Opioide - PAINCOURSE

Transcription

ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,
Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Pharmakologische Grundlagen
OPIOIDE
Univ. Prof. Dr. Rudolf Likar
Vorstand der Abteilung für Anästhesie und Intensivmedizin
ZISOP – Center of excellence
INTERDISZIPLINÄRE
SCHMERZKLINIK
LKH KLAGENFURT
Opioidrezeptoren
Historischer Überblick
1973
beschrieben von Pert, Terenius, Simon
1973
Autoradiographischer Lokalisationsnachweis (Kutzar)
1976
Differenzierung von Opioidrezeptoren (mü, kappa, delta)
1980-81
Bestimmung der endogenen Liganden
(Endorphin, Enkephalin, Dynorphin)
1992-94
Klonierung der Opioidrezeptoren
1996
Beschreibung des „(Orphan-) Opioidrezeptors“
1998
Analyse der Struktur des Opioidrezeptorproteins (Schulz)
Terminologie
OPIUM :
Milchsaft der unreifen Fruchtkapsel des
Schlafmohns ( Papaver somniferum )
OPIATE :
alle Substanzen, aus Opium gewonnen
Hauptalkaloid: Morphin
Nebenalkaloide: Codein, Thebain
OPIOIDE :
Substanzen mit morphinartiger Wirkung,
von halbsynthetischer oder synthetischer
Herkunft
Opioidanalgetika
Pharmakodynamik
Affinität
(Bindungsbereitschaft am Rezeptor)
+
Intrinsische Aktivität
(Konformationsänderung)
partialagonistisch
agonistisch
=
Wirkungsstärke (Potenz)
antagonistisch
Agonisten und Antagonisten
Agonist:
besitzt sowohl Affinität als auch “ intrinsic activity“
Antagonist:
besitzt Affinität, keine “intrinsic activity“
Partial-
“intrinsic activity“ (und Affinität) vermindert
gegenüber agonist: einem Agonisten mit
Maximaleffekt am Rezeptor
Agon – Antag je nach Rezeptorbesetzung agonistischbzw.
Antagonist antagonistische Wirkungen
Ceiling-Effekt Eigenschaft einer Substanz, bei Dosissteigerung ein
Plateau zu erreichen, bei dem es, trotz weiterer
Dosiszunahme, zu keiner Zunahme der
Effekte kommt
Opioidrezeptoren
Liganden
Wirkung
agonistisch
antagonistisch
µ (µ1, µ2)
Kappa (K1, K2, K3)
Delta (б1, б2)
Morphin, DAMGO
Naloxon
Dynorphin, U69 593
Naloxon
Enkephalin,
DPDPE
Naloxon
µ1 Analgesie
supraspinal
Euphorie
Analgesie spinal
б1 Analgesie
spinal
µ2 Bradykardie
Spasmus
Glatte Musk.
Toleranz
psychische
Abhängigkeit
Miosis
Atemdepression
Obstipation
Hypothermie
Diurese
Sedierung
Hormonsekretion
б2 Analgesie
supraspinal
Atemdepression
Opioidrezeptoren
(σ)
Liganden
agonistisch
SKF 10047
Wirkung
Dysphorie
Tachykardie
Halluzinationen
Mydriasis
Atemstimulation
Exzitation
Hyperthermie
ε
ORL-1
Endorphin
Nociceptin/
Orphanin FQ
Analgesie
supraspinal
Analgesie
spinal
Schmerzverarbeitung
Hyperalgesie
supraspinal
Allodynie
Zentrale Wirkungen
¾Analgesie
¾Sedierung
¾Atemdepressive und antitussive Wirkung
¾Nausea und Emesis
¾Euphorie (µ) / Dysphorie (κ)
¾Blutdrucksenkung und Bradykardie
¾Antidiuretischer Effekt
¾Miosis
¾Toleranz / Abhängigkeit
¾Senkt LH (luteinisiernedes Hormon)
Periphere Wirkungen
¾ Hemmung entzündungsbedingter Schmerzen
¾ Pyloruskonstriktion
¾ Verminderung der Magen/Darmmotilität
¾ Spasmus des Sphinkter Oddi
¾ Spastische Obstipation
¾ Spasmus der Ureteren und des Harnblasensphinkters
¾ Bronchokonstriktion
¾ Histaminfreisetzung – Juckreiz, Urtikaria, Hautrötung
¾ Muskelrigidität
Endokrinologie und Opioide
• LH: erniedrigt Æ Libidoverlust, Potenzstörungen,
Menstrualbeschwerden (in bis zu 80% der
Fälle)
• Cortisol/ACTH:
erniedrigt, v.a. bei Morphin
Æ intrathekal-zirkadiane Rhythmik nimmt ab
• Prolaktin:
steigt nach ca 10 Tagen
• Vasopressin/ADH: steigt Æ Ödembildung nimmt zu
renale prox. Tubuläre Wirkung Na
Rückresorption,K Verlust
• Insulin/Glucagon: verzögerte Antwort
Æ Hyperglykämie möglich
• NA/Adrenalin:
Nalbuphin steigert stark,
Morphin etwas weniger
Opioidrezeptoren
Neue Nomenklatur
mü
kappa
delta
MOR1
KOR1
DOR1
(Chr.: 6q24-25)
(Chr.: 8q11-12)
(Chr.: 1p34.3-36.1)
Aufbau:
400 Aminosäuren;
7 transmembrane Domänen;
bis zu 90% der Aminosäuren
identisch
Opioidrezeptoren
Orphan-Opioidrezeptor
„ORL - 1“
Ligand: Nociceptin
hohe Homologie in der Aminosäure-Sequenz
keine Aktivierung durch Opioide
Wirkung: zentral Hyperalgesie und spinal
Analgesie
Opioide
Beispiel MOR 1 - Rezeptor
Rezeptorpolymorphismus
Neben den Splice-Varianten
sind noch unterschiedliche
Wirkungen durch Single
Nucleotid
(SNPs)Variationen
beschrieben
Opioidrezeptoren
Lokalisation
Cortex
κ>δ>μ
Limbisches
System
μ>κ>δ
Hypothalamus
Hirnstamm
μ>δ>κ
Nozizensoren
μ> κ, δ
Thalamus
PAG
Formatio reticularis
Aδ, C-Fasern
hohe Opioidrezeptordichte
Rückenmark
μ>δ>κ
Zerebrale Rezeptorverteilung
Höchste
Konzentrationen
(PET-Aufnahme) :
• Thalamus (rot )
• Basalganglien (gelb)
• Cortex (grün)
JJ Frost
Wirkung von Opioiden
spinal
ATP Ö CAMP
×
1
.
2
.
Exogene
Opioide
1) Hemmung des
Ca-Einstroms
2) Hemmung der
Adenylat-cycyclase
(cAMP↓)
Endogene
Opioidpeptide
ATP Ö CAMP
×
3
.
