koji se koristi kao dobar psihometrijski
instrument za razvojno testiranje u prve dvije godine života
kada je ujedno i najveća incidenca obolijevanja od SPA. Test
koristi specifične metode i procedure za procjenu razumijevanja i upotrebu govora, rješavanje neverbalnih zadataka, te
zadržavanja pažnje. Svrha testa je osiguranje baze za evaluaciju dječijeg razvoja u periodu dojenčeta i malog djeteta
(7, 8).
MATERIJAL I METODE RADA
Istraživanjem je obuhvaćeno 90 anemične djece sa Hb < 110
g / l i 30 zdrave djece sa Hb > 110 g / l koja su predstavljala
kontrolnu grupu. U studiju su bila uključena djeca uzrasta od
6 do 24 mjeseca, kod kojih je dijagnosticirana anemija usljed
nedostatka željeza, a pacijenti su liječeni na Hematološkom
odjeljenju i Hematološkom savjetovalištu Pedijatrijske klinike
u Sarajevu. Djeca upućena kao anemija, a kod kojih nije
potvrđena ista dijagnoza uzeta su kao kontrolna grupa.
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):113-116
Iz studije su isključena djeca: oboljela od akutne ili hronične
infekcije, oboljela od neke druge bolesti koja prati anemiju,
druge vrste anemija i djeca čiji roditelji nisu pristali na saradnju tokom ispitivanja i liječenja. Ispitivanje je provedeno retrospektivnom studijom, kliničko - analitičke vrste. Za laboratorijske parametre uzimana je jutarnja venska krv natašte (3 ml),
a kompletna krvna slika urađena je na COUNTERU MAX-M.
Varijanta ispitivanog uzorka modificirana je od utora, a na
osnovu izvještaja iz literatiure.
Prema vrijednostima hemoglobina formirane su 3 grupe ispitanika:
- I grupa: sa blagom anemijom: Hb 110 - 95 g / l
- II grupa: sa umjerenim i težim formama anemije:
Hb< 95 g / l
- III grupa: kontrolna sa Hb> 110 g / l.
Također su formirane 3 grupe ispitanika prema dobnim skupinama:
- 6 - 11 mjeseci
- 12 - 18 mjeseci
- 19 - 24 mjeseci
Testiranje motornog i mentalnog razvoja obavljeno je setom
za BSID testiranje, u posebnoj prostoriji prikladnoj za testiranje, prije i poslije terapije željezom. Jedno testiranje trajalo
je između 45-60 min. Ispitivač nije bio upoznat sa rezultatima krvne slike i statusa Fe ispitanika.
REZULTATI
Tabela 1. Dobna i spolna struktura ispitanika po grupama
Na tabeli 1. prikazana je dobna i spolna struktura ispitanika.
Ukupno je ispitano 120 djece (64 dječaka i 56 djevojčica).
Anemične je bilo 90 (Hb < 110 g / l), dok je u kontrolnoj grupi
bez znakova anemije bilo 30 ispitanika (Hb > 110 g / l). Grupe
su podijeljene prema vrijednosti Hb i prema starosnoj dobi. Na
osnovu vrijednost Hb u krvi anemični pacijenti su podijeljeni u
2 grupe sa po 45 ispitanika u svakoj (Hb < 95 g/ l i Hb 95 – 110
g /l).
Tabela 2. Indeksi mentalnog razvoja u dobi od 6 do 11 mjeseci
Edo Hasanbegović, Sniježana Hasanbegović, Utjecaj sideropenijske anemije na specifične testove motornog i
mentalnog razvoja dojenčadi i male djece
Rezultati testa mentalnog razvoja u dobi 6 do 11 mjeseci
pokazali su statistički signifikantnu razliku (p = 0,032)
između anemične i zdrave djece u govornom testu 85.
(kaže da - da ili slično) (Tabela 2.). U dobi od 12 do 18
mjeseci postojala je signifikantna razlika (p<0,05) između
anemične i zdrave djece u govornim testovima 106., 103.
i testu 117. (pokazuje svoju odjeću) (Tabela 3).
Tabela 6. Indeksi psihomotornog razvoja u dobi od 12 do 18
mjeseci
Tabela 3. Indeksi mentalnog razvoja u dobi od 12 do 18 mjeseci
Tabela 4. Indeksi mentalnog razvoja u dobi od 19 do 24 mjeseca
Rezultati testa motornog razvoja u dobi 6 – 11mjeseci pokazali su statistički signifikantnu razliku (p= 0,042) između
anemične i zdrave djece u testu 46.(hod) (Tabela 5.).
U dobi 12- 18 mjeseci postojala je statistički signifikantna
razlika (p=0,026) između anemične i zdrave djece u testu
52.(stajanje na lijevoj nozi uz pomoć) (Tabela 6.).
U dobi 19 – 24 mjeseca statistički signifikantna razlika (p=
0,013) između anemične i zdrave djece bila je u testu 52.
(stajanje na lijevoj nozi uz pomoć) i (p= 0,032) u testu 54.
(ide uz stepenice uz pomoć). (Tabela 7.)
Tabela 7. Indeksi psihomotornog razvoja u dobi od 19 do 24 mjeseci
Rezultati testa mentalnog razvoja u dobi 19 do 24 mjeseca pokazali su statistički signifikantnu razliku (p< 0,05)
između anemične i zdrave djece u testovima 117. (pokazuje svoju odjeću), 125. (imitira olovkom crtu) i 136. (govori rečenicu od 2 riječi) (Tabela 4.).
Tabela 5. Indeksi psihomotornog razvoja u dobi od 6 do 11
mjeseci
DISKUSIJA
Evaluirani su pojedini specifični sastavni dijelovi testa koji
rezultiraju razvojnim indeksima. Rezltati mentalnog razvoja
u dobi 6 – 11 mjeseci pokazali su statistički signifikantnu
razliku (p = 0, 032) između anemične i zdrave djece, na govornom testu 85. (kaže da – da ili slično).
U dobi 12 – 18 mjeseci statistički signifikantna razlika (p <
0, 05) bila je između anemične i zdrave djece, kod govornih
testova: 106. (imitira riječi: mama, tata.), i testa 113. (govori 2
riječi sa značenjem), kao i kod testa 117. (pokazivanje svoje
odjeće, cipela), gdje je signifikantnost bila (p= 0,025).
U dobi 19 – 24 mjeseca statistički signifikantna razlika (p <
0, 05) bila je između anemične i kontrolne grupe kod testa
117. ( pokazuje svoju odjeću, cipele), testa 125. (imitira
olovkom crtu) i testa 136.(govori rečenicu od 2 riječi). Tačke
koje su pokazale statistički signifikantnu razliku (p< 0,05)
vezane su za jezičko razumijevanje, verbalno izražavanje ili
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):113-116
115
116
Edo Hasanbegović, Sniježana Hasanbegović, Utjecaj sideropenijske anemije na specifične testove motornog i
mentalnog razvoja dojenčadi i male djece
finu motornu koordinaciju. Naši rezultati su slični rezultatima
drugih autora: Lozzoff B i sar., Walter T i sar., Idjradinata P,
Pollitta E. (9, 10, 11,12).
Testovi vezani za motorni razvoj u dobi od 6 – 11 mjeseci
pokazali su statistički signifikantnu razliku (p = 0,042) između
anemične i kontrolne grupe u testu 46. (hod).
U dobi 12 – 18 mjeseci statistički signifikantna razlika (p =
0, 026) između anemične i kontrolne grupe bila je u testu
52.(stajanje na lijevoj nozi uz pomoć). U dobi 19 – 24 mjeseca
statistički signifikantna razlika (p = 0, 013) između anemične
i kontrolne grupe bila je u testu 52. i (p =0,032) u testu 54.
(ide uz stepenice uz pomoć). Anemična djeca bila su manje
spretna u samostalnom hodu u prvoj godini, balansiranju na
lijevoj nozi uz pomoć od 12 do 18 mjeseci i bez pomoći od
19 do 24 mjeseca, kao i hodu niz stepenice u istoj grupi.
Ovi rezultati su slični rezultatima drugih autora: Lozzoffa
B i sar. (9, 10.), Walter T. i sar. , Idjradinata P. i Pollitta E
(11,12).
Lozzof B. i sar. u poteškoće sa specifičnim motornim
vještinama kod anemične djece uzrasta 12 do 14 mjeseci,
ubraja manju spretnost u samostalnom hodu, ustajanje iz
ležećeg položaja i stajanja na lijevoj nozi uz pomoć ili bez
nje (10). Anemična djece uzrasta 15 do 17 mjeseci imala
su probleme ustajanja i balansiranja na lijevoj nozi bez ičije
pomoći. Djeca uzrasta 1 do 23 mjeseca bila su manje sposobna da hodaju niz stepenice uz pomoć, stajanju na jednoj
nozi na hodajućoj dasci i hodanju na liniji. Prema Polittu E. i
sar. kod anemične djece dolazi do kašnjenja sposobnosti govora, održavanja ravnoteže tijela i koordinacije u uspravnom
položaju i hodu (13,14).
ZAKLJUČAK
Iako sideropenijska anemija nije jedini faktor usporenog razvoja djece ona se može lako prepoznati i liječiti. Uvođenje
obaveznog skrininga, hemoglobin testa u 8 mjesecu života bila bi značajna mjera u programu zaštite dječijeg zdravlja.
Djeca koja su imala sideropenijsku anemiju u prve dvije godine života imaju rizik od dugoročnih posljedica u razvoju, mada
su stvarne posljedice nepoznate i za stvarno razjašnjenje ovoga problema potrebna su daljnja istraživanja.
LITERATURA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Kapil U, Bhavna A. Adverse effects of poor micronutrient status during childhood and adolescent. Nutr Rev 2002;
60 (5 Pt.2): S84 – 90.
Lozoff B, Jimenez E, Hagen J, Mollen E, Wolf AW. Poorer behavioural and developmental outcome more than years
after treatment for iron deficiency in infancy. Pediatrics 2000; 105 (4): E51.
Yip R. Prevention and control of iron deficiency: policy and strategy issues. J Nutr 2002; 132 (4 Suppl): 802S –5S.
Morali A, Vidailhet M. Current topics in pediatric nutrition. Arch Pediatr 2002; 9(7): 726 – 32.
Hunt JR, Zito CA, Erjavec J, Johnson LK. Severe or marginal iron deficiency affects spontaneous physical activity
in rats. Am J Clin Nutr 1994; 59: 413 – 18.
Connor JR, Menzies SL. Relationship of iron to oligodentrocytes and myelation. Glia 1996;17: 83 - 93.
Gilbride KE. Developmental testing. Pediatrics in Review 1995; 9: 338 - 46.
Palmer FB. Capute AJ. Mental retardation. Pediatrics in Review 1994; 12: 473- 79.
Lozoff B, Brittenham GM, Wolf AW. Iron deficiency anaemia and iron therapy: effects on infant development test
performance. Paediatrics 1987; 79: 981 – 95.
Lozoff B, Brittenham GM, Wolf AW. Iron deficiency anaemia and infant development: effects of extended oral
iron therapy. J Pediatr 1996; 129: 382 – 89.
Harahap H, Jahari AB, Husaini MA, Saco-Pollitt C, Pollitt E.. Effect of an energy and micronutritient supplement on iron
deficiency anaemia, physical activity and motor and mental development in undernourished children in Indonesia.
Eur J Clin Nutr 2000; 54: S114- S119.
Idjradinata P, Pollitt E. Reversal of developmen-tal delays in iron - deficient anemic infants treated with iron.
Lancet 1993; 341- 14.
Pollitt E. The developmental and probabilistic nature of the functional consequences of iron deficiency anaemia in
children. Journal of Nutrition 2001; 131: 669S – 675S.
Pollitt E. A developmental view of cognition in the undernourished child. In: Nestle Foundation Annual report
1994: 68 – 105.
Adresa autora:
Doc. dr. Edo Hasanbegović
Pedijatrijska klinika, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu
Bolnička 25.
71 000 Sarajevo
Bosna i Hercegovina
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):113-116
Stručni članak/ Professional article
117
UČESTALOST SMANJENE KOŠTANE GUSTINE KOD
PACIJENATA OBOLJELIH OD REUMATSKIH BOLESTI
THE FREQUENCY OF DECREASED BONE DENSITY AMONG
PATIENTS WITH RHEUMATIC DISEASES
Mevludin Mekić1*, Ismet Gavrankapetanović 2, Faris Gavrankapetanović2, Elma Kučukalić- Selimović3, Rubina
Alimanović-Alagić3
1.
Klinika za bolesti srca i reumatizma, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25, 71000
Sarajevo, Bosna i Hercegovina
Clinic for Heart Diseases and Rheumatism, Clinical Center, University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000
Sarajevo, Bosnia and Herzegovina
2.
Klinika za ortopediju i traumatologiju, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25, 71000 Sarajevo,
Bosna i Hercegovina
Orthopedic and Traumatology Clinic, Clinical Center, University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo,
Bosnia and Herzegovina
3.
Institut za nuklearnu medicinu, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25, 71000 Sarajevo,
Bosna i Hercegovina
Institute of Nuclear Medicine, Clinical Center, University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo,
Bosnia and Herzegovina
*Kontakt autor - Corresponding author
SAŽETAK
Osteoporoza kod oboljelih od reumatskih bolesti predstavlja značajnu i učestalu pojavu koja dodatno komplicira
osnovno oboljenje. Osteoporoza je generalizirano oboljenje kostiju koje se prema najnovijoj definiciji karakterizira
poremećenom čvrstinom kosti uslijed čega raste predispozicija za frakture.
Cilj ovog rada je bio da se utvrdi smanjena koštana gustina kod pacijenata oboljelih od reumatoidnog artritisa, sistemskog eritemskog lupusa, i ankilozirajućeg spondilitisa. Kod 65 pacijenata ( 3 muškarca i 62 žene ) oboljelih od reumatoidnog artritisa, 15 pacijenata oboljelih od sistemskog eritemskog lupusa i 5 pacijenata oboljlih od akilozirajućeg
spondilitisa pregledanih ambulantno u Reumatološkom savjetovalištu Klinike za bolesti srca i reumatizma u Sarajevu
rađena je denzitometrija u periodu od 01.03.2007. god. do 01.11.2007. godine. U visokom procentu nađena je smanjena koštana gustina (osteopenija i osteoporoza) kod sve tri skupine pacijenata. Naša ispitivanja pokazuju da denzitometriju treba upotrebljavati kao dijagnostičku metodu kod reumatskih bolesnika, kako bi na vrijeme otkrili smanjenu
koštanu gustinu i započeli što ranije sa liječenjem, ali i potrebu razvijanja preventivnih programa za osteoporozu.
Ključne riječi: koštana gustina, reumatoidni artritis, sistemski eritemski lupus, ankilozirajući spondilitis
ABSTRACT
Osteoporosis is a frequent and significant problem with patients with rheumatic diseases. Osteoporosis is a generalized bone disease characterized by decreased bone density which can cause a bone fracture.
The aim of this study was to determine the frequency of decreased bone density in patients with rheumatoid arthritis
(65 patients, 62 females and 3 males), systemic lupus erythematosus (15 patients) and ankylosing spondilitis (5 patients). The study was conducted in period March 1, 2007 – November 1, 2007. High frequency of decreased bone
density (osteopenia and osteroporosis) was detected in all three subgroups of patients. Our findings suggest that densitometry should be used as a diagnostic procedure in patients with rheumatic diseases in order to detect decreased
bone density in time. This can enable early treatment of this complication as well as the development of the preventive
programs.
Key words: bone density – Arthritis rheumatoid - Systemic lupus erythematosus – ankylosing spondilitis
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):117-121
118
Mevludin Mekić, Ismet Gavrankapetanović, Faris Gavrankapetanović, Elma Kučukalić- Selimović, Rubina AlimanovićAlagić, Učestalost smanjene koštane gustine kod pacijenata oboljelih od reumatskih bolesti
UVOD
Osteoporoza je sve značajniji zdravstveni i ekonomski
problem u cijelom svijetu i ima karakter tihe epidemije
zbog svoje masovnosti i odsustva upadljivih simptoma i
kliničkih znakova. Smatra se da 10% svjetske populacije
boluje od osteoporoze. Osteoporoza se najčešće prepozna tek poslije prvog preloma. Najčešći su prelomi kičme,
kuka i distalnog dijela podlaktice. Posljedice koje prelomi
imaju u sferi morbiditeta, mortaliteta i troškova liječenja,
odredile su smanjene incidencije preloma kao osnovni
cilj kome su podređeni preventivni, dijagnostički i terapijski pristup osteoporozi.
U sklopu sistemskih i zapaljenskih reumatskih oboljenja
čiji su predstavnici reumatoidni artritis, sistemski eritemski lupus i ankilozirajući spondilitis, sekundarna osteoporoza je veoma česta. Brojni su faktori rizika za pojavu
osteoporoze kod oboljelih od zapaljenskih i sistemskih
reumatskih oboljenja i mogu se podijeliti u tri grupe: 1.
Faktori zavisni od osnovne bolesti. 2. Faktori nastali
primjenom odgovarajuće terapije a prije svega kortikosteroida. 3. Opći faktori rizika za nastanak osteoporoze.
Kod reumatoidnog artritisa kao zapaljenskog oboljenja
remodeliranje kosti se odvija u tri oblika (1):
-
fokalni proces koji zahvata suphondralnu i
jukstaartikularnu kost.
smanjena kostna gustina koja je posljedica
inflamacije zgloba.
generalizirana aksialna i apendikularna
osteopenija na mjestima udaljenim od
inflamiranih zglobova.
Kod sva tri ova oblika sinteza nove kosti je smanjena zbog
povećane osteoklastima izazvane resorpcije kosti, čiju
diferencijaciju i aktivaciju izazivaju IL-1, TNF i drugi proinflamatorni citokini. Treba napomenuti da citokini stimulišu
fibroplaste i hondrocite da preeduciraju proteinaze koje
izazivaju degradaciju hrskavice (2). Za nastanak lokalizirane osteopenije odgovorna je imobilizacija zglobova i
smanjena pokretljivost inflamiranih zglobova ( 3,4). Kod
reumatoidnig artritisa poremećena je ravnoteža RANKLreceptor aktivatora kapa-B-ligand-a, RANK i OPG- osteoprotegerina. Inflamatorni citokini stimuliraju ispoljavanje
RNKL na sinovijalnim ćelijama (5). Produkcija i odnos
RANKL i OPG je pod utjecajem i djelovanjem brojnih citokina: faktor za stimulaciju kolonija makrofaga (M-CSF),
IL-1, TNF-α , IL-1 β, IGF-1, interferona γ, IL-12, IL-17,
IL-18, CD40 i sistemski hormona kao što su estrogeni i
androgeni, 1,2(OH )2D3 i paratiroidnog hormona. Ispoljavanje RANKL otkriveno je u sinoviji pacijenata oboljelih
od RA gdje je dokazano prisustvo IL-18, IL-1β, TNF-α,
M-CSF i CD40 ( 6,7,8). Brojni su faktori rizika za pojavu
osteoporoze kod oboljelih od sistemskog eritemskog lupusa uključujući i općte faktore rizika. Gubitak koštane
mase kod SLE je posljedica sistemskog i lokalizovanog
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):117-121
zapaljenja u kojima postoji povećano stvaranje različitih
citokina, kao što su tumor nekrozing faktor, IL-6 i proteina
koji preko RANKL povećavaju osteoklasnu aktivnost a
smanjuju osteoblasnu aktivnost (9). Ostali faktori zavisni
od SLE su: vrijeme nastanka, aktivnost i dužina trajanja
SLE smanjena fizička aktivnost, promjene na bubrezima,
kao i endokrini faktori: amenoreja, rana menopauza, hiperprolaktinemija, smanjen nivo androgena, visok nivo
homocisteina, ne izlaganje suncu, smanjena tiroidna
aktivnost. Faktori koji također imaju neželjene efekte
na kost kod pacijenata oboljelih od SLE su lijekovi prije
svega glikokortikoidi. Primjena glikokortikoida kod oboljelih od SLE je najčešće dugotrajna što predstavlja jedan
od najznačajnijih faktora rizika za gubitak koštane mase
s obzirom da glikokortikoidi prvenstveno djeluju na trabekularnu kost, osteoporotične frakture kod bolesnika sa
SLE znatno češće se javljaju na pršljenskim tijelima (7).
I drugi lijekovi azatioprin ili ciklofosfamid induciraju ranu
menopauzu što povećava rizik za osteoporozu. Promjene
u kostima kod oboljelih od ankilozirajućeg spondilitisa se
dešavaju, kao i kod reumatoidnig artritisa, zbog hroničnog
zapaljenja. Zapaljenje dovodi do promjena u strukturi i remodeliranju kostiju što vodi reduciranju BMD, povećanju
fragilnosti i uz prisustvo ostalih faktora povećava rizik za
pojavu fraktura (8).
Cilj rada
Cilj rada je da se utvrdi učestalost smanjene gustine kostiju
kod ambulantno liječenih bolesnika sa reumatoidnim artritisom, sistemskim eritemskim lupusom i ankilozirajućim
spondilitisom u Reumatološkom savjetovalištu Klinike za
bolesti srca i reumatizma KCU u Sarajevu.
MATERIJAL I METODE
U Reumatološkom savjetovalištu Klinike za bolesti srca i
reumatizma pregledano je 65 bolesnika (3 muškarca i 62
žene) sa reumatoidnim artritisom, 15 pacijenata (15 žena)
sa sistemskim eritemskim lupusom i 5 pacijenata
(5 muškaraca) sa ankilozirajućim spondilitisom kod
kojih je u periodu od 01.03.2007. do 01.11.2007. godine
rađena denzitometrija. Koštana gustina je mjerena metodom ultrazvučne denzitometrije na aparatu “Hologic” na
Institutu za radiologiju KCU u Sarajevu i Domu zdravlja
Vrazova u Sarajevu. Po preporuci SZO za denzitometrijsku dijagnozu osteoporoze.
Normalna koštana masa
Osteopenija
Osteoporoza
Teška osteoporoza
T > -1 SD
T -1 do -2,5 SD
T < -2,5 SD
T < -2,5 SD uz prelome
Mevludin Mekić, Ismet Gavrankapetanović, Faris Gavrankapetanović, Elma Kučukalić- Selimović, Rubina AlimanovićAlagić, Učestalost smanjene koštane gustine kod pacijenata oboljelih od reumatskih bolesti
REZULTATI
DISKUSIJA
Od 65 bolesnika sa reumatoidnim artritisom normalnu
koštanu gustinu imalo je 24 bolesnika (36,9%), smanjenu
koštanu gustinu imao je 41 bolesnik ili (63,07%), osteopenija
je zabilježena kod 19 bolesnika ( 29,2%), a osteoporoza kod
21 bolesnika (32,3%) što pokazuje Tabela 1.
Naši rezultati pokazuju da visok procenat pojave smanjene
koštane gustine kod bolesnika oboljelih od reumatoidnog
artritisa, sistemskog eritemskog lupusa i ankilozirajućeg
sponzilitisa je u saglasnosti sa ranije rađenim studijama
(10,11,12,13,14,15,16). Smanjena koštana gustina kod
pacijenata oboljelih od reumatoidnog artritisa je posljedica zapaljenskog procesa na remodeliranje kosti (1,2).
Uzrok lokalizirane osteopenije je i smanjena pokretljivost
inflamiranih zglobova i imobilizacija što je u skladu sa
literaturnim podacima (4,5). Osteoporoza kod oboljelih
od reumatoidnog artritisa je povezana sa menopauzom,
starošću bolesnika, spolom, smanjenim nivoom 1,25
dohidroksiholekalciferola u serumu manjom tjelesnom
masom, smanjenom fizičkom aktivnošću visokim vrijednostima markera kosne resorpcije i prethodnim frakturama (9,10,11). Povezanost niske smanjene koštane gustine kod oboljelih od reumatoidnog artritisa je povezana
sa dužinom trajanja bolesti, stepenom inflamacije, prisustvom reumatoidnog faktora u serumu oboljelih, većim
skorom M-HAQ, stepenom funkcionalnog oštećenja i stepenom oštećenja zglobova, terepijom kortikosteroidima,
terapijom metotreksatom, a mnogi autori se slažu da je
osteoporoza kod postmenopauzalnih žena i muškaraca
oboljelih od RA češće prisutna na kuku i radijusu nego
na kičmi (12,13,14). Često kod ranog evolutivnog oblika reumatoidnog artritisa pogotovu kod bolesnica u
menopauzi, vrlo brzo pored osteopenije dolazi do generalizirane osteoporoze (15,16). Kaz i autori ispitivali su
učestalost pada kao faktor rizika za osteoporotičnu frakturu kuka kod žena sa RA u odnosu na zdrave žene, pa
su utvrdili da je pad značajno češći faktor za frakturu kuka
kod žena sa RA, jer zapaljenje zahvata zglobove stopala,
skočne i koljena što otežava hod i stabilnost bolesnika
(17). Kod pacijenata oboljelih od RA tretiranih glikokortikoidima povećava se rizik za nastanak osteoporoze a
naročito kod primjene većih doza na duži vremenski period, a naročito 15 mg dnevno i više (15).
Naše ispitivanje pokazuje izrazito smanjenu koštanu
gustinu kod pacijenata oboljelih od sistemskog eritemskog lupusa što je prije svega zbog osnovne bolesti,
zatim terapije koja se koristi za liječenje sistemskog eritemskog lupusa, prije svega kortikosteroida, kao i općih
faktora rizika za nastanak osteoporoze (18). Faktori
zavisni od osnovne bolesti su prije svega vrijeme nastanka, aktivnost i dužina trejanja SLE, smanjena fizička
aktivnost, promjene na bubrezima, kao i endokrini faktori.
SLE predominantno zahvata mlade fertilne žene zbog
čega se prekida proces dostizanja maksimalne koštane
mase, česta je pojava i ovarijalne disfunkcije koja vodi
ranoj menopauzi i tako pogoršava neželjene efekte na
kost. Redlich i autori su, ispitujući BMD kod oboljelih od
SLE, ustanovili značajno smanjenje nivoa osteo kalcina,
fosfora i testosterona u serumu a, povećanu koncentaciju FSH hormona. Almehed K. i saradnici su zaključili
Tabela 1. Smanjena koštana gustina kod pacijenata oboljelih od
reumatoidnog artritisa
Od 15 bolesnika sa sistemski eritemskim lupusom normalnu koštanu gustinu imala su 3 bolesnika (20%), a smanjenu
koštanu gustinu 12 bolesnika (80%), odnosno, osteopenija
je konstatirana kod 4 bolesnika (26,6%), a osteoporoza kod
8 bolesnika (53,3%) što pokazuje Tabela 2.
Tabela 2. Smanjena koštana gustina kod pacijenata oboljelih od
sistemskog eritemskog lupusa
Kod ankilozirajućeg spondilitisa od 5 pacijenata 2 su
imala normalnu koštanu gustinu (40%), dok su smanjenu
koštanu gustinu imala 3 pacijenta (60%), kod jednog je
konstatirana osteopenija (20%) a kod dvojice osteoporoza (40%) što pokazuje Tabela 3.
Tabela 3. Smanjena koštana gustina kod pacijenata oboljelih od
ankilozirajućeg spondilitisa.
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):117-121
119
120
Mevludin Mekić, Ismet Gavrankapetanović, Faris Gavrankapetanović, Elma Kučukalić- Selimović, Rubina AlimanovićAlagić, Učestalost smanjene koštane gustine kod pacijenata oboljelih od reumatskih bolesti
da žene sa SEL imaju znatno veći rizik od pojave osteoporoze i da je BMD u negativnoj korelaciji sa godinama
života malom tjelesnom masom markerima inflamacije i
oštećenjem bubrega. Pineau CA i saradnici došli su do
zaključka da sniženi nivo vitamina D u serumu i fizička
neaktivnost kao značajan faktor rizika za osteoporozu,
dok reducirana BMD povećava rizik za pojavu fraktura
pršljenskih tijela (19,20) Kod bolesnika oboljelih od SLE
značajni su i tradicionalni faktori rizika kao što su: godine
života, tjelesna težina pušenje cigareta, konzumiranje
alkohola i kafe, prethodno postignuti koštani maksimum,
atraumatski prelomi, familijarni osteoporotični prelomi.
