Dr. med.Kurt E.Müller - Deutsche Borreliose

Deutsche Borreliose-Gesellschaft e.V.
Der Deutsche Schmerz- und Palliativtag
2012
Therapie der
Lyme-Borreliose
K.E. Müller
Lunchseminar
Frankfurt, den 16. März 2012
Warum ist die Therapie so schwierig?
◊
Eigenschaften des Erregers
◘
◘
◘
◘
◘
◘
◘
◊
Fähigkeit intrazellulärer Lage
Lokalisation in bradytrophen Geweben
Ruhe-/ Dauerformen (Sphäroblasten, Zystenbildung)
Shedding (Abstreifen von Antikörpern)
Änderung der Oberflächenstrukturen
spontane genetische Variation
Vermeidung der humoralen Immunantwort durch
Bindung an Proteoglykane mittels Decorin
Eigenschaften des erkrankten Individuums
▪
▪
▪
▪
▪
gentische Konditionierung der Immunfunktion
epigenetische Konditionierung der Immunfunktion
Modulation der Immunfunktion intra vitam
individuelle Toleranz von Antibiotika
Interaktion von Arzneien und Chemikalien
Deutsche Borreliose-Gesellschaft
Stadien der Borreliose
▪
Stadium I (Erstmanifestation)
Erythema migrans (EM), regionale Lymphadenitis,
leichte grippale Allgemeinsymtome
▪
Stadium II (Dissemination)
Befall von Bewegungsapparat, Nervensystem, Herz,
Haut (ACA, LSA, Morphea, multiple EM, Lymphozytom,
Necrobisosis lipoidica, Lymphozytom, Xanthogranulom,
Granuloma anulare, Lymphocytic infiltration u.a.),
Sarkoidose, generalisierte (Pseudo-) Lymphome sowie
alle anderen Organe
▪
Stadium III (Chronizität)
Irreversible funktionelle und strukturelle Schäden
Deutsche Borreliose-Gesellschaft
Was man vor der Therapie der Borreliose wissen muss!
▪
Die antibiotische Therapie ist in der
Frühphase wirksamer als in der Spätphase.
▪
Bei jedem Antibiotikum kann der Therapieerfolg verzögert oder gar nicht auftreten.
▪
Im Verlauf der Behandlung ist nicht selten
der Wechsel der Antibiotika erforderlich.
Deutsche Borreliose-Gesellschaft
Was man vor der Therapie der Borreliose wissen muss!
▪
Bei jeder antibiotischen Therapie der Borreliose
kann unabhängig vom Stadium eine
Jarisch-Herxheimer-Reaktion auftreten.
▪
Metaanalysen zeigen, dass beim Einsatz von
Probiotika das Risiko von Therapie bedingten
Durchfallerkrankungen sinkt.
▪
Bei einer Persistenz von Diarrhoen während
und nach der Therapie sind Infekte durch
Clostridium difficile und C. albicans zu klären.
Wirksame Antibiotika bei Lyme-Borreliose im Stadium I
Substanz
Intrazellulär
Liquorgängig
Wirkung
auf Zysten
Plasmahalbwertszeit
Betalactame¹, Penicilline
Ceftriaxon
Cefotaxim
Cefuroximaxetil
-
(+)¹
(+)¹
-
-
8 Std.
1 Std.
1 Std.
Benzyl-Penicillin
Benzathin
Phenoxymethyl - Penic.
Amoxicillin
-
+
-
3 Tage
-
-
-
30 Min
1 Std.
+
+
14%
40%
-
15 Std.
15 Std.
Tetracycline
Doxycyclin ²
Minocyclin
¹ Geringe Liquorgängigkeit.
Die minimale inhibitorisch
Konzentration wird erreicht.
² > 9 Jahre
Wirksame Antibiotika bei Lyme-Borreliose im Stadium II
Substanz
Intrazellulär
Liquorgängigkeit
Wirkung
auf Zysten
Plasmahalbwertszeit
+
+
5%
(+) ¹
-
4 Std.
68 Std.²
+
+
+
7 Std.
+
+
+
Makrolide
Clarithromycin
Azithromycin
Nitroimidazole
Metronidazol
Co-Drugs
Hydroxychloroquin
¹ Scheibenbogen
(Charité): Liquorgängigkeit ist gegeben.