3) Aktivierung des
K-Ausstroms
(Hyperpolarisation)
4) Enthemmung
hemmender
enkephalinerger
Interneurone
Exogene
Opioide
Anti-Opioidwirkungen
spinal
Anti-Opioidpeptide
(CCK Ç , F8-Amide Ç )
ATP Ö CAMP
×
Endogene
Opioidpeptide
CCKB-Rezeptor
Up-Regulation
Proteinkinase C Ç
NMDA
ATP Ö CAMP
×
PKC ×
NMDARezeptoraktivierung
Rezeptorinternalisierung
Opioide
Hemmmechanismen
Entkopplung des Rezeptor-G-Proteinkomplexes
Entkopplung des G-Protein-Effektorkomplexes (Kanal)
Rezeptorinternalisation
Schmerzentstehung durch A-β-Faser-Input
C-Faser-Degeneration
Chronische neuropathische Schmerzen
Nachgewiesene Veränderungen
Cholecystokininerhöhung
Up-Regulation des CCKB- Rezeptors
Proteinkinase-C Erhöhung
NMDA-Rezeptoraktivierung
Literatur: Xu 1993; J. Mao 1995; T.Yamamoto 1995
Rezeptorinternalisation
Abbau oder „Erneuerung“
μ
κ
δ
Naloxone and und unexpectedly buprenorphine were found to
cause an increase of surface µ-opioid receptors
Paulette A. Zaki, JPET 292: 1127-1134, 2000
Stufenschema Schmerztherapie
Medikamentöse Behandlung
Physikalische
Maßnahmen
Physiotherapie
Psychologische
Therapieverfahren
Stimulative
Therapie
TENS
Akupunktur
Coanalgetika
Coanalgetika
Nichtopioide
Schwache Opioide
+/- Nichtopioide
Starke Opioide
+/- Nichtopioide
1
2
3
Morphinverbrauch in kg pro Mill. Einwohner 1995 - 1999
ÖSTERREICH
34,6
33,0
24,2
16,3
37,6
17,2
15,1
13,1
11,1
10,0
BRD
CANADA
37,0
37,4
51,0
42,1
57,9
72,5
DÄNEMARK
76,0
78,7
78,7
80,0
20,3
25,4
24,2
22,1
ENGLAND
NORWEGEN
20,5
SCHWEIZ
17,5
15,8
21,6
20,4
USA
22,6
0,0
10,0
20,0
30,1
30,9
29,3
26,7
30,0
26,7
27,0
26,3
31,0
33,0
30,0
40,0
50,0
60,0
70,0
80,0
90,0
MORPHINE (N2A)
Consumption [mg] per Capita 2003 in Europe
115
120
110
100
90
70
60
45
50
38
40
29
30
27
25
20
13
12
10
5
10
4
2
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an
ce
U
K
tr
i
a
0
A
us
mg/capita
80
70
60
Opioide (in kg Morphinäquivalent)
50
Mundidol
40
Vendal
Kapanal
Hydal ret.
30
Durogesic
20
10
0
2. Q. 3. Q. 4. Q. 1. Q. 2. Q. 3. Q. 4. Q. 1. Q. 2. Q. 3. Q. 4. Q. 1. Q. 2. Q. 3. Q. 4. Q. 1. Q. 2. Q. 3. Q. 4. Q. 1. Q. 2. Q. 3. Q. 4. Q. 1. Q. 2. Q. 3. Q.
1996
1997
1998
1999
Quartal
2000
2001
2002
Opioide
Klassifikation
Agonist
schwach
stark
Agonist / Antagonist
Tramadol
Pentazocin
Dextropropoxyphen
Nalbuphin
Dihydrocodein
Tilidin - Naloxon
Morphin
Buprenorphin
Fentanyl
Hydromorphon
Oxycodon
Methadon
Brune K; Beyer A, Schä
Schäfer M, Schmerz; SpringerSpringer-Verlag 2001
Opioide
Allgemeine Anwendungsregeln
Keine Kombination verschiedener Opioide
• kein schwacher Agonist + starker Agonist
z.B. Tramadol + Morphin
• kein starker Agonist + starker Agonist
z.B. Piritramd + Morphin
• kein Agonist/Antagonist + Agonist
z.B. Pentazocin + Morphin
z.B. Buprenorphin + Morphin (falsch)
Schwach wirksame Opioide
Tramadol
• Wirkmechanismus:
- Opioidrezeptor - Agonist
Beeinflussung von Schmerzhemmsystemen (NA, 5-HT)
• Kinetik:
- Bioverfügbarkeit 70%
WD: 4 - 6 Std., 8 Std. (retard)
• max. Tagesdosis:
600 mg
• Nebenwirkungen:
Übelkeit, Schwindel, Schwitzen
Obstipation ↓, Atemdepression ↓
• Kommentar:
- intravenöse Bolusgaben vermeiden
(als KI oder kontinuierlich geben!)
Tramadol
Opioidrezeptoraffinität und Monoaminwiederaufnahmehemmung (KI pM/l)
Substanz
µ
NE
5-HT
[+] – Tramadol
2.1
0.78
0.99
[+] – Tramadol
24.8
2.51
0.53
[-] – Tramadol
1.3
0.43
2.35
[+] – M1
0.01
1.52
5.18
Morphin
0.00034
-
-
Imipramin
3.7
0.0066
0.0021
Raffa et al., 1992
Plasma Tramadol Konzentration
350
300
ng/ml
250
50mg 8-stündlich
200
150mg 1x
150
200mg 1x
100
50
0
1
3
5
7
9
11
13
15
17
19
21
23
Stunden
B. Bodalia et al., J. of Pain & Symptom Management, Vol. 25, No. 2,
February 2003
25
Pat. M. A., 50 a, weiblich
Diagnosen:
Gonarthrose beidseits
Low back pain
St. p. Mammakarzinom
Sprunggelenk links zertrümmert nach
Autounfall
Schmerztherapie
Opioide - Tramadol
• hohe respiratorische Sicherheit
• geringe Obstipation
• verschiedene Applikationsformen
• gute Studienlage
• dualer Wirkmechanismus
• positiver „immune response“
Dihydrocodein (Codidol®)
• Kinetik:
- Bioverfügbarkeit 20%
WD 8- 12 Std. (Retardpräparat)
240 mg
• rel. MÄ:
1:8
• Dosis:
2 x täglich 1 Retardtablette
(60 / 90 / 120 mg)
• NW:
v.a Obstipation, Übelkeit
• Kommentar:
- 10% wird zu Morphin metabolisiert
- antitussiv
in der Mitte brechbar
Tilidin + Naloxon (Valoron N®)
• Wirkmechanismus: - Opioidrezeptor – Agonist + Antagonist (Tilidin + Naloxon)
• Kinetik:
- Bioverfügbarkeit 98% (Nortilidin)
rascher Wirkeintritt
WD: 2 - 4 Std. (unret.), 8 - 12 Std. (ret.)
-Naloxon: oral: hoher First-Pass-Effekt
i.v.: Antagonist bei opioidgewöhnten Patienten
• Dosis:
2 x täglich 100 - 300 mg (ret.)
600 mg
• Nebenwirkungen:
Schwindel, Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen
• Kommentar:
Dauertherapie nur in Form von Retardtabletten
Therapie in höheren Dosierungen (> 600 mg)
(Naloxonkumulation) problematisch
Grundlagen der Schmerztherapie
Medikamente (schwache Opioide)
Tageshöchstdosierung
Tramadol
600 mg
Tilidin / Naloxon
600 mg
Dihydrocodein
360 mg
Umstellung von WHO-Stufe II auf III
• Ermittlung der Äquipotenzdosierung
600 mg Tramadol oral ≅ 400 mg Tramadol i.v.
400 mg Tramadol i.v. ≅ 40 mg Morphin i.v.
40 mg Morphin i.v.
≅ 120 mg Morphin oral
• Reduktion der errechneten Dosis um 30 - 50 %
• Bereitstellung eines schnell wirksamen Opioids
zur Bedarfsmedikation
Stark wirksame Opioide
Morphin
-
Opioidrezeptor - Agonist
• Kinetik:
-
Bioverfügbarkeit nur ca. 30% bei oraler Einnahme
WD: 4 Std.
Retardtablette: 8 - 12 Std.
Umwandlung in M-6-Glucuronid (analg.wirksam)
M-3-Glucuronid
keine
• Nebenwirkungen:
Obstipation, Sedierung, Übelkeit, Erbrechen, Atemdepression,
Schwindel, Pruritus, Harnverhalt
• Kommentar:
-
für PEG-Patienten: Morphin “Granulat“ oder Suspension
bei Dauertherapie: Obstipationsprophylaxe
bei Niereninsuffizienz: Gefahr der M-6- Glucuronidkumulation!
Behandlung des Durchbruchschmerzes
Höhe der Bedarfsmedikation
• 10-30% der Einzeldosis des retardierten Opioids
z.B.: retardiertes Morphin 3 x 200 mg/die
Bedarfsmedikation: 60-120 mg schnell freisetzendes
Morphin
(z.B.1Hub=1ml=5mg Vendalsaft,Morapid 10,20mg Tbl)
• bei parenteraler Gabe: Einstundendosis
z.B. 240 mg Morphin i.v./die
Bedarfsmedikation: 10 mg Morphin i.v.
