Bedeutung von BNP und NT-proBNP in der Nephrologie

Erscheinungsort: Wien; Verlagspostamt: A-8600 Bruck an der Mur
Jahrgang 10 - 3/08
ISSN 1682-6817
NEPHRO - NEWS
Forum für Nephrologie und Hypertensiologie
Offizielles Organ der Gesellschaft für Nephrologie (GfN)
Bedeutung von BNP und NT-proBNP
in der Nephrologie
BNP (B-type natriuretic peptide)
und/oder das N-terminale Fragment
NT-proBNP werden inzwischen in
83% der amerikanischen Krankenhäuser im Rahmen der Routine-Labordiagnostik angeboten (Maisel A, J
Am Coll Cardiol 47:61-64, 2006). Die
Plasmakonzentrationen von BNP und
NT-proBNP sind in der Allgemeinbevölkerung von erheblicher diagnostischer und prognostischer Relevanz,
vor allem aber auch bei allen Erkrankungen, die mit einer Volumenexpansion oder ventrikulären Volumenzunahme einhergehen, wie beispielsweise die Herz- und Niereninsuffizienz.
Von großer diagnostischer und prognostischer Bedeutung sind diese
natriuretischen Peptide auch bei Patienten mit akuter Dyspnoe, bei koronaren Komplikationen und bei linksventrikulärer Hypertrophie (Panteghini M, Clin Lab 50:325-331, 2004).
Durch ventrikuläre Wanddehnung
und Wandspannung oder Zunahme
des intraventrikulären Druckes werden äquimolare Mengen an BNP und
Plasma concentrations of BNP and NT-proBNP in relation to
CKD stages based on GFR determined by iohexol clearance
Abb. 1: Spanaus KS et al., Clin Chem 53:1264-1272, 2007
NT-proBNP aus linksventrikulären
Myozyten nach Spaltung entsprechender Vorstufen freigesetzt: In einem ersten Schritt wird dabei aus preproBNP ein Peptid abgespalten und
proBNP generiert.
Dieses Hormon wird anschließend
durch eine membranständige Serinprotease (Corin) in das aktive BNP
und das inaktive NT-proBNP gespalten. BNP wird über spezifische
natriuretische Peptidrezeptoren, die
in Leber, Lunge und Gefäßendothel
lokalisiert sind, metabolisiert und durch
Plasma-Endopeptidasen abgebaut (Almirez R, J Pharmacol Exp Ther 289:976980, 1999; Panteghini M, Clin Lab 50:325331, 2004). Zum Teil wird BNP auch
renal eliminiert. Die Elimination von
NT-proBNP erfolgt dagegen ausschließlich über die Nieren. Die Menge an renal eliminiertem NT-proBNP
entspricht der renal eliminierten Menge an BNP (Goetze JP, Eur J Clin Invest
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Editorial
36:8-15, 2006). Aufgrund der unterschiedlichen Eliminationswege ergeben sich unterschiedliche Halbwertszeiten für zirkulierendes BNP
(20 Minuten) und NT-proBNP (120
Minuten) (Maisel A, J Am Coll Cardiol 47:61-64, 2006).
Zirkulierende BNP- und NT-proBNP-Spiegel sind von der Nierenfunktion abhängig (Anwaruddin S, J
Am Coll Cardiol 47:91-97, 2006; Tsutamoto T, J Am Coll Cardiol 47:582-586,
2006). Dennoch liefern auch bei Patienten mit Beeinträchtiung der Nierenfunktion BNP und NT-proBNP
wertvolle diagnostische Hilfen zum
Nachweis einer kardialen Dysfunktion und prognostische Informationen über den jeweiligen Patienten
(Carr SJ, Clin Sci 109:75-82, 2005; DeFillipi CR, Clin Chem 53:1511-1519,
2007; Pimenta JM, J Card Fail 13:275280, 2007). Die Plasma-BNP- und
Plasma-NT-proBNP-Konzentrationen wurden bei 213 Patienten mit
chronischer Nierenerkrankung im
Stadium 3, 4 und 5 der Erkrankung
ebenso gemessen wie der linksventrikuläre Massenindex der Patienten. Mit Rückgang der berechneten
glomerulären Filtrationsrate (eGFR)
um 10 ml/min/1,73 m2 nahm die NTproBNP-Konzentration um 37,7%
zu, die BNP-Konzentration aufgrund
der unterschiedlichen Eliminationswege nur um 20,6%. Entsprechend
stieg der NT-proBNP/BNP-Quotient mit Abnahme der Nierenfunktion signifikant an.
Die Plasma-Konzentrationen für
BNP und NT-proBNP nahmen darüber hinaus unabhängig von der
Nierenfunktion mit dem Ausmaß der
linksventrikulären Hypertrophie zu,
d. h. in jedem Stadium der chronischen Nierenerkrankung waren die
NEPHRO - NEWS
BNP- und NT-proBNP-Werte bei
Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie höher als bei Patienten
ohne linksventrikuläre Hypertrophie
(Vickery S, Am J Kidney Dis 46:610-626,
2005).
Eine signifikante Beziehung zwischen BNP und eGFR besteht sowohl bei Patienten mit als auch ohne Herzinsuffizienz. Mit Rückgang der
Nierenfunktion nimmt der Anteil der
Patienten mit Herzinsuffizienz zu,
umgekehrt nimmt mit Zunahme der
Herzinsuffizienz der Anteil der Patienten mit Niereninsuffizienz zu.