30-60 Tage ²
² Halbwertszeit
im Gewebe
Antibiotika für die Kombinationstherapie bei Lyme-Borreliose
Substanz
Dosierung
Kombinationen
Betalactame
1. Ceftriaxon
2. Cefotaxim
2 g tgl.
3 x 4 g tgl.
1, 6, 7
1, 6, 7
3. Minocyclin
4. Doxycyclin
200 mg tgl.
400 mg tgl.
3, 6, 7
4, 6, 7
Makrolide ¹
4. Azithromycin
5. Clarithromycin
500 mg tgl.
2 x 500 mg tgl.
4, 6, 7
4, 6, 7
400 – 1200 mg tgl.
200 mg tgl. / 2.Tag
1, 2, 3, 4, 5
1, 2, 3, 4, 5
Tetracycline
Sonstige
6. Metronidazol ²
7. Hydroxychloroquin
Makrolide:
Keine Anwendung,
wenn QTc
440 >
Millisek.
¹¹Makrolide
Keine Anwendung
bei: >QTc
440 Millisek.
Metronidazol:Max. 10Möglichst
Tage,nurparenteral.
1x im Leben. Max.
Möglichst
parenteral.
²²Metronidazol
10 Tage.
1x/Leben!
Nicht geeignete Antibiotika
Carboxypenicilline
Acylaminopenicilline
Cephalosporine
Orale Cephalosporine
Chinolone
Aminoglykoside
Erythromycin
Clindamycin
Chloramphenicol
Folatantagonisten
Cotrimoxazol
Glykopeptid-Antibiotika
Atovaquon
Nitrofuran
Klinische Erfahrung fehlt.
1. Generation
► Cefazolin; Cefotoxin
1. und 2. Generation
► außer Cefuroximaxetil
Ausnahme: Gemifloxacin
außer Trimethoprim (n. Gasser)
Lokalisiertes Frühstadium
Monotherapie
► keine Allgemeinsymptome
▪ Doxycyclin
200 - 400 mg tgl. (> 9 J.)
▪ Cave
Fototoxizität, Zahnverfärbung bei
Kindern, CYP 3A4 → Leber
▪ Azithromycin
500 mg tgl. an 3-4 Tagen/Woche
▪ Cave
QTc < 440 Millisek.,Leber, Darm,
Vertigo, Somnolenz → CYP3A4
► Bei V.a. mangelhafte Wirkung
Wechsel nach 2 Wochen.
Erythema (chronicum) migrans
Afzelius 1909, Lipschütz 1913
Stadium I
Lokaisiertes Frühstadium
Monotherapie
► Schwangere und Kinder
▪
Amoxicillin
3000 - 6000 mg tgl.
▪
Cave
Nicht kurativ. Arzneiexanthem
häufig, Quincke-Ödem, Diarrhoe,
Eosinophilie, Leber/Cholestase
▪
Interaktionen
Digoxin, Cumarin, Allopurinol,
Estradiol
► Bei V.a. ungenügende Wirkung
nach 2 Wochen wechseln.
Erythema (chronicum) migrans
Afzelius 1909, Lipschütz 1913
Stadium I
Frühstadium mit Disseminierung – Spätstadium (> 6 Mon.)
▪ Ceftriaxon 2g tgl.
▪ Cave:
Lymphadenosis cutis benigna
(Bäverstedt); Lymphozytom
Stadium I + II
Anaphylaxie, Sludge – Phänomen,
Diarrhoe, pseudomembranöse Kolitis
▪ Cefotaxim 2- 3 x 4g tgl.
▪ Cave
Urtikaria, Myoklonien, Erythema multiforme,
Diarrhoe, pseudomembranöse Kolitis
▪ Minocyclin 200 mg tgl.
einschleichend: (2x50, 3x50, 2x100 mg tgl.)