Piritramid (Dipidolor®)
• Kinetik:
-
• Galenik
- nur in Ausnahmefällen erhältlich
(1 Amp.= 15 mg)
WD 4 - 6 Std.
keine
• Nebenwirkungen:
Sedation, Schwindel. Übelkeit,
Erbrechen, Obstipation, Atemdepression, Pruritus, Harnverhalt
• Kommentar:
im Vergleich zu Morphin:
- Histaminausschüttung ↓
- Sedation ↑
fehlender “Morphinmythos“
Mu (µ)
• µ1 – Analgesie
• µ2 – Sedierung, Übelkeit,
Atemdepression, Juckreiz,
Euphorie, Anorexie,
Harnretention, körperliche
Abhängigkeit
Delta (δ)
• Analgesie, spinale
Analgesie
Kappa (κ)
• Analgesie, Sedierung,
Dyspnoe,
psychomimetische Effekte,
Myosis, Atemdepression,
Euphorie, Dysphorie,
MO:
1.7
104
66
OXYC:
43
2160
5943
HYDROM:
0.5
13
9
Oxycodon bindet am K2b Rezeptor Subtyp?
Tescot etl al. Pain Physician 2008; 11: S133-S153
Peckham & Traynor, JPET 2006; 316. 1195-1201
Nielsen et al. Pain 2007; 132: 289-300
• 50 Personen nach plastischer Brustrekonstruktion oder
größeren Operationen im Bereich der WS wie lumbale spinale
Fusionen erhielten eine PCA für postoperative
Schmerztherapie. Die Pat. wurden randomisiert und erhielten
entweder Morphin 45 µg/kg oder Oxycodon 30 µg/kg i.v.
• Die Schmerzstärke wurde mit der Visuellen Analogskala
dokumentiert, die Nebenwirkungen zur 3., 9. und 24 Stunde
aufgezeichnet.
Schlussfolgerung
Es wurden ähnliche Dosierungen von i.v. Oxycodon und
Morphin mittels PCA Pumpe für die postoperative Analgesie
benötigt.
Silvastri M, Rosenberg P, Seppälä T, Svartling N. Pitkänen M. Comparison of analgesic efficacy of
oxycodone and morphine in postoperative intravenous patient-controlled analgesia. Acta
Anaesthesiol Scand 1998; 42:576-580
Schlussfolgerung
• Hydromorphon ist 5 x potenter als Morphin. Morphin ist
ungefähr 10 x weniger lipidlöslich als Hydromorphon, daher
ist die Absorption von subkutanem Compartment in die
systemische Zirkulation langsamer und reduziert die
Bioverfügbarkeit von Morphin.
Moulin DE, Kreeft JH, Murray-Parsons N, Bouquillon AI. Comparison of continous subcutaneous
and intravenous hydromorphone infusions for management of cancer pain. The Lancet 1991;
337(23):465-468
• Prospektive, randomisierte, doppelblinde Studie, 191 Patienten
mit akuten starken Schmerzen wurden eingeschlossen.
• Entweder erhielten sie Hydromorphon 0,015 mg/kg oder 0,1
mg/kg Morphin. Die mittlere Schmerzlinderung nach 30 min
war mit i.v. Hydromorphon NRS 5,5 vs. NRS 4,1 mit i.v.
Morphin.
• Die Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen ähnlich, nur
Juckreiz trat mit Hydromorphon nicht auf.
Schlussfolgerung:
• Für die Behandlung von akuten, starken Schmerzen in der
Notfallmedizin ist i.v. Hydromorphon mit 0,015 mg/kg eine
Alternative zu i.v. Morphin mit 0,1 mg/kg KG.
Chang AK, Bijur PE, Meyer RH, Kenny MK, Solorzano C, Gallagher EJ. Safety and Efficacy of
Hydromorphone as an Analgesic Alternative to Morphine in Acute Pain: A Randomized Clinical
Trial. Annals of Emergency Medicine 2006; 48(2):164-172
Hydal® Injektionslösung
Dosierung
Alter
Bolus
Infusion
Erwachsene und Jugendliche (> 12 Jahre)
Subkutane
Anwendung (s.c.)
1 - 2 mg,
alle 3 - 4 Stunden
0,15 - 0,45 mg/Stunde
bzw. 0,004 mg/kg
Körpergewicht/Stunde
Intravenöse
Anwendung (i.v.)
0.3 - 0.6 - 1,5 mg,
alle 3 - 4 Stunden,
langsam (mindestens
2 - 3 min) injizieren
0,15 - 0,45 mg/Stunde
bzw. 0,004 mg/kg
Körpergewicht/Stunde
PCA (s.c. und i.v.)
0,2 mg Bolus
bei einem Sperrintervall von 5 - 10 min
Kinder (<12 Jahre) Nicht empfohlen
Pethidin (Dolantin®)
• Kinetik:
WD: 3 - 4 Std.
- orale Bioverfügbarkeit 40 - 50%
rascher Wirkungseintritt
keine
• Nebenwirkungen:
- wie Morphin
geringe Beeinflussung des Sphincter Oddi
weniger Miosis
• Kommentar:
- tox. Metabolit Norpethidin (ZNS-Krämpfe)
Cave:
Nierenfkt.↓ (Leberfkt. ↓ )
Kumulationsgefahr (HWZ 15 - 20 Std.)
atropinähnliche Molekularstruktur
lokalanästh. Wirkkomponente bei rückenmarksnaher
Applikation
• Dosierung:
4 - 6 x 50 - 100 mg
Pethidin (Dolantin®)
• Kinetik:
- orale Bioverfügbarkeit 40 - 50%
WD: 3-4 Std.
rascher Wirkungseintritt
keine
• Nebenwirkungen:
- wie Morphin
geringe Beeinflussung des Sphincter Oddi
weniger Miosis
• Kommentar:
- tox. Metabolit Norpethidin (ZNS-Krämpfe)
Cave:Nierenfkt.↓ (Leberfkt. ↓ )
Kumulationsgefahr (HWZ 15 - 20 Std.)
atropinähnliche Molekularstruktur
lokalanästh. Wirkkomponente bei rückenmarksnaher
Applikation
• Dosierung:
4 - 6 x 50 - 100 mg
Medikamentöse Schmerztherapie
Opioide – Oxycodon (Oxycontin/Oxynorm)
• Mechanismus: Opioidrezeptor – Agonist
• Kinetik:
Bioverfügbarkeit : 60-90%
WD: 8 - 12 Std.
duale Freisetzungskinetik
(initial: HWZ: 0.6 h, dann 6.9 h)
rascher Wirkeintritt
• max. TD:
keine
• UAW:
wie Morphin
geringere Inzidenz von
zentralen NW ? (z.B. Halluzinationen)
Oxycodon Naloxon Kombination (Targin)
Oyxcodon 5 / 10/20/40 mg
Naloxon 2,5/ 5/ 10/20 mg
Ziel: Geringere Obstipation durch Naloxonzusatz
Ungelöstes Problem: höhere DosierungenEmpfohlene Maximaldosis: 80/40mg
bei höheren Dosierungen: normales Oxycodon
Pat. mit Leberfunktionsstörungen: keine Ergebnisse
Pat. mit Nierenfunktionsstörungen: vorsichtig dosieren
Opioide – Hydromorphon (Hydal)
• Mechanismus:
• Kinetik:
• max. TD:
Opioidrezeptor - Agonist
Bioverfügbarkeit 30% - 50%
WD: Retardtablette: 8 - 12 Std.
nicht ret. Kps. 1,3/ 2,6 mg
keine
• UAW:
wie Morphin, geringere Inzidenz von
gastrointestinalen NW
• Kommentar:
keine klinisch relevanten Metabolite
• Tapentadol ist seit 2012 zugelassen
– Zur Behandlung starker chronischer Schmerzen bei Erwachsenen, die nur
mit Opioidanalgetika angemessen behandelt werden können
• Seit 01. Oktober 2010 in Deutschland verfügbar
• Tapentadol untersteht der BTM-VV
• Tapentadol-Formulierung:
– Retardierte Filmtabletten
– Einnahme: 2x täglich (bis 500mg/Tag)
– Wirkstärken 50-100-150-200-250 mg
Tapentadol: MOR-NRI
Aszendierende
Schmerzbahnen
Deszendierende
Schmerzbahnen
endogene Hemmung der
Schmerzweiterleitung
(deszendierende Regulation)
zum Gehirn
Æ Hemmung der
über µ-OpioidRezeptoraktivierung
Tapentadol =
µ-Opioid-RezeptorAgonist
MOR
NRI
Æ über Aktivierung des α2Rezeptors durch
Noradrenalinfreisetzung
Tapentadol =
Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer
mod. nach Tzschentke et al. Drugs Fut (2010); 31(12):1053-1061. Tzschentke et al. JPET (2010); 323:265-276.