Daher muss die jeweilige kardiale
und renale Funktion berücksichtigt
werden, wenn BNP- oder NT-proBNP-Werte eines einzelnen Patienten
interpretiert werden sollen. In der
Studie von McCullough und Mitarbeitern lagen die mittleren BNPWerte in Abhängigkeit vom Stadium der Nierenerkrankung bei 85,4
pg/ml im Stadium 1(eGFR >90 ml/
min/1,73 m2), bei 131,7 pg/ml im Stadium 2 (eGFR 60-89 ml/min/1,73
m2), bei 297,2 pg/ml im Stadium 3
(eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) und bei
285,0 pg/ml im Stadium 4 (eGFR
15-29 ml/min/1,73 m2). Die mittleren Vergleichswerte für BNP der
Patienten mit Herzinsuffizienz in den
Stadien 1-4 der chronischen Nierenerkrankung lagen bei 561,6, 647,5,
745,6 und 850,7 ml/min/1,73 m2. Patienten im Stadium 5 der chronischen Nierenerkrankung waren von
der Studie ausgeschlossen. Wichtig
ist für den Nephrologen die Information, dass BNP und NT-proBNP
in Abhängigkeit von der basalen Erhöhung durch eine Reduktion der
Nierenfunktion dennoch wertvolle
diagnostische und prognostische Aussagen über den jeweiligen Patienten
ermöglichen. BNP und NT-proBNP
sind allerdings nicht nur von der kardialen und renalen Funktion des jeweiligen Patienten abhängig, sondern auch von anderen Parametern
wie beispielsweise dem Alter, dem
Geschlecht, dem Body Mass Index
oder dem Ausmaß der Anämie des
Patienten (Maisel A, J Am Coll Cardiol 47:61-64, 2006; Schou M, Am J Cardiol 100:1571-1576, 2007).
In der Studie von Schou et al. waren
27% der 345 Patienten mit systolischem Herzversagen anämisch. In
dieser Studie war die Mortalität der
Patienten mit NT-proBNP >1381
pg/ml im Untersuchungszeitraum
von 30 Monaten deutlich höher als
bei Patienten mit NT-proBNP <1381
pg/ml. Ebenso höher war die Mortalität der Patienten mit Anämie im
Vergleich zu den Patienten mit normalen Hämoglobinwerten. Nach Adjustierung für traditionelle Risikofaktoren waren in dieser Studie zwei
unabhängige Parameter mit der Mortalität der Patienten assoziiert: Die
Anämie (HR=1,73; 95% CI 1,062,83; p=0,029) und NT-proBNPWerte >1381 pg/ml (HR=2,68; 95%
CI 1,58-4,66; p<0,001). Besonders
hoch war in dieser Studie die Mortalität in der Kombination von Anämie (Hämoglobin <7,5 mmol/l bei
Frauen und <8,0 mmol/l bei Männern) und NT-proBNP >1381 pg/ml
(HR= 4,77; 95% CI 2,47-9,18;
p<0,001). Die Autoren erklärten die
Beziehung zwischen Anämie und hohen NT-proBNP-Werten durch die
Hypoxämie der Patienten und die
subklinische Überwässerung mit entsprechender Hämodilution (Schou
M, Am J Cardiol 100:1571-1576, 2007).
Bei Patienten mit Diuretika-resistenter Herzinsuffizienz im NYHA3
Editorial
Stadium IV ließ sich durch intermittierende Hämodiafiltration eine
deutliche Reduktion der zirkulierenden BNP-Spiegel erzielen (Libetta C, Nephrol Dial Transplant 22:
2013-2019, 2007). Der Abfall der BNPSpiegel lässt sich durch eine Abnahme des Plasmavolumens und den
Rückgang der chronischen Überwässerung mit pulmonaler Stauung
bei diesen Patienten ebenso erklären
wie durch eine mögliche Reduktion
von BNP durch den extrakorporalen Filtrationsprozess. In verschiedenen Studien fand sich allerdings
keine Korrelation zwischen den
BNP-Spiegeln und dem prä- bzw
postdialytischem Volumenstatus (Fagugli RM, Nephron Clin Pract 95:c60c66, 2003; Lee SW, Am J Kidney Dis
42:1257-1266, 2003).
Der Abfall der BNP-Spiegel bei Diuretika-sensiblen Patienten mit Herzinsuffizienz im NYHA-Stadium III
und IV spricht dagegen für eine ursächliche Rolle der Volumenreduktion als Erklärung für den Abfall der
Plasma-BNP-Werte bei diesen Patienten (Libetta C, Nephrol Dial Transplant 22:2013-2019, 2007). In diesem
Sinne sprechen auch Daten von Sommerer et al.: Bei Hämodialysepatienten mit Überwässerung fanden die
Autoren mittlere Plasma-NT-proBNP-Werte von 11988 pg/ml (530719242 pg/ml), bei Hämodialysepatienten ohne Hypervolämie dagegen
nur von 3247 pg/ml (1619-5574 pg/
ml). Diese Daten zeigen eine eindeutige Beziehung zwischen NT-proBNP und Volumenstatus (Sommerer
C, Eur J Clin Invest 37:350-356, 2007).
DeFilippi und Mitarbeiter fanden
bei 207 Patienten mit chronischer
Nierenerkrankung mittlere NT-proBNP-Werte von 148,9 pg/ml (99,64
ROC analysis of BNP and NT-proBNP as predictors of the
combined renal endpoint of CKD progression
Abb. 2: Spanaus KS et al., Clin Chem 53:1264-1272, 2007
265) im Stadium 1 plus 2, von 274,7
pg/ml (90-897,5) im Stadium 3, von
1120 pg/ml (326,8-3403,5) im Stadium 4 und von 3040 pg/ml (979,47462) im Stadium 5. Die signifikante, aber mäßige Korrelation zwischen
eGFR und NT-proBNP (-0,31; p<
0,0001) zeigt nach Ansicht der Autoren, dass auch die NT-proBNPWerte bei Patienten mit chronischer
Nierenerkrankung nicht nur von der
renalen Funktion, sondern ganz wesentlich auch von extrarenalen Faktoren abhängig sind (DeFilippi CR,
Am J Kidney Dis 46:35-44, 2005). Bei
asymptomatischen Patienten mit
chronischer Nierenerkrankung erlauben BNP und NT-proBNP mit
vergleichbarer Genauigkeit diagnostische Aussagen zur linksventrikulären Hypertrophie und koronaren
Herzerkrankung (Khan IA, Am J Cardiol 97:1530-1534, 2006).