▪ Cave:
Schwindel, Ataxie, Übelkeit, LE, Urtikaria,
Quincke Ödem, Pankreatitis, Eosinophilie,
Lyell Syndrom
► Bei Verdacht auf
Unwirksamkeit
frühestens nach
4 Wochen wechseln.
► Alternativen im Spätstadium
Alternativen im Spätstadium
▪ Benzylpenicillin-Benzathin
1x1.2 Mega 2x/Woche
2x1.2 Mega 1x/Woche
Cave
Allergie, Hepatitis/Cholestase
Interaktion:
Phenylbutazon,Indometacin,Salicylate
▪ Metronidazol
400 – 1200 mg tgl. über 6-7 bis max.
10 Tage – möglichst parenteral
Cave
Allergie, Gravidität, Leberwerte, Leukopenie, Agranulozytose, Urtikaria u.a.m.
Therapie nur 1x im Leben.
Morphea
Stadium II + III
Erregernachweis in FFM*- 30%+
* Focus Floating Microscopy
Kombinationsbehandlung
► Ceftriaxon – Metronidazol
▪ Cefriaxon
2 g als Kurzinfusion tgl.
über 3 - 4 Wochen.
Daran anschließend
▪ Metronidazol
2 x 400mg über 10 Tage
▪ Cave
Nur 1 Zyklus mit Metronidazol !
Typ IV-Allergie ohne Exanthem
auf Metronidazol möglich.
Lichen sclerosus et atrophicus (LSA)
(Halloppeau 1887, Darier 1892)
Stadium II u. III.
Erregernachweis durch FFM in 30% positiv
Kombinationsbehandlung
► Minocyclin – Hydroxychloroquin
▪ Minocyclin
1. Woche: 50 - 0 – 50 mg tgl.
2. Woche: 50 – 50 – 50 mg tgl.
3. Woche: 100 – 0 – 100 mg tgl.
4. Woche: evtl dto. Wie 3. Woche
▪ Cave
Chelatierung 2-/3-wertiger Metalle
▪ Quensyl
1. Woche: 200 - 0 - 200 mg tgl., ab
2. Woche:
0 - 0 - 200 mg tgl.
▪ Cave
Verlängerung von QTc; Retino-,
Myo- und Neuropopathie, Porphyrie,
Agranulozytose
Lichen sclerosus et atrophicus (LSA)
der Vulva
Stadium II und III
Kombinationsbehandlung
► Gasser Schema
▪ Roxithromycin
2 x 150 mg tgl.
▪ Cave
Schwindel, Parästhesien, Leber,
Geschmack- u. Geruchsstörung,
Guillain-Barré-Syndrom
▪ Trimethoprim
2 x 100 mg tgl.
▪ Cave
Arzeiexanthem, Lyell-Syndrom,
Leuko-, Neutro-,Thrombopenie
▪ Wobenzym
Am Ende jedes Zykluses 1 x 3 mg
Dauer:
5 - 6 Wochen
Wiederholung: 2 Zyklen
Acrodermatitis chronica atrophicans (ACA)
Herxheimer , Hartmann 1902
Stadium II u. III
Erregernachweis in 30% durch FFM positiv
Kombinationsbehandlung
► Tetracyclin u. Doxycyclin
(n. Klemann)
▪ Tetracyclin-HCl
3 x 500 mg tgl und
▪ Doxycyclin
2 x 100 - 200 mg tgl.
Dauer: 3 - 4 Wochen
▪ Cave
Fototoxische Reaktion,
Polymorphismus von
Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)
Granuloma anulare
Colcott, Fox 1895
Stadium III
Erregernachweis durch FFM 35% positiv
► Azithromycin
- Hydroxychloroquin
Necrobiosis lipoidica
(Necrobiosis diabeticorum)
Stadium III
Erregernachweis durch FFM bei 30-40% positiv
▪ Azithromycin
1.- 3. Tag 500 mg tgl.
▪ Quensyl
4.-7. Tag 1-2 x 200 mg tgl.
Reduktion der Quensyl-Dosis
ab der 2. Woche auf 200 mg
tgl., ggf. nur jeden 2. Tag.
Dauer
4 Wochen (= 4 Zyklen)
Kombinationsbehandlung
► Horowitz-Schema
1. Cefuroxim
500 - 0 - 500 mg über 4 Wochen.
Dann:
2. Clarythromycin
500 - 0 - 500 mg tgl. und
Hydrochloroquin
200 - 0 - 200 mg tgl. über 4 Wochen.