Wirkmechanismus (in vitro)
µ-Rezeptor-Agonismus und Noradrenalin Reuptake Hemmung
1
0,5
0,1
0,1
Ki (µM)
50-fach schwächere µ-Rezeptoraffinität
im Vergleich zu Morphin
0,01
0,002
0,001
Morphin
Tapentadol
Tapentadol
Funktionelle NA(Rattenhirn-Membranen) Transporter-Hemmung
µ-Rezeptor Bindung
(Ratten-Synaptosomen)
Tzschentke et al (2007) JPET 323:265ff
Metaanalyse
Mittlere Tagesdosen über 15 Wochen
Titration
mittlere Tagesdosis
(mg) +/- SE
550
Erhaltungsphase
500
450
400
Tapentadol
350
351
300
250
200
Dosisverhältnis
150
100
Tap : Oxy
~5:1
50
110
mittlere Tagesdosis
(mg) +/- SE
100
90
80
70
65
60
50
Oxycodon
40
30
20
10
0
BL
Bisher unveröffentlichte Studiendaten
1
2
3
4
5
6
7
Woche
8
9 10 11 12 13
14 15
Medikamente (L-Methadon)
Wirkung:
• Opioidrezeptor- Agonist
• NMDA-Rezeptor-Antagonist
Kinetik:
• orale Bioverfügbarkeit 70 - 90 %
• WD nach einmaliger Dosis 4 - 6 Stunden
• WD bei Langzeittherapie 8 - 24 Stunden
• Eliminationshalbwertszeit: 15 - 100 Stunden
L-Methadon (L-Polamidon®)
• Applikation
Präparat
Galenik
Konzentration
Anwendung
L-Polamidon®
Tropfen
20 Trpf = 5 mg;
Dauermedikation
Ampulle
1 Amp.= 2,5 / 5 mg;
Bedarfsmedikation
• Einstellungsbeispiel
- Initial (1.Tag): 3-4 x 10-12 Trpf.
- dann (2.Tag): verlängerte Dosisintervalle (1-3 x Dosis täglich)
• Besonderheiten:
für Gabe über Ernährungssonde
geeignet
Tumorschmerztherapie mit Methadon
Neue Literatur (2001)
Clark KJ, Tuner K.:
The rediscovery of methadone for cancer pain management (Med J
Aust 2001 May 21;174(10):547-8)
Pereira et al:
Equianalgesic dose ratios for opioids. A critical review and proposals for
long-term dosing. (J Pain Symptom Manage 2001 Aug;22(2):672-87)
Mercadante et al:
Switching from morphine to methadone to improve analgesia and
tolerability in cancer patients: a prospective study. (J Clin Oncol.
2001Jun 1;19(11):2898-904)
„Die größte Problematik eines
Substanzwechsels auf L - Methadon ist
in der adäquaten Dosisfindung zu
sehen.“
Dinski T. et al., DGSS Schmerzkongress 2001, Berlin
Empfehlung zur Neueinstellung
(Morphin)
Vortherapie (mg)
1000
Methadon / Morphin
- Quotient
1 : 20
> 600 - 1000
1 : 12
> 400 - 600
1 : 10
> 200 - 400
1:8
> 100 - 200
1:6
< 100
1:4
OPIOIDE
Methadon in Österreich als Razemat
vorhanden
µ Agonist und NMDA Antagonist
10 mg Methadon = 5 mg Polamidon
Nalbuphin (Nubain)
Kappa-Agonist, µ-Antagonist
–
–
–
–
–
–
–
Dosis: 0, 15 - 0, 30 mg / kg KG ( 10 - 20 mg )
Wirkbeginn: 2 - 3 min ( 10 )
Mittlere Wirkdauer :3 - 5 Std
Ceiling Effekt
Inaktive Metaboliten
Aquipotenz : Mo/Nubain = 1 : 2
Indikation: präklinische u. postop. Schmerztherapie ( Kinder )
Transdermale therapeutische Systeme (TTS) im
Vergleich
Buprenorphin (Transtec®)
Fentanyl (Durogesic®)
hautfarben, gut sichtbar
35, 52.5, 70 μg
0. Ordnung
20, 30, 40 mg
Temgesic® s.l. 0,2 mg
Temgesic® forte 0.4 mg
transparent
Abgaberate
Freisetzungskinetik
Beladung
Bedarfsmedikation
12, 25, 50, 75, 100 μg
1. Ordnung
2.1, 4.2, 8.4, 12.6, 16.8 mg
Actiq® 200-1600 μg
oder anderes schnellfreisetzendes Opioid
Medikamente (Opioide)
Transdermales Fentanyl (Durogesic®)
Äquipotenzdosierung
Fentanyl parenteral (transdermal) zu oralem Morphin:
1 : 100
25 μg / h = 0,6 mg Fentanyl / die = 60 mg Morphin oral / die
Transmucosales Fentanylcitrat
200-1600µg
Sechs Wirkstärken
200 µg
400 µg
600 µg
800 µg
1200 µg
1600 µg
Fentanyl in
Form von
Fentanylcitrat
Zwei Packungsgrößen
N 1 = 3 Sticks
N 2 = 30 Sticks
Adaptiert nach Streisand et al. 1991
Empfohlene Anfangsdosis : 200 µg – bei älteren Patienten
Opioidsensitve Patienten,Patienten mit pulmonalen
Erkrankungen – 200µg Dosisschritten
Bei 90% der Patienten liegt die Erhaltungsdosis zwischen
400 µg und 1600 µg
Die durchschnittliche Actiq-Erhaltungsdosis liegt bei 811 µg
Coluzzi et al. Pain. 2001; 91: 123-130 G. Aronoff et al 2005
Relative Potenzen von OTFC, Startdosen
verglichen mit anderen Opioiden
Opioid
(Administrationsform)
Dosis
Dosis
OTFC
200 µg
400 µg
Morphin (IV)
2-4 mg
4-8 mg
10 – 20 : 1
Morphin (oral)
6-12 mg
12-24 mg
30 – 60 : 1
Oxycodon (oral)
4-8 mg
8-16 mg
20 – 40 : 1
1,5-3 mg
3-6 mg
Hydromorphon (oral)
Dosis
G.M. Aronoff, M.J. Brennan, D.D. Pritchard, B. Ginsberg;
Evidence-Based Oral Transmucosal Fentanyl Citrate (OTFC®) Dosing Guidelines
Buccales Fentanyl
Fentanyl Buccal Tabletten - EffentoraTM
• Mechanismus:
Bildung von Kohlensäure
(Sprudelreaktion)
initial: pH Abfall
Dissoziation von Kohlensäure
in Kohlendioxid
und H2O
pH Normalisierung
Eichman JD, Robinson JR. Pharm Res. 1998;15:9251998;15:925-930].
Pather SI, et al. Drug Deliv Tech [serial online]. 2001;1.