Kod ankilozirajućeg spondilitisa dobili smo u velikom procentu smanjenu koštanu gustinu kao posljedicu hroničnog
zapaljenja (21). Do sada se više autora bavilo ispitivanjem BMD kod oboljelih od ankilozirajućeg spondilitisa
(AS). Jedna grupa autora nije otkrila povezanost BMD
sa aktivnošću AS, markerima koštanog metabolizma,
kalcijumskom homeostazom, nivoom vitamina D, PTH
i testosterona, dok je druga grupa naglasila značaj aktivosti AS, povećanih vrijednosti PTH i snižene koncentracije vitamina D (22). Osteoporoza kičmenih pršljenova
kod pacijenata oboljelih od AS doprinosi pojavi kompresivnih fraktura naročito u kasnijem stadijumu bolesti.Kod
bolesnika sa ankilozirajućim spondilitison neophodno je
raditi osteodenzitometriju na lumbalnoj kičmi u lateralnom položaju, a kako je ovaj način mjerenja ograničenih
mogućnosti, to je mjerenje BMD na kuku najbolji pokazatelj gustine kostiju, a značajno je povezana sa rizikom za
pojavu vertebralnih fraktura (23,24).
ZAKLJUČCI
Smanjena koštana gustina je prisutna u velikom procentu kod reumatoidnog artritisa , sistemskog eritemskog lupusa
i ankilozirajućeg spondilitisa. Smanjena koštana gustina je naročito izražena kod sistemskog eritemskog lupusa vjerovatno zbog dugotrajne primjene kortikosteroida. Navedeni rezultati pokazuju potrebu mjerenja koštane gustine kod
osoba oboljelih od reumatoidnog artritisa, sistemsko eritemskog lupusa i ankilozirajućeg spondilitisa i ostalih fakora
rizika, kako bi se liječenje osteoporoze započelo što ranije, ali i potrebu za razvijanje preventivnih programa za osteoporozu. Potrebno je većem broju pacijenata oboljelih od ankilozirajućeg spondilitisa, sistemskog eritemskog lupusa,
reumatoidnog artritisa u odnosu na dosadašnja ispitivanja uraditi denzitometriju kako bismo dobili što pouzdanije
rezultate.
LITERATURA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Goldring SR, Polisson RP. Bone disease in rheumatological disordes. In: Metabolic Bone Disease, 2nd ed. Edited by Avioli L,
Krane SM. San Diego: Academic Press; 1998. pp. 621-635.
Strand V, Kavanaugh AF. The roje of interleukin-1 in bone resorption in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2004: Suppl 3: 43.
Haugeberg G, Arstavik RE, Kvien TK. Effects of rheumatoid arthritis on bone. Curr Opin Rheumatol 2003; 15.(4): 469-75.
Sivas F, Bara N, Onder M, Ozoran K. The relation between joint erosion and generalized osteoporosis and disease activity in
patients with rheumatoid arthritis . Rheumatol Int 2006;26(10): 896-9.
Rodan GA, Martin TJ. Therapeutic approaches to bone disease. Science 2000; 289: 1508-1514.
Takayanagi H, Lizuka H, mJuji T et al. Involvement of receptor activator of nuclear factor kB ligand/osteoclast differentiation
factor in osteoclastogenesis from synoviocytes in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000; 43: 259-269.
Teitelbaum SJ. Osteoclasts: what to they do and how do they do it? Am J Pathol 2007; 170(2): 427-35.
Lee HY, Jeon HS,Song EK et al.CD40 ligation of rheumatoid synovial fibroblasts regulates RANKL-mediated
osteoclastogenesis: evidence of NF-kappaB-dependent CD40-mediated bone destruction in rheumatoid arthritis.
Arthritis Rheum 2006; 54(6): 1747-58.
ShibuyaK, Hagino H, Morio Y, Teshima R. Cross-sectional and longitudinal study of osteoporosis in patients with
rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 2002; 212(2): 150-8
Oelzner P, Buttgereit F, Demary W et al. The mechanism of bone loss in rheumatoid arthritis: Description based on a
case report. J Rheumatol 2007; 66(4): 337-40.
Solomon DH, Katz JN, Cabral D et al. Osteoporosis management in patients with rheumatoid arthritis: Evidence for
improvement. Arthritis Rheum 2006; 55(6); 873-7.
Urbanek R, Taustochowiez W, Patoa J, Gaodzik J. Incidence of osteoporosis in patients with rheumatoid arthritis.
Przegl Lek 2000;57(2): 103-7.
Haugeberg G, Uhlig T, Falch JA et al. Bone mineral density and frequency of osteoporosisin female patients with rheumatoid
arthritis: results from 394 patients in the Oslo County Rheumatoid Arthritis register. Arthritis rheum 2000; 43(3): 522-30.
Guler M, Bijsterbosch J, Goekoop YP et al. Bone mineral density in patients with recently diagnosed, active rheumatoid
arthritis. Ann Rheum Dis 2007;23, (in press).
Takubo N et al. A prospective study for determinants of bone loss in early rheumatoid arthritis. Book of abstracts XIX ILAR
Congres if Rheumatology 1997. pp 66-66.
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):117-121
Mevludin Mekić, Ismet Gavrankapetanović, Faris Gavrankapetanović, Elma Kučukalić- Selimović, Rubina AlimanovićAlagić, Učestalost smanjene koštane gustine kod pacijenata oboljelih od reumatskih bolesti
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
Van Staa TP, Geusens P, Bijlsma JW et al. Clinical assessment of the long-term risk of fracture in patients with rheumatoid
arthritis. Arthritis Rheum 2006; 54(10): 3104-12.
Kaz H, Johnson D, Kerry S, et al. Fall-related risk factors and osteoporosis in women with rheumatoid arthritis. Rheumatology
2004; 443(10): 1267-71.
Pineau CA, Urowitz MB, Fortin PJ et al. Osteoporosis in systemic lupus erythematosus: factors associated with referral for
bonemineral density studies, prevalence of osteoporosis and faktors associated with reduced bone density.
Lupus 2004; 13(6): 436-41
Lane NE. An update on glucocorticoid –induced osteoporosis. Rheum Dis North Am 2001;27:235-254.
Sen D, Keen R. Osteoporosis in systemic lupus erythematosus :prevention and treatment. Lupus 2001; 10(3): 227-232.
Sinigaglia L, Varenna M, Girasole G, Bianchi G, Epidemiology of osteoporosis in rheumatic disease. Rheum Dis Clin
North Am 2006; 32: 631-658.
Lange U, Teichmann J, Strunk J. Association of 1.25 vit. D3 deficiency, disease activity and low bone massin ankylosing
spondylitis. Osteoporos Int 2005; 16(12): 1999-2004.
Jun JB, Joo KB, Her MY et al. Femoral bone mineral density is associated with vertebral fractures in patients with ankylosing
spondylitis: a cross-sectional study. J Rheumatol 2006;33(8): 1637-1641.
Sambrook P, Cooper C. Osteoporosis. Lancet 2006; 367: 2010-2018.
Adresa autora:
Dr.sci.med Mevludin Mekić
Klinika za bolesti srca i reumatizma
Klinički centar Univerziteta u SarajevužBolnička 25, 71000 Sarajevo,
Bosna i Hercegovina
Tel.: 00387 33 297500, e-mail: [email protected]
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):117-121
121
122
Stručni članak/ Professional article
UČESTALOST SMANJENE KOŠTANE GUSTINE KOD
PACIJENATA LIJEČENIH KORTIKOSTEROIDIMA
THE FREQUENCY OF DECREASED BONE DENSITY IN
PATIENTS WITH CORTICOSTEROIDS
Mevludin Mekić1*, Elma Kučukalić- Selimović2, Rubina Alimanović-Alagić2
1.
Klinika za bolesti srca i reumatizma, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25,
71000 Sarajevo, Bosna i Hercegovina
Clinic for Heart Diseases and Rheumatism, Clinical Center, University of Sarajevo, Bolnička 25,
71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina
2.
Institut za nuklearnu medicinu, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25, 71000 Sarajevo,
Bosna i Hercegovina
Institute of Nuclear Medicine, Clinical Center, University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo,
Bosnia and Herzegovina
*Kontakt autor - Corresponding author
SAŽETAK
Osteoporoza je sve značajniji zdravstveni i ekonomski problem i smatra se da 10 % svjetske populacije boluje od osteoporoze. Osteoporoza je generalizovano oboljenje kostiju koje se karakterizira poremećenom čvrstinom kosti uslijed čega
raste rizik za frakture.Osteoporoza se prepozna tek poslije prvog preloma koji može nastati i pri maloj traumi. Pri utvrđivanju
dijagnoze osteoporoze kod osoba sa faktorima rizika za frakture treba raditi osteodenzitometrijski pregled, sa posebnim ciljem
da se utvrdi individualni rizik za frakturu. Prema preporuci SZO denzitometrijom možemo dobiti normalnu koštanu masu i
smanjenu koštanu gustinu koja može biti u obliku osteopenije, osteoporoze i teške osteoporoze. Kortikosteroidna terapija
negativno utječe na metabolizam kosti i nakon dugotrajne primjene dovodi do smanjene koštane mase. Cilj ovog rada je
bio da utvrdimo učestalost smanjene koštane gustine kod ambulantno liječenih bolesnika u Reumatološkom savjetovalištu
Klinike za bolesti srca i reumatizam KCU u Sarajevu koji su uzimali kortikosteroide u dužem periodu. U periodu od 01.03.2007
do 01.11.2007 godine pregledana su 52 bolesnika (3 muškarca i 49 žena). Našli smo u velikom procentu smanjenu koštanu
gustinu kod pacijenata koji su duže vrijeme uzimali kortikosteroidnu terapiju što nas obavezuje da ove lijekove koristimo u
što kraćem periodu, a isto tako nas obavezuje da koristimo i lijekove za smanjenu koštanu gustinu kao i obavezu primjene
preventivnih programa za osteoporozu.
Ključne riječi: koštana gustina, liječenje, kortikosteroidi
ABSTRACT
Osteoporosis is a significant health and economic problem, whose prevalence is approximately 10% among the world population. It is a generalized bone disease characterized by decreased bone density followed by an increased risk of fractures. It
is usually diagnosed first when a fracture occurred including those caused by a minimal trauma. For its diagnosis and individualization of the risk among patients with increased risk of osteoporosis, it is necessary to perform an osteodensitometry.
According to the current WHO classification, two types of bone density are included: normal bone density and decreased
bone density which includes osteopenia, osteoporosis and severe osteoporosis. Corticosteroid therapy negatively influences
the bone metabolism and after long application leads to decreased bone density.
The aim of this study was to determine the frequency of decreased bone density with patients treated at Outpatient Rheumatologic Unit of the Clinic for Heart Diseases and Rheumatism, Clinical Center University of Sarajevo. In period January 1,
2007 – November 1, 2007, 52 patients were treated (49 females and 3 males). Decreased bone density was a frequent event,
particularly in those with long-term therapy. Therefore, we recommend a short term therapy with corticosteroids as well as a
use of the drugs against decreased bone density. Preventive programs should also be obligatory.
Key words: Bone density, treatment, corticosteroids
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):122-124
Mevludin Mekić, Elma Kučukalić-Selimović, Rubina Alimanović-Alagić , UČESTALOST SMANJENE KOŠTANE
GUSTINE KOD PACIJENATA LIJEČENIH KORTIKOSTEROIDIMA
UVOD
Osteoporoza je generalizirano oboljenje kostiju koje se
prema najnovijoj definiciji karakterizira poremećenom
čvrstinom kosti uslijed čega raste predispozicija za frakture. Koštana čvrstina podrazumijeva kvantitet ( kostna
masa gustina , veličina kosti) i kvalitet kosti ( mikroarhitektura, nakupljena mikroskopska oštećenja, oštećenja trabekula i korteksta) (1). Precizna dijagnoza osteoporoze
moguća je samo histomorfometrijskim pregledom bioptirane kosti, koji precizno može da prikaže sve promjene
u kvantitetu i kvalitetu kosti. Razumljivo da biopsija kosti
kao veoma invazivna metoda ne može biti korištena u
svakodnevnoj praksi za dijagnozu osteoporoze. Trenutno
glavna neinvazivna metoda za ranu dijagnozu osteoporoze je mjerenje BMD pojedinih segmenata kosti, DEXA
metodom (2).
Prve podatke o pojavi osteoporotičnih fraktura poveznaih
sa primjenom glikokortikoida objavio je Cushing prije oko
70 godina. Mehanizam djelovanja glikokortikoida na kost
je višestruk (3,4):
djeluju uglavnom na trabekularnu kost
reducira debljinu trabekula
smanjuju proliferaciju periostalnih
prekusorskih ćelija, diferencijaciju
osteoblasta, skraćuju život osteoblasta i
osteocita, pospješuju njihovu apoptizu i
suprimiraju njihovu funkciju;
imaju direktne efekte za GK: na stvaranje
kolagena tipa 1, osteokalcina, osteopontina,
fibronektina, kosnog sijaloproteina, B-1
integrina, alkalne fosfataze, kolagenaze,
faktora rasta i insulinu sličnog faktora rasta.
Inhibiraju osteoprotogerin, što rezultira
porastom OPGL, sazrijevanjem osteoklasta i
povećanom resorpcijom kosti.
Hronična primjena glikokortikoida inducira
proces apoptoze i osteoklasta, smanjuje
njihovu produkciju, reducirajući i proces kostne
resorpcije ali je taj proces mnogo manje
suprimiran u odnosu na proces formiranja
kosti, što rezultira gubitkom kostne mase.
Inhibira sekreciju slijedećih hormona: FSH, LH,
estrogena i testosterona kao i adrenalnu
sekreciju androstenediona i
dehidroepiandrosterona.
Djeluje i na transćelijski transport kalcija što
značajno smanjuje apsorpciju kalcija u
crijevima i smanjuje reapsorpciju kalcija u
tubulima bubrega, što inducira povećano
stvaranje PTH i hiperkalcijuriju.
Inihibira supresivni efekat IL-1 na sintezu
proteina i omogućavaju djelovanje TGF-β koji
vrši replikaciju osteoblasta i sintezu
proteina kostnog matriksa.
Djeluju na mišićnu masu smanjujući je.
Primjena glikokortikoida u terapiji reumatskih bolesnika
je vrlo česta, pa su zbog toga oboljeli u većem riziku za
pojavu osteoporoze, a naročito oni koji duži vremenski
period uzimaju kortikosteroide i u većim dozama.
CILJ RADA
Cilj rada je bio da utvrdimo učestalost smanjene kostne
gustine kod ambulantno liječenih reumatskih bolesnika
u reumatološkom savjetovalištu Klinike za bolesti srca i
reumatizma KCU u Sarajevu, a koji su u terapiji osnovne
bolesti uzimali kortikosteroide u dužem vremenskom periodu.
MATERIJAL I METODOLOGIJA
U periodu od 01.03.2007 godine do 01.11.2007. godine
pregledana su 52 bolesnika (3 muškarca i 49 žena) koji
su duže od 6 mjeseci uzimali 10 mg i više kortikosteroida
i kod kojih je rađena denzitometrija prije i poslije terapije.
Koštana gustina mjerena je metodom utrazvučne denzitometrije po preporuci SZO za denzitometrijsku dijagnozu
osteoporoze :
Normalna koštana masa T > -1 SD
Osteopenija
T -1 do -2,5 SD
Osteoporoza
T < -2,5 SD
Teška osteoporoza
T < -2,5 SD uz prelome
REZULTATI
Prije terapije od ukupno 52 ispitivana bolesnika, normalnu
koštanu gustinu imalo je 36 (70%) bolesnika, osteopenija
imalo je 9 (18%) bolesnika, a osteoporozu 7 (12%) bolesnika. Nakon provedene terapije kortikosteroidima, normalnu koštanu gustinu imalo je 18 bolesnika (35%), dok
je smanjenu koštanu gustinu imalo 34 bolesnika (65 %),
osteopenija je konstatovana kod 14 bolesnika (27%) a
osteoporoza kod 20 bolesnika (38 %)
Tabela1. Koštana gustina
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):122-124
123
124
Mevludin Mekić, Elma Kučukalić-Selimović, Rubina Alimanović-Alagić , UČESTALOST SMANJENE KOŠTANE
GUSTINE KOD PACIJENATA LIJEČENIH KORTIKOSTEROIDIMA
DISKUSIJA
Naši rezultati pokazuju visok procenat pacijenata koji su imali smanjenu koštanu gustinu koji su uzimali duže vrijeme
(6 mjeseci i duže u dozi 10 mg i više) glikokortikoide u liječenju reumatskih oboljenja.
Primjena glikokortikoida u terapiji reumatskih oboljenja je vrlo česta, a naročito kod sistemskih oboljenja vezivnog tkiva
i zapaljenskog reumatizma što sa svoje strane povećava rizik za pojavu osteoporoze.
Međutim i ostale faktore rizika za osteoporozu ne smijemo izgubiti iz vida kod pacijenata kod kojih smo radili denzitometriju, a naročito starost, ženski spol, pušenje cigareta, konzumiranje alkohola i kafe, tjelesnu težinu, prethodno
postignuti koštani maksimum, atraumatske prelome, familijarne osteoporotične prelome (5,6,7,8,9).
Poznato je da glikokortikoidi predominantno djeluju na trabekularnu kost, pa su zato osteoporotične frakture kod bolesnika recimo sa SLE znatno češće javljaju na pršljenskim tijelima, tako da srednja dnevna doza veća od 7,5 mg prednisolona i kod premenopauzalnih žena predstavlja značajan rizik za frakture, jer gubitak koštane mase počinje ubrzo
po započinjanju terapije za glikokortikoidima (6,7).
Neke studije sugeriraju da primjena glikokortikoida u terapiji 5 do 7,5 mg prednisolona dnevno ne povećava rizik za pojavu osteoporoze u poređenju sa kontrolnom grupom koja ne koristi glikokortikoide, a s druge strane, ima dokaza da se
osteoporotične promjene pa i frakture mogu javiti i poslije nekoliko nedjelja liječenja glikokortikoidima (7,8,9,10,11).
ZAKLJUČAK
U našem ispitivanju verificirali smo visok procijenat reumatskih bolesnika sa smanjenom koštanom gustinom koji su
više od 6 mjeseci uzimali kortikosteroide. To nas obavezuje da ove lijekove koristimo kod pojedinih reumatskih bolesti u
što kraćem periodu i kritično. Kod pacijenata kod kojih se duže vremena primjenjuju glikokortikoidi treba mjeriti koštanu
gustinu metodom denzitometrije. Primjena glikokortikoida nas upućuje na oprez i obavezu primjene preventivnih
programa za osteoporozu i njeno liječenje.
LITERATURA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Osteoporosis: prevention, dijagnosis and therapy. NIH Consensus a statement 2000;17:9.
Ettinger PM. Aging Bone and Osteoporosis. Rio De Janeiro 2004, 7-8.
Manolagas C, Weinstein C. New developments in the pathogenesis and treatment of steroid-induced osteoporosis.
J Bone Miner Res 1999; 14: 1061-1066.
ShibuyaK, Hagino H, Morio Y, Teshima R. Cross-sectional and longitudinal study of osteoporosis in patients with
rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 2002; 212(2): 150-8.
Van Staa TP, Geusens P, Bijlsma JW, Leufkens HG, Cooper C. Clinical assessment of the long-term risk of fracture
in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006; 54(10): 3104-12.
Lane NE. An update on glucocorticoid –induced osteoporosis. Rheum Dis North Am 2001;27:235-254.
Sen D, Keen R. Osteoporosis in systemic lupus erythematosus: prevention and treatment. Lupus 2001; 10(3): 227-232.
Urbanek R, Taustochowiez W, Patoa J, Gaodzik J. Incidence of osteoporosis in patients with rheumatoid arthritis.
Przegl Lek 2000;57(2): 103-7.
Haugeberg G, Uhlig T, Falch JA, Halse JI, Kvien TK. Bone mineral density and frequency of osteoporosisin female
patients with rheumatoid arthritis: results from 394 patients in the Oslo County Rheumatoid Arthritis register.
Arthritis Rheum 2000; 43(3): 522-30.
Sambrook P, Cooper C. Osteoporosis. Lancet 2006; 367: 2010-2018.
Pineau CA, Urowitz MB, Fortin PJ Ibanez D, Gladman DD. Osteoporosis in systemic lupus erythematosus: factors
associated with referral for bonemineral density studies, prevalence of osteoporosis and faktors associated with
reduced bone density. Lupus 2004; 13(6): 436-41
Adresa autora:
Dr.sci.med Mevludin Mekić
Klinika za bolesti srca i reumatizma
Klinički centar Univerziteta u Sarajevu Bolnička 25, 71000 Sarajevo,
Bosna i Hercegovina
Tel.: 00387 33 297500, e-mail: [email protected]
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):122-124
Stručni članak/ Professional article
125
SURGICAL MANAGEMENT OF MEDIASTINAL LESIONS
Safet Guska *
Clinc for Thoracic Surgery –Clinical Center, University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina
*Corresponding author
ABSTRACT
Retrospective appraisal of the clinical symptoms, complication and mortality of surgical treatment and histological types
of primary mediastinal masses treated at the Clinic for Thoracic Surgery UCC Sarajevo between 1985 and 2007 year.
We operated on 183 patients (72 male, 111 female) with a mediastinal masses and average age of 41,9 ± 16,7 (range
0,3 to 71) years.
63,9% (117/183) of patients were symptomatic. Malignant tumors had 31,7% (58/183), benign tumors 48,1% (88/183)
and non-neoplastic lesions 20,2% (37/183) of patients. Malignancy was more associated with symptoms in this series
(79,3%;46/58).The most frequent histologic types were neurogenic tumors found in 26,8% (49/183) of the cases, followed by thymic tumors in 12,6% (23/183), malignant lymphomas in 12,6% (23/183) and germinal tumors in 12,6%
(23/183). A total excision of the lesion was performed in 83,6% (153/183) of patients; incomplete excision in 4,9%
(9/183) of patients;11,5% (21/183) of patients underwent biopsy only. The hospital mortality and morbidity rate of all
interventions was 1,1% (2/183) and 2,7% (5/183) respectively.
Conclusion: Majority of our patients with mediastinal masses (whether benign or malignant) are symptomatic and the
absence of symptoms is more associated with benign disease. Majority of lesions are situated in the anterior mediastinum. Neurogenic tumors were the most frequent primary mediastinal mass.Majority of the primary lesions that occur in
the mediastinum can be cured by surgical means.
Key words: primary mediastinal masses, surgical treatment, histological type
INTRODUCTION
Primary lesions of the mediastinum are being recognized with increasing frequency,and in any large hospital
population,tumors and cysts of the mediastinum will be seen often enough to warrant a thorough understanding of
their clinical characteristics(1,2).Very different neoplasms and cysts can arise from multiple anatomic structures in the
mediastinum and they can have multiple manifestations.Their clinical manifestation could be caused by the compression or the invasion of the contiguous organs and tissues(1,2,3,4,5,6,7,8).On the other hand a large part of the patients
are asymptomatic and the lesions in such cases are usually benign, while malignant disease is usually found in symptomatic cases (2,3,4,5,6,7,8). The preoperative diagnosis of mediastinal tumors is in many instances uncertain, even
though it could be based on many diagnostic means (2,3,7,8,9,10,11,12).Imaging is an essential part of the work up
of all mediastinal lesions, and is very often the only investigation needed before initiating therapy (3,8,12,13). Surgical
treatment of those lesions is the management of choise targeting either for histologic establishment or for radical trea
tment(1,2,7,8,9,10,12,13,14,15). In this retrospective study we presented the experience of Clinic for thoracic surgery
–UCC Sarajevo(during a period of 22 years) in the diagnosis and treatment of mediastinal lesions emphasizing in the
efficacy and safety of their surgical management.
PATIENTS AND METHODS
Data of patients’ files with mediastinal lesions between january 1985 and january 2007 (including history, clinical manifestations, preoperative diagnostic tests, surgical findings, histological reports , complication and mortality of surgical
treatment) were recorded. Patients with retrosternal goiter, thymus persistens with myasthenia gravis, different types
of lymphadenopathy,metastatic,oesophageal and vascular lesions were excluded.
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):125-128
Safet Guska, Surgical management of mediastinal lesions
126
RESULTS
During the period between January 1985 and January
2007 we admitted 183 patients with mediastinal lesions
for surgical management. Patients’ average age was 41,9
± 16,7 (range from 0,3 to 71) years. Male/Female ratio
was 1:1,5.Their clinical manifestations are reported in
Table 1.
By radical excision,definite histologic diagnosis and treatment in the vast majority of the patients is achieved:
153/183(83,6%).
Histopathological findings of mediastinal lesions according
to mediastinal compartments are given in the Table 5.
Table 5. Histopathological findings of mediastinal tumors and
cysts according to mediastinal compartments
Table 1.Clinical symptoms in patients with mediastinal lesions
Comparing all symptoms between patients with benign
disease and those with malignant one, there is statistically significant difference (χ² = 8,859; p<0,05).
The diagnostic (mainly radiologic) tests used in our study
revealed following localisation of mediastinal lesions
(Table 2)
Table 2. Location of mediastinal tumors and cysts
The most frequent histologic types were neurogenic tumors found in 26,8% (49/183) of the cases, followed by
thymic tumors in 12,6% (23/183), malignant lymphomas in
12,6% (23/183) and germinal tumors in 12,6% (23/183).
Intra- and postoperative complications of surgery are
shown in the Table 6.
Table 6. Intra- and postoperative complications of surgery
Data show that the majority of lesions were situated in the
anterior mediastinum:89/183 (48,60%).
Types of surgical approaches are given in Table 3.
Table 3. Frequency of surgical approaches
Complicationes were noticed in relatively small number of
patients (5/183;2,7%).
Postoperative mortality of surgery is given in the
Table 7.
Table 7. Postoperative mortality of surgery
The choice of procedure depends on the lesion location,its
characteristics and patients’ clinical manifestation.If the
lesion is respectable the thoracic surgical procedure
should be planned in a way that permits the radical excision of the lesion regardless of the benign or malignant
preoperative findings.
Table 4. Demonstrates types of surgical interventions :
Table 4. Type of surgical intervention
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):125-128
Presented mortalitiy rate could be very acceptable: 2/183
(1,10%).
Safet Guska, Surgical management of mediastinal lesions
127
Final histopathological findigs are given in the Table 8.
Table 8.Clasification of prymary mediastinal tumors and cysts according to pathological findings
These findings show that mediastinal lesions are very heterogeneous group of neoplastic, congenital and inflammatory conditions.
DISCUSSION
Mediastinal tumors and cysts are not very common lesions.
Primary mediastinal tumors are very heterogeneous group
of neoplastic, congenital, and inflammatory conditions (Table
8.).The incidence of the specific type is different in various
series,although definite tendencies for predominant lesions
are apparent (1,2,4,5,8,9). Their clinical manifestations could
be caused by the compression or the invasion of the contiguous organs and tissues.On the other hand a large part of
the patients are asymptomatic and the lesions in sach cases
are usually benign,while malignant disease is usually found
in simptomatic cases (2,4,5,7,9,10,11,12,13).Our findings
are in accordance with those reports (Table 1.). The presence of symptoms in a patient with mediastinal mass is of
some significance,since such symptoms correlate with the
incidence of malignancy. 63,9% (117/183) of patients were
symptomatic and 36,1%(66/183) asymptomatic. Malignancy was more associated with symptoms in this series
(79,3%;46/58) than benign lesions (56,8%;71/125).This
difference in incidence was statistically significant (χ² =
8,859;p<0,05).The preoperative diagnosis of mediastinal
tumors is in many instances uncertain,even though it could
be based on many diagnostic means(1,2,3,4,6,8,9,13). Patient’s detailed history is necessery. Clinical examination
reveals different abnormal findings in some cases (such as
breathing difficulties or superior vena cava syndrom etc.).