Wang und Mitarbeiter bestimmten
die Serum-NT-proBNP-Werte zusammen mit echokardiographischen
Parametern und Dialyseindices bei
230 chronischen Peritonealdialysepatienten über einen Zeitraum von
3 Jahren bzw. bis zum Tod der Patienten. NT-proBNP erwies sich dabei als bedeutender Risikoprädiktor
im Hinblick auf kardiovaskuläre Ereignisse, den Zeitpunkt des Todes
und die kardiovaskulär bedingte
Mortalität bei diesen Patienten. NTproBNP ermöglichte nach dieser
Untersuchung prognostische Aussagen über die linksventrikuläre Hypertrophie, die systolische Dysfunktion und andere konventionelle Risikofaktoren hinaus (Wang AY-M, J
Am Soc Nephrol 18:321-330, 2007). In
der ADEMEX (ADEquacy of peritoneal dialysis in MEXico)-Studie
waren die Gesamtmortalität und die
NEPHRO - NEWS
Editorial
kardiovaskulär bedingte Mortalität
der Peritonealdialysepatienten signifikant abhängig vom Serum-NTproBNP-Spiegel (Cutoff 6198 pg/
ml), unabhängig von der Dialysequalität. Bei diabetischen und nichtdiabetischen Peritonealdialysepatienten waren die NT-proBNP-Werte bei anurischen Patienten signifikant höher als bei Patienten mit residualer Nierenfunktion (Paniagua
R, Clin J Am Soc Nephrol 3:407-415,
2008).
Bei 171 Patienten mit chronischer
Nierenerkrankung und einem mittleren Serum-Kreatinin von 2,3 mg/dl
(eGFR 41 ml/min/1,73 m2) wurden
die zwei BNP-Bestimmungsmethoden (Firma Biosite und Firma Bayer) mit dem NT-proBNP-Assay der
Firma Roche verglichen. Dabei korrelierte bei allen Patienten NT-proBNP eng mit BNP. Ein BNP-Spiegel
von 175 pg/ml und ein NT-proBNPSpiegel von 1250 pg/ml identifizierten in dieser Studie die Patienten im
Stadium 3 der chronischen Nierenerkrankung mit einem hohen Risiko
für Mortalität oder Hospitalisierung,
bedingt durch kardiovaskuläre Komplikationen (Austin WJ, Am J Clin Pathol 126:506-512, 2006). Dennoch gibt
es offensichtlich einen Unterschied
zwischen BNP und NT-proBNP.
Dafür einige Beispiele:
Wie bereits oben ausgeführt steigt
mit Rückgang der eGFR um 10 ml/
min/1,73 m2 die NT-proBNP-Konzentration um 37,7%, die BNP-Konzentration jedoch nur um 20,6%, bedingt durch die unterschiedlichen
Eliminations- bzw. Abbauwege (Vickern S, Am J Kidney Dis 46:610-626,
2005).
Spanaus und Mitarbeiter analysierten die klinische Relevanz von BNP
NEPHRO - NEWS
und NT-proBNP als Prädiktoren der
Progression der chronischen Nierenerkrankung in den Stadien 1-4. Der
mittlere Anstieg von NT-proBNP
(von 39 pg/ml im Stadium 1 auf 456
ng/ml im Stadium 4) war dabei in
dieser Studie ausgeprägter als der
mittlere Anstieg von BNP (von 34
pg/ml im Stadium 1 auf 57 pg/ml im
Stadium 4). Bei Bestimmung von
BNP war der Unterschied zwischen
den Stadien 1 und 2 der chronischen
Nierenerkrankung ebenso wenig signifikant wie der Unterschied zwischen den Stadien 2 und 3 oder den
Stadien 3 und 4.
Im Gegensatz dazu ließen sich alle
vier Stadien der chronischen Nierenerkrankung signifikant voneinander unterscheiden unter Verwendung des NT-proBNP-Assays (Abbildung 1). BNP und NT-proBNP
waren signifikant höher bei den 65
Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, die im Untersuchungszeitraum den kombinierten Endpunkt erreicht hatten, definiert als
Verdoppelung des Serum-Kreatinins oder Progression zum terminalen Nierenversagen, verglichen mit
den 112 Patienten, deren Nierenfunktion im gleichen Zeitraum stabil geblieben war. Bei Verwendung
von BNP (im Mittel 61 vs 39 pg/ml;
p=0,023) waren diese Unterschiede
allerdings geringer als unter Verwendung von NT-proBNP (im Mittel 320 vs 84 pg/ml; p<0,001).
Bezüglich der optimalen CutoffKonzentration (56 pg/ml bei BNP
und 213 pg/ml bei NT-proBNP),
den kombinierten renalen Endpunkt
der Progression der chronischen Nierenerkrankung vorauszusagen, waren Sensitivität und Spezifität bei
Verwendung von NT-proBNP höher
(Sensitivität 66,1%, Spezifität 81,1%)
als bei Verwendung von BNP (Sensitivität 53,2%, Spezifität 67,6%)
(Abbildung 2). Jeder Anstieg von
Log-transformiertem BNP oder NTproBNP um 1 SD erhöhte das Risiko der Progression der chronischen
Nierenerkrankung anhand von BNP
um 38% (HR=1,38; 95% CI 1,091,76; p=0.009), anhand von NTproBNP aber um 128% (HR=2,28;
95% CI 1,76-2,95; p<0,001). Nach
Adjustierung für etablierte Faktoren
der Progression der chronischen
Nierenerkrankung erwies sich NTproBNP, aber nicht BNP, als unabhängiger Prädiktor des kombinierten renalen Endpunktes (Spanaus
KS, Clin Chem 53:1264-1272, 2007).