Available at: www.drugdeliverytech.com.
www.drugdeliverytech.com. Accessed December 2, 2005.
verbesserte
Lösung
des Fentanyls
verbesserte Absorption
des nichtionisierten
Fentanyls durch die
buccale Schleimhaut
Signifikante Verbesserung der Resorption
Einfluss des Freisetzungsmechanismus auf die
1.0
Fentanylkinetik
FBT T
max
Mean Plasma Fentanyl
Concentration (ng/mL)
0.9
FBT (400 µg)
0.8
OTFC/Actiq® (dose
normalized to 600 µg)
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
FBT AUC
0.2
OTFC AUC
0.1
0
0
1
2
=.40
0-tmax’
0-tmax’
=.21
3
Time (h)
4
5
6
Pharmacokinetics Parameters* in Adult Subjects
Receiving FBT or ACTIQ (OTFC)
Pharmacokinetic
Parameter (mean)
FBT
400 mcg
ACTIQ (OTFC) 400 mg
(adjusted dose)‡
65% ± 20%
47% ± 10.5%
Fraction absorbed
transmucosally
48% ± 31.8%
22% ± 17.3%
Tmax (min)†
46.8 (20–240)
90.8 (35–240)
Cmax (ng/mL)
1.02 ± 0.42
0.63 ± 0.21
AUC0-tmax (ng/mL)
0.40 ± 0.18
0.14 ± 0.05
AUC0-inf (ng/mL)
6.48 ± 2.98
4.79 ± 1.96
Absolute bioavailability
*Based on venous blood samples
†Data for Tmax presented as median (range)
‡ACTIQ (OTFC) data were dose adjusted (800 mcg to 400 mcg)
Resorption von Fentanyl aus EffentoraTM bei
Tumorpatienten mit und ohne Mukositis
Plasma Fentanyl Konzentration (ng/mL)
Plasmaspiegel nach einer Einzelgabe von 200µg EFFENTORA bei Patienten
mit und ohne oraler Mucositis
1
0.1
Mukositis Patienten
Patienten ohne Mukositis
0
0
1
2
3
4
5
6
Zeit nach der Applikation (h)
M Darwish Clin Drug Invest 2007; 27 (9): 605-611) Study 9916
7
8
Intranasal and IV Fentanyl: Pharmacokinetics
Plasma concentration–time curve: 100 µg intranasal and intravenous fentanyl
IV
IN
Mean plasma fentanyl
concentration, ng/ml (SD)
3,0
•
Median time to meaningful pain relief : 7 min
2,5
•
Duration of analgesia: 56 min (49 min i.v.)
2,0
•
•
Tmax : 13 min (6 min i.v.)
Bioavailability: 89%
1,5
1,0
0,5
Mean ± standard deviation; n=7
0,0
0
20
40
60
80
100
120
140
160
Time after study drug administration (minutes)
Christrup et al. Clin Ther 2008; 30 (3): 469–481
180
Buprenorphin
Wirkung
Kinetik
NW
Partialagonist µ Rezeptor Kappa Antagonist, hohe
Rezeptoraffinität
Extrem hoher first-pass
Bei sublingualer Gabe 50% bioverfügbar
WD: 6-8 Std.
Opioidtypisch
Obstipation, Tonisierung des Sphinkter Oddi
geringer ausgeprägt
Kommentar Ceilingeffekt????
keine klinisch relevanten Metabolite
geringe Gefahr der Atemdepression
Buprenorphin (Temgesic®)
Applikation
Präparat
Galenik
Konzentration
Anwendung
Temgesic®
Tablette
1 Tbl. = 0,2 mg;
z.B. 3-4 x
0,2-0,4 mg
Tablette
1 Tbl. = 0,4 mg
(forte)
Ampulle
1 Amp.= 0,3 mg;
3-4 x 0,3 mg
Mü-Opioidrezeptorverfügbarkeit
nach Buprenorphingabe
„Radioligand - PET – Study“
Buprenorphindosis (mg)
Reduktion der verfügbaren
Mü-Opioidrezeptoren (%)
2
36 - 50
16
79 - 95
Zubiata J.K. et al: Buprenorphine –Induced Changes in Mü Opioid
Rezeptor Availability... Neuropsychpharmcolgy 23:326-334,2000
Sicherheitsaspekte: Respiratorische Funktion
BUPRENORPHIN
FENTANYL
0
0
ED50 0.08 mg/70 kg
ED50 0.16 mg/70 kg
-5
-5
-10
-10
PEAK
VENTILATORY
DEPRESSION
(L/min)
-15
-15
-20
-20
-25
APNEA
-25
APNEA
0.0
100
200
300
400
500
600
DOSE (µg/70 kg)
0
100
200
300
400
500
DOSE (μg/70 kg)
Buprenorphin besitzt eine vorteilhafte respiratorische Pharmakodynamik
verglichen mit anderen wirkstarken Opioiden wie z.B. Fentanyl.
Dahan et al., Br J Anesthesiology 2005, im Druck.
Atemdepression unter Bup durch
Naloxon antagonisierbar
• Untersucht wurde der Einfluß von Naloxoninfusionen auf Buprenorphin-induzierte
Atemdepression
• Bei 4 Personen, denen 0.5 und 2.0 mg Naloxon
verabreicht wurde.
• Die unterbrochene Linie zeigt die Atmung vor Gabe
von Bup. Die durchgezogenen Linien geben die
Dauer der Infusion von Bup (2–62 min) und Naloxon
an (32–62 min).
0.5 mg Naloxon
30
25
20
Ventilation (L/min)
15
10
5
0
15
30
45
60
TIME (min)
75
90
2 mg Naloxon
30
25
Ventilation (L/min) 20
15
10
0
15
30
45
60
TIME (min)
75
90
FAZIT
• Buprenorphin ist ein potentes Analgetikum mit
einem begrenzten atemdepressiven Effekt.
• Im Vergleich zu anderen wirkstarken Opioiden wie z. B.
Fentanyl weist Buprenorphin eine vorteilhafte
respiratorische Pharmakodynamik auf (begrenzter
Einfluss auf die Atmung).
• Die Antagonisierung der Beeinflussung von
Buprenorphin auf die Atmung ist relativ einfach,
wenn eine ausreichende Menge an Naloxon (evtl.
kontinuierlich) verabreicht wird.
Buprenorphin
• Kombination mit anderen µ Agonisten - ja
• Bedeutung Metaboliten - nein
• Einfluss der Nierenfunktion - nein
• Atemdepression - nein
• Antagonisierbarkeit - ja
• Ceiling Effekt - nein
Opioidumrechnung oral/transdermal
Buprenorphin
100:1
Oxycodon
1:2
Morphin
7,5:1
Hydromorphon
Besonderheiten
Tramadol
5
1:
100:1
3:
Fentanyl
1
Morphin i.v.
Hohe Ausgangsdosierung erfordert individuelle Titration
Dosisreduktion (30%) bei Umstellung wegen Nebenwirkungen
Sittl R, Likar R, Nautrup PB: Equipotent doses of transdermal fentanyl and transdermal
buprenorphine in patients with cancer and noncancer pain: results of a retrospective cohort study.
Clin Ther. 2005 Feb;27(2):225-37.
Transdermale Wirkstoffapplikation
Vorteile
• kein first-pass Effekt
• stabile Wirkstoffkonzentrationen bei langen
Dosierungsintervallen
• geringere Nebenwirkungen
• problemlose Handhabung
• hohe Patientenakzeptanz
Transdermale Wirkstoffapplikation
Nachteile
• relative Trägheit des Systems mit langsamer Anund Abflutung
• mögliche Hautirritationen durch den Klebstoff
• theoretisch limitierte Maximaldosis durch
begrenzte Hautoberfläche
Inefficacy of high-dose
transdermal fentanyl
Patient, 58 Jahre alt, neuropathische Schmerzen
Fentanyldosis:
3400 µg/h = 34 Pflaster
Plasmaspiegel:
173 µg/ml
Schmerzlinderung:
keine
Bleeker CD, Eur J Pain 2001
ZUSAMMENFASSUNG
•Transdermale Systeme bieten eine sinnvolle Option
zur Behandlung von muskuloskeletalen,
neuropathischen und tumorbedingten Schmerzen.
•Bei der Wahl eines bestimmten Systems muß der
Nierenstatus berücksichtigt werden, um insbesondere
in der Langzeittherapie Nebenwirkungen zu vermeiden.
•Transdermale Systeme sind geeignet zur Behandlung
chronischer Schmerzen bei Patienten jeden Alters.