Imaging is an essential part of the work up of all mediasti-
nal lesions,and is very often the only investigation needed
before initiating therapy (3,4,6,7,8,10). Computed tomografy
(CT) scan is the radiologic test of choice:the images clearly
demonstrate the precise anatomical location of the lesion
and its relationships to adjacent structures, define important
characteristics such as whether the lesion is solid or cystic,
heterogeneous or homogeneous,or contains fat, fluid or calcium, and reveal features that are consistent with either a
benign or malignant diagnosis,such as well defined tissue
planes or evidence of local invasion(2,6,7,8,10). All our patients had a chest CT(183/183;100%).MRI could be an alternative to CT scan.MRI imaging, when performed correctly
provides excellent evaluation of mediastinal structures(2,6).
In addition MR imaging has greater soft tissue characterization than CT and in selected instances may provide greater
accuracy regarding composition of a mass. We did additional
MRI of thorax in 35/183 (19,1%) of our patients. Of special
significance is the division of the mediastinum into anatomic
compartments,since specific lesions characteristically arise
in certain locations. A knowledge of the usual tumors and
cysts located in each portion of the mediastinum is of help
in planning the preoperative evaluation and operative procedure. The anatomic-surgical subdivision of the mediastinum
into anteror, middle and posterior section was used. There
were 48,6% (89/183) of the lesions in the anterior, 20,2%
(37/183) in the middle and 31,2% (57/183) in the posterior
mediastinum (Table 2). The most common primary anterior
mediastinal tumors were thymic tumors-23/89(25,8%), germ
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):125-128
Safet Guska, Surgical management of mediastinal lesions
128
cell tumors-23/89(25,8%), and lymphomas-17/89(19,1%).
The most common primary middle mediastinal lesions were
non-neoplastic lesions:pericardial cysts-11/37 (29,8%), bronchogenic cysts-12/37(32,4%) followed with lymphomas-4
/37(10,8%).The most common primary posterior mediastinal
tumors were neurogenic tumors 49/57 (86,1%) (Table 5.).
The procedure of choice for diagnosis establishment and
for adequate treatment depends on the lesion location,its
characteristics and patinet’s clinical manifestations. If the
lesion is respectable the thoracic surgical procedure should
be planned in a way that permits the radical excision of the
lesion regardlles of preoperative findings (2,5,8,11,14,15). By
surgical approach definite histologic diagnosis and treatment
in the vast majority of the patients is achieved. In our patients
surgical approche was as follows (Table 3.): anterolateral
thoracotomy in 103/183 (56,3%), posterolateral thoracotomy
in 63/183 (34,4%), median sternotomy in 15/183 (8,2%) patients and clemshell incision 2/183 (1,1%) patients. Patients
with primary mediastinal masses and cysts usually underwent
surgical treatment that resulted in: total excision in 153/183
(83,6%) patients, incomplete excision in 9/183 (4,9%)cases
and biopsy only in 21/183 (11,5%) patients. Obtained data
confirm the fact that the experience has already shown that
the majority of the primary lesions that occur in the mediastinum can be cured by surgical means(2,8,9,10,11,12). Our
pathohistological data are similar to those reffered by other
authors(Table 8.)(1,2,5,8,9). The most frequent histologic
types were neurogenic tumors found in 26,8% (49/183) of
the cases, followed by thymic tumors in 12,6% (23/183), malignant lymphomas in 12,6% (23/183) and germinal tumors in
12,6% (23/183). Neurogenic tumors were the most frequent
primary mediastinal mass. Perioperative and postoperative
complications were noticed in 5/183(2,75%) patients (Table
6). All complications were adequately solved and patients
had the regular further postoperative course. Postoperative
mortality was 1,1%(2/183). One of the patients died due to
CVI and the second one due to cardiorespiratory insufficency
which could not be overwhelmed. Our results are among the
best referred in the international literature (2,5,8, 9,11,12).
CONCLUSION
Majority of our patients with mediastinal masses (whether benign or malignant) are symptomatic and the absence of symptoms is more associated with benign disease. Majority of lesions are situated in the anterior mediastinum. Neurogenic tumors
were the most frequent primary mediastinal mass.Surgery is management of choice for patients with mediastinal lesions.With
minimal operative risk we gain definite histological diagnosis and radical excision of the lesion when it is necessery.
LITERATURA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Beau V. Duwe,Daniel H. Sterman, Musani Ali I. Tumors of the Mediastinum. Chest. 2005;128:2893-2909.
Dosios T,Kouskos E,Kyriakou V. Surgical management of mediastinal lesions. Tuberkuloz Toraks Dergisi 2006;54(3):207-212.
Laurent E, Latrabe V, Lecesne R. Mediastinal masses: diagnostic approach. Eur Radiol 1998; 8:1148-1159.
Kim JH, Goo JM, Lee HJ. Cystic tumors in the anterior mediastinum: radiologic-pathological correlation.
J Comput Assist Tomogr 2003;27:714-723.
Ovrum E, Birkeland S. Mediastinal tumours and cysts. A review of 91 cases. Scand J Thorac Cardiovasc
Surg 1979;13(2):161-8.
Shaham D, Skilakaki MG, Goitein O. Imaging of the mediastinum: applications for thoracic surgery.
Thorac Surg Clin 2004;14(1):25-42.
Nagahiro I, Shimizu N. Benign mediastinal tumors. Kyobu Geka 2004 ;57(8 Suppl):784-8.
Palamarchuk ID. Diagnosis and treatment of mediastinal tumors. Klin Khir 2003;(3):52-4.
Adegboye VO, Ogunseyinde AO, Obajimi MO, Ogunbiyi O, Brimmo AI, Adebo OA. Presentation of primary mediastinal
masses in Ibadan. East Afr Med J 2003;80(9):484-7.
Davis RD Jr, Oldham HN Jr, Sabiston DC Jr. Primary cysts and neoplasms of the mediastinum: recent changes in
clinical presentation, methods of diagnosis, management, and results. Ann Thorac Surg 1987;44(3):229-37.
Capoferri M, Furrer M, Ris HB. Surgical diagnosis and therapy in patients with mediastinal space-occupying lesions.
A retrospective analysis of 223 intervention with special reference to long-term course. Swiss Surg 1998;4(3):121-8.
Li JM, Zhou XM, Hu JG. Surgical treatment of 219 cases of primary tumor and cyst of the mediastinum. Hunan Yi Ke
Da Xue Xue Bao 2001 28;26(2):149-51.
Adegboye VO, Brimmo AI, Adebo OA, Ogunseyinde OO, Obajimi MO.The place of clinical features and standard
chest radiography in evaluation of mediastinal masses. West Afr J Med. 2003 ;22(2):156-60.
Eralp, Y, Aydiner, A, Kizir, A, et al Resectable thymoma: treatment outcome and prognostic factors in the late
adolescent and adult age group. Cancer Invest 2003;21:737-743.
Tiffet, O, Nicholson, AG, Ladas, G, et al A clinicopathologic study of 12 neuroendocrine tumors arising in the thymus.
Chest 2003;124:141-146.
Adresa autora:
Doc.dr.Safet Guska
Clinic for Thoracic Surgery, Clinical Center, University of Sarajevo
Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):125-128
Pregledni članak / Review article
129
RETINOIDI U TERAPIJI FOTOSTARENJA KOŽE
RETINOID THERAPY OF PHOTODAMAGED SKIN
Tanja Knor*
Klinika za kožne i venerične bolesti, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosna i Hercegovina
Dermatovenerologic Clinic, Clinical Center, University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina
* Kontakt autor – Corresponding author
SAŽETAK
Premda primarno estetski problem, fotostarenje predstavlja podlogu za razvoj prekanceroznih i kanceroznih promjena
na koži. Opsežni klinički i histološki podaci govore da izvjesne strukturalne promjene nastale zbog prekomjernog izlaganja suncu, mogu u nekom stepenu biti popravljeni primjenom lokalnih retinoida.
Retinoidi su prirodni i sintetski derivati vitamina A, koji djeluju preko specifičnih retinoid receptora na nukleusu. Lokalno aplicirani mogu reparirati, a vjerovatno i prevenirati fotostarenje kože moduliranjem sinteze kolagena u dermisu.
Lokalni tretman retinoidima predstavlja najdjelotvorniji neinvazivni tretman fotooštećene kože. Danas se za tretman
fotostarenja kože koriste brojni retinoidi kao što su tretinoin, izotretinoin, retinaldehid, adapalen i tazaroten. Oni imaju
povoljan i klinički i histološki efekat na fotooštećenu kožu.
Ključne riječi: fotostarenje, lokalni retinoidi
SUMMARY
Although primarily an aesthetic problem, photoaging constitutes the background for the development of precancerous
and cancerous skin lesions. Overwhelming clinical and histological evidence indicate that certain structural changes
induced by excessive sun exposure can be reversed, to some extent, by use of topical retinoids.
Retinoids are natural and synthetic derivates of vitamin A, which act over specific retinoid receptors on nucleus. Locally
applied can repair and probably prevent photoaging by modulating collagen synthesis in dermis. Local treatment with
retinoid represents the best non-surgical treatment of skin photoaging. A number of retinoid compounds, for example
tretinoin, isotretinoin, retinaldehyde, adapalene and tazarotene, have been employed for the treatment of photoaged
skin, and demonstrate beneficial clinical and histological effects.
Key words: photoaging, topical retinoids
UVOD
Od kada je dvadesetih godina prošlog stoljeća blijeda
koža prestala da bude moderna i uglavnom privilegija viših
društvenih slojeva, preplanulost je postala statusni simbol i
znak zdravlja i ljepote. Unatoč upozorenjima, ljudi se i dalje
nekontrolirano izlažu suncu što može dovesti do nepopravljivih oštećenja od kojih su ubrzano starenje lakša a karcinomi kože i melanom najteže posljedice. Fotostarenje je
prihvaćen termin za promjene ne koži nastale dugotrajnim
izlaganjem suncu. Prerano ostarjela koža je zadebljana i
gruba, žućkasto obojena, sa izraženim borama, nepravilnim
pigmentacijama i konačno sa premalignim i malignim lezijama. Promjene koje nastaju normalnim starenjem na koži
zaštićenoj od sunca su suptilnije. Postoji lagana atrofija, sitne
bore, boja je nešto blijeđa nego u mladosti i javljaju
se seboroične veruke. Histološke karakteristike fotostarenja
kože u epidermisu su zadebljanje epidermisa, porast i nepravilan raspored melaninskih granula, uz porast staničnih
atipija. U dermisu dolazi do dezorganizacije i razgradnje
mreže kolagena uz akumulaciju elastičnih vlakana, redukcije
broja i promjera fibroblasta, što se označava kao elastoza.
Ovo oštećenje ekstracelularnog matriksa, koji je normalno
odgovoran za mehaničku potporu epidermisa, najvećim je
dijelom razlog za pojavu bora i fotostarenje kože (1,2).
Najbolja strategija bi bila sprečavanje nastajanja ovakvih
promjena na koži. Popravljanje već nastalih promjena je
sljedeći i teži korak. Postoji veliki broj podataka koji pokazuju
da lokalni retinoidi posjeduju svojstva da sprečavaju nastanak i popravljaju fotooštećenja kože.
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):129-133
Tanja Knor, Retinoidi u terapiji fotostarenja kože
130
RETINOIDI
Retinoidi su prirodni ili sintetski derivati vitamina A (all-trans
retinol), koji se u organizam unosi hranom u obliku svog
prekurzora - beta karotena. Vitamin A se u organizmu deponira u različitim tkivima, posebno u jetri i bubrezima, a odavde
mobilizira po potrebi. Prirodni retinoidi se sintetiziraju in vivo
ireverzibilnom oksidacijom vitamina A. Najveći broj funkcija u
organizmu u kojima učestvuje kao što su reprodukcija, vid,
regulacija inflamacije, embriogeneza, proliferacija, diferencijacija, homeostaza, i apoptoza stanica, vitamin A obavlja
preko svojih prirodnih metabolita all-trans retinoid acida, 13cis retinoid acida i 9-cis acida. (3).
Do sredine osamdesetih godina lokalni retinoidi su se uglavnom koristili za tretman akni. Danas imaju širu primjenu
za dermatoze sa poremećajem pigmentacije i keratinizacije,
za premaligne i maligne lezije (3,4). Razlog zbog kojeg su se
koristili za terapiju akni je njihovo izrazito komedolitičko djelovanje. Retinoidi, naime, stimuliraju mitotsku aktivnost keratinocita, pa tako pomažu izbacivanju komedona. Osim toga,
smanjuju koheziju između keratinocita te tako sprečavaju
nastanak komedona. Dakle, djeluju i preventivno na nastanak akni.
Kligman je prvi 1986. godine predložio retinoid acid (tretinoin) za tretman fotooštećene kože. On je 1986. godine publicirao otvorenu nekontroliranu studiju u kojoj je prikazao da
retinoid acid (RA) popravlja izgled fotooštećene kože. Već
ranije je primijećeno kod pacijenata koji su dugo koristili RA
u terapiji akni da koža postaje glatka, ružičasta, ujednačene
pigmentacije i bez bora. Dvije godine kasnije 1988. grupa
autora (Weiss i saradnici) iz Michigena je objavila opsežnu,
kontroliranu studiju kojom su potvrđeni ovi rezulati. To je
pobudilo veliki naučni interes i od tada se vrše istraživanja
u dva pravca: patomehanizam starenja kože i farmakologija
retinoida (5,6). Od tada su urađene brojne studije kojim je
potvrđeno da je tretinoin lokalno siguran i djelotvoran kao
lijek za fotooštećenu kožu. Najveći broj studija, uključujući
multicentrična ispitivanja, rađen je sa tretinoinom. Kasnije
su u terapiju uvedeni i drugi prirodni i sistemski retinoidi.
Dvogodišnja studija Kanga i saradnika (1) sa 0,05% tretinoinom u kremi je pokazala da ova terapija značajno popravlja
kliničke znake fotostarenja (bore, hiperpigmentacije, lentigo,
žućkastu obojenost) u odnosu na kontrolnu grupu tretiranu
placebom. Prvo što se uočava na početku, u prvim sedmicama, lokalne primjene retinoida jeste glačanje kože. Ova
pojava je rezultat promjena u epidermisu (1,6,7):
-
-
ubrzava se mitotska aktivnost keratinocita (turnover),
stratum corneum koji je ranije bio rastresit, košarast
postaje kompaktan,
povećava se depozicija mucinozne supstance
(glikozaminoglikan, hijaluronska kiselina) koja je
higroskopna, te za sebe veže veliku količinu vode,
eliminiraju se atipične stanice i mikroskopske aktiničke
keratoze,
povećava se ukupna debljina epidermisa, uglavnom
na račun statum granulozuma.
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):129-133
Dakle, lokalno aplicirani retinoidi djeluju na terminalni proces diferencijacije epiderma vršeći reviziju ovog procesa i
dovodeći do normalizacije obnove kože. U početku se smatralo da brisanje bora nastaje uglavnom zbog zadebljavanja
epidermisa. Međutim ovaj histološki parametar koji se opaža
u prvim sedmicama lokalne primjene tretinoina se nakon 48
sedmica daljeg nastavka terapije ponovno vraća na početno
stanje, odnosno, zadebljavanje epidermisa se postepeno
gubi i normalizira. Popravljanje izgleda kože se, međutim,
nastavlja i doseže maksimum za 3 do 4 mjeseca. Za to su
glavni razlog promjene u dermisu, koji je ciljni dio ove terapije (1,5,6,7). Druga pojava koja se dešava u epidermisu, a
značajna za poboljšanje kliničke slike, je posvjetljavanje pigmentacija i ujednačavanje boje kože. Nastaje zbog redukcija
melanina i ujednačavanja distribucije melaninskih granula.
Razlog gubitka pigmenta je (8):
-
-
inhibicija melanogeneze, zbog smanjenja
aktivnosti tirozinaze, ali i zbog smanjenja
transfera melanina od melanocita ka
keratinocitima,
ubrzavanje turnovera dovodi do povećanog
ljuštenja keratinoicita ispunjenih melaninom.
Glavne promjene značajne za popravljanje kliničke slike
fotostarenja i brisanje bora se dešavaju u dermisu. U papilarnom sloju dermisa dolazi do depozicije novog kolagena.
Područje ispunjeno novim kolagenom se označava kao “zona
reparacije” ili “zona rekonstrukcije” (5). Porast sinteze kolagena dokazan je imunohistohemijski dokazivanjem markera
za prokolagen (1). Umnožava se kolagen tipa I, koji je pored
kolagena tipa III najviše zastupljen u dermisu. Da se radi o
kolagenu tipa I dokazano je prisustvom mononuklearnih antitijela za prekurzore molekula prokolagena tipa I (6). Zatim
dolazi do depozicije kolagena tipa VII, koji je glavna komponenta anhoričnih fibrila iz područja zone bazalne membrane,
a koja je također reducirana u fotooštećenoj koži. Ljepšem
izgledu kože doprinosi popravljanje vaskularizacije formiranjem novih krvnih sudova zbog čega koža postaje ružičasta
(“rosy glow”) (1,7).
Klinički i histološki dokazi o djelovanju tretinoina na reparaciju
kože potječu velikim dijelom od eksperimenata na bezdlakim
albino miševima koji su poslužili kao model za sistematsko
proučavanje humane solarne degeneracije. UV radijacijom
dobiveni su efekti kao u humanoj koži ali u mnogo kraćem
periodu (10 sedmica). U koži miša dobivena je hiperplazija
elastičnih vlakana iza koje je slijedila ultrastrukturalna degradacija ovih vlakana. Najveće promjene se dešavaju na kolagenu. Kolagen je bio oštećen, količina umanjena, a njegov
metabolizam izmijenjen. Kolagen je glavna gradivna komponenta u dermisu koja osigurava otpornost i čvrstoću kože.
UV radijacija pokreće mehanizam razgradnje kolagena, a
značajna redukcija kolagena dovodi do nastajanja bora kod
solarne degeneracije. Istovremeno se povećavala količina
proteoglikana i glikozaminoglikana. Nakon primjene tretinoina došlo je do depozicije kolagena tipa III i I ispod zone bazalne membrane (grenz zone) i u visokom papilarnom sloju
Tanja Knor, Retinoidi u terapiji fotostarenja kože
131
(“zona rekonstrukcije” ili “zona reparacije”) (5,9,10). Također na
modelima miševa za solarnu degen eraciju u zoni reparacije
je dokazano da tretinoin dovodi do trostrukog povećanja
tropoelastina. Tropoelastin je osnovna jedinica elastina i
izlučuje se kao njegov topivi prekurzor u međustanične prostore gdje se povezuje u netopivi elastin (11). Efekat tretinoina
je, također, zapažen i kod unutrašnjeg ili normalnog starenja.
Eksperimentima in vitro dokazan je porast sinteze kolagena u koži zaštićenoj od sunca nakon 12 dana tretmana
sa RA, što kasnije potvrđeno in vivo (6,12). U studiji koju
je radio Stratigos (7) kod osoba u dobi od 68 do 79 godina
dobila su se blaga klinička poboljšanja: smanjivanje bora,
čvrstoća kože i ružičasta boja. Ova klinička poboljšanja su
bila praćena histološkim promjenama, ali u manjem obimu
nego kod fotooštećene kože: zgušnjavanje epidermisa,
izražajnije papile na dermoepidermalnoj granici (7). U dermisu je došlo do povećanja anhoričnih fibrila, angiogeneze
te produkcije novih elastičnih vlakana i glikozaminoglikana
(7). Do 1987. godine nije se znalo kako retinoidi biološki
djeluju na kožu. Tada je otkriveno da retinoidi djeluju preko
specifičnih receptora na nukleusu - retinoid acid receptora
(RARs). RARs imaju poseban segment na DNA preko kojeg
se vezuju, a koji se označava kao “retinoid acid respons element” (RARE). RARs su članovi superfamilije receptora za
tireode, steroide i vitamin D, sa kojima su slični po molekularnoj kompoziciji i funkciji. Za razliku od ovih hormona iz
superfamilije koji imaju afinitet da se vežu za receptore u
formi homodimera retinoidi imaju afinitet da se vežu u formi
heterodimera. Njihov heterodimerni receptor je označen kao
RXR. 1990. godine RXR je identificiran kao receptor za 9-cis
retinod acid. RARs i RXRs su glavne klase receptora koje
se dijele na 3 podtipa: alfa, beta i gama. Najvećim dijelom
normalna humana koža je regulirana parovima heterodemera sastavljenih od RAR gama i RXR alfa. Kada se all-trans
retinoid acid primijeni na kožu djelovat će nakon što se veže
na specifične receptore. To će aktivirati ciljne gene i pokrenuti sintezu retinoid specifičnih proteina što će imati direktnog efekta na poboljšanje izgleda kože (4,6,7,12,13,14).
Osim reparacije lokalna primjena retinoida može prevenirati
fotooštećenje kože. Sinteza kolagena je regulirana preko dva
transkripciona faktora: proteina 1 (AP-1) i nukleinskog faktora
-kB (NF-kB). Ova dva transkripciona faktora imaju značajnu
ulogu u patogenezi kancerogeneze i fotostarenja kože. Ako
se neoštećena koža, prethodno zaštićena od sunca iradira
UV zrakama doći će do aktivacije ovih transkripcinih faktora.
To obuhvaća kompleksan put koji počinje od receptora za
citokine i faktore rasta na površini keratinocita i fibroblasta,
kroz aktivaciju serije kinaza do aktivacije AP-1 i NF-kB, što
će pokrenuti sintezu MMPs, a to za posljedicu ima razaranje
kolagena. Nepotpuna reparacija ekstracelularnog matriksa
koja slijedi nakon svakog ponavljanog izlaganja UV radijaciji
konačno vodi do gubitka kolagena koji je najviše zastupljen u
dermisu, to jest tipova I, III i VII iz područja zone bazalne
mebrane (6,8). Rađeni su eksperimenti sa UVC zrakama,
koji premda su biološki vrlo aktivni, nemaju značaja za
humanu kožu jer su kraći od 290 nm, te se absorbiraju u
ozonskom omotaču i ne dospijevaju do površine zemlje.
Kada se humana koža glutealnog dijela ozrači UVC zrakama
dozom manjom od minimalne doze eritema dolazi do aktivacije transkripcionih faktora AP-1 I NF-kB nakon 15 minuta,
koja se održava 24 sata nakon UV ekspozicije. Ako se koža
tretira retinoidima jedan dan prije UV radijacije suprimiraju se
ovi transkripcioni faktori, te reducira sposobnost UV zraka da
pokreću sintezu MMPs. Na taj način se sprečava razgradnja kolagena i istovremeno stimulira sinteza novog kolagena (5). Osim toga UV radijacija uzrokuje deficit vitamina A
u koži koji može biti prevaziđen prethodnim tretmanom sa
retinoid acidom (15). Istraživanja o preventivnoj sposobnosti
retinoida radio je u više navrata Fisher i našao da predtretman all-trans retinoid acidom štiti kožu od inhibicije sinteze
prokolagena tipa I koja bi nastala UV radijacijom, kroz c- Jun
komponentu AP-1 (16,17,18). Lokalni tretman tretinoinom
inhibira sintezu MMPs, suprimiranjem transkripcionih faktora
AP-1 i NF-kB kroz proces koji se označava kao transrepresija, što je dokazano biokemijski u koži izlaganoj UV radijaciji
(12). Fisher čak smatra da bi tretinoin trebao imati prednost
u odnosu na sunscreen kreme i da je upitna observacija da
retinoidi povećavaju osjetljivost kože na sunce na osnovu,
kako on kaže, anegdotalnih zapažanja (16,17,18). Prema
tome, djelovanje retinoida na mrežu kolagena je dvostruko:
-
-
Ako je sinteza kolagena smanjena, kao u
fotooštećenoj koži, lokalno primijenjeni retinoidi
popravljaju sintezu kolagena odnosno dovode
do reparacije.
Ako je sinteza kolagena normalna, predtretman
lokalnim retinoidima sprečava njegovu razgradnju UV
radijacijom, dakle djeluje preventivno. Ovaj proces
je poznat kao transrepresija, a nastaje inhibicijom
c-Jun komponente AP-1. (5,6,16,17).
Najprije je za lokanu terapiju akni a, kasnije i fotostarenja
uveden tretinoin (all-trans retinoic acid). Tretinoin je prirodni
metabolit vitamina A, koji nastaje oksidacijom preko retinala.
On ima dva izomera: 13-cis tretinoin acid (izotretinoin) koji
se uspješno koristi sistemno i lokalno u terapiji akni, te 9-cis
retinoid acid koji je njegov fiziološki ligand sa kojim funkcionira u obliku heterodimera vezujući se za specifične receptore na nukleusu. Tretinoin i izotretinoin su prva generacija
retinoida nastali kao prirodni derivati vitamina A, a kasnije
su sintetizirani retinoidi druge i treće generacije uključujući
tazatoren i adapalen. Tretinoin se danas najčešće koristi u
praksi u koncentracijama od 0,025% do 0,1%, što je do sada
najveća odobrena koncentracija. Na tržištu se nalazi u obliku kreme, solucije i gela. Najveći broj studija o fotostarenju
kože je rađen sa različitim formulacijama tretinoina. Više
slijepih kontroliranih studija je pokazalo da tretinoin u koncentracijama od 0,05% do 0,1% u periodu od prosječno 4
mjeseca značajno poboljšava fotooštećenu kožu. Smanjuju
se bore, hiperpigmentacije, hrapavost kože i koža postaje
ružičasta (“rosy glow”). Histološke analize pokazuju smanjenje debljine epidermisa, kompaktnost stratum corneuma,
zgušnjavanje stratum granulozuma, redukciju hiperplazije
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):129-133
Tanja Knor, Retinoidi u terapiji fotostarenja kože
132
melanocita i ujednačavanje rasporeda melanina.
Ultrastrukturalnim analizama nađen je porast formiranja novog kolagena, povećana aktivnost fibroblasta i normalizacija
izgleda elastičnih vlakana. U kasnijim studijama kliničko
popravljanje je procjenjivano objektivnim mjerenjem kao što
su ultrazvučna i optička profilometrija i digitalne analize sa
silikonima prije i nakon primjene tretinoina u periorbitalnoj
dijelu lica, tzv. “crow’s feet” regiji (7,8).
PRIMJENA RETINOIDA U PRAKSI
Danas se za lokalnu terapiju fotostarenja koriste više prirodnih i sintetskih retinoida kao što su: izotretinoin, retinaldehid,
adapalen i tazatoren. Postoje dileme oko toga u kojoj formi
derivati vitamina A djeluju najbolje.
Izotretinoin se za terapiju teških oblika akni koristi sistemno
i lokalno, a za terapiju fotostarenja samo lokalno u koncentracijama od 0,05% do 0,1%. Djeluje slično kao tretinoin, ali
se bolje tolerira. Postoji mogućnost da lokalno izotretinoin
izaziva manju iritaciju nego tretinoin zbog toga što možda popravlja fotostarenje kože indirektno, to jest nakon konverzije
u tretinoin (12).
Oko efikasnosti retinaldehida mišljenja autora su podijeljena.
Retinaldehid je međuprodukt (intermedijalni produkt) koji
nastaje oksidacijom pri transformaciji retinola u retinoid acid.
Zbog tog premošćavanja limitiran je prelazak, odnosno oksidacija retinola u retinoid acid pa se zbog toga smatralo da
je retinaldehid obećavajući za lokalni tretman. Zato ga neki
autori smatraju povoljnim za tretman fotooštećene kože i
koriste u obliku kreme u koncentraciji od 0,05% (7). Drugi
smatraju da je ester vitamina A, retinil palmitat, najpovoljniji
za tretman jer se u tom obliku deponira u koži i po potrebi
transformira u retinoid acid (19). Treći opet, smatraju da
nema dovoljno podataka o efikasnosti retinola i retinaldehida
koji su često prisutni u raznim noćnim kremama i hidratantnim dnevnim kremama (20).