Zusammenfassung:
BNP und NT-proBNP sind von erheblicher diagnostischer und prognostischer Relevanz, nicht nur in der
Allgemeinbevölkerung, sondern vor
allem auch bei Erkrankungen, die
mit einer Volumenexpansion (wie
Herz- und Niereninsuffizienz), akuter Dyspnoe, kardiovaskulären Komplikationen oder linksventrikulärer
Hypertrophie einhergehen. Unterschiedliche Eliminations- und Abbauwege bedingen für BNP und
NT-proBNP unterschiedliche Halbwertszeiten.
Bei Nierenerkrankungen hat vor allem NT-proBNP zur Risikostratifizierung im Hinblick auf kardiale und
renale Komplikationen einen besonderen diagnostischen und prognostischen Stellenwert.
Prof. Dr. Dr. Walter H. Hörl, FRCP
Klin. Abteilung für
Nephrologie und Dialyse
Medizinische Universität Wien
5
Aktuelles aus der Hypertonie
Renin-Inhibitoren:
Grundlagen und klinische Aspekte
Das Renin-Angiotensin-System
Das Renin-Angiotensin-System
(RAS) spielt eine herausragende
Rolle in der Pathogenese der arteriellen Hypertonie und der Progression chronischer Nierenerkrankungen. Durch Hemmung des Angiotensin-Konversionsenzyms oder
Blockade des Angiotensin-II-Typ-IRezeptors ist es gelungen, die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität signifikant zu senken. Neben
diesen pharmakologischen Angriffspunkten im Verlauf oder am Ende
der RAS-Kaskade, wurde seit mehr
als 30 Jahren versucht, am Beginn
(„upstream“) der Kaskade zu intervenieren. Dies ist umso bedeutender, je mehr bioaktive AngiotensinPeptide (Ang II, Ang III, Ang IV,
Ang 1-7) und Angiotensin-II-Rezeptoren (AT1, AT2, AT4, mas-Rezeptor) beschrieben werden und das
System immer komplexer gestalten.
Der (Pro)Renin-Rezeptor
Renin als Zielmolekül ist attraktiv,
weil es das limitierende Enzym für
die Angiotensin-II-Bildung ist und
eine hohe Substratspezifität für Angiotensinogen besitzt. Renin wird
von der Niere als aktives Enzym,
von anderen Geweben wie Auge
und Nebenniere als Prorenin freigesetzt. Der Renin-Rezeptor wurden erstmalig von Nguyen kloniert
(Nguyen G, J Clin Invest 109:14171427, 2002) und wird von verschiedenen Zellen exprimiert. Die Aktivierung von Prorenin kann sowohl
nicht-proteolytisch (Kühlen oder
6
Abb. 1: aus Ichihara A et al, J Am Soc Hypertension 2:15-19, 2008
Ansäuern) oder enzymatisch durch
Abtrennung des Prosegments erfolgen (Luft FC, Kidney Int 73:679-683,
2008). Die Affinität von Prorenin, an
den Rezeptor zu binden, ist 2,5fach
höher als die von Renin. Die Bindung von Prorenin an den (Pro)Re
nin-Rezeptor triggert zwei unterschiedliche Signalwege: Zum einen
die Angiotensin-II-abhängige Kaskade als Folge einer Konversion von
Prorenin in die aktive Form durch
eine Konformationsänderung des
Moleküls („handle region“), zum anderen einen Angiotensin-II-unabhängigen intrazellulären Signalweg,
der ERK-1/2 (extrazellulär regulierte Kinase) aktiviert (Ichihara A,
J Am Soc Hypertension 2:15-19, 2008).
Renin-Inhibitoren
Bereits vor mehr als 50 Jahren wurde Renin als Zielenzym für eine
Hemmung des RAS angesehen. Die
Entwicklung von direkten Renininhibitoren, die klinisch anwendbar
sind, erwies sich als außerordentlich
schwierig. Wesentliche Gründe waren eine unzureichende Bioverfügbarkeit, eine geringe Wirksamkeit,
eine kurze Halbwertszeit und hohe
Synthesekosten. Nach H132, RPEP-27, Ditekiren, Enalkiren, Zankiren und Remikiren war Aliskiren
der erste oral wirksame Inhibitor
des Renins beim Menschen. Durch
den frühen Angriffspunkt in der
RAS-Kaskade hat Aliskiren den
Vorteil, dass nicht-ACE-vermittelte Mechanismen (Chymasen), die
zur Bildung von Angiotensinpeptiden sowie zum Escape-Phänomen
bei langfristiger ACE-Hemmer-Therapie führen, keine Bedeutung haben (Reudelhuber TL, Hypertension
47:811-815, 2007). Während ACENEPHRO - NEWS
Aktuelles aus der Hypertonie
Hemmer, AT1-Rezeptor-Blocker
und Diuretika einen reaktiven Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität
(PRA) induzieren, senkt Aliskiren
die PRA. Kombiniert man Aliskiren
mit anderen Antihypertensiva, wird
der reaktive PRA-Anstieg ebenfalls
gehemmt. Dies wurde insbesondere für die Kombination mit einem
ACE-Hemmer, AT1-Blocker und einem Diuretikum dokumentiert. Im
Gegensatz zum Absinken der PRA,
steigt die Plasma-Konzentration von
Renin unter Aliskiren auf das 5-fache des Ausgangswertes. Was dies
klinisch bedeutet, ist derzeit unklar.
Klinische Daten von Aliskiren
Die Bioverfügbarkeit von Aliskiren
liegt bei nur 2,6%, ist aber deutlich
höher als bei allen bisher entwickelten Substanzen (< 1%). Die
orale Bioverfügbarkeit ist nüchtern
am besten. Mit einer Plasmahalbwertszeit von 40 Stunden ist eine
tägliche Einmaldosierung möglich.
Die Trough-to-Peak-Ratio wurde
mit 98% bestimmt. Durch diese
pharmakokinetischen Charakteristika lassen sich möglicherweise auch
die Blutdruckanstiege in den Morgenstunden günstig beeinflussen.