Dann:
3. Metronidazol
500 -0- 500 mg tgl. über 2 (?) Wochen
▪ Therapiedauer
insgesamt 10 Wochen
Kleinknotige Sarkoidose
(Hutchinson 1877, Besnier 1890,
Boeck 1899, Schaumann 1917)
Stadium II + III.
Erregernachweis in Einzelfällen positiv
Kombinationsbehandlung
►
Donta-Schema
Lymphocytic Infiltration
▪ Clarythromycin
500 - 0 - 500 mg tgl.
und
▪ Hydroxychloroquin
200 – 0 – (200) mg tgl.
und
▪ Doxycyclin
200 – 400 mg tgl.
▪ Dauer
4 Wochen
Pseudolymphom
(Jesner-Kanof 1935)
Nicht in den Leitlinien berücksichtigtes,
gut wirksames Antibiotikum
Gemifloxacin
• Grund der Nicht-Berücksichtigung
Keine Zulassung in der BRD
• Wirkung
Am stärksten wirksames Chinolon (Hunfeld)
• Handelsname
Factive 7
(→ Auslandsapotheke; teuer: 7 Kps. über 200 €)
• Dosierung
320 mg tgl. (1 Kps.)
3 – 4 Wochen
Interaktionen der Metabolisierung von Medikamenten in
Abhängigkeit von metabolischen Polymorphismen
( S = Substrat; H = Hemmung; I = Induktion )
Medikament
Azithromycin
Chloroquin
Clarythromycin
Doxycyclin
Fluconazol
Itraconazol
Metronidazol
Rifampicin
Sonstige:
Atorvastatin
Metoprolol
Citalopram
Mirtazepam
CYP 3A4
S
H
I
CYP 2D6 u.a.
S
H
I
-
++ ¹
-
-
?
++
+++
++
++
++
+
++
++
+++
++
++
++
++
-
++
++
-
++
+
++
++
++
++
-
++
+
++
++
CYP1A2
++
CYP2C9
CYP2C9
¹ zusätzlich:
CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19
Kontrollen während der Therapie
■ Labor
○ Kleines Blutbild, GPT, AP, Bilirubin,
Lipase, ggf.Quick und PTT
◊ Zunächst wöchentlich, dann alle 2-3 Wochen
■ Sonographie der Gallenblase
○ Bei Verordnung von Ceftriaxon
◊ Alle 3 Wochen
■ Elektrokardiogramm (EKG)
○ Beim Einsatz von Makroliden
◊ Alle 2 Wochen
■ Augenarzt
○ Bei Verwendung von Hydroxychloroquin
◊ Bei Behandlungsbeginn. Dann alle 3 Monate
Wirkung einzelner Antiobiotika bei in vitro Testung*
Substanz
Reduktion von
Spirochäten
Wirkung auf
Rundformen
Wirkung auf
Amoxicillin
- 69% > + 31%
+30% lebend
+ 1% tot
- 32% > + 68%
+ 38% lebend
+ 30% tot
Doxycxcin
- 94% > + 6%
+ 5% lebend
+ 1% tot
+ 275% !!!
+ 270% lebend
+
5% tot
- 40%
Metronidazol
- 54% > + 46%
+ 45% lebend
+ 1% tot
- 68% > + 32%
+ 17% lebend
+ 15% tot
- 30%
Biofilm-Kolonien
* Sapi E et al. 2011
- 30%
Take Home Lesson !
Die Empfehlungen in den Leitlinien der DBG
entbinden nicht
von der ärztlichen Verantwortung
der Therapie im Einzelfall.
Deutsche Borreliose-Gesellschaft
Take Home Lesson !
Wenn es bei einem
medizinischen Problem
viele Therapieempfehlungen gibt, ist
keine
wirklich befriedigend.
HINWEIS
Die Leitlinien sind in
deutscher, englischer, polnischer und tschechischer
Sprache verfügbar:
http://www.borreliosegesellschaft.de/InformationenUndTexte/
Nächster Jahreskongress der DBG:
Schweinfurt ● 20. bis 22. April 2012
ENDE
Dr. Kurt E. Müller
Mozartstraße 16 - 87435 Kempten
T: 0831 5126729 - F: 0831 5409294