Tazaroten je sintetski derivat vitamina A, koji se selektivno
vezuje za beta i gama podtipove receptora (8). Primarno se
primjenjivao na psorijatične plakove (4). Tazatoren 0,05%
krema i 0,1% gel djeluju slično kao tretinoin i postižu se slična
poboljšanja premda sa nešto bržim odgovorom na tazatoren
0,1% krem u odnosu na 0,05% tretinoin krem. Tazaroten
također može dovesti do prolazne iritacije u blažem obliku
u prvim sedmicama primjene. (7,21,22). Šestomjesečna
studija pacijenata sa kožom oštećenom fotostarenjem koji
su tretirani sa 0,05% izotretinoinom u kombinaciju sa SPF
15 (sunscreen) je pokazala značajnu redukciju bora kod
fotooštećene kože u poređenju sa kontrolnom grupom tretiranom placebom. Rezultati su procjenjivani profilometrijski
(2). Adapalen je također sintetski retinoid, koji se selektivno
vezuje za beta receptore (6). Adapalen se uobičajeno koristi
u lokalnoj terapiji akni, ali je također djelotvoran za tretman
fotostarenja kože. Studije su pokazale da je 0,1% adapalen
gel djelotvoran kao 0,025% tretinoin gel, sa signifikanto
manjom iritacijom (21). Lokalna aplikacija dva puta dnevno
adapalen gela 0,3% kroz nekoliko mjeseci značajno reducira
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):129-133
solarni lentigo i aktiničke keratoze, što su kararkteristike
uznapredovalog fotostarenja kože (8).
Tretman retinoidima je individualan i ovisi o dobi pacijenta, fototipu i stepenu fotooštećenja. Koža starijih osoba je osjetljivija na lokane retinoide. Oprez je potreban kod tamne kože jer
može doći do poremećaja pigmentacije. Također je potreban
oprez kod osoba koje istovremeno imaju neku drugu kožnu
bolest naprimjer kontaktni dermatitis, rozaceu, seboreju i dr.
Uobičajeno je početi sa nižim koncentracijama kako bi se izbjegla retinoid reakcija. Retinoidi u soluciji i gelu omogućavaju
veću penetraciju, potentnost i brže djelovanje, ali izaziva
veću iritaciju. Izbor vehikula je prilagođen tipu kože. Za masniju kožu primjenjuje se gel, a za suhu krema. Apliciraju se
jedanput naveče, a preko dana se koriste hidrantne kreme,
koje treba pažljivo odabrati, kako bi se smanjila iritacija koju
retinoidi mogu izazavati. Prije izlaska vani primjenjivati
kreme sa UV filterom i izbjegava izlaganje suncu, jer se senzibilizacija na sunce povećana. Za vrijeme terapije trebalo bi
izbjegavati kozmetička sredstva sa potencijalnim iritirajućim
dejstvom, kao i pretjerano pranje (7,20,23). Tokom tretmana
javlja se blaga deskvamacija u obliku sitnog pitirijaziformnog
ljuštenja, što se lako može prikriti dnevnom hidratantnom kremom, i ponekad blagi osjećaj zatezanja kože. Jača iritacija
u obliku eritema, peckanja, zatezanja kože, a mnogo rjeđe
oticanja, pruritusa, vezikula ili ekcematizacije se označava
kao retinoid reakcija ili retinoid dermatitis. Javlja se kod nekih
pacijenata na početku terapije i prolaznog je karaktera. Bilo
je mišljenja da poboljšanju promjena na koži kod fotostarenja
doprinosi nespecifična reakcija iritacije. Studija koju je radio
Stratigos (7) sa različitim procentima tretinoina je pokazala
da djelovanje tretinoina nije uvjetovano reakcijom iritacije.
Nema bitnih razlika u postizanju popravljanja kliničkih
promjena između manje i veće koncentracije, ali veća koncentracija lijeka izaziva značajno veću iritaciju. Zapaženo je
da se pacijenti postepeno akomodiraju na lokalnu terapiju
retinoidima, već u prvom ili drugom mjesecu primjene, tako
da se eritem i deskvamacija manje uočljivi (23). Procenat
pojave retinoid reakcije se vrlo razlikuje od autora do autora.
U početnim studijama naprimjer Weiss i saradnici 1988. g.,
dok još nisu bili usavršeni oblici i procenti retinoida, učestalost
retinoid dermatitisa je bila znatno veća i do 90% (8). Mi smo
kod lokalne primjene retinoidima putem jontoforeze, gdje se
postiže veća koncetracija lijeka u koži, u svrhu terapije akne
ožiljaka imali retinoid reakcije kod 13% ispitanika. Trajala je
do dva dana i nije ometala dalju proceduru tretmana (24).
Kako bi se izbjegla iritacija i pojava retinoid reakcije nastojalo
se razviti nove formulacije vehikla, kao što su mikrosferule
i sporootpuštajući polimeri koji zadržavaju medikament u
rezervi dozvoljavajući da se postepeno absorbira u malim
količinama čime se znatno smanjuje iritacija (23). Kod pojave retioid reakcije, treba napraviti pauzu u tretmanu, zatim smanjiti frekvencu primjene, smanjiti koncentraciju ili
uzeti manje iritirajući retinoid kao što je adapalen. Toksični
neželjeni efekti koji se javljaju kod sistemske primjene i
prirodnih i sistemskih retinoida, karakteristični za hipervitaminozu vitamina A, ne javljaju se kod lokalne primjene (25).
Tanja Knor, Retinoidi u terapiji fotostarenja kože
133
Maksimalna klinička poboljšanja su uočavaju nakon 6 do 8
mjeseci primjene retinoida, mada neki pacijenti smatraju da
se poboljšanja nastavljaju daljom primjenom. Nakon toga je
potrebna povremena dalja primjena radi održavanja stanja,
što govori da je poboljšanje ipak privremeno (7,14). Dužina
primjene nije ograničena i lokalna primjena retinoida može biti
neograničena (8). Dugotrajan lokalan tretman fotooštećene
kože retinoidima je siguran i efikasan. Rezultati pokazuju da
tretman sa 0,05% tretinoin kremom u trajanju od dvije godine
ne dovodi do pojave atipija na keratinocitima i melanocitima
u odnosu na tretman placebom (1).
ZAKLJUČAK
Prevencijom se može znatno usporiti fotostarenje. Za liječenje kompleksnog procesa fotostarenja postoji više mogućnosti.
Lokalni retinoidi su za sada najefikasniji lijekovi za neinvazivni tretman fotooštećene kože. Ne samo da mogu reparirati
promjene nastale fotostarenjem, već mogu i prevenirati fotooštećenje moduliranjem sinteze kolagena. Ispitivanje molekularnih mehanizama koji stoje iza kliničkog i histološkog poboljšanja lokalnom primjenom retinoida kod fotostarenja kože nisu
završena. Istražuju se oblici i formulacije retinoida koji će imati što veći efekat uz što manje neželjenih pojava.
LITERATURA:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
Kang S, Bergfeld W, Gottlieb AB, Hickman J, Humeniuk J, Kempers S, et al. Long-term efficacy and safety of tretinoin
emollient cream 0.05% in the treatment of photodamaged facial skin: a two-year, randomized, placebo-controlled trial.
Am J Clin Dermatol 2005; 6(4):245-53.
Griffiths CEM, Maddin S, Wiedow O, Marks R, Donald AE, Kahlon G. Treatment of photoaged skin with a cream
containing 0.05% isotretinoin and sunscreens. J Dermatolog Treat 2005; 16:79-86.
Wirth FA. Approach to Acne Vulgaris. UpToDate ; 2001
Vivat-Hannah V, Zusi FC. Retinoids as therapeutic agents: today and tomorrow. Mini Rev Med Chem 2005; 5(8):755-60.
Kang S, Fisher GJ, Voorhees JJ. Photoaging and topical tretinoin: therapy, pathogenesis, and prevention.
Arch Dermatol 1997; 133(10):1280-4.
Griffiths CEM - Retinoids - renaissance and reformation. Clin Exp Dermatol 1999; 24(4):329-35. Review.
Stratigos AJ, Katsambas AD. The role of topical retinoids in the treatment of photoaging Drugs 2005; 65(8):1061-72.
Singh M, Griffiths CE. The use of retinoids in the treatment of photoaging. Dermatol Ther 2006; 19(5):297-305.
Kligman LH. The ultraviolet-irradiated hairless mouse: a model for photoaging. J Am Acad Dermatol 1989; 21(3 Pt 2):623-31.
Kligman LH, Murphy GF. Topical tretinoin increases dermal mast cells, induces epidermal mast cell growth factor (c-kit ligand)
and modulates its distribution in hairless mice. Arch Dermatol Res 1996; 288(9):537-42.
Schwartz E, Kligman LH. Topical tretinoin increases the tropoelastin and fibronectin content of photoaged hairless mouse
skin. J Invest Dermatol 1995; 104(4):518-22.
Griffiths CEM. Drug treatment of photoaged skin. Drugs Aging 1999;14(4):289-301.
Kang S, Voorhees JJ. Photoaging therapy with topical tretinoin: an evidence-based analysis. J Am Acad Dermatol 1998;
39(2 Pt 3):55-61.
Roenigk HH Jr. Treament of the aging face. Dermatol Ther 2000; 13(2):141-53
Berneburg M, Plettenberg H, Krutmann J. Photoaging of human skin. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2000; 16(6):239-44.
Fisher GJ, Wang ZQ, Datta SC, Varani J, Kang S, Voorhees JJ. Pathophysiology of premature skin aging induced by
ultraviolet light. N Engl J Med 1997; 337(20):1419-28.
Fisher GJ, Talwar HS, Lin J, Lin P, McPhillips F, Wang Z, Li X Wan Y, Kang S, Voorhees JJ. Retinoic acid inhibits induction
of C-Jun protein by ultraviolet radiation that occurs subsequent to activation of mitogen-activated protein kinase pathways
in human skin in vivo. J Clin Invest 1998; 101(6):1432-40.
Fisher GJ, Datta S, Wang ZQ, Li XY, Quan T, Chung JH, Kang S, Voorhees JJ. c-Jun-dependent inhibition of cutaneous
procollagen transcription following ultraviolet irradiation is reversed by all-trans retinoic acid. J Clin Invest 2000; 106(5):663-70.
Fernandes D. Treating damaged skin. Poster 74 on INABIS 2000 - 6th Internet World Congress for Biomedical Sciences
Stern RS. Treatment of photoaging. N Engl J Med. 2004; 350(15):1526-34.
Russel JJ. Topical therapy for acne. Am Fam Physician 2000; 61(2):357-66
Leyden JJ. What is photoaged skin? Eur J Dermatol 2001; 11(2):165-7
Kligman DE, Draelos ZD. High-strength tretinoin for rapid retinization of photoaged facial skin.
Dermatol Surg. 2004 ;30(6):864-6.
Knor T. Flattening of atrophic acne scars by using tretinoin by iontophoresis. Acta Dermatovenerol Croat. 2004; 12(2):84-91.
Lam M, Sulindro M. Aging skin. Anti-Aging Research Brief 2003; 1(1):1-8.
Adresa autora:
Doc.dr.Tanja Knor
Klinika za kožne i venerične bolesti
Klinički centar Univerziteta u Sarajevu
Bolnička 25
71000 Sarajevo, Bosna i Hercegovina
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):129-133
134
Pregledni članak / Review article
FEBRILNOST NEPOZNATOG UZROKA - PRILOG
RACIONALIZACIJI DIJAGNOSTIČKOG TRETMANA
FEVER OF UNKNOWN ORIGIN - ATTACHMENT TO
RATIONALISATION OF DIAGNOSTICAL TREATMENT
Nada Koluder*
Klinika za infektivne bolesti KCU Sarajevo, Bolnička 25,71000 Sarajevo,Bosna i Hercegovina
Clinic for infectious diseases, Clinical Center University of Sarajevo, Bolnička 25, 7100 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina
*Kontakt autor – Corresponding author
SAŽETAK
Febrilnost nepoznatog porijekla (fever of unknown origin – FUO) predstavlja ozbiljan medicinski problem koji nerijetko
zahtijeva multidisciplinarni pristup.Obično se veže za infekciju. Problem nastaje kada se u uobičajenom vremenskom
razdoblju iscrpe osnovne dijagnostičke pretrage temeljem kojih bi se trebalo potvrditi uzroci prolongirane febrilnosti.
Tada u obzir dolazi vrlo široka lepeza kako infektivnih rariteta, tako i neoplazmi, autoimunih bolesti, ali i drugih uzroka.
U radu se insistira na racionalizaciji dijagnostičkog slijeda.
Ključne riječi: febrilnost nepoznatog porijekla (FUO), definicija, bolesti udružene sa FUO, dijagnostički testovi
ABSTRACT
Fever of unknown origin-FUO is a very serious medical problem, and often requires multidisciplinar approach. It is
usualy associated with infection. Problem begins when in usual time period basic diagnostic procedures,which should
confirm origins of prolonged fever,has been exhausted.In that case many of medical rarity should be taken in consideration, like neoplasms, autoimmune diseases, but also a lot of others origins.The point of this study is rationalisation
of diagnostic procedures.
Key words: Fever of unknown origin (FUO), definition, diseases associated with FUO,diagnostic tests
UVOD
U praksi liječnik se svakodnevno susreće sa pacijentom
koji ima povišenu tjelesnu temperaturu.Tada govorimo o
groznici, vrućici ili febrilnosti. Ista je precizno definirana
kada je pri oralnom mjerenju >37,8 oC (>100o F) ili rektalnom >38,2 oC (108o F).
Pri prvom susretu liječnika i pacijenta sa tegobama kakva
je groznica, uzrok iste često nije jasan. Neki liječnici ovo
stanje u startu pogrešno nazivaju groznicom nepoznatog
porijekla (fever of unknown origin- FUO), a da nemaju
uvid da li pacijent ispunjava vrlo specifične kriterije FUO.
Pred problemom kakav je FUO postavljaju se mnoga
pitanja, a da bismo racionalizirali dijagnostički tretman
važno je odgovoriti na:
1.
Koji su kriteriji definiranja FUO i da li oni mogu
biti jednoobrazni u odnosu na ciljnu grupu ?
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):134-138
2.
3.
4.
5.
Koje su bolesti udružene sa FUO ?
Koje su najčešće dijagnoze kod FUO ?
Koji su uzroci FUO kod starije populacije ?
Koji je slijed u provođenju ispitivanja kod
pacijenata sa FUO ?
DEFINICIJA
Klinički sindrom febrilnost nepoznatog porijekla (FUO)
predstavlja kontinuirano povišenu tjelesnu temperaturu
38,3 oC ( 101o F) i više mjerenu rektalno, u trajanju od
najmanje 3 sedmice, a da se ne otkrije uzrok unatoč detaljnom ispitivanju kroz bar jednu sedmicu (1).
Ova definicija svakako nije potpuna, ali je usvojena još
1961.godine kako bi koristila za upoređivanje retrospektivnih i prospektivnih kliničkih istraživanja.
Nada Koluder, Febrilnost nepoznatog uzroka - prilog racionalizaciji dijagnostičkog tretmana
135
S druge strane, vremenom se spoznalo da FUO kao
problem varira u odnosu na populaciju pacijenata koja se
ispituje, tako da se revidirala definicija FUO uvođenjem
pojmova: a. klasična FUO; b. nozokomijalna FUO; c.
neutropenična FUO; d. FUO udružena sa HIV-om
(2,3,4,5).
U ovom radu bit će govora samo o klasičnoj FUO.
BOLESTI UDRUŽENE SA FUO
Mnoge bolesti u početku bivaju ispoljene kao prolongirana
febrilnost.
Etiološki se mogu svrstati u 3 major kategorije (tzv “velika tri”)
1. INFEKCIJE
2. NEOPLAZME
3. AUTOIMUNI POREMEĆAJI.
i, u tzv “malih šest”
1. granulomatozna oboljenja
2. regionalni enteritis
3. familijarna mediteranska groznica
4. groznica uzrokovana lijekovima
5. plućna embolija
6. patvorena groznica.
Prva major kategorija uzroka FUO su INFEKCIJE:
-
apsces
osteomijelitis
subakutni bakterijski endokarditis (SBE)
infekcije bilijarnog trakta
infekcije urinarnog trakta
tuberkuloza
infekcije spirohetama ( leptospira,borelia)
bruceloza
infekcije rikecijama
chlamidie
EBV i CMV
gljivične infekcije( kriptokokoza,histoplazmoza)
malaria, toksoplazmoza,tripanozomiaza.
Druga major kategorija uzroka FUO su NEOPLAZME;
-
limfomi
leukemija
hipernefrom
hepatom
atrijalni miksom.
Treća major kategorija FUO su AUTOIMUNE BOLESTI:
-
sistemni lupus eritematodes
Still-ova bolest
hipersenzitivni angitis
reumatska polimijalgija/ temporalni arteritis
-
poliarteritis nodosa
subakutni tireoiditis.
NAJČEŠĆE DIJAGNOZE KOD FUO
Poboljšavanjem dijagnostičkih metoda mijenjala se distribucija uzroka FUO, što se vidi iz dvije studije rađene u
razmaku od 20 godina (1,6). Neoplastične bolesti predstavljene Hodgkin i non Hodgkin limfomom bile su tada
najčešći uzroci FUO.U kliničkoj slici je nedostajala periferna limfadenopatija. Bolest se ograničavala na retroperitonealne limfonode ili jetru. Pacijenti su obično bili stariji.
Studijom koja je rađena kasnije u Belgiji, kada je dijagnostika uznapredovala, utvrđeno je da je tumor manje
značajan uzrok FUO (7). Bakterijski endokarditis koji je
uzrokovao 5 od 100 slučajeva FUO u prvoj studiji nije se
pojavio ni kod jednog pacijenta u drugoj studiji (1, 6)
Tuberkuloza je postala manje česta 80-tih godina prošlog
vijeka (7). Infekcije bilijarnog trakta i dalje predstavljaju
značajan uzrok FUO čak i u eri boljih imaging tehnika (7).
Reumatska groznica je u prvoj studiji kod 6 pacijenata bila
uzrok FUO, a u drugoj samo kod jednog. CMV u prvoj
studiji nije uzrokovao niti jedan FUO, a u drugoj kod 4
pacijenta.Pacijenti su imali sindrom sličan mononukleozi,
često su primali transfuzije. FUO definirana inicijalnim kriterijima Petersdorfa je bolest koja postaje manje česta.
Ima relativno malo novih uzroka FUO, koji su inače vrlo
rijetki. Cuncha je opisao histiocitni nekrotizirajući adenitis,
a Drenth sindrom IgD hipergamaglobulinemije (8,9).
Na osnovu sadašnjih saznanja najčešće dijagnoze kod
FUO:
INFEKTIVNE BOLESTI uzrokuju 20 – 40% slučajeva
FUO. Tuberkuloza je još uvijek najznačajniji etiološki
agens (10). Očekuje se da će porast incidence tuberkuloze u SAD-u imati refleksiju u participiranju FUO (11).
Neki slučajevi malarije se i dalje objavljuju kao FUO
(12). Neobične i atipične infekcije ostaju česte kod HIVpozitivnih pacijenata. Zbog transezofagealne ehokardiografije, uzimanja većeg volumena krvi za hemokulture,
kultivisanja spororastućih patogena kakva je HASEK
skupina mikroorganizama, razvijanja serologije na
Bartonella,Chlamidia, Brucella, Coxiella burnetti, a endokarditis je puno rjeđi (13,14). Intraabdominalni apsces
je rjeđe uzrok FUO od kako se gotovo rutinski rade UZ i
CT (15,16). Virusni uzroci su česti, posebno EBV i CMV i
pored serološke dijagnostike (17,18).
NEOPLAZME uzrokuju 5-31% slučajeva FUO. Čini se
da limfomi čine značajan uzrok (3). Današnja tehnika
dijagnostičkih pretraga čini dijagnozu maligniteta bržom
i manje vjerovatnim uzrokom FUO.
KOLAGENE VASKULARNE BOLESTI čine 10-30%
slučajeva FUO, posebno dijagnoza temporalnog arteritisa
ili polimijalgija reumatika kod starijih pacijenata. Sistemski
lupus eritematodes i reumatoid artritis se lakše serološki
dijagnosticiraju (19,20).
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):134-138
Nada Koluder, Febrilnost nepoznatog uzroka - prilog racionalizaciji dijagnostičkog tretmana
136
RAZNI UZROCI čine 15-25% slučajeva FUO. Ova grupa
raste sa procentom ukupnih FUO. Tu ulaze patvorene
febrilnosti, febrilnosti povezane sa lijekovima, rekurentna
pulmonalna embolija (21,22).
UZROCI FUO KOD STARIJIH
Kauffman je ispitivao FUO u populaciji starijih pacijenata (23):
-
Giant cell arteritis
Holecistitis i empijem žučne kese
Intraabdominalni apsces
Limfom
Tuberkuloza
Plućna embolija
Febrilnost usljed lijekova.
Giant cell arteritis je bio odgovoran za klasični FUO kod
16% starijih pacijenata. Obično kod FUO nisu prominentni ili izostaju simptomi ove bolesti. Temporalna biopsija
je dijagnostička metoda izbora (19). Holecistitis i empijem žučne kese, te intraabdominalni apsces mogu se
prezentirati samo febrilnošću (15). Knockaert je definirao
subkategoriju FUO koja ide s rekurentnom ili epizodičnom
febrilnošću koja može trajati mjesecima i godinama. Česte
dijagnoze su subakutni holangitis, hronični prostatitis,
Stillova bolest i familijarna mediteranska groznica (7).
Mackowiak je ispitivao karakteristike lijekovima uzrokovane febrilnosti. Analizirana je 51 epizoda febrilnosti usljed lijekova i 97 slučajeva iz literature. Osip je primijećen
u 18% slučajeva, a eozinofilija u 22%. Prosječno vrijeme
od uzimanja lijeka i pojave febrilnosti je bilo 8 dana. Pacijenti su dobro podnosili febrilnost usljed lijekova (21).
SLIJED DIJAGNOSTIČKIH ISPITIVANJA kod pacijenata sa FUO:
UZIMANJE ANAMNESTIČKIH PODATAKA u toku FUO
Anamneza igra kritičnu ulogu u sužavanju diferencijalne
dijagnoze, te o odlučivanju koje dijagnostičke testove treba uključiti. Stare historije bolesti mogu davati određene
sugestije, kao i socioepidemiološka anketa. Potrebno je
napraviti i listu lijekova koje pacijent koristi da bi se eventualno isključila drug- fever.
FIZIKALNI PREGLED bolesnika sa FUO
Ponavljanje fizikalnog pregleda sa posebnim osvrtom na
kožu gdje se traga za embolijskim lezijama; oči u potrazi za
konjunktivalnim petehijama, konjunktivitisom, promjenama
n.optikusa, retinalnim ili horioidalnim abnormalnostima;
obavezno svakodnevno palpiranje limfnih čvorova dostupnih
palpaciji; kardijalni pregled u traganju za srčanim šumovima,
perikardijalnim trenjem; abdomen treba palpirati kako bi se
otkrila hepatomegalija, splenomegalija, nove mase.
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):134-138
LABORATORIJSKE PRETRAGE za FUO
Kako pacijenti sa FUO predstavljaju često veliki medicinski problem to kliničari nerijetko pribjegavaju uniformnim
testovima podvrgavajući pacijente dugim i skupim ispitivanjima i stresu. Bilo bi poželjno fokusiranje na dijagnostičke
testove koji će vjerovatno imati visok ishod.
Kožni testovi: PPD test trebao bi se izvršiti kod svih pacijenata sa FUO koji nemaju prethodno dokumentiran pozitivan PPD (11). Biopsije i kulture kože za dijagnosticiranje
histoplazmoza i kokcidioza (24,25).
Kulture: Hemokulture trebaju biti dio inicijalnog ispitivanja kod svih pacijenata sa prolongiranom groznicom
(26). Generalno, ne treba se uzimati više od 6 hemokultura. One se mogu ponavljati periodično ili ako se mijenja
temperaturni profil.Vjerovatnoća spororastućih bakterija
zahtijeva kultivirane hemokulture 3 sedmice. Višestruke
urinokulture se analiziraju na konvencionalne bakterije i
tuberkulozu.U slučaju respiratornih problema ili rtg snimka sa pozitivnim nalazom ispituje se sputum na bakterije,
gljivice, uzročnike tuberkuloze (27,28). U slučaju potrebe
za biopsijom koštane srži, kultura je važan elemenat
analize srži. Kultura likvora je nužna kod bolesnika s
neurološkim problemima (29). Svi biopsijski uzorci trebaju
se zasijati u cilju izolacije aerobnih, anaerobnih bakterija,
mikobakterija i gljivica.
Razmaz periferne krvi je od značaja za dijagnozu malarije, tripanozomijaze.Virusne bolesti često su praćene
leukopenijom, limfocitozom i monocitozom. Pacijenti sa
Still-ovom bolesti ili akutnim bakterijskim infektom obično
imaju povišen broj perifernih leukocita sa predominacijom
neutrofila. Pacijenti sa cikličnom neutropenijom razvijaju
groznicu kod jako niskog broja neutrofila što povećava
mogućnost dijagnoze ove urođene bolesti.
DRUGI TESTOVI
U slučaju kada su CMV, EBV, toksoplazmoza, rikecija,
hlamidija i brucela dio diferencijalne dijagnoze praćenje
dinamike titra antitijela može biti korisno(17,18).
U većini slučajeva FUO za dijagnozu bolesti vezivnog
tkiva uzimaju se titri antitjela ljudskog tkiva, uključujući
ANA, anti DNA, reumatoidne faktore i imune komplekse
(19,20). Brzina sedimentacije eritrocita (ESR) je neophodna u svim slučajevima FUO. Veoma visoka ESR vidi
se kod reumatoidne polimijalgije/temporalnog arteritisa i
Stillove bolesti. Normalna ESR praktično isključuje ove
dijagnoze kao i subakutni bakterijski endokarditis.
RADIOLOŠKE PRETRAGE
Kod početnog dijagnostičkog ispitivanja neophodni su:
RTG pluća koji može sugerirati limfom kod proširenog
medijastinuma, milijarnu tuberkulozu u slučaju mikronodularnih intestinalnih promjena, dok nodularne lezije
ili infiltrati su u pozitivnoj korelaciji kako sa mnogim in-
Nada Koluder, Febrilnost nepoznatog uzroka - prilog racionalizaciji dijagnostičkog tretmana
137
fektivnim bolestima tako i oboljenjima vezivnog tkiva i
neoplazmama. RTG sinusa za isključenje neispoljenog
sinusitisa ili apscesa zuba (30,31,32). Za isključenje regionalnog enteritisa koristi se snimanje gornjih dijelova
gastrointestinalnog trakta sa kontrastom. Ultrazvučni
pregled žučne kese isključuje upalu iste. Intravenozni
pijelogram otkriva promjene tipične za renalnu tuberkulozu, policistične bubrege, renalni karcinom.
Ispitivana je i upotreba pozitronske emisione tomografije i indium 111 granulocitne scintigrafije kod pacijenata
sa FUO. Scintigrafija je bile superiorna u identificiranju
lokaliziranih upala ili neoplazmi (33).Inače skeniranje
indijumom bijelih krvnih zrnaca ima viši pozitivni ishod
kod identificiranja okultnih intraabdominalnih infekcija
u poređenju sa abdominalnim CT-om (18). Fluorodeoxyglucosa (FDG) predstavlja isto jedan od pretražitelja
molekula koje se akumuliraju u oblastima upale i kod
malignih tumora. U preliminarnim studijama ovaj test se
pokazao osjetljivijim i određenijim od pregleda galijuma.
Isti se može koristiti kod hroničnih infekcija jer se akumulira u oblasti upale (34). Rowland i Del Bene su ispitivali
značaj CT-a za FUO. Našli su da CT reducira incidencu
biopsije normalnih tkiva i da CT abdomena korektno
usmjerava kliničara na laparatomiju (35). CT čitavog tijela
je skupa pretraga koja se obično izvodi kod pacijenata bez
specifičnih tegoba i pokazuje oko 10% pozitivnih ishoda.
Transezofagealna ehokardiografija je test izbora koja
ima 90% osjetljivosti pri detektiranju srčanih vegetacija,
miokardijalnog apscesa i atrijalnih miksoma (13,14).
Ultrazvuk donjeg abdomena kod sumnje na lezije pelvisa značajniji je od CT zbog refleksije objekata generisanih od kosti pelvisa (36).