Der überwiegende Anteil (78%) von
Aliskiren wird unverändert im Stuhl
ausgeschieden, nur 1,4% wird metabolisiert. Aliskiren hemmt nicht
die CYP450-Isoenzyme und führt
nicht zur Induktion von CYP3A4.
Da Aliskiren außerdem nur geringfügig durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert wird, werden
keine relevanten Wechselwirkungen
mit Substanzen erwartet, die durch
das CYP450-System beeinflusst
werden. In Zulassungsstudien wurNEPHRO - NEWS
den keine relevanten Interaktionen
u. a. mit Ramipril, Hydrochlorothiazid, Allopurinol und Atenolol beobachtet. Pharmakokinetische Interaktionen wurden mit Furosemid
und Ketokonazol beschrieben. Die
Verfügbarkeit von Furosemid kann
unter gleichzeitiger Gabe von Aliskiren vermindert sein, weshalb eine
Dosisanpassung erwogen werden
sollte. Die Verabreichung von Ketokonazol kann zu einem Anstieg
der Plasmaspiegel von Aliskiren
führen, so dass die Aliskirendosis
bei dieser Kombination reduziert
werden sollte.
Zwischen dem Grad der Nierenfunktionseinschränkung und der
Wirkstoffexposition (Cmax und
AUC) besteht keine Korrelation. Bis
zu einer GFR von 30 ml/min ist deshalb keine Dosisanpassung notwendig. Für Patienten mit CKD
Stadium 4 und 5, Patienten mit renovaskulärer Hypertonie und Patienten mit nephrotischem Syndrom
liegen bisher keine zulassungsrelevanten Daten vor. Die Nebenwirkungen von Aliskiren bewegen sich
auf Plazebo-Niveau und sind mit
AT1-Blockern vergleichbar. Analog
zu allen RAS-Blockern besteht eine
Tendenz zum Anstieg des SerumKaliums; die Zahl der Hyperkaliämiefälle war in Kombination mit
RAS-Inhibitoren erhöht. Wesentliche gastrointestinale Nebenwirkung
ist eine Dosis-abhängige Diarrhoe
(signifikanter Anstieg unter 600 mg
Tagesdosis). Die Husten-Inzidenz
ist im Vergleich mit Ramipril deutlich geringer.
Die blutdrucksenkende Wirkung
von Aliskiren ist vergleichbar mit
ACE-Hemmern und AT1-Blockern.
In der Kombination mit anderen
RAS-Hemmern zeigen sich dosisabhängig additive und synergistische Wirkungen (Oparil S, Lancet
370:221-229, 2007). Analog zu ACEHemmern und AT1-Blockern lässt
sich Aliskiren sehr effektiv mit Hydrochlorothiazid kombinieren.
Experimentelle Ansätze
Das Renin-Angiotensin-System beeinflusst kurzfristige hämodynamische Mechanismen (Vasokonstriktion) und langfristige pathogenetische Abläufe (Fibroseentstehung via
TGF-beta). Überzeugende tierexperimentelle und humane Studien
zur Blutdruck-senkenden Wirkung
von Aliskiren liegen vor, im Gegensatz dazu ist die Datenlage zum
möglichen Schutz vor Endorganschäden noch lückenhaft. Gerade
das Potential der direkten Renin-Inhibition zur Beeinflussung langfristiger Fibrosemechanismen ist von
großem Interesse, insbesondere unter dem Aspekt, ob Renin-Hemmer
besser vor Endorganschäden schützen können als ACE-Hemmer oder
AT1-Blocker. Die Frage, ob Aliskiren hinsichtlich der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität
anderen Substanzgruppen überlegen ist, soll ein breit angelegtes Studienprogramm beantworten (ALTITUDE).
Eine interessante Zielgruppe sind
Patienten mit Diabetes mellitus. Die
Prorenin-Konzentration im Plasma
ist ein früher Indikator der diabetischen Nephropathie (Daneman D,
Kidney Int 46:1154-1159, 1994). Im
Tierexperiment konnte gezeigt werden, dass die Blockade des Prorenin-Rezeptors (mit einem handle re7
Aktuelles aus der Hypertonie
gion decoy Peptid) in Mäusen mit
Diabetes mellitus, die keinen AT1Rezeptor exprimieren, die Entstehung der diabetischen Nephropathie hemmen kann (Ichihara A, JASN
17:1950-1961, 2006). Dies wäre ein
Hinweis, dass die diabetische Nierenschädigung unabhängig von der
klassischen RAS-Kaskade entstehen
kann und möglicherweise lokale intrazelluläre Signalwege (MAPK=
mitogen-aktivierte Proteinkinasen
wie ERK1/2, p38 und c-Jun NH2terminale Kinasen) in der Niere von
Bedeutung sind.
In der AVOID-Studie (ASN 2007,
PO1051) wurden hypertensive Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
und Nephropathie untersucht. Dabei wurden Aliskiren, Losartan und
Plazebo verglichen. Nach 24 Wochen Beobachtungszeit wurde die
Albumin/Kreatinin-Ratio um 20%
im Vergleich zu Plazebo gesenkt.
Dies deutet auf ein ähnliches nephroprotektives Potential von Alikiren
vergleichbar mit anderen RAS-Blockern hin.
In einer Studie an Ratten mit renovaskulärer Hypertonie (two kidney
– one clip) wurde der Bluthochdruck mit einem Vasopeptidase-Inhibitor behandelt (AVE 7688)
(Krebs C, Kidney Int 72:725-730, 2007).