Opioide bei Leberinsuffizienz
• orale Bioverfügbarkeit von Morphin erhöht
• HWZ von Tramadol verdoppelt
• Aktivierung von Prodrugs (Tilidin, Codein)
vermindert
• Naloxonmetabolisierung erniedrigt
Tegeder, I. et al: Der Schmerz, 1999.13:183-195
Opioide bei Niereninsuffizienz
¾ Kumulation aktiver Metabolite von Morphin
(Morphin-6-Glucuronid) und Tramadol(1)
¾ Verlängerte HWZ von Oxycodon, Tramadol(1)
¾ Fentanyl-Akkumulation bei kontinuierlicher Gabe(2)
¾ Halbwertszeit von Buprenorphin unverändert(1)
Buprenorphin,Hydromorphon keine Dosisanpassung
bei eingeschränkter Nierenfunktion!
Nach (1) Tegeder, I. et al: Der Schmerz, 1999.13:183-195(2) Höhne et al: Der Anaesthesist,
2004.3:291-303
Opioide - Analgetische Potenzen im
Vergleich
sehr stark
Sufentanil
Fentanyl
Buprenorphin
(Temgesic)
1000
100-300
100 (10-50)
stark
Methadon
Morphin
Piritramid
1,5
1
0,7
schwach
Pentazocin
Codein
Pethidin (Dolantin)
0,3
0,2
0,1
sehr schwach
Tramadol (Tramal)
0,05-0,07
Pharmakokinetische und pharmakodynamische
Vorgänge nach der rückenmarksnahen Opiatgabe
Morphin
Fentanyl
Sufentanil
Lipidlöslichkeit
1,4
813
1778
pKa
7,9
8,4
8,0
Rezeptoraffinität
mittel
hoch
sehr hoch
Rezeptoreffektivität
mittel
hoch
sehr hoch
langsam
rasch
mittel
3 mg
0,1 mg
30 µg
8 – 12 h
2–3-4h
3–4h
Dissoziation vom Rezeptor
Mittlere epidurale Dosis
Dauer d. Analgesie
Verhältnis der subkutanen zur epiduralen ED50 zur Analgesie
Epidurale Dosiseinsparung von
Opiaten in Relation zur s.c.- Injektion
100
Morphin
Meperidin
10
Fentanyl
Sufentanil
1
10
100
1000
Lipidlöslichkeit (Oktanol-Wasser-Partitionskoeffizient)
Unterschiedliche Wirkung von Morphin
und anderer Opiate (epidural)
60
Morphin
Analgesie (min)
50
40
Pethidin
30
Methadon
Butophanol
20
Fentanyl
10
Diamorphin
Sufentanil
Lofentanil
0
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
Lipidlöslichkeit (Partitionskoeffizient)
Maximum der analgetischen Wirkung nach der epiduralen Injektion von Opiaten mit unterschiedlicher
Lipidlöslichkeit. Rawal 1990
Analgetische Potenz
Opiat
Potenzrelation
(epidurale vs.
subkutane
Gabe)
Relative
Wirkungsdauer
analgetische
(Stunden)
Potenz
(epidurale PCA
vs. Intravenöse
PCA)
Morphin
Fentanyl
Sufentanil
10
1-2
1-1,5
9
3
1,3
8-12
2-3 (4)
3-4
Epidurale Verabreichung
Opiat
Dosis
Besonderheiten
Morphin
Bolus
2-3 (4) mg
Wirkdauer etwa 8-16 h
(die minimal effektive
Dosis ist 2 mg; günstig ist
die Zugabe von 10 ml
Bupivacain 0,125% oder
0,25%); Vorsicht
Morphininjektion bei
hochthorakalem Katheter
Infusion*
0,2 mg/h
(bis 0,4 mg/h
Balancierte Analgesie mit
Bupivacain ist zu
empfehlen
Opiat
Dosis
Besonderheiten
Fentanyl
Bolus
0,05-0,1 mg
Wirkungsdauer etwa 3 h
25-50 µg/h
(0,4-0,7 µg/kg/h)
Balancierte Analgesie mit
Bupivacain/Ropivacain ist
zu empfehlen
Infusion*
Opiat
Dosis
Sufentanil
Bolus
25-50 µg
(geburtshilfliche
10 µg + 10 ml
Analgesie: von 30 µg Bupivacain 0,125%
Sufentanil)
Infusion*
Buprenorphin
Bolus
10-20 µg/h
(0,1-0,3 µg/kg/h)
0,3 mg
Besonderheiten
Wirkungsdauer etwa 3
(4) h
bis zu einer
Maximaldosis
Balancierte Analgesie
mit
Bupivacain/Ropivacain
ist zu empfehlen
Wirkungsdauer 4-10 h
Vergleich äquianalgetische Dosierung (in
mg) von Morphin Fentanyl und Sufentanil
systemisch
epidural
Intrathekal
Morphin
Analgesiedauer (Stunden)
10
4-6
2
8 - 12
0,05 – 0,1
12 - 24
Fentanyl
0,1
1-2
0,05 – 0,1
2 – 3 (4)
0,01 – 0,025
2 – 3 (4)
Sufentanil
0,02
1-2
0,02 – 0,05 0,005 – 0,0075
3-4
3-4
Ferrante et al. 1993; Zenz et al 1994, Chrubasik 1993
Opioid Nebenwirkungen
Übelkeit,
Erbrechen
Harnverhaltung
Hautjucken
Sedierung
Atemdepression
Morphin
20 – 50 %
10 – 15 %
7 – 75 %
verzögert
0,2 – 0,4 %
< 4 h p.i., aber auch
8 – 12 h p.i. möglich
Fentanyl
5 – 30 %
bis 5 %
10 – 35 %
frühzeitig
extrem selten
< 4 h p.i., keine
verzögerte
Atemdepression nach
>4h
Sufentanil
5 – 15 %
bis 5 %
30 – 55 %
frühzeitig
extrem selten
< 4 h p.i., keine
verzögerte
Atemdepression nach
>4h
Tumorschmerztherapie mit Opioiden
Nebenwirkungen
Nebenwirkungen
Obstipation
Übelkeit / Erbrechen
Sedation
Halluzinationen
Juckreiz
Häufigkeit Toleranz
1. Schritt
2. Schritt
ca. 95 %
-
Laxantien
Wechsel des
Applikationswegs
ca. 30 %
+
Antiemetische
Therapie
Opioidwechsel
ca. 20 %
+
Opioidwechsel
Rückenmarksnahe
Applikation
-
Opioidwechsel
Haloperidol
ca. 1 %
ca. 2 %
Opioidwechsel
Antihistaminika
Schmerzinhibition durch exogene und endogen
freigesetzte Opioide
µ-Opioidrezeptor Gewebsverteilung
ZNS
max. μOR
(fm • mg-1)
Keine
Entzündung 578 ± 40
Entzündung 561 ± 25
Rückenmark
max. μOR
Peripheres Neuron
max. μOR
(fm • mg-1)
(fm • mg-1)
93 ± 15
25 ± 5
97 ± 10
83 ± 5
Vermehrte mOR-Bindungsstellen beim Entzündungsschmerz
Ligatur Ischiasnerv
Keine
Entzündung
Entzündung
Keine
Entzündung
Entzündung
Spinalganglion
Entzündung
Keine
Entzündung
Peripheres Nervenende
Rückenmark
Morphinwirkung verschiedene Mechanismen
• Erhöhung der Intrazellulären K+ Konzentration und Abnahme der
intrazellulären Ca++ Konzentration durch Deaktivierung der Ca –
Kanäle
Hyperpolarisierung und Abnahme der Erregbarkeit
in sensorischen Nervenendigungen
• Opioide inhibieren die Ca – abhängige Freisetzung von
exzitatorischen proinflammatorischen Substanzen (Substanz P)
in der Peripherie als auch zentral
• Opioide haben antiinflammatorische Wirkung durch die
Beeinflussung von Leukozyten, Inhibitation der
Bradykininformation, Inhibitation der Plasmaextravasation
• Opioide
lokal antientzündliche Wirkungen
opioidproduzierende Immunzellen, Aktivierung verhindert
Sekretion von Entzündungsmediatoren (z.B. TNF – a)
• Endorphin freigesetzt aus Immunzellen
• Endorphinhaltige Zellen wandern in entzündliches Gewebe –
endogene Opioidanalgesie
gesteuert durch
Adhäsionsmoleküle
Machelska H., Stein C.: Pain control by Immune derived opioids
Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology (2000) 27: 533 – 536
Rittner L.H, Brack A, Machelska H., Mousa S.A., Bauer M., Schäfer M.,Stein C.:
Opioid peptide – expressing Leucocytes. Anesthesiology (2001) 95: 500 - 8
Intraartikuläres Morphin reduziert dosisabhängig die
postoperative Schmerzintensität
VAS
[mm]
40
NaCll
NaCl
1 mg Morphin
2 mg Morphin
4 mg Morphin
AUC
30
120
20
80
10
40
0
0
0
5
10
P< 0,05 linear Regression
P < 0,05 RM-ANOVA 160
15
20
25
Zeit nach i.a. Morphin-Injektion [h]
Likar et al. 1999, BJA 83:241-244
0
1
2
i.a. Morphindosis [mg]
4
Intraartikuläres Morphin reduziert dosisabhängig den
postoperativen Verbrauch von Piritramid (PCA)
Kumulative Dosis
von Piritramid [mg]
AUC
NaCl
1 mg Morphin
2 mg Morphin
4 mg Morphin
40
P < 0,05 RM-ANOVA
30
120
20
80
10
40
0
0
0
5
10
15
20
25
Zeit nach i.a. Morphin-Injektion [h]
P < 0,05 linear Regression
160
0
1
2
4
i.a. Morphindosis [mg]
Likar et al. 1999, BJA 83:241-244
Postoperative Schmerztherapie nach Arthroskopie
(Schulter, Knie)
• 4 -5 mg Morphin und LA
Bupivacain 10 – 20 ml 0,25 % oder
Ropivacain 10 – 20 ml 0,2 %
• gute Wirksamkeit
• klinisch keine Nebenwirkungen
• kostengünstig
Definitionen
Toleranz:
Abnahme der Wirksamkeit nach wiederholter
Einnahme eines Medikamentes
Physische
Abhängigkeit: Auftreten von Entzugssymptomen bei plötzlichem
Therapieabbruch oder Anwendung eines
Rezeptorantagonisten
Sucht:
verhaltenspsychologisches Syndrom, welches durch
die zwanghafte, unkontrollierte Suche und Einnahme
von Drogen charakterisiert ist
Review: Dertwinkel et al, 1996: 0,03 - 24%
¾
Fehlen einer einheitlichen Definition
¾
Zweideutigkeit der verwendeten Begriffe
¾
Einsatz von kurz wirksamen Opioiden nach
Bedarf
Ziel Kriterium
der Studie
Abhängigkeit
definiert
Psychische
Abhängigkeit
Taub
+
-
4,1
Portenoy et al.
-
-
5,2
France et al.
+
+
-
Urban et al.
-
-
-
Zenz et al.
-
+
-
Sorge et al.
-
-
-
Bouckoms et al.
+
+
24
Schulzeck et al.
+
+
-
Moran
-
-
-
Arkinstall et al.
-
-
-
Moulin
+
+
-
Papagallo
+
-
-
Opioide
Indikation
Akutschmerz
Tumorschmerz
Chronische
Nichttumorschmerzen
INTERDISZIPLINÄRE
SCHMERZKLINIK
LKH KLAGENFURT
Opioide bei chronischen
Nicht-Tumorschmerzen
Voraussetzungen/ Eingangskriterien
Indikationen
Durchführungsrichtlinien
Abbruchkriterien
INTERDISZIPLINÄRE
SCHMERZKLINIK
LKH KLAGENFURT
Therapie von chronischen
nicht-tumorbedingten Schmerzen
Interdisziplinäre Diagnostik
Kausaltherapie
Symptomatische Therapie
physiotherapeutisch
physikalisch
medikamentös
interventionell
psychologisch
Opioide bei nicht-tumorbedingten Schmerzen
Voraussetzungen
•Eindeutige Schmerzdiagnose
•Interdisziplinäre Schmerzdiagnostik
• Ausschluß psychogener Ursachen
•Kausale Therapie erfolglos/ nicht möglich
• Nichtopioide und Coanalgetika erfolglos
•Vorstellen in einer interdisziplinären Schmerzkonferenz
Opioide bei nicht-tumorbedingten Schmerzen
Zielgrößen
•
Reduktion der Schmerzintensität
•
Verbesserung der Lebensqualität
•
Verbesserung des Funktionsniveaus
•
Steigerung der psychosozialen Aktivität
INTERDISZIPLINÄRE
SCHMERZKLINIK
LKH KLAGENFURT
Langzeitanwendung von Opioiden beim
Nicht-Tumorschmerz
Anwendungsgebiete
• Rückenschmerz, bei erheblichen morphologischen Veränderungen
• Schmerz bei schweren chronisch entzündlichen und degenerativen
Gelenkerkrankungen mit schmerzhaften ossären Veränderungen
• Schmerz bei fortgeschrittener Knochen- und Gelenkerkrankung
metabolischer, endokriner und degenerativer Genese
• Schmerz infolge von Erkrankungen des Gehirns, Rückenmarks oder
des peripheren Nervensystems
• Schmerzhafte Endstadien chronischer Erkrankungen
Nicht-Tumorschmerz
Von der Anwendung abzuraten
• Alle primären Kopfschmerzen
• schmerzhafte Störungen des Gastrointestinaltraktes
– funktionelle Darmstörungen (Colon irritable)
– Morbus Crohn
– Divertikulitis
• kardiale, urologische oder gynäkologische funkt. Störungen
• somatoforme Schmerzstörung, hypochondrische Störung,
posttraumatische Belastungsstörung, coenästhetische
Psychose, hypochondrischer Wahn
• neuropathische Schmerzen, wenn ausschließlich
Schmerzattacken vorliegen (z.B. Trigeminusneuralgie)
Nicht-Tumorschmerz
Widersprüchliche klinische Erfahrungen keine Empfehlungstendenz
• Unkomplizierte radikuläre oder nicht radikulär
ausstrahlende Rückenschmerzen mit funktioneller
Störung der Bewegungssegmente
• Angina pectoris
• Idiopathischer Gesichtsschmerz
• Fibromyalgie
• posttraumatischer Kopfschmerz
Starke Empfehlung ⁭ ⁭ :
Bereits nach 6 Wochen Anwendungsdauer sollte geprüft werden, ob
die durch konstante Dosierung eines opioidhaltigen Analgetikums
erzeugte, häufig im Zeitverlauf abnehmende Schmerzlinderung und
Funktionsverbesserung
ausreicht,
eine
Fortführung
dieser
Behandlung zu begründen, und ob die Adhärenz primär auf einer
verbesserten Schlafqualität oder auf einer klinisch bedeutsamen
Schmerzlinderung beruht.
H. Reinecke, H. Sorgatz; S3 Leitlinie LONTS – Langzeitanwendung von Opioiden bei nicht tumorbedingten Schmerzen; Der Schmerz 5-2009 – 23:440-447;
Starke Empfehlung ⁭ ⁭ :
Die
Langzeitanwendung
opiopidhaltiger
Analgetika
sollte
interdisziplinär geprüft oder qualifiziert ausgesetzt werden, wenn: sie
keine Wirkung zeigt, die zugrunde liegende Schmerzursache nicht
mehr vorliegt oder durch Pysiotherapie oder andere Interventionen
behoben wurden, der Patient auffälliges Verhalten (Selbstgefährdung,
Konsum illegaler Drogen oder Alkohol, intentionale Überdosierung,
Suizidversuch, aggressive Verhaltensweisen, Verteilung bzw. Verkauf
an Dritte, Fälschung von Rezepten, Stehlen oder Borgen von
Medikamenten) zeigt oder Anzeichen einer Abhängigkeitserkrankung.
Offene Empfehlung ↔ :
Der Versuch einer Dosisreduktion und/oder einer Opioidpause sollte
nach 3-6 Monaten vor Einleitung einer Daueranwendung erwogen
werden, um das Fortbestehen der Indikation zu überprüfen, während
andere Therapiemaßnahmen fortgesetzt werden. Auf diese Weise
kann einer unnötigen hohen Dosis vorgebeugt und das Stadium der
Abhängigkeitsentwicklung eingeschätzt werden.