INVAZIVNE PROCEDURE
Biopsija jetre za dokazivanje granulomatoznog hepatitisa indicirana u slučaju da se sve neinvazivne procedure pokažu negativne. Laparoskopski vođena biopsija
poboljšava ishod jer se ista uzima sa promjena na vanjskoj
kapsuli. Aspiracija koštane srži i biopsija mogu biti u igri
kad su iscrpljene neinvazivne metode. Potrebno je kulturu
koštane srži zasijati na tuberkulozu,histoplazmozu, kokcidiomikozu, gljivice. Kod starijih pacijenata sa visokom
ESR i jasnom FUO treba se uraditi temporalna arterijska
biopsija (19). U ranim serijama FUO, dijagnostička laparotomija se često preporučivala. Danas je rezervirana za
odabrane slučajeve.
ZAKLJUČAK
Klinički sindrom febrilnost nepoznatog porijekla je vrlo jasno definiran, vezuje se najčešće za infektivne bolesti, ali se
udružuje i sa neoplazmama, autoimunim bolestima i drugim uzrocima. U praksi široka diferencijalna dijagnoza uzroka
prolongirane febrilnosti od kliničara može iznuditi uniforman pristup što često vodi u dijagnostičku dezorijentaciju.
Problem se usložnjava konzultovanjem drugih specijalnosti kada se “kompletiraju testovi”. Da bi se to izbjeglo
treba insistirati na individualnoj dijagnostici prilagođenoj anamnezi i fizikalnom nalazu.Kad se nađu simptomi,znaci ili
specifične dijagnostičke abnormalnosti onda se eventualno započeta dijagnostička širina sužava ili zaustavlja i ciljano
se crpe dijagnostičke procedure. U slučaju da se sa velikom vjerovatnoćom očekuje negativan rezultat testa nerijetko
najbolja aktivnost je ne činiti ništa, posebno ne invazivno jer vremenom može doći ili do spontanog razrješenja ili do
pojave novih manifestacija bolesti što sugerira etiologiju groznice.
LITERATURA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Petersdorf RG,Beeson PM. Fever of unexplained origin: report of 100 cases. Medicine 1961; 40:1-30.
Marik PE. Fever in the ICU. Chest 2000;117:855-869.
Koh A, Pizzo PA.Empirical oral antibiotic therapy for low risk febrile cancer patients with neutropenia.
Cancer Invest 2002;20:420-433.
Walsh TJ, Pappas P,Winston DJ.Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal
therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med 2002;346:225-234.
Mayo J, Collazos J. Fever of unknown origin in the setting of HIV infection: Guidelines for a rational approach.
AIDS Patient Care STDS.1998;12:373-378.
Larson EB, Featherstone HJ, Peterdorf RG. Fever of undetermined origin: diagnosis and follow-up of 105 cases,
1970-1980. Medicine 1982;61:269-292.
Knockaert DC, Vaneste LJ, Bobbaers HJ. Recurrent or episodic fever of unknown origin.Review of 45 cases and
review of the literature. Medicine 1993;72:184
Cunha BA. Fever of unknown origin. Infect Dis Clin North Am 1996;10:111.
Drenth JPH et al. Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome. Medicine 1994;73:133
Packham S.Tuberculosis in the elderly. Gerontology 2001;47:175-179.
Small PM,Fujiwara PI. Management of tuberculosis in the United States. N Engl J Med 2001;345:189-200.
Kockaerts Y,Vanhees S, Knockaert D,Vaehaegen J, Lontie M,Peetermans W. Imported malaria in the 1990s:
A review of 101 patients. Eur J Emerg Med 2001;8:287-90.
Dhawan VK.Infective endocarditis in elderly patients. Clin Infect Dis 2002;34:806-812.
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):134-138
Nada Koluder, Febrilnost nepoznatog uzroka - prilog racionalizaciji dijagnostičkog tretmana
138
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
Ryan EW, Bolger AF.Transesophageal echocardiography (TEE) in the evaluation of infective endocarditis.
Cardial Clin 2000;18:773-787.
Ch Yu S, et al.Pyogenic liver abscess:treatment with needle aspiration.Clin Radiol 1997;52:912-916.
Mc Neeley SG, Hendrix SL, Mazzoni MM, Kmak DC, Ransom SB.Medically sound cost-efective treatment for
pelvic inflammatory disease and tuboovarian abscess. Am J Obstet Gynecol 1998;178:1272-1278.
Cohen J.Epstein-Barr virus infection. N Engl J Med 2000;343:481-492.
Burke DG.The utility of clinical and radiographic features in the diagnosis of cytomegalovirus central nervous
system disease in AIDS patients. Mol Diagn 1999;4:37-43.
Ghose MK,Shensa S, Lerner PI.Arteritis of the aged( giant cell arteritis) and fever of unexplained origin.
Am J Med 1976;60:429-436.
Bujak JS,Aptekar RG,Decker JL,Wolff SM.Juvenile rheumatoid arthritis presenting in the adult as fever of unknown
origin. Medicine (Baltimore)1973;52:431-444.
Mackoviak PA.Southwestern Internal Medicine Conference.Drug fever:mechanisms,maxims and misconceptions.
Am J Med Sci 1987;294:275.
Gleckman R, Crowley M, Esposito A. Fever of unknown origin:a view from the community hospital.
Am J Med Sci 1977;274:21.
Kauffman CA, Jones PG.Diagnosing fever of unknown origin in older patients.Geriatrics 1984;39:46-50.
Gurney JW,Conces DJ. Pulmonary histoplasmosis. Radiology 1996;199:297-306.
Standaert SM,Schaffner W,Galgiani JN.Coccidiomycosis among visitors to a coccidioides immitis-endemic area:
an outbreak in a military reserve unit. J Infect Dis 1995;171:1672-1675.
Koluder N. Prediktori gram pozitivne i gram negativne monomikrobne aerobne sepse: doktorska disertacija.
Sarajevo: Univerzitet u Sarajevu, Medicinski fakultet; 2005.
Roson B,Carratala J,Verdagner R,Dorca J,Manresa F,Gudiol F.Prospective study of the usefulness of sputum Gram
stain in the initial approach to community-acquired pneumonia requiring hospitalization.Clin Infect Dis 2000;31:867-874.
Guthrie R.Community-acquired lower respiratory tract infections:etiology and treatment.Chest 2001;120:2021-2034.
Zunt JR, Marra CM.Cerebrospinal Fluid testing for the diagnosis of central nervous system infection.
Neurol Clin 1999;17:675-689.
Chow AW.Acute sinusitis: current status of etiologies,diagnosis and treatment. Curr Clin Top Infect Dis 2001;21:31-63.
Conrad DA, Jenson HB.Management of acute bacterial rhinosinusitis. Curr Opin Pediatr 2002;14:86-90.
Corson MA, Postlethwaite KP,Seymour RA.Are dental infections a cause of brain abscess? Case report and review
of the literature. Oral Dis 2001;7:61-65.
Kjaer A. Fever of unknown origin: prospective comparison of diagnostic value of 18 F-FDG PET and 111
In-granulocyte scintigraphy. Eur J Nucl Med Imaging 2004;31:622.
Blockmans D, Knokaert D.Clinical value of (18) fluorodeoxyglucosae positron emission tomography for patients
with fever of unknown origin. Clin Infect Dis.2001;32:191-196.
Rowland MD, Del Bene VE.Use of body computed tomography to evaluate fever of unknown origin. J Infect
Dis 1987;156:408.
Ness RB, Soper DE, Holley RL.Effective ness of impatienr and outpatient treatment strategies for women with pelvic
inflammatory disease:results from the Pelvic Inflammatory Disease Evaluation and Clinical Health (PEACH)
Randomized Trial. Am J Obstet Gynecol 2002;186:929-937.
Adresa autora:
Doc.dr.Nada Koluder
Klinika za infektivne bolesti
Klinički centar Univerziteta u Sarajevu
Bolnička 25
71000 Sarajevo, BiH
Tel: 297976
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):134-138
Edukativni članak/ Education article
139
PRESJEK KROZ PARKINSONOVU BOLEST
PARKINSON´S DISEASE - REVIEW
Azra Alajbegović1*, Fehma Kovač2, Salem Alajbegović3, Halima Resić4
1.
2.
3.
4.
Neurološka klinika, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosna i Hercegovina
Neurologic Clinic, Clinical Center, University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina
Institut za ocjenu radne sposobnosti Kantona Sarajevo, Branislava Đurđeva 4a, 71000 Sarajevo, Bosna i Hercegovina
Institute for evaluation working capability, Branislava Đurđeva 4a, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina
Kantonalna bolnica Zenica, Crkvica 67, 72000 Zenica, Cantonal Hospital Zenica Bosna i Hercegovina,
Crkvica 67, 72000 Zenica, Bosnia and Herzegovina
Centar za hemodijalizu, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosna i Hercegovina
Center for hemodialysis, Clinical Center, University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina
* Kontakt autor – Corresponding author
SAŽETAK
Parkinsonova bolest je klinički sindrom koji se odlikuje progresivnim neurološkim oštećenjem. Patofiziološki osnov je
nedostatak dopamina na odgovarajućim receptorima bazalnih ganglija pa su u prevagi holinergičke aktivnosti. Neurološki
znaci su: tremor u miru, rigor sa fenomenom zupčastog točka, akineza i poremećaj posturalnih refleksa. Akineza nastaje
zbog manjka dopamina, a tremor i rigor radi prevladavanja holinergičkih mehanizama. Tok bolesti je lagano progredijentan
tokom dužeg niza godina i prati se funkcionalnim testovima. U kliničkoj praksi su u upotrebi Hohn i Jahr skale za određivanja
toka bolesti Schwab i England skala svakodnevnih aktivnosti. U liječenju Parkinsonove bolesti se koriste: antiholinergici,
amantadin, levodopa i agonisti dopamina, inhibitori razgradnje dopamina kao što je inhibitor enzima monoaminooksidaze
tipa-B (MAO-B), te inhibitor katehol-O-metil transferaze (COMT). Princip u terapiji Parkinsonove bolesti je individualni
pristup. Novine u liječenju: implantacija fetalne nadbubrežne žlijezde u mozak, transplantacija dopaminergičkih grafta
(od fetalnog mezencefalona), Hirurške procedure koje su u upotrebi kod pacijenata koji ne reagiraju na medikamente, a
nemaju znake demencije su :talamotomija, palidotomija, subtalamotomija, hronična talamična stimulacija, glubus palidum
interna stimulacija i subtalamična nukleus stimulacija.
Ključne riječi: Parkinsonova bolest, skale funkcionalnosti, terapija
SUMMURY
Parkinson disease is clinical syndrom with progressive neurodegenerative demages. Neurochemical pathology is
upsetting the normal balance between dopaminergic inhibition and cholinergic excitation of striatal output (GABA)
neurons. Neurological signs are: tremor,rigidity and hypokinesia,abnormal gait and posture.The reason for hypokinesia is less of dopamin, tremor and rigidity because there is more activity of cholinergic neurons. Parkinson’s disease
is disease for many years with progressive line.In clinical practice there are functional scales: Hohn and Jahr scale
for type of disease and Schwab and England scale for general activity.In the treatmen of Parkinson’s disease following drugs are used: anticholinergics,amantadin,dopamin agonists,levodpoa, MAO-B inhibitors,COMT inhibitors as
Catechol-O-methyltrasferase inhibitor. The principal for the treatment of Parkinson’s disease is individual treatment for
each patient.
The news in therapeutic approaches : implantation of glandula suprarenalis in the brain, transplantation of dopaminregics neurons ( mesencephalon of the fetus).Surgical treatment of parkinsonism is thalamotomy, pallidotomy and
sbthalamotomy, chronic thalamic stimulation, globus palidum stimulation and subthalamic nucleus stimulation.
Key words: Parkinson’s disease, functional scales, treatment
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):139-142
Azra Alajbegović, Fehma Kovač, Salem Alajbegović, Halima Resić, Presjek kroz Parkinsonovu bolest
140
UVOD
Parkinsonizam je klinički sindrom koji se odlikuje progresivnim neurološkim oštećenjem. Neurološki znaci su:
tremor u miru, rigor sa fenomenom zupčastog točka, akineza i poremećaj posturalnih refleksa.
Parkinsonova bolest u užem smislu je najčešći, idiopatski
oblik parkinsonizma, a parkinsonizam može biti i posljedica
djelovanja vanjskih faktora (postencefalitički i medikamentozni oblik,toksični, aterosklerotski) (1).
U bazalnim ganglijima nalazi se nadražajni holinergički i
inhibitori dopaminegički neuronalni sistem, čije su funkcije
antagonistične i u fiziološkim uvjetima postoji ravnoteža
između tih sistema. U Parkinsonovom sindromu bilo koje
etiologije postoji nedostatak dopamina na odgovarajućim
receptorima pa su u prevagi holinergičke aktivnosti (2).
CILJ
Cilj rada je dati presjek kroz sve relevantne parametre
Parkinsonove bolesti sa posebnim akcentom na skalu
onesposobljenosti, diferencijalnu dijagnozu i savremeni
terapijski koncept.
Tok bolesti je lagano progredijentan tokom dužeg niza
godina. U krajnjem stadiju bolesti bolesnici su nepokretni
sa aduciranim i flektiranim ekstremitetima. Nastupaju
sekundarne artroze koje dalje ometaju motoriku, a vrlo
su bolne. Vrlo je važno skorirati pacijente radi evaluacije
toka bolesti i praćenja tretmana. U kliničkoj praksi su u
upotrebi Hohn i Jahr skale za određivanja toka bolesti.
ODREĐIVAJNE FAZA PO MODIFICIRANOJ HOHN I
JAHR SKALI
FAZA 0 = Nema znakova bolesti.
FAZA 1 = Bolest unilateralno.
FAZA 1.5 = Bolest unilateralno i aksijalno.
FAZA 2 = Bolest bilateralno, bez narušene ravnoteže.
FAZA 2.5 = Blaga bolest bilateralno, oporavak na testu vučenja.
FAZA 3 = Blaga do umjerena bolest bilateralno; određena
nestabilnost u stavu tijela; fizički nezavisan/a.
FAZA 4 = Visoka nesposobnost; još uvijek može hodati
ili stajati bez tuđe pomoći.
FAZA 5 = Vezan/a za invalidska kolica ili prikovan/a za
krevet ukoliko nema tuđe pomoći.
KLINIČKI ASPPEKT
Za svakodnevne aktivnosti u upotrebi je SCHWAB I
ENGLAND skala:
Parkinsonovu bolest klinički čine tri glavna simptoma: akineza, rigor i tremor. Akineza nastaje zbog manjka dopamina, a tremor i rigor radi prevladavanja holinergičkih mehanizama. Akineza je motoričko ponašanje u kojem bolesnik
ima velike poteškoće u započinjanju ili u dovršavanju pokreta. Pri tome je gruba motorna snaga dobro očuvana. Rigor
je voštani protuotpor koji je jednak u svakom položaju ekstremiteta i u svakom trenutku toka pokreta. Rigor se može
naći jednostrano ili obostrano, ovisno o stadiju bolesti.
Tremor su oscilatorni pokreti srednje frekvencije, od 5 do
7 Hz. Nastaje zbog naizmjenične kontrakcije i opuštanje
agonista i antagoniste oko jedne tačke.
Oštećenje posturalnih refleksa je vrlo važan simptom.
Posturalni refleksi odnose se na sposobnost bolesnika
da se uspravlja i drži uspravno i da održava ravnotežu.
Karakterističan je izgled bolesnika sa Parkinsonovom
bolešću ili sindromom. Lice je bezizražajno (¨kao maska¨),
pogled ukočen, mimika je usporena i siromašna (hypomimia, amimia), javljaju se i popratni vegetativni simptomi
kao hipersalivacija i jako izlučivanje žlijezda lojnica (facies
oleosa). Govor je monoton, slabije artikulisan i usporen
(bradylalia, bradyphasia). Rukopis je promijenjen u smislu mikrografije. Misaoni tok im je usporen (bradifrenija),
raspoloženje uglavnom depresivno, mada se mogu javiti
i agresivne promjene raspoloženja, nerijetko se javlja demencija. Parkinsonova bolest je najčešći, idiopatski oblik
parkinsonizma čija etiologija još nije poznata. Bolest se
javlja poslije 40 godine života, većinom između 40 i 60.
Procjenjuje se da 1% stanovništva starijeg od 50 godina
ima ovaj poremećaj.
100% = Potpuno nezavisan/a. Može obavljati sve poslove
bez sporosti, poteškoća ili oštećenja. U biti normalan/a.
Ne zna da ima ikakvih poteškoća.
90% = Potpuno nezavisan/a. Može obavljati sve poslove
uz određeni stepen sporosti, poteškoća i oštećenja. Vrijeme za obavljanje određene aktivnosti može biti dvostruko duže. Počinje bivati svjestan/a poteškoća.
80% = Potpuno nezavisan/a pri obavljanju većine poslova.
Potrebno je duplo više vremena da se obave. Svjestan/a
poteškoća i sporosti.
70% = Nije u potpunosti nezavisan/a. Veće poteškoće
u obavljanju nekih poslova. Treba tri do četiri puta duže
da se obave. Mora trošiti dobar dio dana za obavljanje
poslova.
60% = Određeni stepen zavisnosti. Može obavljati većinu
poslova, ali znatno sporije i s mnogo napora. Griješi, neke
poslove ne može nikako obaviti.
50% = Više zavisan/a. Pomoć s polovinom poslova, sporije, itd. Poteškoće sa svačim.
40% = Veoma zavisan/a. Može potpomagati kod obavljanja svih poslova, ali malo ih može obaviti sam/a.
30% = Uz napor, tu i tamo može obaviti po neki posao ili
ga započeti sam/a. Potrebuje mnogo pomoći.
20% = Ne može ništa uraditi sam/a. Može pripomoći kod
nekih poslova. Teški invalid.
10% = Zavisan/a u potpunosti, bespomoćan/a. Potpuni
invalid.
0% = Prisutne vegetativne funkcije kao što je gutanje;
mjehur i crijevo ne funkcionišu. Prikovan/a za krevet (3).
Upotreba ovih skala je obavezujuća u kliničkoj
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):139-142
Azra Alajbegović, Fehma Kovač, Salem Alajbegović, Halima Resić, Presjek kroz Parkinsonovu bolest
141
praksi pošto rijetko jedan neurolog vodi istoga pacijenta
stalno.Organizacija zdravstvene zaštite na sekundarnom
i tercijarnom nivou nalaže kontinuirano praćenje ovih
pacijenata. Mjere praćenja su funkcionalne skale.
Dijagnoza parkinsonizma: U 60% pacijenata nalazimo
smanjenje moždane mase pomoću CT-a kraniuma. I
MRI mozga. Diferencijalno dijagnostički treba razlučiti:
Medikamentozni parkinsonizam koji se javlja nakon uzimanja
neuroleptika (butirofenoni, fenotiazinski preparati i flufenazin), te
antihipertenziva (metil-dopa, rezerpin).
Aterosklerotski parkinsonizam koji je praćen drugim simptomima, kao npr. supranuklearnom bulbarnom paralizom.
Postencefalički parkinsonizam koji nastaju 20 godina poslije encefalitisa. Kortikobazalna degeneracija kod koje se
odlaže tau protein intracelularno.Klinički se sreću smetnje
govora, neglect sindrom, kognitivna disfunkcija, frontalni
znaci. Progresivna supranuklearna oftalmoplegija
(Steele-Richardsonov sindrom) karakterizira aksijalna
distonija u ekstenziji, pseudobulbarna paraliza, demencija. Hantigtonova bolest koju karakterizira demencija,
horeičke kretnje i progresija. Lewy body disease (Lui
bodi demencija) je progresivni neurobihejvioralni sindrom
kojeg karakterizira ekstrapiramidalni znaci, poremećaj
ishrane i demencija. Shy-Drager Syndrom (Multisistemska atrofija) je degenerativna bolest koju karakteriziraju: znaci parkinsonizma, disfunkcija autonomnog
nervnog sistema, piramidalni znaci i često cereberalni
znaci.Wilsonova bolest (hepatolentikularna degeneracija) uključuje, također, parkinsonizam uz pojavu nekontrolisanih pokreta, Kayser-Fleischerov prst na rožnjači,
povećanu koncentraciju bakra u urinu i serumu, disfunkciju jetre.Creutzfeld-Jacob bolest je manifestirana
sa parkinsonismom, ali mioklonički trzaji uz demenciju su
karakteristični. Trovanje manganom, također, daju sliku
parkinsonizma (4).
TERAPIJA
U liječenju Parkinsonove bolesti koriste se: antiholinergici,
amantadin, levodopa i agonisti dopamina. Danas postoje
i novi lijekovi kao inhibitori razgradnje dopamina poput
inhibitora enzima monoaminooksidaze tipa-B (MAO-B),
te inhibitori katehol-O-metil transferaze (COMT).Njegov
terapijski učinak je u inhibiciji razgradnje dopamina tako
da se uvijek daje sa levodopom čije djelovanje produžava.
Najčešće su u upotrebi iz ove grupe lijekova tolcapone u
dozi od 100 do 200mg i entacapone u dozi od 200mg
uz levodopu i carbidopu u različitim dozama.(Stalevo 50:
levodopa 50 mg + 12,5 mg cabidopa+ 200 mg entacapone i Stalevo 100: levodopa 100 mg+25 carbidopa +200
mg entacapone).Princip u terapiji Parkinsonove bolesti
je individualni pristup. Za svakog bolesnika ponaosob
treba odrediti monoterapiju ili kombinaciju lijekova koji
tom bolesniku u određenoj fazi bolesti najbolje djeluju.
U početnoj fazi bolesti terapija se obično počinje amantadinom, dopaminergičkim agonistom ili selegilinom, a s
napredovanjem simptoma bolesti započinje se i terapija
levodopom, najčešće u kombinaciji s navedenim lijekovima. Najčešći dopamin agonist su Bromcriptin, Pergolide, Ramipexole i Ropinirole (5).Kombinirano liječenje
omogućava niže doziranje svakog pojedinačnog lijeka i
njegovu dužu djelotvornost. Nije poželjno naglo isključiti
antiparkinsonike kada se mogu javiti akinetska kriza i maligni sindrom.
Novine u liječenju: implantaciji fetalne nadbubrežne
žlijezde u mozak, transplantacija dopaminergičkih grafta
(od fetalnog mezencefalona) (6). Hirurške procedure u
terapiji Parkinsonove bolesti su: talamotomija, palidotomija, subtalamotomija. Ova vrsta terapije se primjenjuje
kod pacijenata kod kojih nije moguće djelovati medikamentima, a kod kojih nije došlo do razvoja demencije ili
drugih problema u mentalnom funkcionisanju. Alternativa
talamotomiji je hronična talamična stimulacija., a glubus
palidum interna stimulacija je alternativa palidotomiji i
subtalamična nukleus stimulacija alternativa subtalamotomiji (7).
ZAKLJUČAK
Možemo zaključiti da je Parkinsonova bolest kompleksna
za dijagnozu i liječenje. Primjena funkcionalnih testova
kod Parkisnonove bolesti bi trebala biti obavezujuća za
neurologa radi praćenja toka bolesti, kao i adekvatnog
tretmana tokom trajanja bolesti.Određivanje faze bolesti
po modificiranoj Hohn i Jahr skali i mogućnosti svakodnevnih aktivnosti Schwab i England skalom je osnov
individualnog pristupa svakom pacijentu. Medikamentozni tretman započinje amantadinom ili seligelinom.
Kasnije se daju dopamin agonisti, a nakon toga levodopa
sa inhibitorima razgradnje dopamina. U situacijama
nemogućnosti kupiranja kliničkih simptoma medikamentima može se intervenisati i neurohirurškim intervencijama,
kao i stereotaksičnim procedurama.
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):139-142
Azra Alajbegović, Fehma Kovač, Salem Alajbegović, Halima Resić, Presjek kroz Parkinsonovu bolest
142
LITERATURA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Aminoff M, Greenberg D, Simon R. Clinical Neurology. 6 th ed. New York; Chicago; San Francisco ...etc:
The McGraw-Hill Companies; 2005. p.241-249.
Giladi N, McMahon D, Przedborski S, Flaster E, Guillory S, Kostic V, Fahn S.Motor block in Parkinson´disease.
Neurology 1992; 42:333-339.
Hauser R, Kelly E, Pahwa R, Zesiewicz T. Parkinson´disease Questions and answers. 4th ed. Merit.Publishing
International 2004.
Dunitz M. Neurology in General Practice Lundbeck institute 2002. London: Taylor& Francis Group ; 2002. p.71-77.
Racette BA, McGee-Minnich L, Moerlein SM, Mink JW, Videen TO, Perlmutter JS.
Welding-related parkinsonism: clinical features, treatment,and pathophysiology. Neurology 2001,56(1):8-13.
Wenning GK, Colosimo C, Geser F, Poewe W.Multiple system atrophy. Lancet Neurol 2004;3(2):93-103.
Koller WC, Pahjwa R, Lyons KE, Albanese A. Surgical treatment of Parkinson´disease. J Neurol Sci.1999;167:1-10.
Kontakt autor:
Doc.dr.Azra Alajbegović
Neurološka klinika
Klinički centar Univerziteta u Sarajevu
Bolnička 25, 71000 Sarajevo, BiH
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):139-142
Edukativni članak/ Education article
143
RADIOHIRURGIJA - STEREOTAKTIČKA IRADIJACIJA
RADIOSURGERY - STEREOTACTIC IRRADIATION
Nermina Obralić 1* , Naim Kadić2 , Advan Drljević 1
1.
2.
Institut za onkologiju Kliničkog centra Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25, 71000 Sarajevo,
Bosna i Hercegovina
Institute of Oncology, Clinical Center University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo,
Bosnia and Herzegovina
Klinika za neurohirurgiju, Kliničkog centra Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25, 71000 Sarajevo,
Bosna i Hercegovina
Neurosurgical Clinic, Clinical Center University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo,
Bosnia and Herzegovina
Kontakt autor – Corresponding author
SAŽETAK
Stereotaktička iradijacija-radiohirurgija pobuđuje interes i u našim medicinskim krugovima. Zbog nedoumica o njenom razvoju
i implementiranju, imali smo cilj razmotriti prirodu ove medicinske intervencije i osnovne indikacije za njenu primjenu. Uprkos
rasprostranjenog naziva radiohirurgija, stereotaktičko zračenje je u biti radioterapijska procedura, ali koja, kao i drugi vidovi
onkološkog liječenja zahtijeva timski rad, te pored radijacijskog onkologa, medicinskog fizičara, radioterapijskog tehničara,
mora uključivati i neurohirurga. Stereotaktičko zračenje podrazumijeva zračenje ograničenog volumena tkiva, po pravilu do 4
cm, primjenom velikog broja konvergentnih snopova radioaktivnog zračenja. Time se postiže visoka doza u ciljnom volumenu
uz nagli pad doze u okolnim strukturama. Stereotaktičko zračenje se provodi jednokratno ili u malom broju frakcija. Osnovni
postulat stereotaktičke iradijacije je vrlo precizno oređivanje mete zračenja - anatomski i u trodimenzionalnom koordinatnom sistemu, te striktna imobilizacija pacijenta tokom njene pripreme i provođenja. Izocentar zračenja, geometrija snopova
zračenja i distribucija zračenja u zdravom i bolesnom tkivu se računaju sofisticiranim sistemom za planiranje. Stereotaktičko
zračenje se najčešće provodi tz. gama nožem (gamma knife – GK) i linearnim akceleratorom (linac scalpel). Klinički podaci
ne pokazuju razlike u rezultatima primjene ovih tehnologija, ali se linearni akcelerator pored radiohirurgije može koristiti i za
ostala eksternalna zračenja, što je od posebnog značaja za relativno male zemlje sa ograničenim resursima.Stereotaktičko
zračenje se primjenjuje kod primarnih i sekundarnih neoplazmi i vaskularnih malformacija mozga. Postiže se dobra lokalna
kontrola, ali je toksicitet limitirajući faktor. Njegova uloga kod određenih neuroloških funkcionalnih poremećaja tek treba da
bude definirana. Rezultati sa ekstrakranijalnom radiohirurgijom, prije svega na malim tumorskim lezijama kičmene moždine,
pluća i jetre su ohrabrujući.