Unter der Blutdruck-Senkung kam
es zu einem Anstieg von Plasma-Renin und Prorenin und einer erhöhten Expression von Renin in den
Nieren. In der geklippten Niere kam
es zu einer gleichzeitigen Hochregulation von Renin und dem (Pro)Renin-Rezeptor in preglomerulären
Gefäßen und Tubuluszellen. Dieser
Befund korrelierte mit einer Verdickung der Gefäßwände und tu8
bulären Läsionen. Diese tierexperimentellen Daten könnten ein Hinweis darauf sein, dass die progrediente Fibrosierung in der geklippten ischämischen Niere trotz Blutdrucksenkung über einen Mechanismus vermittelt wird, an dem der
(Pro)Renin-Rezeptor und nachfolgende intrazelluläre Signalwege
maßgeblich beteiligt sind.
Indikationen zum Einsatz
von Aliskiren
Der Renin-Inhibitor Aliskiren hat
eine vergleichbare Blutdruck-senkende Wirkung wie ACE-Hemmer
oder AT1-Blocker. Ob er Endorganschäden effektiver hemmen kann
als andere Blocker des Renin-Angiotensin-Systems, wird durch laufende prospektive randomisierte Studien überprüft.
Aliskiren ist mit anderen antihypertensiven Substanzen, insbesondere
Hydrochlorothiazid, ACE-Hemmern und AT1-Blockern kombinierbar. Nach Studienlage ist es derzeit kein Antihypertensivum der
ersten Wahl, kann aber als „add-onMedikation“ eingesetzt werden, um
Zielblutdruckwerte zu erreichen.
Dabei sollte auf eine mögliche Hyperkaliämie geachtet werden, insbesondere, wenn es mit anderen
Blockern des RAS kombiniert wird.
Die duale Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems zur Senkung der
Proteinurie bei Patienten mit nephrotischem Syndrom ist eine Option,
die attraktiv und häufig effektiv ist
(Kunz R, Ann Int Med 148:30-48;
2008). Nach berechtigter Kritik am
Design und an der Interpretation
der Ergebnisse der COOPERATEStudie (Kunz R, Lancet 371:1575, 2008)
und den ungünstigen Wirkungen einer Kombination von ACE-Hemmer und AT1-Blocker in der ONTARGET-Studie (The ONTARGET
Investigators, N Engl J Med 358:15471559, 2008) auf das Fortschreiten
der Niereninsuffizienz ist eine kritische Abwägung der Indikation für
die Kombination zweier Blocker des
RAS unverzichtbar. Ob eine Kombination aus Renin-Inhibitor mit
ACE-Hemmer oder AT1-Blocker
hinsichtlich der Progredienz der
Nierenerkrankung Vorteile bietet,
ist derzeit nicht geklärt.
Möglicherweise ist die Prorenin/Renin-Ratio im Plasma bei unterschiedlichen Krankheiten wichtig für den Effekt der Renin-Hemmung.
Prof. Dr. H. Geiger
Universitätsklinikum Frankfurt
Medizinische Klinik III/Nephrologie
Frankfurt/Main
NEPHRO - NEWS
Aktuelles aus der Transplantationsmedizin
Cytomegalie-Virus (CMV)-Infektion
nach Nierentransplantation
Die CMV-Infektion ist eine typische
Erkrankung nach Transplantation.
CMV-Viren können zum einen mit dem
Transplantat übertragen, zum anderen
im Empfänger reaktiviert werden.
Das größte Risiko einer Erkrankung
besteht bei CMV-negativen Empfängern eines CMV-positiven Organs. Etwa 12 Wochen nach Transplantation
kommt es zu einer Replikation von
CMV-Viren. Eine Replikation wird
durch andere Viren getriggert und kann
prinzipiell zu jedem Zeitpunkt nach
Transplantation auftreten.
Es gibt verschiedene Nachweismethoden. Die sicherste ist die quantitative
PCR (qPCR) im Blut. Eine andere
Nachweismethode ist der Nachweis bestimmter Replikationsproteine, die sich
früh in Zellen anfärben lassen (etwa
pp65). Im Gegensatz zur qPCR sind
die Anfärbemethoden sehr stark untersucher- und lagerungsabhängig. So
können gerade an der unteren Grenze
der Detektion schon wenige Stunden
Lagerung die Proteine zerstören und
die Anfärbung unmöglich machen. Die
Bestimmung von Antikörpern gegen
CMV ist nur vor der Transplantation
bei Spender und Empfänger sinnvoll,
da die Immunantwort unter der Immunsuppression stark verändert ist und
Antikörper häufig nur sehr begrenzt
gebildet werden.
Die qPCR hat den zusätzlichen Vorteil,
dass man eine genaue Aussage über die
Zahl der Viren im Blut machen kann,
also etwas zum Ansprechen der Therapie sagen kann. Leider können keine
klaren Angaben zu der Zahl von Viruskopien gegeben werden, bei denen
eine Therapienotwendigkeit besteht
bzw. die Therapie beendet werden
kann. Dies hängt damit zusammen,
dass entsprechende Studien bisher nicht
durchgeführt wurden und die meisten
Kliniken aus Kostengründen selbst entNEPHRO - NEWS
Tabelle 1: Testverfahren für CMV
Serologie
Nachweis von IgG oder IgM
gegen CMV
nur im Vorfeld sinnvoll
Qualitative PCR
Nachweis von Virusmaterial
nur sinnvoll bei positivem Spender
und negativem Empfänger
pp65
immunhistochemischer
Nachweis in peripheren
Leukozyten
geringe Stabilität, Proben müssen
sofort verarbeitet werden
Quantitative PCR
Bestimmung der Zahl
von Viruskopien
Routineverfahren
Taqman PCR
Bestimmung der Zahl
von Viruskopien
Virusanzucht
Resistenzprüfung
sehr langsam
Histopathologie
in Biopsien
Geringe Sensitivität
wickelte Tests mit unterschiedlicher
Sensibilität durchführen.
Neuerdings kann auch die direkte TZellantwort mittels ELISPOTs oder
analogen Technologien getestet werden. Durch diese Methode kann überprüft werden, ob die Lymphozyten die
CMV-Replikation in ausreichender
Weise selbst beantworten können, so
dass eine medikamentöse Therapie ggf.
nicht erforderlich ist. Ob sich dieses
Verfahren für die Praxis eignet, ist gegenwärtig Gegenstand von Studien
(Goodell V, BMC Immunol 8:21, 2007).