Empfehlungen
• Fahrtüchtigkeit – nur für den jeweiligen Einzelfall zu
beurteilen
• Aufkärungspflicht
• Fahrzeugführung in der Einstellungsphase, bei
Dosiskorrektur, bei Wechsel des Opioids, bei
schlechtem AZ untersagen
• Therapiekontrolle mit Dokumentation
• Fahrzeugführung möglich – Therapieverlauf stabil –
hinweisen zur kritischen Selbstprüfung
• Zweifelsfall - Leistungsüberprüfung
M.Strumpf A. Köhler: Opioide und Fahrtüchtigkeit Schmerz 1997 11: 233 - 240
Starke Opioide bei nichttumorbedingten
Schmerzen - Durchführung der Therapie
Schriftliche Aufklärung des Patienten
(Patientenvertrag)
• Therapieziele und Therapiedauer festlegen
•Opioidsensitivität der Schmerzen überprüfen (z. B.
„Morphintest“ i.v./oral)
•Kontrolle von Wirkung und Nebenwirkungen mittels Tagebuch
(Schmerzwert, Funktionsverbesserung, Lebensqualität)
Merke: Eine extrem starke Zunahme von Schmerzen
muß fachärztlich abgeklärt werden
PROTOKOLL FÜR OPIOIDAUSTESTUNG
Onkologie und Palliativmedizin,
Center of excellence
Patient: ......................................... Geb.Datum:
.........................
Medikament:
500 ml EMI + 50 mg Morphin (oder 0,5 mg Fentanyl oder 1,5 mg
Buprenorphin) 240 ml/h
VAS vor der Austestung: .......................................................................
Dokumentation während der Infusion alle 15 Minuten.
Zeit
RR
Puls
SaO2
AF
ml
VAS
Beendigung der Opioidaustestung:
> 30 Minuten keine Schmerzreduktion bei laufender Infusion
wenn Patient schmerzfrei bzw. VAS < 3
bei therapieresistenten Nebenwirkungen
wenn Atemfrequenz < 7
wenn SaO2 < 90 (bei Luft)
Ermittlung der oralen, transdermalen Dauerdosis bei erfolgreicher
Austestung (Schmerzwert < 3), z.B. bei Morphin = verbrauchte Menge mal 6 =
intravenöse Tagesdosis. Dosis muss auf oral bzw. transdermal umgerechnet
werden (siehe Umrechnungstabelle), Ersteinstellung auf 50% der errechneten
Tagesdosis.
Alternativ kann orale Titration mit Opioiden über drei Tage erfolgen.
Patientenaufklärung zur Opioideinnahme
Bitte lesen Sie dieses Blatt genau durch. Bei Einverständnis bitten wir Sie um Ihre Unterschrift.
Da aufgrund Ihrer sehr starken Schmerzen andere Methoden der Schmerzbekämpfung nicht den gewünschten Erfolg gebracht haben/erwarten lassen, hat
Ihnen Ihr Arzt die Opioideinnahme empfohlen.
Opioide sind Medikamente, welche bei sehr starken Schmerzen verabreicht werden. Die üblichen Handelsnamen sind Mundidol, Hydal, Durogesic, Morapid,
Vendal, Vilan, Temgesic, Tramal, Codidol, Oxycontin.
Die Abgabe und Verwendung dieser Medikamente wird durch das Suchtmittelgesetz geregelt.
Deshalb bitten wir Sie um regelmäßige Kontrollen in der Schmerzambulanz (mindestens alle 3 Monate), wobei in den ersten 3 Monaten die Kontrollen
engmaschiger, d.h. 14-tägig bzw. monatlich erfolgen müssen. Auch dürfen Sie Ihre Medikamente nur über einen Arzt beziehen.
Bei unsachgemäßen Anwendungen können diese Medikamente zu einem Suchtpotential (Abhängigkeit) führen, weshalb Änderungen in der Dosierung mit
dem Arzt besprochen werden müssen. Eine Weitergabe von Medikamenten an Dritte ist verboten.
Desweiteren können vor allem in der Einstellungsphase massive Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Verstopfung auftreten. Die meisten
Symptome verschwinden nach einigen Tagen, Verstopfung muss aber immer vorbeugend behandelt werden.
Nebenwirkungen im Überblick:
Übelkeit bis hin zum Erbrechen
Obstipation (Verstopfung)
Mundtrockenheit
Müdigkeit, Schwindel
Euphorie
Harnverhalten
Juckreiz
Bronchospasmus (Luftnot, Verkrampfung der Atemwege)
Atemdepression (die letzten beiden sehr selten)
Der Vorteil der Opioide ist, dass sie keine Organschädigungen verursachen. Sie müssen aber den Arzt informieren, falls Ihre Organe bereits beeinträchtigt
sind.
Wir müssen Sie darauf aufmerksam machen, dass es besonders in der Einstellungsphase zur Einschränkung der Verkehrstüchtigkeit kommen kann. Wir
ersuchen Sie, in dieser Zeit kein Fahrzeug zu lenken. Inwieweit die Verkehrstüchtigkeit eingeschränkt bleibt, kann durch das Kuratorium für
Verkehrssicherheit ausgetestet werden.
Wir machen Sie weiters darauf aufmerksam, dass ein rasches Absetzen von Opioiden zu Nebenwirkungen wie schnelle Atmung, Schweißausbrüchen,
Zittern, Unruhe führen kann. Wenn Opioide abgesetzt werden, müssen sie langsam reduziert werden, dann treten wenig Nebenwirkungen auf.
Einwilligungserklärung
Ich, ................................................... habe den oben stehenden Teil gelesen und den Inhalt verstanden. Ich hatte Gelegenheit mit meinem behandelnden
Arzt über die geplante Behandlung zu sprechen und ihn über verbliebene Unklarheiten zu befragen. Ich habe nunmehr keine weiteren Fragen mehr und
willige in die Behandlung mit Opioiden ausdrücklich ein.
Datum:
....................................
Unterschrift:
.............................................................
Fragen des Patienten:
Empfehlungen
• Fahrtüchtigkeit – nur für den jeweiligen Einzelfall zu
beurteilen
• Aufkärungspflicht
• Fahrzeugführung in der Einstellungsphase, bei
Dosiskorrektur, bei Wechsel des Opioids, bei
schlechtem AZ untersagen
• Therapiekontrolle mit Dokumentation
• Fahrzeugführung möglich – Therapieverlauf stabil –
hinweisen zur kritischen Selbstprüfung
• Zweifelsfall - Leistungsüberprüfung
M.Strumpf A. Köhler: Opioide und Fahrtüchtigkeit Schmerz 1997 11: 233 - 240
Schriftliche Aufklärung des Patienten
(Patientenvertrag)
• Therapieziele und Therapiedauer festlegen
•Opioidsensitivität der Schmerzen überprüfen (z. B.
„Morphintest“ i.v./oral)
•Kontrolle von Wirkung und Nebenwirkungen mittels Tagebuch
(Schmerzwert, Funktionsverbesserung, Lebensqualität)
Merke: Eine extrem starke Zunahme von Schmerzen
muß fachärztlich abgeklärt werden
Verordnung von Retard-Präparaten
• Zusatzmedikamente exakt festlegen
• Verordnung von Begleitmedikamenten
• Verschreibung der Opioide durch einen Arzt (Casemanager)
• Behandlungskontrolle initial: 1-2 Wochen
• Anschließend im Abstand von 1-3 Monaten
• Warnzeichen des Mißbrauchs erkennen, z. B.
Einnahmeunregelmäßigkeiten, unkontrollierte Dosissteigerung,
wiederholter Verlust
Chronische Schmerzen
Therapiemöglichkeiten
Interdisziplinäre Diagnostik
Kausale Therapie
INTERDISZIPLINÄRE
SCHMERZKLINIK
LKH KLAGENFURT
Symptomatische Therapie
psychologisch
physiotherapeutisch
physikalisch
komplementär
medikamentös
Herzlichen Dank für Ihre
Aufmerksamkeit!

Opioide - PAINCOURSE

Transcription

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