Ključne rijeći: radiohirurgija , stereotaktičko zračenje, gama nož, linac scalpel
SUMMARY
Stereotactic radiosurgery is rising interest in our medical circles. Because of same indistinctness about its development and
implementation, our aim was to discuss medical, physical and technical aspects of stereotactic radiotherapy. Despite the
fact that term radiosurgery is used commonly, and the fact that it is introduced by neurosurgeon, this is radiotherapy procedure. Proper implementation of radiosurgery requires the coordination of neurosurgeon, radiation oncologist, medical physicist and radiation technologists. Stereotactic radiotherapy involves the use of numerous beams of radiation aimed precisely
at an immobilized, relatively small targets, usually les than 4 cm in diameter to deliver high dose of radiation at the intersection
of these beams with a steep dose fall-off outside the target. Radiosurgery implies a single treatment or very few fractions of
irradiation. The main postulate of radiosurgery is very precise definition of target in relation to anatomical structures and in
tree dimensional coordinate system, and strict immobilisation during therapy planning and delivering of irradiation. Procedure
begins with the placement of the stereotactic head ring on the patient that is used for localisation and immobilisation. That
establishes a patient-specific coordinate system for the entire treatment process. Imaging studies, usually CT, are performed.
The position of target is determined in the head frame coordinates. Treatment planning is based on the software. Radiosurgery can be performed using various devices, including the gamma knife, particle beam devices, or modified liner accelerator
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):143-147
Nermina Obralić , Naim Kadić, Advan Drljević, Radiohirurgija- stereotaktička iradijacija
144
((linac scalpel). Mature clinical trial did not shown any differences based on technology. Cost and volume considerations are
key features that determine equipment selection. Linear accelerator- based units can be used to treat patients not receiving
radiosurgery. In is not dedicated machine, less expensive, no source replacement, can treat peripheral lesions, but requires
more QA checks. The clinical use of radiosurgery: current indication include arteriovenous malformations, benign brain
tumours, malignant brain tumours, and functional disorders. With the ability to localise targets outside of the brain, an interest
of expanding radiosurgery outside the cranium is developing. There are early reports of experience in treating of spinal and
paraspinal tumours, as well as hepatic and pulmonary tumours.
Key words: radiosurgery , stereotacitic radiotherapy, gamma knife, linac scalpel
DEFINICIJA I HISTORIJAT
Stereotaktička iradijacija-radiohirurgija pobuđuje interes
i u našim medicinskim krugovima. U današnje vrijeme
velikih napora da se upotrebom mikrohirurških, digitalnih
dijagnostičkih i operativnih tehnika dođe do što manje invazivnih metoda liječenja, radiohirurgija dobiva sve veći
značaj u tretmanu dubokih i teško pristupačnih lezija u
mozgu i kičmenoj moždini. Radi stvaranju uvjeta za njeno
uvođenje i definisanje odabira pacijenata za ovu vrstu tretmana, smatrali smo potrebnim razmotriti prirodu ove medicinske
procedure i osnovne indikacije za njenu primjenu. Radiohirurgija je u biti radioterapijska procedura, uprkos rasprostranjenog naziva i činjenici da je prvi put primijenjena od
neurohirurga. Ipak, kao i druge vrste onkoloških tretmana,
ona zahtijeva timski rad, gdje pored radijacijskog onkologa,
medicinskog fizičara, radioterapijskog tehničara, mora biti
ukljućen i neurohirurg.
Radiohirurgiju je prvi puta opisao Lars Leksel, neurohirurg u
Karolinski Institutu u Štokholmu 1951. godine (1). Primjenjivana
je kod pacijenata sa funkcionalnim neurološkim poremećajima,
kao što je hronični bol, arteriovenske malformacije, a zatim sa
malignim i benignim tumorima mozga. Aparat s brojnim izvorima
radiaktivnog kobalta poznat pod nazivom gamma knife je prvi
put primijenjen 1968 (2). No, pravi zamah radiohirurgija dobila
1980. godine korištenjem linearnog akceleratora. Do danas
je radiohirurgijom tretirano nekoliko stotina hiljada pacijenata. Stereotaktička iradijacija - radiohiohirurgija je dobila
ime zbog sličnosti sa stereotaktičkom neurohirurgijom. One
su često komplementarne, ali za stereotaktičku iradijaciju
nije potrebna kraniotomija, opća anestezija i produžena
hospitalizacija. Manji je rizik postoperativnog krvarenja i infekcije, a vrijeme oporavka brže. Radiohirurgijom se mogu
tretirati hirurški nepristupačne lezije i pacijenti koji nisu u
dobrom stanju da podnesu operativni zahvat.
FIZIKALNI, RADIOBIOLOŠKI I TEHNIČKI ASPEKTI
Stereotaktička radioterapija podrazumijeva primjenu velikog broja snopova jonizirajućeg zračenja usmjerenih
na precizno određenu tkivnu strukturu – metu (target),
čiji promjer po pravilu ne prelazi 4-5 cm. Ciljni volumen
veći od 4 cm u dijametru dovodi do neprihvatljivog porasta doze u okolnim strukturama ili nehomogenosti
ozračivanja ciljnog volumena.
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):143-147
Primijenjeno jonizirajuće zračenje može biti fotonsko
(x-zraci linearnog akceleratora, gama zraci gama noža)
ili korpuskularno (elektroni, protoni, neutroni). Snopovi
zračenja, od kojih svaki ima precizno određenu ulaznu i
izlaznu tačku su konvergentni, tj. usmjereni u jednu tačku,
tzv. izocentar. To omogućava visoku dozu u ciljnom volumenu, uz nagli pad doze u okolnom tkivu. Pri tome je
zbog većeg broja polja ukupni ozračeni volumen veći,
ali je doza na zdravim strukturama manja. Pored visoke
doze, radiohirurgiju karakterzira i kratko vrijeme zračenja.
Stereotaktička iradijacija se, za razliku od konvencionalnog frakcioniranog eksternalnog zračenja provodi malim
brojem frakcija, često jednokratno. S radiobiološkog
aspekta to povećava efektivnost djelovanja, kako na
patološko, tako i na okolna tkiva. Zbog toga je neophodna izuzetna preciznost da bi se minimizirala oštećenja
zdravih struktura.
Osnovni postulati stereotaktičke iradijacije je vrlo precizno
određivanje mete zračenja, striktna imobilizacija pacijenta
tokom njene pripreme i provođenja, kompleksno planiranje i precizno isporučivanje zračenja.
Imobilizacija i precizna lokalizacija se postiže
stereotaktičkim šljemom ili ramovima. Oni omogućavaju
da se pozicija pacijenta od vremena snimanja do i tokom
tretmana ne mijenja. Stereotaktički ram se invazivnom
metodom pričvrščuje za koštani sistem- lobanju i služi
za imobilizaciju pacijenta i kao platforma za postavljanje
lokalizacionih koordinata. Na ring za glavu se fiksira
prsten za stereotaktičnu lokalizaciju. Njime se osigurava
neovisan koordinatni sistem tačaka u mozgu, tako da lezija može biti definirana anteroposteriornom, lateralnom i
aksijalnom koordinatom. U radiohirurgiji se koristi koordinatni sistem baziran na Cartesianovim koordinatama, koji
omogućava preciznu definiciju mete u odnosu na korišteni
stereotaktički lokalizacioni sistem. Osnova lokalizacije
lezije i koordinata je kompjuterizirana tomografija-CT,
koji se izvodi sa postavljenim lokalizacionim sistemom.
Pošto je geometrija lokalizacija u odnosu na stereotaktički
prsten poznata, x, y i z koordinate u svakoj tački u odnosu
na prsten se mogu precizno izračunati na osnovu identifikacije položaja lokalizatora na pojedinim CT slojevima.
CT istovremeno prikazuje patološku leziju, ali i elektronsku gustinu tkiva, što je od značaja za korektno računanje
apsorpcionih karakteristika jonizirajućeg zračenja.
Nermina Obralić , Naim Kadić, Advan Drljević, Radiohirurgija- stereotaktička iradijacija
145
Snimci se transferiraju na sistem za planiranje. Dodatno
se može koristiti magnetna rezonanca - MRI, angiografija
i pozitron emisiona tomografija-PET. Time se dobivaju dodatne dijagnostičke informacije i omogućava superiornija
vizualizacija ciljnog volumena (3). Na osnovu izabranih
anatomskih struktura vrši se fuzija, tj. interpoliranje MRI
i PET sa CT snimcima, koji ostaje baza esencijalnih
geometrijskih i dozimetrijskih podataka.
Distribucija doze u zdravom i bolesnom tkivu se računa
sofisticiranim kompjuterskim programom, u koji je inkorporiran i koordinatni sistem. On omogućava optimalno
definisanje ulaza snopova zračenja da bi se doza fokusirala na željenu metu (3). Tokom procesa planiranja
ucrtava se tretmanski volumen, bez sigurnosnog ruba, na
osnovu koga se precizno definiše izocentar zračenja, kao
i odgovarajuća geometrija snopova zračenja, tj. položaj
i oblik polja. Izračunava se doza u ciljnom volumenu i
okolnim strukturama. Stereotaktičko zračenje se može
provoditi tz. gama nožem (gamma knife – GK), aparatima
sa korpuskularnim zračenjem i modificiranim linearnim
akceleratorom (linac scalpel). GK ima brojne izvore radioaktivnog kobalta (Co60, vrijeme poluraspada 5,26 godina, energiju gama zraka od 1,25 MeV-a.), čije se zračenje
usmjerava na jednu tačku- izocentar na distanci od oko 40
cm. Kod gama noža se koriste multipli cirkularni kolimatori
razičite veličine, obično od 4, 8, 14 i 18 mm. Savremeni
GK su opremljeni sistemom za automatsko pozicioniranje, čime se reducira potreba za manuelnim podešavanjem
pozicije pacijenta. Stabilnost izocentra je 0,25 mm (4 ).
Upotreba linearnog akceleratora za radiohirurgiju zahtijeva njegove modifikacije, kako bi se omogućila neophodna
preciznost provođenja zračenja. To se, prije svega, odnosi na povećanje stabilnosti izocentra na 0,2 +/- 0,1 mm i
eliminisanje nepreciznosti vezane za imobilizacioni sistem
pacijenta. Za radiohirurgiju se najčešće koristi X zračene
energije od 4-6 MeV. Veličina kolimatora varira od 4 do 50
mm. Optimalna distribucija se postiže pomoću micromultilief kolimatora ili cirkularnim kolimatorima kao kod gama
noža. Postoji nekoliko sistema radiohirurgije bazirane
na linearnom akceleratoru, ali bez obzira koji se koristi,
neophodna je implementacija sveobuhvatnog programa
osiguranja kvaliteta: pozicija stereotaktičkog rama, verifikacija izocentra - verifikacija koordinata izocentra, oblik
kolimatora, ugao kolimatora, pozicioniranje pacijenta,
veličina konusa (5 ). Klinički podaci ne pokazuje razlike u
rezultatima primjene pojedinih od navedenih tehnologija
u radiohirurgiji. Preciznost GK i linearnog akceleratora je
slična. Za GK je kliničko iskustvo duže, potrebno je manje
provjera kvaliteta i sigurnosti, manje je podložan kvarenju. S druge strane, za razliku od linearnog akceleratora,
pomoću GK ekstrakranijalna radiohirurgija nije moguća,
teško se zrače periferne lezije, a frakcionirano zračenje
nije praktično. Najveća prednost linearnog akceleratora
je što se on pored radiohirurgije može koristiti za ostala
eksternalna zračenja, što povećava njegovu iskorištenost
i ekonomsku opravdanost (6).
Važno je napomenuti da je i kod stereotaktičke iradijacije potrebno provoditi mjere za kontrolu ekspozicije i
zaštite od jonizirajućeg zračenja u skladu za propisima i
pravilima koja se primjenjuju s ostale izvore jonizirajućeg
zračenja. Neophodna su mjerenja, kalibracije i kontrole aparata. Tretman može provoditi samo educiran
radijacijski onkolog i tehičar. Fizičar ima ključnu ulogu u
planiranju tretmana, kalibraciji aparata i osiguranju mjera
zaštite od zračenja u skladu sa regulatornim pravilima.
Radiobiološki efekti stereotaktičkog zračenja su dobri,
što se objašnjava aplikacijom relativno visoke doze u
kratkom vremenu. To onemogućava repopulaciju tkiva. S
druge strane, nedostatak ovakve iradijacije je izostanak
efekata dovođenja ćelija u senzibilnu fazu ćelijskog ciklusa i popravka hipoksije, te velika opasnost ošetećenja
zdravog tkiva (6).
KLINIČKA PRIMJENA
Radiohirurgija se primjenjuje u nizu malignih i nemalignih
bolesti. Stereotaktična iradijacija se najčešće koristi za
liječenje intrakranijalnih lezija, ali je moguća i u drugim
regionima tijela. Ispitivana je kod malih tumora pluća,
tumora kičmene moždine, hepatalnih metastaza i drugih
abdominalnih tumora.
Indikacije za stereotaktičku iradijaciju se mogu svrstati u
nekoliko grupa:
•
•
•
•
•
Arteriovenske malformacije
Benigni moždani tumori: meningeomi,
neurinomu akustičkog nerva (vestibularni
Schwanomi), adenomi hipofize, kraniofaringeomi
Maligni moždani tumori: moždane metastaze, gliomi
Funkcionalni poremećaji: trigeminalna neuralgija,
Parkinsonova bolest, epilepsija, glavobolje
Ekstrakranijalne indikacije uključuju tumore spinalne
i paraspinalne tumore, tumore pluća i jetre
Areteriovenske malformacije - obično anastomoze
između arterijskog i venskog sistema bez postojanja
kapilarne mreže, nose rizik od krvarenja od 1% do 4%
godišnje. Hirurško liječenje je tretman izbora, kad god je
moguće, jer se time odmah otklanja opasnost krvarenja.
Ukoliko je lezija mala, ali inoperabilna, terapijska opcija
je stereotaktička iradijacija. Tipična doza je 15-30 Gy.
Izvještava se o obliteraciji malformacije kod oko 90%
zračenih pacijenata, posebno onih sa lezijama manjim
od 4 cm. Pretpostavlja se da zračenje pokreće djelovanje
kaskade citokina koje dovodi do proliferacije endotela i
obliteracije malformacije. Za to je potrebno vrijeme od 1
do 3 godine, u prosjeku za 2 godine, tokom kojeg perioda
postoji rizik od krvarenja (7).
Meningeomi se mogu zračiti stereotaktički kada su mali i
hirurški nedostupni, kao što su oni u kavernoznom sinusa,
te ako postoji reziduum nakon resekcije. Lokalna kontrola
se postiže kod 90% benignih meningeoma ( 8, 9).
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):143-147
Nermina Obralić , Naim Kadić, Advan Drljević, Radiohirurgija- stereotaktička iradijacija
146
Neurinomu akustičkog nerva (vestibularni Schwanomi)
se obično tretiraju mikrohirurški. Iradijacija se može primijeniti kad pacijenti nisu pogodni za operativni zahvat (10)
Adenomi hipofize se, takođe, liječe hirurški. Zrače se
nekompletno resecirani ili rekurentni tumori a lokalna
kontrola kod preko 90% pacijenata (11).
Kraniofaringeomi također mogu biti indikacija za radiohirurgiju. Doza zračenja je 14-16 Gy. Petogodišnje
preživljenje bez progresije je oko 90%.
Od malignih tumora stereotaktički se najčešće tretiraju
moždane metastaze. Preporučene doze ovise o veličini
lezije: za lezije do 2 cm 21-24 Gy, 18 Gy za lezije 2-3 cm
i 15 Gy za lezije 3-4 cm (12). Radiohirurgija metastatskih
promjena se obično kombinira sa iradijacijom cijelog
mozga, jer se tako smanjuje stopa relapsa (13). S druge
strane dodatak stereotaktičkog zračenja na iradijaciju cijelog mozga poboljšava preživljenje ako je lezija solitarna
(14).
Gliomi se tretiraju standardnom eksternalnom radioterapijom. Radiohirurgija može biti od koristi kod recidivantnih tumora, ukoliko je njihov volumen mali (15).
Neuralgia trigeminusa se karakterizira paroksizmalnim
bolom lica, usta i zubi. Uzrok je nepoznat, ali je moguće
da je to kompresija vaskularnih struktura u blizini ponsa.
Tipična terapija je medikamentozna (carbamazepine).
Kod pacijenata refraktarnih na medikamentoznu terapiju,
radiohirurgija je najmanje agresivna terapijska opcija.
Doza je visoka, jednokratno 70-90 Gy usmjereno na
zonu izlaza korjenova V nerva iz ponsa. Vjeruje se da se
tako samo blokira transmisija bolnih impulsa, dok senzomotorna funkcija nerva biva sačuvana. Iskustva pokazuju
pozitivan terapijski odgovor kod 70% zračenih pacijenata,
a kompletno oslobađanje bola se postiže kod oko 40%
pacijenata. Zabilježeni su bolji rezultati kod pacijenata koji
nisu prethodno imali hiruršku intervenciju (16,17).
Drugi funkcionalni poremećaji kod kojih je primjenjivana
radiohirurgija su neke vrste glavobolja, Parkinsonova
bolest i epilepsija. Nema preporuka za standardnu iradijaciju u ovim situacijama, kao i valjanih dokaza o njenoj
djelotvornosti.
Ekstrakranijane lezije
Najviše iskustva je sakupljeno kod nemikrocelularnog
karcinoma pluća (NSCLC) sa tumorima malog volumena kod pacijenata koji se iz medicinskih razloga ne mogu
operirati. Doza je 2x20 Gy u vremenu od 2 sedmice (18).
Primjenom stereotaktičkog zračenja kod solitarnih
plućnih i hepatalnih metastaza. Kontrola bolesti je
zabilježena kod preko 66% pacijenata (19).
ZAKLJUČAK
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Radiohirurgija je zračenje malog volumena tkiva primjenom velikog broja precizno usmjerenih i oblikovanih
konvergentnih snopova jonizirajućeg zračenja. Time se postiže visoka doza u ciljnom volumenu uz
nagli pad doze u okolnim strukturma. Zračenje se provodi u malom broju frakcija ili jednokratno.
Stereotaktičkim zračenjem se zbog doze i kratkog vremena zračenja postiže dobra lokalna kontrola bolesti,
ali je limitirajući faktor toksicitet na okolnom zdravom tkivu.
Osnovni postulat stereotaktičke iradijacije je vrlo precizno određivanje mete zračenja i striktna imobilizacija
pacijenta tokom njegove pripreme i provođenja
Za pripremu zračenja potrebna je primjena sofisticiranih sistema za imobilizaciju, određivanje mete,
izračunavanje geometrije i oblika zračnih snopova i distribucije doze.
Stereotaktičko zračenje se može provoditi tz. gama nožem (gamma knife – GK), aparatima sa
korpuskularnim zračenjem i modificiranim linearnim akceleratorom (linac scalpel). Iako se oni unekoliko
razlikuju, rezultati liječenja su slični.
Linearni akcelerator ima veliku prednost jer se pored radiohirurgije može koristiti za ostala eksternalna
zračenja, što povećava njegovu iskorištenost i ekonomsku opravdanost.
Radiohirurgija je efektivna terapija za AV malformacije, maligne i benigne tumore mozga i neuralgiju
trigeminusa.
Uloga stereotaktičkog zračenja kod funkcionalnih poremećaja tek treba da bude definisana.
Rezultati sa ekstrakranijalnom stereotaktičokom iradijacijom ograničenih lezija pluća i jetre su ohrabrujući.
LITERATURA
1.
2.
3.
4.
Leksell L. Stereotaxic method and radiosurgery of the brain. Acta Chir Scand 1951 ; 102: 316-319.
Leksell L. Trigeminal neuralgia, Some neurophysiologic aspects and new method of therapy. Lakartidningen 1971;
68: 5145-5148.
Song DY, Kavanagh BD, Benedict SH . Sterotactic body radiation therapy: Rationale, techniques, applications and
optimisation. Oncology (Hunting) 2004; 18: 1419-1430.
Hunta D, Suh JH, Tome W. Stereotactic irradiation: Linear accelerator and gamma knife. 331-341. In: Gunderson &
Tepper: Clinical Radiation Oncology. Philadelphia: Churchill Livingstone, Elsevier; 2007.
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):143-147
Nermina Obralić , Naim Kadić, Advan Drljević, Radiohirurgija- stereotaktička iradijacija
147
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Schell M, Bova F, Larson V. AAPM Report 54: Stereotactic radiosurgery. Am Assoc Physicist Med 1995.
Mehta MP. The physical, biologic, and clinical basis of radiosurgery. Curr Probl Cancer 1995; 19: 265-329.
Friedman WA. Radiosurgery versus surgery for areteriovenous malformations : the case for radiosurgery.
Clin Neurosurg 1999; 45: 18-20.
Stafford SL, Pollock BE, Foote RL, et al. Meningeoma radiosurgery: tumour control, outcomes, and complications
among 190 consecutive patients. Neurosurgery 2001; 49: 1029-1037.
Lee JY, Niranjan A, Lunsford LD. Sterotactic radiosurgrey providing long-term control of cavernous sinus
meningeomas. J Neurosurg 2002; 97: 65-72.
Pollock BE, Lunsford LD, Kondziok D. Outcome analysis of acoustic neurinoma management: a comparison of
microsurgery and stereotactic radiosurgery. Neurosurgery 1995; 36: 215-224.
Pollock BE, Nippoldt TB, Stafford SL. Results of stereotactic radiosurgery in patients with hormone-producing
pituitary adenomas. J Neurosurg 2002; 97: 525-530.
Shaw E, Scott C. Single dose radiosurgical treatment of recurrent and previously irradiated primary brain tumours
and metastases : final rapport of RTOG protocol 90-05. Int Radiat Oncol Biol Phys 2000; 47: 291-298.
Sneed PK, Suh JH, Goetsch SJ. A multi-institutional review of radiosurgery alone vs. radiosurgery with whole
brain radiotherapy as the initial management of brain metastases . Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 53: 519-526.
Andews DW, Scott C. Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosugresy boost for patients with
one to three brain metastases: phase III results of the RTOG 9508 randomised trial. Lancet 2004; 363: 1665-1672.
Souhami L, Seiferheld W, Brachman D. Randomized comparison of stereotactic radiosurgery followed by conventional
radiotherapy with carmustine to conventional radiotherapy with carmustine in patients with glioblastoma multiphorme :
report of RTOG 93-05 protocol. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 60: 853-860.
Bradley K, Tome W, Resnick D. Treatment of Trigeminal Neuralgia Using Linear Accelerator_Based Radiosurgery:
Basel: Karger; 2004.
Hasegawa T, Konziolka D. Report radiosurgery for refractory trigeminal neuralgia. Neurochirurgy 2002; 50: 494-500.
Song DY. Sterotactic body radiation therapy: Rationale, techniques, applications and optimisation. Oncology (Hunting)
2004; 18: 1419-1430.
Timmerman R, Papiez L. Extracranial stereotactic radioablation : results of phase I study in stage I non-small cell
lung cancer. Chest 2003; 124: 1946-1955.
Adresa autora:
Prof. dr. Nermina Obralić
Institut za onkologiju Kliničkog centra Univerziteta u Sarajevu
Bolnička 25, Sarajevo
Bosna i Hercegovina
Tel / fax 033 666 497
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):143-147
148
Prikaz slučaja / Case report
KALUS-DISTRAKCIJA POTKOLJENICE POMOĆU
KINETIČKOG INTRAMEDULARNOG ČAVLA KOD
POSTTRAUMATSKE DISLOKACIJE – KAZUISTIKA
SHIN CALUS-DISTRACTION WITH KINETIC
INTRAMEDULLAR NAIL BY POSTTRAUMATIC
DISLOCATION – CASE REPORT
Petr Višna1, Edo Jaganjac1, Ismet Gavrankapitanović2*, Eugen Beitl1
1.
Traumatološko odjeljenje Hirurške klinike Medicinskog fakulteta Karlovog univerziteta u Pragu, Češka Republika
Department of Ortopedics and Traumatology, 2nd Faculty of Medicine Charles University in Prague, Czech Republic
2.
Klinika za ortopediju i traumatologiju, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Bolnička 25, 71000 Sarajevo,
Bosna i Hercegovina
Orthopedic and Traumatology Clinic, Clinical Center, University of Sarajevo, Bolnička 25, 71000 Sarajevo
Bosnia and Herzegovina
*Kontakt autor - Corresponding author
SAŽETAK
Produžavanje potkoljenice pomoću intramedularnog čavla spada među novije postupke pri produžavanju dugih kostiju.
U kazuistici su razmatrana prva iskustva s provođenjem kalus-distrakcije pomoću novog čavla ISKD (Intramedullary
Skeletal Kinetic Distractor, Orthofix, USA). Proveli smo prolongaciju lijeve potkoljenice pri ukupnom skraćenju od 34
mm. Distrakciona faza je trajala 36 dana a brzina distrakcije je bila 0,95mm/dan. Puno opterećenje operisanog extremiteta smo dozvolili nakon 12 sedmica. Kompletna konsolidacija kalusa je završena nakon 112 dana. Vrijednost
konsolidacionog indexa je bila 3,21 dan/mm.
U postoperativnom toku nismo zabilježili nijednu ozbiljnu komplikaciju. 12 mjeseci nakon operacije je pacijent imao
puni raspon pokreta u koljenu, a raspon pokreta u skočnom zglobu je bio S 15-0-35, i prema Paleyevoj klasifikaciji je
postigao odličan funkcionalni rezultat.
Kljucne riječi: Kalus-distrakcija, kinetički intramedularní čavao
ABSTRACT
The shin prolongation by using intramedullar nailing is a new method among the long bones prolongation procedures.
In casuistic we evaluate the first expiriences with calus-distraction by ISKD nail (Intramedullary Skeletal Kinetic Distractor, Orthofix, USA). Left shin prolongation was done where total shortness of extremity was 34mm. Distractive fase
of procedure lasted 36 days and the speed of distraction was 0,95 mm/day. The normal weight tread on operated
extremity was allowed 12 weeks later. The complete calus consolidation was finished 112 days later. The consolidation
index vallue was 3,21 day/mm.
We have not found any serious complication. 12 months after the operation, the patient had the full range of movement
in his knee and the range of movement in his talocrural joint was S 15-0-35. Classificated by Paley’s clasification, he
reached a very good functional result.
Key words: Calus-distraction, kinetic intramedullar nail
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):148-151
Petr Višna, Edo Jaganjac, Ismet Gavrankapetanović, Eugen Beitl, Kalus-distrakcija potkoljenice pomoću kinetičkog
intramedularnog čavla kod posttraumatske dislokacije – kazuistika
UVOD
PRIKAZ SLUČAJA
Rješavanja posttraumatskog skraćenja dugih kostiju je
stalni izazov savremene traumatologije lokomotornog
aparata. Najrašireniji način prolongacije je korištenje
kalus-distrakcije na vanjskom fixatoru, koje ima i mnoge
nedostatke, kao što su:
•
Bolovi zbog rastezanja fixacionim zavrtnjima
•
Infekcija kanala oko fixacionih zavrtnjeva
•
Atrofija i kontrakture transfiksiranih mišića
•
Ograničenje pokretljivosti okolnih zglobova
•
Dugotrajnost upotrebe vanjskog fixatora, koja
je neophodna za konsolidaciju kalusa
•
Rizik sekundarne deformacije ose u toku
distrakcije i nakon skidanja vanjskog fixatora
•
Rizik refrakture regenerisanog koštanog kalusa
Zdrav 32-godišnji muškarac je 2001. godine doživio spiralni prelom distalne tibije i kominutivni prelom fibule
lijevo, nakon što je bio napadnut od nepoznatih ljudi. Radio
se o otvorenom prelomu I stepena po Gustillo Andersonu,
a povreda je klasificirana prema AO klasifikaciji kao tip
43 – A1. Primarna obrada se sastojala od toalete i fixacije
preloma pomoću tri pritezna zavrtnja prečnika 4,5mm. Za
8 mjeseci su zavrtnji odstranjeni, a osa kosti je bila ispravna. Nakon opterećenja se pojavila sekundarna varozna
angulacija a u distalnoj tibiji se razvila pseudoratroza. To
stanje je riješeno klinovitom osteotomijom pseudoartroze
tibie, resekcijom fibule na mjestu preloma, i reosteosintezom intramedularnim čavlem UTN (Synthes, Svicarska)
sa spongioplastikom tibie. Intramedularna osteosinteza
je statično osigurana, a nakon 3 mjeseca je provedena
dinamizacija odstranjenjem proksimalnih osiguravajućih
zavrtnjeva. Postepeno je došlo do ponovne insuficijencije osteosinteze i razvila se sekundarna varozna angulacija tibie. Na kraju se razvila defektna pseudoartroza
sa skraćenjem lijeve potkoljenice. U periodu 2001.-2004.
pacijent je četiri puta bio operisan u drugoj ustanovi.