Probleme in der Diagnostik können
sich bei Durchfall, Meningoencephalitis und Pneumonien ergeben. Besonders bei Durchfall gelangen CMV-Viren häufig nicht ins Blut, erschließen
sich also nicht der qPCR aus Vollblut.
Daher muss der Virusnachweis in
diesen Fällen aus Stuhl bzw. Liquor,
Bronchiallavage oder Biopsie geführt
werden.
Die Klinik richtet sich nach dem betroffenen Organsystem. Sie geht meist
mit Fieber, einem Abfall der Leukozyten im peripheren Blut und einem
leichten Kreatininanstieg einher. Kommt
die Behandlung zu spät, kann sie mit
dem Tode enden.
Eine qPCR-Diagnostik sollte unmittelbar nach Transplantation in kurzen
Abständen erfolgen und anschließend
bei jedem Kreatininanstieg oder unklaren Infekt. Im Falle einer antiviralen Prophylaxe kann auf die qPCR auf
Verdachtsfälle (Kreatininanstieg, Infektzeichen) reduziert werden.
Bzgl. der Therapie unterscheidet man
die frühe Phase nach Transplantation
(bis zum 3. Monat) von der Spätphase. In den ersten Monaten ist die CMVErkrankung eher selten, verläuft aber
sehr aggressiv. Zwischen dem 3. und 6.
Monat ist sie am häufigsten und tritt
anschließend nur gelegentlich auf.
In der Frühphase wird auf die Prophylaxe oder die präemptive Therapie
zurückgegriffen. Bei der Prophylaxe
wird im Fall einer Risikokonstellation
(depletierende Antikörper oder Spender positiv/Empfänger negativ) für 3
Monate mit einem Virustatikum behandelt. Dies kann entweder Valaciclovir oder Valganciclovir sein(Lowance D, N Engl J Med 340:1462-1470,
1999; Khoury JA, Am J Transplant 6:
2134-2143, 2006). Die meisten Daten
gibt es derzeit für Ganciclovir bzw. die
zur oralen Applikation valierte Form
Valganciclovir. Wegen einer zusätzli9
sprengdwa.ch
einfach stark
1. Kliem V et al. Improvement in long-term renal graft survival due to CMV prophylaxis
with oral ganciclovir: results of a randomized clinical trial. Am J Transplant 2008;8(5):975-83.
2. Sagedal S et al. Impact of early cytomegalovirus infection and disease on long-term recipient and kidney
graft survival. Kidney Int 2004 ;66(1):329-37. 3. Paya C et al. Efficacy and safety of valganciclovir vs. oral ganciclovir for prevention of cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Am J Transplant 2004; 4: 611–620.
Valcyte® Composition: Valganciclovir. Indications: Prevention of CMV disease in patients at risk for CMV disease who have received a solid organ transplant. Induction and maintenance therapy of active CMV retinitis and maintenance therapy of inactive CMV retinitis in patients with AIDS. Dosage: Prevention of CMV disease in transplantation: 900 mg once daily, starting within 10 days of transplantation and continuing until 100 days post transplantation. Induction, CMV retinitis: For AIDS patients with active CMV retinitis, 900 mg twice daily for
21 days. Maintenance, CMV retinitis: Following induction treatment, or in patients with inactive CMV retinitis, 900 mg once daily. In patients with deteriorating retinitis, induction therapy can be repeated. Modify dosage in renal impairment. Contraindications: Hypersensitivity to valganciclovir or excipients, ganciclovir, aciclovir or valaciclovir. Pregnancy, lactation. Men who wish to have children. Precautions: Potential teratogen, mutagen and carcinogen. May cause temporary or permanent inhibition of spermatogenesis. Most common undesirable effects: severe neutropenia, anaemia, dyspnoea, diarrhoea. Drug interactions: imipenem/cilastatin, probenecid,
zidovudine, didanosine, mycophenolate mofetil. other myelosuppressive drugs or drugs associated with renal impairment (e.g. dapsone, pentamidine, flucytosine, vincristine, vinblastine,
adriamycin, amphotericin B, nucleoside analogues and hydroxyurea). Packs: 60 tablets (450 mg). List A. Detailed information available in the Swiss Drug Compendium (www.kompendium.ch)
Roche Pharma (Schweiz) AG
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Aktuelles aus der Transplantationsmedizin
chen möglichen Wirkung auf das Posttransplantationslymphom werden derzeit auch wieder vermehrt CMV-Hyperimmunglobuline eingesetzt. Die
Wirkung ist aber nicht in größeren randomisierten Studien abgesichert.
Problematisch ist bei der Prophylaxe
mit Virustatika die mögliche Entwicklung von Resistenzen. Da keine Blutspiegel bestimmt werden und die empfohlene Dosis zur Prophylaxe deutlich
niedriger ist als die zur Therapie, reichen geringe Versäumnisse bei der Einnahme theoretisch zur Resistenzausbildung. Auch hierzu gibt es allerdings
keine validen Daten. Im Gegensatz dazu konnte in einer großen Studie gezeigt werden, dass unter Prophylaxe
nicht nur die Inzidenz von Erkrankungen erniedrigt war, sondern auch
kardiovaskuläre Ereignisse. Gemäß dieser Studie ist die Prophylaxe daher der
präemptiven Therapie überlegen.
