Projektbeschreibung Identifizierung eines neuen - Gepris

Identifizierung eines neuen Gens für das Meckel-Gruber Syndrom
Antragsteller:
Professor Dr. Carsten Bergmann
Universitätsklinikum Freiburg
Department Innere Medizin
Klinik für Innere Medizin IV - Nephrologie und Allgemeinmedizin
Hugstetter Straße 55
79106 Freiburg
Telefon: +49 761 27036620
Telefax: +49 761 27063780
E-Mail: carsten.bergmann uniklinik-freiburg.de
Fachliche Zuordnung
Förderung
Humangenetik
Förderung von 2008 bis 2012
Projektbeschreibung
Das Meckel-Gruber Syndrom (MKS) ist eine schwere frühembryonale, autosomal rezessive Entwicklungsstörung mit
den Leitmerkmalen zystischer Nierenveränderungen, kongenitaler Leberfibrose, okzipitaler Enzephalozele und
postaxialer Polydaktylie. In der Regel versterben die Kinder perinatal. Bislang wurden fünf Genorte kartiert und vier
der zugrunde liegenden Gene identifiziert. Darüber hinaus konnten wir kürzlich zeigen, dass auch Mutationen des
NPHP3-Gens zum Meckel-Gruber Syndrom führen (eigene unveröffentlichte Daten). Die verantwortlichen
MKS-Proteine kolokalisieren in primären Zilien und assoziierten Zellorganellen, weshalb der Begriff der Ziliopathien
eingeführt wurde. Mutationen der meisten „Ziliopathie- Gene“ weisen pleiotrope Effekte auf. In einer zweitgradig
konsanguinen Multiplex-Familie mit MKS führten wir nach Ausschluss einer Kopplung zu den bekannten Loci einen
„Genome Scan“ durch. Nach weiteren Untersuchungen konnten wir schließlich einen neuen, bislang weder für das
MKS noch für andere Ziliopathien beschriebenen Locus auf Chromosom 9 feinkartieren. Das Intervall umfasst 5,8 Mb
und enthält insgesamt 41 Gene, mRNAs und EST-Cluster. Ziel des beantragten Projektes ist die Identifizierung des
zugrunde liegenden Gens mittels klassischem positional cloning. Neben fortlaufender in silico-Analysen werden
zunächst die Kandidatengene nach entsprechend vorangegangener Priorisierung und schließlich weitere cDNAs
sequenziert. Nach Identifizierung des krankheitsverursachenden Gens in dieser Familie schließen sich
Mutationsanalysen weiterer Familien und sporadischer Fälle mit MKS und ähnlichen Krankheitsbildern sowie
Genotyp/Phänotyp-Analysen an. Diese Untersuchungen sind nur auf der Basis eines sehr großen Kollektivs
klinisch-genetisch gut charakterisierter Familien möglich und bauen auf umfangreichen Vorarbeiten unserer
Arbeitsgruppe während der letzten Jahre auf. Die Charakterisierung des neu identifizierten Gens/Proteins wird auf
dem Hintergrund der rasant wachsenden Erkenntnisse über die molekulare Basis des MKS und anderer Ziliopathien
weitere Einsichten in die Pathogenese dieser Erkrankungen ermöglichen. Funktionelle Analysen zur weiteren
Charakterisierung dieses neuen Gens/Proteins sollen einem Folgeantrag vorbehalten sein, da zum jetzigen Zeitpunkt
naturgemäß ohne Kenntnis des zugrunde liegenden Gens/Proteins kein konkretes Vorgehen benannt werden kann.
DFG-Verfahren
Beteiligte Person:
Sachbeihilfen
Professor Dr. Klaus Zerres
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