Pacijent nam je predan 2004. godine. (Department of
Ortopaedics and Traumatology, 2nd Faculty of Medicine
Charles University in Prague, Czech Republic). Odstranili smo slomljeni UTN čavao i proveli resekciju pseudoartroze, osteotomiu fibule i reosteosintezu tibie anatomski oblikovanom LCP pločom u distrakcionom položaju i
sa spongioplastikom. Pseudoartroza je zarasla nakon 5
mjeseci u ispravnoj poziciji, ali sa skraćenjem lijevog donjeg ekstremiteta za 34mm (Slika 1,2).
Zbog tih nedostataka vanjske fixacije ispituju se nove
metode produživanja dugih kostiju. Jedna od varijanti
je korištenje vanjskog fixatora i intramedularnog čavla
čime se skraćuje vrijeme aplikacije vanjskog fixatora, jer
se poboljša mogućnost intenzivne rehabilitacije i istovremeno se skrati trajanje rekonvalescencije (1,2). Problem
ostaje mogućnost infekcije oko zavrtnjeva fixatora.
Drugu varijantu je objavio Baumgart koji je klinički ispitivao
prvi motorizirani intramedularni čavao, kojim se upravlja
subkutano ugrađenim radioaparatom. Taj implantat nije
pokazao dobre rezultate i nije našao širu upotrebu (3).
Giuchet je 1997. predstavio mehanički aktiviran produžni
intramedularni čavao (Albizzia nail). Produživanje tog
čavla se postiže rotacionim pokretima gležnja u rasponu
od 20° (4, 5). Mehanički testovi su pokazali slične parametre čvrstoće implantata u kosti kao i pri korištenju konvencionalnog intramedularnog čavla. Nažalost, raspon
rotacionih pokreta koje je pacijent morao provoditi da
bi izazvao prolongaciju kosti je bio tako veliki, da je kod
većine pacijenata izazivao jake bolove tokom distrakcije.
Cole je 2001 godine objavio prve rezultate s korištenjem
intramedularnog čavla - ISKD (Intramedullary Skeletal Kinetic Distractor, Orthofix, USA) (6). To je novi tip
produžnog implantata, a produživanje se aktivira malim
rotacionim pokretima gležnja. Taj intramedularni implantat je predviđen za upotrebu na tibiji i femuru. Sastoji
se od dva dijela, a. proksimalni i distalni dio su spojeni
jednosmjernim navojem. Međusobna pokretljivost se realizira pri rotacionim pokretima gležnja u rasponu od 3-9°.
Takva rotaciona oscilacija odgovara pokretima pri normalnom hodanju. Za distrakciju od 1mm je potrebno 160
rotacionih ciklusa u rasponu od 3°. Dužina distrakcije se
kontrolira pomoću monitora, koji prati orijentaciju magneta ugrađenog u distalni dio unutrašenjeg navoja. Pacijent
treba 5 puta dnevno kontrolirati poziciju magneta. Ako mu
normalna dnevna aktivnost i vježbanje nisu dovoljni da se
ostvari potrebna distrakcija, moraju se preduzeti dodatne
vježbe uz kontrolno mjerenje. Maksimalna mogućnost
distrakcije čavla je 80mm.
Slika 1. Zarasla pseudoartroza distalne tibie pomoću
anatomski oblikovane LCP
ploče, prednje-zadnja
projekcija
Slika 2. Zarasla pseudoartroza distalne tibie pomoću
anatomski oblikovane LCP
ploče, bočna projekcija.
To stanje smo riješili produžujućom osteotomiom tibije na
čavlu ISKD. Operacija je trajala 120 minuta i protekla je
bez komplikacija. Operativnim putem smo odstranili LCP
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):148-151
149
150
Petr Višna, Edo Jaganjac, Ismet Gavrankapetanović, Eugen Beitl, Kalus-distrakcija potkoljenice pomoću kinetičkog
intramedularnog čavla kod posttraumatske dislokacije – kazuistika
ploču uz mini inciziju i proveli osteotomiju fibule s resekcijom 15mm fibule na granici srednje i distalne trećine. Iz
4cm duge anterolateralne incizije smo proveli osteotomiju tibije na granici proksimalne i srednje trećine diafize.
Osteotomiju smo učinili tehnikom višestrukog navrtanja
malim brojem obrtaja pod Rtg kontrolom, a završavali smo
prerušavanje kosti oscilacionom pilom sa uskim zubom.
Poslednja faza operacije se sastojala od uvođenja čavla,
koji je bio statički osiguran sa po dva zavrtnja proksimalno
i distalno. Pri kraju operacije smo provjerili sposobnost
nesmetane distrakcije čavla početnom distrakcijom od
0,75mm. Pacijenta smo mobilizirali prvi dan poslije operacije. Rtg kontrole (prednje-zadnju i bočnu projekciju
cijele potkoljenice) smo radili u dvonedjeljnim intervalima
tokom distrakcione faze, a u četveronedjeljnim intervalima tokom konsolidacione faze. Distrakcionu fazu smo
počeli peti postoperativni dan brzinom produživanja od
cca 1 mm dnevno. Pri procjeni rezultata smo ustanovili
da je distrakcioni index bio 0,95mm/dan (graf.1), a ukupna distrakcija je bila 34,875mm. Distrakcioni index smo
izračunali dijeljenjem ukupne dužine distrakcije u milimetrima, vremenom trajanja distrakcije u danima. Puno
opterećenje smo dozvolili nakon 12 sedmica. Kompletna
konsolidacija kalusa je registrirana 112 dana nakon
završetka distrakcione faze (Slike 3-8).
Slika 3. Postepena
distrakcija tibie. 10. dan
distrakcione faze,
prednje-zadnja projekcija
Slika 4. Postepena
distrakcija tibie. 10. dan
distrakcione faze, bočna
projekcija
Slika 5. Stanje nakon završetka
distrakcije,
ukupna
dužina
produženja tibie je 34,875mm,
prednje-zadnja projekcija
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):148-151
Slika 6. Stanje nakon
završetka
distrakcije,
ukupna dužina produženja
tibie je 34,875mm, bočna
projekcija
Slika 7. Stanje nakon
zavrsetka konsolidacione
faze, prednje-zadnja projekcija
Slika 8. Stanje nakon
završetka konsolidacione
faze, bočna projekcija
Konsolidacija kalusa je bila definirana sazrijevanjem i kortikalizacijom tri od četiri strane distrakcionog kalusa na
prednje-zadnjem i bočnom radiogramu. Vrijednost konsolidacionog indexa je bila 3,21 dan/mm. Konsolidacioni index
je bio određen brojem dana od završetka distrakcije do
konsolidacije kalusa u odnosu na dužinu distrakcije. Tokom
distrakcione faze se pogoršao raspon pokretljivosti zgloba
lijevog gležnja. Pri kraju distrakcije je aktivna pokretljivost bila
S 0-5-30. Intenzivnom asistiranom fizioterapijom se stanje
popravilo na 15-0-35, a bez potrebe operativnog zahvata
(Slika 9,10,11). Prema Paleyevoj klasifikaciji je pacijent postigao izvrstan funkcionalni uspjeh (7).
Slika 9. Stanje nakon
završetka rehabilitacije, ista
dužina donjih extremiteta
Petr Višna, Edo Jaganjac, Ismet Gavrankapetanović, Eugen Beitl, Kalus-distrakcija potkoljenice pomoću kinetičkog
intramedularnog čavla kod posttraumatske dislokacije – kazuistika
LITERATURA
1.
2.
3.
Slika 10. Raspon pokreta
gležnja, dorzalna flexija 15°
Slika 11. Raspon pokreta
gležnja, plantarna flexija 35°
DISKUSIJA
Kalus distrakcija na vanjskom fixatoru je najraširenija i najpriznatija metoda produžavanja dugih kostiju. Kritičnom fazom cijele procedure se smatra momenat skidanja vanjskog
fixatora , kada se može desiti aksialna deformacija ose ili
refraktura na mjestu svježeg kalusa (7). Nedavne studije su
ustanovile 24-117% ozbiljnih komplikacija distrakcije vanjskim fixatorom (8,9). To možemo uporediti sa podatkom da je
nakon upotrebe Albizzia čavla zabilježeno samo 22-29% ozbiljnih komplikacija (5). Garcia-Cimbrelo navodi 12% nekompletno produženih femura, zbog jakih bolova pri rotacionim
pokretima za vrijeme distrakcije, zbog čega je distrakcioni kalus prerano sazrio (10). Nakon upotrebe ISKD čavla, navodi
Cole (autor čavla) samo 11% komplikacija od 18 implantacija
(6). Nizak procenat komplikacija je potvrdio i Hankemeier
koji je učinio prolongaciju kod 4 pacijenta i nije našao nijednu
ozbiljnu komplikaciju, što je obećavajuće, mada se mora
naglasiti da uzorak od 4 pacijenta nije reprezentativan za
izvođenje vaznijih zaključaka, Konstatirao je da pacijenti vrlo
dobro tolerišu rotaciju od 3°, a za najvažniju prednost čavla
označava mogućnost rane rehabilitacije i brzog opterećenja
extremiteta. Hankemeier naglašava neophodnost dobre
saradnje pacijenta, neophodnost kvalitetnog planiranja operacije i egzaktnog uvođenja čavla, jer za razliku od vanjskog fixatora, postoperativna korekcija ose nije moguća (11
). Naravno, opcija distrakcije kalusa vanjskim fiksatorom po
Ilizarovu ili novim Taylor spatial fram-om je bila jedna od operativnih mogućnosti u našem slučaju.
ZAKLJUČAK
Iako dosad publicirani radovi procjenjuju upotrebu ISKD
čavla samo na malim grupama pacijenata, prvi rezultati
puno obećavaju. Potencijalne prednosti prolongacije na intramedularnom čavlu su, prije svega, smanjeni rizik infekcije,
bolnih mišićnih kontraktura, smanjenje rizika sekundarne
angularne dislokacije i refrakture kalusa, mogućnost rane
rehabilitacije i brz povratak svakodnevim aktivnostima. Problem ostaje visoka cijena implantata u poređenju s vanjskim
fixatorom. S druge strane, iako uzmemo u obzir mali broj
komplikacije i brz povratka dnevnim i radnim aktivnostima,
taj implantat je vrlo „cost effective“.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Paley D, Herzenberg JE, Paremain G, Bhave A.
Femoral lengthening over an intramedullary nail.
A matched-case comparison with Ilizarov femoral
lengthening. J Bone Jt Surg 1997; 79-A: 1464-1480.
Raschke MJ, Mann JW, Oedekoven, G, Claudi BF.
Segmental transport after unreamed intramedullary
nailing. Preliminary report of a “Monorail” system.
Clin Orthop 1992; 282: 233-240.
Baumgart R, Betz A, Schweiberer L. A fully implantable
motorized intramedullary nail for limb lengthening
and bone transport. Clin Orthop 1997; 343: 135-143.
Guichet JM, Casar RS. Mechanical characterization
of a totally intramedullary gradual elongation nail.
Clin Orthop 1997; 337: 281-290.
Guichet JM, Deromedis B, Donnan LT, Peretti G,
Lascombes P, Bado F. Gradual femoral lengthening
with the Albizzia intramedullary nail. J Bone Jt
Surg 2003; 85-A: 838-848.
Cole JD, Justin D, Kasparis T, Devlught D,
Knobloch C. The instramedullary skeletal kinetic
distractor (ISKD): first clinical results of a new
intramedullary nail for lengthening of the femur and
tibia. Injury 2001; 32[S4]: 129-139.
Paley D. Problems, obstacles, and complications of
limb lengthening by the Ilizarov technique.
Clin Orthop 1990; 250: 81-104.
Aldegheri R.Distraction osteogenesis for lengthening
of the tibia in patients who have limb-length
discrepancy or short stature. J Bone Jt Surg 1999;
81-A: 624-634.
Noonan KJ, Leyes M, Forriol F, Canadell J.
Distraction osteogenesis of the lower extremity with
use of monolateral external fixation. A study of two hun
dred and sixty-one femora and tibiae. J Bone Jt Surg
1998; 80-A: 793-806.
Garcia-Cimbrelo E, Curto A, Carcia-Rey E, Cordero
J, Marti-Ciruelos R. The intramedullary elongation nail
for femoral lengthening. J Bone Jt Surg 2002; 84-B:
971-977.
Hankemeier S, Pape HCH, Gosling T, Hufner T,
Krettek CH. Improved comfort in lower limb
lengthening with the intramedullary skeletal kinetic
distractor. Arch Orthop Trauma Surg 2004; 124:
129-133.
Adresa aurora:
Prof.dr.Ismet Gavrankapetanović
Klinika za ortopediju i traumatologiju
Klinički centar Univerziteta u Sarajevu
Bolnička 25, 71000 Sarajevo, BiH
Tel.215 836; e-amiul: [email protected]
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):148-151
151
152
Prikaz slučaja / Case report
PRESERVATION OF RENAL FUNCTION BY EARLY
DIAGNOSIS AND TREATMENT OF URETERAL OBSTRUCTION
DUE TO IDIOPATHIC RETROPERITONEAL FIBROSIS
Dželaludin Junuzović1, Benjamin Kulovac1, Nurija Bilalović2, Senad Bajramović1
1.
Urology Clinic, Clinical Center. University of Sarajevo, Bolnička 25, 71 000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina
2.
Department of Pathology and Cytology, Clinical Center University of Sarajevo, Bolnička 25, 71 000 Sarajevo,
Bosnia and Herzegovina
*Corresponding author
ABSTRACT
Early diagnosis and treatment of ureteral obstruction helps to preserve renal function. Idiopathic retroperitoneal fibrosis is rare
collagen disease of the retroperitoneum. In the course of the progressive fibrosis, fibrous tissue compresses the retroperitoneal structures with the development of consecutive ureteral obstruction. Computed tomography or magnetic resonance
imaging helps to exclude secondary causes, but open biopsy remains the gold standard for diagnosis. No surgical or medical
treatment has been tested in a controlled trial. We report a case of 38 year old woman with left flank pain, left ureterohydronephrosis and retroperitoneal tumour. Ureterolysis has been performed and pathohistologicaly diagnosis revealed idiopathic
retroperitoneal fibrosis.
Key words: ureterolysis, biopsy, idiopathic retroperitoneal fibrosis
INTRODUCTION
Idiopathic retroperitoneal fibrosis is rare collagen disease of the retroperitoneum. The French urologist Albarran described the
first case in 1905 , and Ormond’s description of two cases in 1948 established retroperitoneal fibrosis as a clinical entity (1,2).
To date, more than 800 cases have been reported. The estimated annual incidence is 0,2 to 0,5 per 100,000 with no difference between ethnic groups. The male to female ratio is 2:1 to 3:1. The average age at onset of retroperitoneal fibrosis is 50
years, and it is distinctly uncommon in children. Suspected causes of retroperitoneal fibrosis are shown in Table 1.
Table 1. Suspected causes of retroperitoneal fibrosis
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):152-155
Dželaludin Junuzović, Benjamin Kulovac, Nurija Bilalović, Senad Bajramović, Preservation of renal function by early
diagnosis and treatment of ureteral obstruction due to idiopathic retroperitoneal fibrosis
Retroperitoneal fibrosis, described in 5% of patients with
abdominal aortic aneurysm is called “inflammatory aortic
aneurysm”. The fibrosis often persists after repair of the
aneurysm and may produce organ complication similar
to those of idiopathic retroperitoneal fibrosis. It remains
to be clarified if these are two separate entities or part of
larger spectrum of retroperitoneal fibrosis. Abnormal laboratory values may include elevations in some or all of the
following: blood pressure, serum BUN level, serum creatinine level, erythrocyte sedimentation rate, and gamma
globulin level. The patients have either a normal or a low
hematocrit (3).
Table 2. Symptoms in 403 patients with retroperitoneal fibrosis
Figure 1. Retrograde pyelography
The symptoms are usually divided into early and late
phases. The early phase is the result of the disease itself;
the most common symptom is pain, that is, either abdominal, flank, or back pain (Table 2). The pain is usually insidious, has a girdle-like distribution, and may radiate into
the testicles. The more advanced stages of the disease
result from long-term bilateral ureteral obstruction (BUO)
(68%) or unilateral ureteral obstruction (UUO) (21%). The
pain in the late phases is usually more clearly renal in
origin than in the early phase of the disease. The patient
may progress to anuria and demonstrate the concurrent
symptoms of uremia (3,4).
Figure 2. CT scan, soft tissue peri aortic mass
MATERIALS AND METHODS
A 38-year-old woman presented with vague left flank
pain with nausea and vomiting. No previous history of abdominal surgery. The patient denied any abnormal bowel
movement or other urinary difficulty. Laboratory findings:
Sedimentation rate 100/140 mm, WBC 9,25x109/L; RBC
3,76x1012/L; HGB 100 g/L; HCT 31,6%; MCV 84,1 fL;
PLT 472x109/L; Fe 8,5 μmol/l; serum creatinine concentration was 98 μmol/l; blood pressure 150/100 mmHg.
Clinical examination (Ultrasound, IVU, RP and CT imaging
studies) showed a soft tissue periaortic mass with proximal ureteral obstruction and left ureterohydronephrosis.
(Figure 1., 2., 3.). RP reveals proximal ureteral obstruction and no possibility for placement of ureteral catheters.
Left percutaneous nephrostomy has been placed after
which we got good response.
Figure 3. CT scan, left ureteral
obstruction and ureterohydronephrosis
The patient underwent surgery. There has been made lumbotomia sec. Bergman-Israelli followed with retroperitoneal
approach to 5 centimetres long firm periaortic mass which
was enveloping ureter. Tumour was completely removed
followed with liberalization of ureter. Cystoscopically intraoperationem ureteral DJ stent has been placed. Tumour
was sent to pathohistologycal analysis. The diagnosis of
idiopathic retroperitoneal fibrosis was revealed by pathohistologycal analysis and immunohistochemistry
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):152-155
153
154
Dželaludin Junuzović, Benjamin Kulovac, Nurija Bilalović, Senad Bajramović, Preservation of renal function by early
diagnosis and treatment of ureteral obstruction due to idiopathic retroperitoneal fibrosis
results. In complete byoptical material there is proliferation
of low cellular connective tissue which contains myofibroblasts, lymphocytes, plasma cells, eosynophils, neutrophils
focally distributed (Figure 4). Immunohistochemistry analysis revealed proliferation of B cells as lymphatic follicles inserted in low cellular connective tissue, mostly collagenous
tissue among which there is proliferation of myofibroblasts
(SMA +).
Figure 4. Proliferation of fybroblasts, fibrocytes, atypical cells
and inflamatory infiltration (HE 20x, Olymphus BX51)
Plasma cells proliferations are focally distributed around
blood vessels. According to presence of (lymphocytes,
and plasma cells, eosynophils) there is doubt for Hodgkin
lymphoma (very often localization, retroperitoneum- lymphocyte depletion HL) but CD-30 and CD-15 is negative
in all samples. Additional imunochemistry analysis exclude epithelial mesenchymal tumor (CK-, EMA-, S100-,
HMB45-, SMA-). Patient started with initial steroid treatment with oral prednisone 20 mg/day when diagnosis of
idiopathic retroperitoneal fibrosis has been confirmed.
Three months after initial treatment, DJ stent has been replaced and there is no signs of relapse, therefore steroid
therapy was weekly tappered to low dose of oral prednisone as 5 mg/day. Patient has been on regular follow-up
in next three months. Six months after initial treatment
DJ stent has been removed. One month after removing of
DJ stent there are no signs of dilatation of renal collecting
system, with good renal parenchyma.
The following discussion is limited to idiopathic retroperitoneal fibrosis in patients without abdominal aortic aneurysm.
DISCUSSION
The choice of the initial imaging modality depends on
whether the patient has azotemia or normal renal function.
With azotemia, the patient would most likely have sonography, whereas intravenous pyelography (IVP) would be
done for the patient with normal renal function. Classically, the findings on IVP would include medial deviation of
the midureters with narrowing and proximal hydroureteronephrosis. Retrograde pyelography aids in confirming the
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4): 152-155
level and extent of ureteral involvement. At the same time
when retrograde pyelography is performed, ureteral catheters or stents or both can be inserted. Classically, the
placement of ureteral catheters is accomplished with little
resistance; however, Persky and Huus reported on several patients with retroperitoneal fibrosis in whom they
were unable to place ureteral catheters. Furthermore,
they described four of five patients with retroperitoneal
fibrosis who had no medial deviation of the ureters (4).
CT usually demonstrates a centrally located, soft tissue
mass encasing the great vessels and most commonly extending from the renal hilum to the bifurcation of the vessels. There is usually contrast enhancement of the mass,
greatest in areas of active inflammatory fibrosis. Of note
is that a central fibrous plaque may not be demonstrated
on CT scanning (5). MRI provides diagnostic information
similar to that of the CT scan. Advantages of the MRI
include (a) a multiplanar view of the lesion, (b) superior
anatomic visualization of the great vessels in relationship
to the mass, and (c) detection of abnormal blood flow on
vessels constricted by the fibrosis. The initial treatment is
directed at relief of the urinary tract obstruction that may
accompany retroperitoneal fibrosis, hence restoring renal
function, normal electrolyte levels, and a sterile urine.
This can be accomplished with the placement of ureteral
cateters or stents. If this is not possible, a percutaneous
nephrostomy can be placed. Once abnormal renal function, electrolyte abnormalities, and accompanying urinary
tract infections are corrected, further medical or surgical
therapy or both can be planned. Evaluating symptoms,
testing plasma levels of acute_phase reactants such
as C reactive protein, and imaging are used to monitor
treatment. The results of biopsy do not correlate well with
treatment response because of the inherent heterogenicity of the process (6,7).
The clinical suspicion of retroperitoneal fibrosis mandates
a tissue diagnosis of the retroperitoneal mass. This is accomplished with an exploratory laparotomy; however, if
the patient is clinically unable to undergo a laparotomy,
a percutaneous fine-needle aspiration can be performed
(8). Once malignancy is excluded, ureterolysis can be performed by localizing the ureter in an uninvolved area and
tracing it into the fibrotic mass. Extreme care should be
taken to prevent a ureterotomy and devascularization of
the ureter, as later stricture formation can be troublesome
to manage. Once mobilized out of the fibrosis, the ureter can be transposed laterally in a sleeve of peritoneum,
wrapped in omentum, or intraperitonealized . Importantly,
if unilateral ureteral involvement is demonstrated on preoperative exploration, bilateral ureteral transposition or
intraperitonealization should be performed, because the
contralateral ureter will almost always become involved.
Wrapping the ureter with polytetrafluoroethylene vascular graft has been reported (9). Elashry and colleagues
have reported successful laparoscopic ureterolysis in
six patients with retroperitoneal fibrosis (10). In those
Dželaludin Junuzović, Benjamin Kulovac, Nurija Bilalović, Senad Bajramović, Preservation of renal function by early
diagnosis and treatment of ureteral obstruction due to idiopathic retroperitoneal fibrosis
patients who are not candidates for surgical intervention,
more conservative treatment may be attempted. Once
the presence of malignancy is excluded with percutaneous biopsy or aspiration, steroid therapy can be initiated.
Even if there are no large clinical studies, there is a huge
number of patients who reacted well on high dosage of
corticosteroid therapy (11,12). This is done in combination with the cessation of any medication that may cause
retroperitoneal fibrosis, for example, methysergide or
methyldopa. Bourouma and coworkers reported the successful resolution of retroperitoneal fibrosis in a patient
treated with tamoxifen (13,14). Other immunosuppressive agents as azathioprin and mycophenolat mofetil
have shown efficacy in some cases (15). Still, we have no
evidence that goal of treatment should be complete disappearance of the mass. If the mass does not decrease
significantly or recurs, a repeat biopsy is required to rule
out malignancy or infection (6,16). Recurrences may be
controlled with the same drug, but additional drugs are
often required (6).
CONCLUSION
Prompt diagnosis of retroperitoneal fibrosis helps to preserve renal function, prevent other organ involvement, and
relieve symptoms. Because current imaging techniques
cannot differentiate idiopathic retroperitoneal fibrosis from
secondary retroperitoneal fibrosis due to malignancy, infection, or other causes, biopsy as “the gold standard” is
required for histological confirmation. No surgical or medical treatment has been tested in a controlled trial.
REFERENCES
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Albarran J. Retention renale per periureterite: Liberation externe de l’uretere. Assoc Fr Urol 1905; 9:511.
Ormond J. Bilateral ureteral obstruction due to envelopment and compression by an inflammatory retroperitoneal
process. J Urol 1948; 59:1072– 1079.
Lepor H, Walsh PC. Idiopathic retroperitoneal fibrosis. J Urol 1979; 122: 1–6.
Persky L, Huus JC. Atypical manifestations of retroperitoneal fibrosis. J Urol 1974;111:340–344.
Monev S. Idiopathic retroperitoneal fibrosis: prompt diagnosis preserves organ function. Cleveland Clinic Journal
of Medicine. 2002; 69: ( 2): 160-166.
Nelius T, Reiher F, Lindenmeir T, Kalinski T, Rau O, Filleur S, Allhoff EP. Idiopathic retroperitoneal fibrosis
(Ormond’s disease. Aktuelle Urol 2006;37(4):284-8.
Witten D. Retroperitoneal fibrosis. In: Pollack HM (ed). Clinical Urography, vol 3. Philadelphia: WB Saunders; 1990,
pp. 2469–2483.
Dash R, Liu K, Sheafor DH, Dodd LG. Fine-needle aspiration findings in idiopathic retroperitoneal fibrosis. Diagn
Cytopathol 1999;21:22–26.
Kearney GP, Mahoney EM, Sciammas FD, et al. Venacavography, corticosteroids and surgery in the management
of idiopathic retroperitoneal fibrosis. J Urol 1976;115:32.
Elashry OM, Nakada SY, Wolf SK Jr, et al. Ureterolysis for extrinsic ureteral obstruction: A comparison of laparoscopic
and open surgical techniques. J Urol 1996;156:1403.
Adam U, Mack D, Forstner R, et al. Conservative treatment of acute Ormond’s disease. Tech Urol 1998;5:54.
Higgins PM, Bennett-Jones DN, Naish PF, Aber GM. Non-operative management of retroperitoneal fibrosis.
Br J Surg 1998; 75:573.
Bourouma R, Chevet D, Michel F, et al. Treatment of idiopathic retroperitoneal fibrosis with tamoxifen.
Nephrol Dial Transplant 1997;12: 2407–2410.
Al-Musawi P, Mitchenere P, Al-Akraa M. Idiopathic retroperitoneal fibrosis treated with tamoxifen only.
Br J Urol 1998;82:442.
Grotz W, Zedtwitz I, Andre M, Schollmeyer P. Treatment of retroperitoneal fibrosis by mycophenolate mofetil and
corticosteroids. Lancet 1998; 352:1195.
Baker LR, Mallinson WJ, Gregory MC, et al. Idiopathic retroperitoneal fibrosis. A retrospective analysis of 60 cases.
Br J Urol 1987; 60:497.
Corresponding author: Ass. Prof. Dželaludin Junuzović MD, PhD
Address: Clinical Centre University of Sarajevo, Urology Clinic,
Bolnička 25,
71 000 Sarajevo
Bosnia and Herzegovina
Telephone: + 387 33 297 130
Fax:
+387 33 444 357
E mail: [email protected]
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4): 152-155
155
156
Prikaz knjige / Book review
AIDS I VIRUSNI HEPATITISI.BOLESTI KOJE PRIJETE
Autor: Danko Lupi
Izdavač: Matica hrvatska u Sarajevu, 2006.
AIDS ili SIDA ili HIV-bolest, kratice su za Sindrom imunološkog deficita odnosno Humani imunodeficijentni virus koji dovodi
do kompleksa oboljenja za koje se najčešće koristi termin AIDS (sindrom stečene imunodeficijencije). Uzročnik bolesti je virus
iz grupe retrovirusa nazvan LAV (limfadenomegalični virus) odnosno HTLV3. I AIDS kao i većina virusnih hepatitisa ( C i B )
spadaju u tzv. seksualno prenosive bolesti. One su u stalnom porastu u cijelom svijetu pa i kod nas. To su česta oboljenja kod
mlađe populacije, naročito poslije tzv. “seksualne revolucije” i česte promjene seksualnih partnera, pa stoga predstavljaju veliki
medicinski, ekonomski i socijalni problem današnje civilizacije. U pojedinim oblastima naše planete, masovna pojava ove bolesti
dovela je do prave socijalne katastrofe. To se osobito odnosi na zemlje središnje i južne Afrike, jugoistočne Azije, ali u posljednje
vrijeme ova bolest sve više zahvata Ameriku, Europu i Australiju. U našoj sredini AIDS nije česta bolest, ali će ona tek biti veliki
socijalni i medicinski problem u narednim desetljećima. Svjetska zdravstvena organizacija je priznala AIDS kao epidemiju, a
danas je već poprimila oblik pandemije. Osobe koje su zaražene HIV-om (humanim imunodeficijentnim virusom) mogu imati
razne simptome, ali mogu izgledati i sasvim zdravo. U toj latentnoj fazi bolesti, nositelji virusa su mogući prenositelji bolesti i u
tome se krije velika opasnost. Osoba inficirana ovim virusom često i nije toga svjesna, pa nekontrolirano može da širi bolest na
svoje seksualne partnere. Zbog toga se danas sve veća pozornost poklanja informiranju bolesnika i njegove okoline o svim aspektima bolesti od koje boluju. Isto tako upućuje se na veliki rizik od infekcije kod osoba koje često mijenjaju seksualne partnere
te posebno homoseksualce i narkomane. Cilj ove monografije i nije bio u tome da ona postane klasičan medicinski udžbenik iz
te oblasti, već da se i zdravstveni djelatnici koji se bave ovom bolesti kao i šira čitalačka publika upoznaju sa problemima koje
donosi ova bolest u smislu dijagnostike i liječenja ali i zbog opasnosti daljeg nekontroliranog širenja bolesti na svoju okolinu. Kao
i u svim knjigama, kad se govori o nekoj bolesti, autor ide normalnim slijedom pa se opisuje prvo definicija bolesti i nomenklatura,
nadalje njena etiologija, patogeneza, epidemiologija, simptomatologija, klinika, liječenje, prevencija i prognoza. Kao takva, knjiga
je značajan i koristan izvor podataka za liječenje raznih profila, pretežito infektologe, ali i za sve medicinsko osoblje koje se bavi
liječenjem, njegom i zbrinjavanjem bolesnika oboljelih od navedenih bolesti. Drugi problem o kome se govori u knjizi su virusni
hepatitisi (virusne upale jetre). I ove bolesti su u stalnom porastu. Hepatitis A (zarazni hepatitis) prenosi se fekalno-oralnim putem
(bolest prljavih ruku), dok je hepatitis B (inokulacijski hepatitis) bolest gdje dolazi do infekcije inokulacijom odnosno ubodom
tj. putem krvi odnosno direktnim ulaskom virusa u krv. Ovoj bolesti naročito su izloženi zdravstveni radnici koji rade sa krvlju
(hemodijaliza, operacione sale, zavodi za transfuziju krvi) ali i svi narkomani koji se ubadaju nesterilnim injekcionim iglama pri
konzumiranju droge i tako dalje prenose bolest s jednih na druge. Hepatitis C ranije se prenosio najčešće transfuzijama krvi pa
se nazivao posttransfuzijskim hepatitisom, dok je danas taj put prijenosa rijedak zbog stroge kontrole krvi davalaca koji se ranije
nije rigorozno provodila. I B i C hepatitisi prenose se, također, transseksualnim putem. Hepatitis B i C su opasniji od hepatitisa A,
jer često prelaze u kronični oblik, razaraju jetreno tkivo, pa dovode do ciroze jetre, a nerijetko mogu uzrokovati i karcinom jetre.O
svim ovim aspektima virusnih hepatitisa govori se u drugom dijelu knjige. Autor je knjigu napisao vrlo temeljito, sistematično i
cjelovito. Radi se o veoma aktuelnoj tematici koja potresa, opominje i prijeti cijelom čovječanstvu. Milioni ljudi su već umrli od
AIDS-a, a mnogo veći broj je onih koji su inficirani i koje tek čeka ista takva sudbina. Problem je u zaustavljanju lanca širenja ovih
bolesti odnosno u najvećoj mjeri u njihovoj prevenciji. Liječenje AIDS-a je veoma skupo, ali do sada, nažalost, i malo efikasno u
smislu ozdravljenja i potpunog liječenja, dok je liječenje virusnih hepatitisa danas znatno uspješnije ali su lijekovi koji se primjenjuju veoma skupi i liječenje dugo traje. Zbog toga, najveću pažnju treba posvetiti prevenciji odnosno spriječavanju nastanka
ovih bolesti koje su već postale i veliki gospodarski odnosno socijalni problem. Knjiga će dobro doći zdravstvenim djelatnicima
koji se bave navedenim bolestima, ali još više ona će biti od koristi osobama koje su oboljele kao i njihovim obiteljima, pa i svima
onima koji žele proširiti svoja znanja o ovim bolestima. AIDS je, naime, bolest koja se može spriječiti, i obrazovanje je još uvijek
najbolja obrana. To isto važi dobrim dijelom i za virusne hepatitise. Osobe koje su pak bile, ili su sada izložene riziku infekcije,
trebale bi se javiti liječniku radi testiranja kako bi se odredilo da li one nose virus ili ne. Bolest se najbolje sprječava edukacijom,
solidnim znanjem, moralnim ponašanjem i izbjegavanjem svih navedenih rizičnih izazova i situacija. U tome smislu ova knjiga je
dobro došla i ona će obogatiti medicinsku i javno zdravstvenu literaturu u našoj zemlji. Knjiga je pisana lijepim i jasnim stilom na
sistematičan i pregledan način.
Ima ukupno 416 stranica i polutvrdi povez. Literatura iznosi ukupno 795 referenci pretežito stranih autora.
Recenzenti knjige bili su: prof.dr.sc.Dževad Čengić i prof.dr.sc.Mile Babić.
Nakladnik je Matica Hrvatska u Sarajevu.
Knjiga je predstavljena u Sarajevu 19.04.2006. god. u prostorijama HKD “Napredak”. Promotori knjige su bili: prof.dr.sc.Dževad
Čengić, mr.sc.dr. Ivo Curić i profesor Ivan Nuić.
Prof.dr.Mirko Grujić
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):156
157
Dr. Semir Vranić
Institut za kliničku patologiju i citologiju KCUS
Klinički centar Univerziteta u Sarajevu
IZVJEŠTAJ “THE FIRST BOSNIAN-BRITISH SCHOOL OF
PATHOLOGY”
(Sarajevo, 3. do 5. augusta 2007.godine)
Organizatori:
Institut za kliničku patologiju i citologiju KCUS
British Divison of the International Academy of Pathology
pod sponzorstvom: Instituta za naučnoistraživački rad i razvoj KCUS
U Sarajevu je od 3 do 5. augusta 2007. godine održana Prva bosansko-britanska
škola patologije (“The First Bosnian-British School of Pathology”) čija je glavna
tema bila gastrointestinalna patologija. Škola je nastala kao produkt plodne saradnje Instituta za kliničku patologiju i citologiju KCUS i British Division of the International Academy of Pathology (BDIAP).
Škola je osnovana sa ciljem da specijalizantima i mlađim specijalistima patologije omogući stjecanje znanja iz različitih segmenata patologije sa fokusom na
temeljne i često zastupljene probleme. Namjera je da se škola nastavi, tako
da će glavna tema Druge bosansko-britanske škole patologije biti patologija
dojke (održavanje predviđeno za august 2008. godine u Sarajevu). Ovogodišnji
predavači su bili eminentni patolozi iz Velike Britanije (specijalisti za gastrointestinalnu patologiju): prof. Neil Shepherd (London), prof. Geraint Williams (Cardiff)
dok treći predavač i jedan od inicijatora škole dr. Bryan Warren usljed bolesti nije
mogao učestvovati. Aktivno učešće kao predavači uzeli su i lokalni organizatori:
dr.sci.med. Nurija Bilalović, dr. Jelena Šehović i dr. Semir Vranić.
Školu je pohađalo 35 učesnika iz svih dijelova Bosne i Hercegovine i susjednih
zemalja (Srbije, Hrvatske, Slovenije). Tri dana intenzivne i interaktivne nastave je
omogućilo svim participantima obnavljanje postojećih i stjecanje novih spoznaja
u skladu sa savremenim dostignućima patologije. Na kraju kursa, participanti su
učestvovali u mini kvizu, koji je predstavljao repetitorij svih predavanja te su time
mogli steći uvid u stepen proširenja svoga znanja.
Važno je na kraju istaći da Institut za kliničku patologiju i citologiju KCUS surađuje
sa BDIAP-om od kraja 2005. godine (zahvaljujući posredništvu velikog humaniste i čovjeka Mike Franeya iz Londona). Zahvaljujući toj suradnji naš Institut je
podržan donacijama sa stručnom literaturom iz patologije i časopisom “Histopathology” (za 2007. godinu naš Institut dobija štampanu varijantu časopisa, a od
2008. ćemo imati elektronsku varijantu preko interneta) te sufinansiranjem odlazaka naših uposlenika na renomirane međunarodne skupove (London, Montreal). Osim toga BDIAP pruža široke mogućnosti edukacije u Velikoj Britaniji i kao
rezultat toga, dr. Semir Vranić će provesti 10 dana na edukaciji krajem novembra
2007. u Institute for Cancer Research u Londonu.
Poželimo da naša suradnja sa BDIAP-om narednih godina bude još izdašnija i
plodotvornija uz obostrano zadovoljstvo!
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):
158
Doc.dr.sci Asja Prohić
Dermatovenerološka klinika
Klinički centar Univerziteta u Sarajevu
Bolnička 25, 71 000 Sarajevo
e.mail: [email protected]
IZVJEŠTAJ O UČEŠĆU NA 21.SVJETSKOM KONGRESU
DERMATOVENEROLOGA
(Buenos Aires, Argentina, 30.septembar - 05.oktobar 2007.godine)
Svjetski kongres dermatologa održava se tradicionalno svake pete godine, već
tri stoljeća, i predstavlja najveći i najznačajniji skup dermatologa. Ove godine
održan je u Buenos Airesu, Argentina u periodu 30. septembar – 5. oktobar, pod
motom “Globalna dermatologija za globalizirani svijet”. Ovaj 21. po redu kongres
okupio je dermatologe iz 106 zemalja, čemu je uz bogat i raznovrstan program
kongresa sigurno doprinijela i atraktivnost grada domaćina. Cjelokupan program
i sve društvene manifestacije održavale su se na jednom mjestu, u ogromnom
Rural centru, paralelno u desetine sala.
Kongres je počeo svečanim otvaranjem 30. septembra, pozdravnim riječima
predsjednika i glavnog organizatora kongresa, profesora Ricarda Galimbertija
sa Dermatološke klinike Hospital Italiano de Buenos Aires nakon čega je nastavljen tango plesom, simbolom grada domaćina.
Program na Kongresu se odvijao kroz stručne sastanke koji su bili podijeljeni u
više kategorija: plenarna predavanja, simpoziji, kursevi, forumi, prikazi slučajeva
i prikazi na posterima.
Plenarna predavanja uvijek su najinteresantniji dio svakog kongresa, te tako i
ovaj kongres nije bio iznimka. Održano je pet plenarnih predavanja, svaki dan po
jedno, a glavne teme bile su slijedeće: molekularna biologija-skinomi, urođena i
stečena odbrana kože, kozmetska dermatologija, okolina i koža i lijekovi.
Na workshopovima i kursevima, koji su se dodatno plaćali i odvijali paralelno sa predavanjima, moglo se naučiti više o urođenim poremećajima keratinizacije, terapiji
autoimunih buloznih dermatoza, primjeni lasera u dermatologiji, kriokirurgiji, pedijatrijskoj i estetskoj dermatologiji.
Stručni program se odvijao i u prezentaciji postera. Prikazano je preko 3000
postera (koji su bili raspoređeni na dužini od 3 km), na kojima su pored izvanrednih fotografija u boji (klinika, histologija, elektronska mikroskopija), iznijeti i ostali
podaci, kao i terapija.
Na kogresu su prezentirana i dva rada iz Bosne i Hercegovine, oba iz KCUS,
autora Asja Prohić: Cell-mediated immunity in patients with psoriasis according
to the distribution of isolated Malassezia yeasts i Emina Kasumagić-Halilović,
Melita Kator: Association between alopecia areata and thyroid autoimmunity.
Kongres u Buenos Airesu bio je veoma interesantan i poučan, jer su kroz predavanja, prikaze slučajeva i postere, prikazana najnovija dostignuća u dermatologiji. Kongres je ujedno bio i prava tribina za izmjenu iskustava, informacija
i novih ideja između dermatologa sa svih kontinenata. Za slijedeći 22. po redu
Svjetski kongres koji će se održati 2012. kandidirala su se tri grada: London,
Seul i Rim.
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):
159
UPUTSTVA AUTORIMA MEDICINSKOG ŽURNALA
UPUTSTVA AUTORIMA
Časopis “Medicinski žurnal” objavljuje originalne naučne radove, stručne, pregledne i edukativne radove, prikaze
slučajeva, recenzije, saopćenja, stručne obavijesti i drugo iz područja svih medicinskih disciplina. Autori su odgovorni
za sve navode i stavove u njihovim radovima. Ukoliko je rad pisalo više autora, potrebno je navesti tačnu adresu (uz
telefonski broj i e-mail adresu) onog autora s kojim će Uredništvo sarađivati pri uređenju teksta za objavljivanje, kao i
ako je jedan autor u pitanju.
Ukoliko su u radu prikazana istraživanja na ljudima, mora se navesti da su provedena u skladu s načelima medicinske
deontologije i Deklaracije iz Helsinkija.
Ukoliko su u radu prikazana istraživanja na životinjama, mora se navesti da su provedena u skladu s etičkim načelima.
Prilikom navođenja mjernih jedinica, poštovati pravila navedena u SI sistemu.
Radovi se šalju Redakciji na adresu:
“MEDICINSKI ŽURNAL”
Institut za naučnoistraživački rad i razvoj Kliničkog centra Univerziteta u Sarajevu
Bolnička 25
71000 Sarajevo
Bosna i Hercegovina
POPRATNO PISMO
Uz svoj rad, autori su dužni Redakciji «Medicinskog žurnala» dostaviti popratno pismo. Ovo popratno pismo mora
sadržavati vlastoručno potpisanu izjavu svih autora:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
da navedeni rad nije objavljen ili primljen za objavljivanje u nekom drugom časopisu
da su sa sadržajem rada saglasni svi autori
da je istraživanje odobrila Etička komisija
da su ispitanici dali pismenu saglasnost za učešće u istraživanju
da autori imaju pismenu dozvolu izdavača, koji ima autorska prava, za objavu slika, shema ili tabela
da prihvaćeni rad postaje vlasništvo «Medicinskog žurnala».
OPSEG I OBLIK RUKOPISA
Radovi ne smiju biti duži od deset stranica na računaru, ubrajajući slike, grafikone, tabele i literaturu. Disketni zapis
teksta je obavezan (Word of Windows).
Prored: 1,5: lijeva margina: 4 cm; desna margina: 2,5 cm; gornja i donja margina: 4 cm.
Materijal sa slikama i crtežima dostavlja se u originalu ili računarski obrađeno, a može biti uključen u tekst, što je i
poželjno. Ukoliko je materijal odvojen od tekstualnog dijela kao zasebna datoteka, potrebno ga je na disketu ili CD
pohraniti u slijedećim formatima: JPG, BMP, PCX, TIFF, EPS, CDR, GIF ili WMF, a u radu je potrebno naznačiti njihovu
lokaciju.
Ako rad sadrži grafikone, isti se trebaju računarski obraditi i dostaviti (preporučuje se Excel). Uz grafikon obavezno
treba dostaviti i izvorne podatke na osnovu kojih je isti sačinjen bez obzira da li se ti podaci prezentiraju ili ne prezentiraju u radu.
Rad se dostavlja na ispravnim disketama 3,5” ili CD-u bez kompjuterskih virusa, uz dva štampana primjerka. Diskete
i CD se ne vraćaju.
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):
160
NASLOVNA STRANA
NASLOV RADA NA NAŠEM JEZIKU
NASLOV RADA NA ENGLESKOM JEZIKU
Ime i prezime autora i koautora.
Naziv i adresa institucije u kojoj autor-koautor/i zaposlen/i (jednako za sve autore), na našem i na engleskom jeziku
Sažetak na našem jeziku od oko 200 riječi, sa najznačajnijim činjenicama i podacima iz kojih se može dobiti uvid u kompletan rad.
Ključne riječi ( na našem jeziku): do pet riječi; navode se ispod sažetka.
Apstrakt na engleskom jeziku (korektan prevod verzije sažetka na našem jeziku).
Key words: prevod; navode se ispod apstrakta.
SADRŽAJ
Sadržaj radova mora biti sistematično i strukturno pripremljen i podijeljen u poglavlja, i to:
-
UVOD
MATERIJAL I METODE
REZULTATI
DISKUSIJA
ZAKLJUČAK
LITERATURA
UVOD
Uvod je kratak, koncizan dio rada i u njemu se navodi svrha rada u odnosu na druge objavljene radove sa istom tematikom.
Potrebno je navesti glavni problem, cilj istraživanja i/ili glavnu hipotezu koja se provjerava.
MATERIJAL I METODE
Potrebno je da sadrži opis originalnih ili modifikaciju poznatih metoda. Ukoliko se radi o ranije opisanoj metodi dovoljno je dati
reference u pristupačnoj literaturi. Metodu treba opisati tako da se omogući prosuđivanje metode s obzirom na njenu
tačnost, reproducibilnost, relevantnost i pouzdanost. U kliničko-epidemiološkim studijama opisuju se: uzorci, protokol i tip kliničkog
istraživanja.
Potrebno je opisati glavne karakteristike izvedenog istraživanja, opisati uzorak koji se ispituje (npr. randomizacija, dvostruko slijepi
pokus, unakrsno testiranje, testiranje s placebom itd.), standardne vrijednosti za testove, vremenski odnos (prospektivna, retrospektivna studija).
Neophodno je navesti način izbora ispitanika, kriterije za uključivanje u studiju, kriterije za isključivanje iz studije, broj ispitanika
uključenih u ispitivanje i broj ispitanika uključenih u analizu.
Opisuju se i načini, metode, trajanje uzimanja pojedinog lijeka, kada se međusobno porede pojedini preparati (navodi se generičko
ime, nikada fabrički naziv lijeka).
REZULTATI
Navode se glavni rezultati istraživanja. Pri navođenju navesti interval njihovog odstupanja i ravan njihove statističke značajnosti.
U poredbenim studijama se interval odstupanja mora odnositi na razlike među grupama. Rezultati se mogu prikazivati tabelarno i
grafički (slikom).
Tabele, grafikoni i slike se mogu unositi direktno u tekst, i to je poželjno. Ako se navode na kraju, odvojeno, onda na poleđini
tabele ili grafikona trebaju biti slijedeći podaci: ime autora, broj tabele ili grafikona, te naziv tabele (grafikona).
Tabele
Svaka tabela treba biti označena rednim brojem. Tabela treba imati najmanje dva stupca. Treba sadržavati: naslov (koji mora biti
dovoljno koncizan), da obrazloži što tabela prikazuje; ukoliko su u tabeli podaci prikazani u procentima, u naslovu tabele treba
navesti bazu za računanje za procente. Sva polja tabele trebaju biti ispunjena i mora biti jasno naznačeno ukoliko pojedini podaci
nedostaju. Obavezno treba označiti položaj tabele u tekstu.
Slike
Slike (grafikoni) trebaju biti čiste i kontrastne, tekst na slikama treba biti vidljiv i razumljiv kod smanjenja na polovinu veličine;
označavaju se kako je navedeno za tabele. Prilikom prikazivanja rezulta tabelarno, grafički i slikom nisu dozvoljene naknadne
prepravke. Eventualni tekst na slici treba biti ispisan laserskim štampačem.
Na poleđini svake slike treba olovkom biti napisano ime i prezime autora, naslov rada, redni broj i naziv slike. Ukoliko je potrebno,
označiti što je ispod, a što iznad. Obavezno se treba označiti položaj slike u tekstu.
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):
161
DISKUSIJA
Piše se koncizno i odnosi se prvenstveno na vlastite rezultate, a potom se nastavlja upoređivanje vlastitih rezultata s rezultatima
drugih autora. Završava se potvrdom zadatog cilja ili hipoteze, odnosno njihovim negiranjem.
ZAKLJUČAK
Treba da bude kratak i da sadrži najbitnije činjenice do kojih se došlo u radu. Navodi se zaključak, odnosno zaključci koji proizlaze iz
podataka dobivenih tokom istraživanja; treba navesti eventualnu kliničku primjenu navedenih ispitivanja. Također, treba navesti koje
dodatne studije su još potrebne, da bi zaključci ispitivanja imali kliničku primjenu. Treba navesti i afirmativne i negirajuće zaključke.
LITERATURA
Svaku tvrdnju, saznanje ili misao treba potvrditi referencom. Neobjavljeni podaci ne ubrajaju se u popis literature. Reference u tekstu
treba označiti po redoslijedu pojavljivanja, arapskim brojevima u zagradi na kraju rečenice. Ukoliko se kasnije u tekstu pozivamo
na istu referencu, navodimo broj koji je referenca dobila prilikom prvog pominjanja u tekstu. Navodi korišteni u tabelama i slikama
označavaju se po redoslijedu pojavljivanja tabela i slika u tekstu. Pri citiranju više radova istog autora svakoj referenci se dodaje
poseban broj.
Literatura se navodi na kraju rada, rednim brojevima pod kojim su se reference pojavile u tekstu (ulazni broj reference), a naslovi
časopisa se skraćuju po pravilima koje određuje Index Medicus. Navode se autori, te naslov rada, naziv časopisa, godina , volumen,
broj časopisa, te broj stranice na kojoj je rad objavljen. Ukoliko je citirani rad napisalo više autora, navodi se prvih šest i doda «et
al.».
Primjeri citiranja literature
-
primjer za rad u časopisu:
-
Standardni članak u časopisu:
Navesti prvih šest autora, ukoliko ih je više iza šestog dodati et al.
Vega KJ, Pina I, Krevskz B. Heart transplantation is associated with an increased risk for pancreatobiliary diseases. Ann Intern Med 1996;
124(11):980-3.
Parkin DM, Clayton D, Black RJ, Masuyer E, Friedl HP, Ivanov E, et al. Childhood – leukemia in Europe after Chernobyl: 5 year fllow-up. Br J
Cancer 1996; 73:1006-12.
- primjer za rad u časopisu kada je autor anoniman:
Anon. An enlarging neck mass in a 71-year-old woman. Am J Med 1989; 86:459-464.
- primjer za rad u časopisu kad je autor organizacija:
American College of Physicians. Clinical ecology. An Intern Med 1989: 111:168-178.
- primjer za rad u suplementu časopisa:
Miller GJ. Antithrombotic therapy in primary prevention of acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1989; 64 (Suppl.4):29B-32B.
Volumen i broj sa više dijelova:
Ozben T, Nacitarhan S, Tuncer N. Plasma and urine sialic acid in non-insulin dependent diabetes mellitus. Ann Clin Biochem 1995;
32(Pt3):303-6.
Poole GH, mills SM. One hundred consecutive cases of flap lacerations of the leg in ageing patients. N Z Med J 1994; 107(986 Pt1):377-8.
- primjer za knjigu/ monografije:
Sperof L, Glass R, Kase N. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. London: Williams & Wilkins; 1989. p.25-28.
-
primjer za poglavlje iz knjige:
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):
162
Bjersing L. Ovarium histochemistry. In: Zuckerman L, Weir BJ, eds. The Ovary. 2nd ed. New York: Academic Press; 1977. p.45-47.
-
konferencijski sadržaji:
Kimura J, Shibaski H, editors. Recent advances in clinical neurophysiology. Proceedings of the 10th International Congress of EMG
and Clinical Neurophysiology; 1995 Oct 15-19; Kyoto, Japan. Amsterdam: Elsevier; 1996.
-
primjer za rad iz zbornika referata/radova:
Bengston S, Southeim BG. Enforcement of data protection, privacy and security in medical informatics. In: Lun KC, Degoulet P,
Piemme TE, Reinhoff O, editors. MEDINFO 92. Proceedings of the zth World Congress on Medical Informatics; 1992 Sep 6-10;
Geneva, Switzerland. Amsterdam: North-Holland; 1992. p.1561-5.
-
Istraživački ili tehnički izvještaji :
-
Službeni izvještaji:
Smith P, Golladay K. Payment for durable medical equipment billed during skilled nursing facility stays. Final report. Dalas (TX): Department of
Health and Human Services (US), Office of Evaluation and Inspections; 1994 Oct. Report No.: HHSIGOEI69200860.
-
Magistarske i doktorske disertacije:
Trebinjac S. Primjena biofeedback metode u liječenju inaktivne hipotrofije mišića ( doktorska disertacija). Sarajevo: Univerzitet u Sarajevu, Medicinski fakultet; 1996.
Druge vrste publiciranog materijala:
- Neobjavljeni materijal
- U štampi (In press):
Leshner AI. Molecular mechanisms of cocaine addiction. N Engl J Med. In press 1996.
Elektronski zapisi:
-
Internet članak u elektronskom formatu:
Morse SS. Factors in the emergence of infectious diseases. Emerg Infect Dis [serial online] 1995 Jan-Mar [cited 1996 Jun 5]; 1 (1):
[24 screens]. Avaiable from: URL: http:// www.cdc.gov/ncidod/EID/eid.htm
-
Monografija u elektronskom formatu:
CDC, clinical dermatology illustrated [monograph on CD-ROM]. Reevers JRT, Maibach H. CMEA Multimedia Group. Producers. 2nd
ed. Version 2.0. San Diego: CMEA; 1995.
- Kompjuterski podaci:
Hemodynamics III: the ups and downs of hemodynamics (computer program). Version 2.2. Orlando (FL): Computerized Educational
Systems; 1993.
Ovo uputstvo napisano je u skladu sa Vankuverskim pravilima. Trenutno je na snazi 5. revizija kriterijuma za objavljivanje radova u
biomedicinskim časopisima.(Detaljnija uputstva mogu se naći u Ann Intern Med 1997; 126:36-47).
Kontakt osoba:
Mr.Jelena Koprivica, bibliotekar
Tel.00387 33 266-650
Medicinski `urnal 2007 · 13 (3-4):
163
ISSN 1512-5866
MEDICINSKI ŽURNAL je upisan u evidenciju javnih glasila u Ministarstvu
obrazovanja, nauke, kulture i sporta pod rednim brojem 440, od 10.08.1994.
godine. Upis u evidenciju javnih glasila izvršen je u skladu sa Zakonom o javnom
informisanju (“Sl. List SRBiH”, br 21/90)
Papir korišten za štampu / Paper used for pressing:
Korica / Binding - FABRIA Bianco 240 g/m2 / gsm
Stranice / Pages - Fabria Bianco 100 g/m2 / gsm
164

Similar documents