Unter einer präemptiven Therapie versteht man die Einleitung einer Therapie mit Virustatika bei positivem Nachweis von CMV-Kopien im Blut, d.h.
vor dem Auftreten klinischer Symptome. Leider ist es nicht möglich, klare
Richtlinien für den Beginn oder das Ende der Therapie auf dem Boden der Virus-Kopien zu machen, da die qPCR
nicht standardisiert ist. Aufgrund der
unterschiedlichen Primer bei in-house
Methoden und kommerziellen Tests ist
die Empfindlichkeit recht unterschiedlich. Darüber hinaus gibt es keine Studien, die einen solchen Wert überprüft
hätten. Aus der unterschiedlichen Einschätzung der Wertigkeit einer positiven qPCR ergibt sich somit auch eine
unterschiedliche Häufigkeit der präemptiven Therapie. Voraussetzung für
die präemptive Therapie ist ein engmaschiges Monitoring der Virusaktivität zwischen 2x/Woche und 1x/2 Wochen. Ist dieses Monitoring nicht möglich, kommt die präemptive Therapie
zu spät. In den meisten Transplantationszentren ist die Überwachung der
transplantierten Patienten auf 90 Tage
limitiert. Da die qPCR im ambulanten
NEPHRO - NEWS
Tabelle 2: Spender/Empfänger-Konstellation und CMV-Risiko
Konstellation
Erkrankungsrisiko
Maßnahme
Spender negativ
Empfänger negativ
Niedrig
Diagnostik nur bei Erkrankungsverdacht
Spender positiv/negativ
Empfänger positiv
Mittel
Prophylaxe für 90 Tage:
Diagnostik nur bei Erkrankungsverdacht
oder
Präemptive Therapie:
1-2 wöchentliches Monitoring für 3-4
Monate, dann monatlich für 3 Monate
Spender positiv
Empfänger positiv
oder
Therapie mit zytotoxischen
Antikörpern
Hoch
Prophylaxe für 90 Tage
Diagnostik nur bei Erkrankungsverdacht
Bereich bisher nicht übernommen wurde, war eine sinnvolle präemptive Strategie nur in wenigen Zentren möglich.
Dies hat sich allerdings geändert, so
dass jetzt die qPCR für CMV bei Organtransplantierten auch übernommen
wird. Im Rahmen einer präemptiven
Strategie sollte bei einem moderaten
Anstieg des CMV-Titers ohne klinisch
apparente Symptome zunächst die Immunsuppression reduziert werden. Insbesondere MPA(mycophenol acid)-Derivate sollten bis zur Negativierung der
Titer pausiert werden. Wir führen die
Therapie bis zum zweimaligen fehlenden Nachweis einer CMV-Replikation
fort.
Wenn es zu einer Erkrankung gekommen ist, stehen mehrere Virustatika zur
Behandlung zur Verfügung. Am gebräuchlichsten ist die Gabe von Ganciclovir i. v.. Für die orale Form (Valganciclovir) besteht derzeit keine Zulassung zur Therapie. Eine ambulante
Fortsetzung der Therapie ist damit derzeit Off-Label Use. Das Präparat hat
als Hauptnebenwirkung eine Knochenmarksdepression, die sich gelegentlich nur schwer von der durch
CMV ausgelösten Knochenmarksdepression unterscheiden lässt. Klare Aussagen zur Dosierung können nur bei
normaler Nierenfunktion gemacht werden, wenngleich die Fachinformation
gewisse Hinweise gibt. Die Dosis muss
bei eingeschränkter Nierenfunktion reduziert werden. Im Zweifelsfall sollte
der Medikamentenspiegel bestimmt
werden. Bei Resistenzen und Nebenwirkungen wird Foscavir verwendet.
Das Präparat ist nicht knochenmarkstoxisch, wohl aber nephrotoxisch und
muss ebenso wie Ganciclovir an die
Nierenfunktion angepasst werden. Wegen seiner hohen Osmolarität im Urin
ist eine gute Diurese und eine intensive Reinigung von Penis und Vagina erforderlich, um Ulcerationen zu vermeiden.
Besonderes Augenmerk ist bei Transplantierten nach einem CMV-Infekt auf
eine Abstoßung zu richten. Während
der CMV-Infektion kann und sollte die
Immunsuppression reduziert werden,
da CMV-Viren selbst immunsuppressiv wirken. Durch den Infekt allerdings
wird insbesondere in der Phase der Reduktion der Virusreplikation die Infektabwehr verstärkt, was wiederum
Abstoßungen auslösen kann. Da der
CMV-Infekt meist mit Kreatininerhöhungen einhergeht, kann bereits das
fehlende Absinken des Kreatininwertes nach Abheilung des CMV-Infektes
auf eine Abstoßung hindeuten.
Prof. Dr. Uwe Heemann
Abteilung für Nephrologie
Klinikum rechts der Isar
München
11
Kommentar
Ontarget: Bedeutung für den Nephrologen
Telmisartan, ramipril or both in patients at high risk for vascular events
ONTARGET Investigators, Yusuf S, Teo KK, et al.
N Engl J Med 2008; 358:1547-59
Population Health Research Institute, McMaster University and Hamilton Health Sciences, Hamilton, ON, Canada.
Background: In patients who have vascular disease or highrisk diabetes without heart failure, angiotensin-convertingenzyme (ACE) inhibitors reduce mortality and morbidity
from cardiovascular causes, but the role of angiotensin-receptor blockers (ARBs) in such patients is unknown. We
compared the ACE inhibitor ramipril, the ARB telmisartan,
and the combination of the two drugs in patients with vascular disease or high-risk diabetes.
Methods: After a 3-week, single-blind run-in period, patients underwent double-blind randomization, with 8576 assigned to receive 10 mg of ramipril per day, 8542 assigned
to receive 80 mg of telmisartan per day, and 8502 assigned
to receive both drugs (combination therapy). The primary
composite outcome was death from cardiovascular causes,
myocardial infarction, stroke, or hospitalization for heart
failure.
Results: Mean blood pressure was lower in both the telmisartan group (a 0.9/0.6 mm Hg greater reduction) and
the combination-therapy group (a 2.4/1.4 mm Hg greater
reduction) than in the ramipril group. At a median followIn der Behandlung der Hypertonie bei
Patienten mit Nierenerkrankung wird
oft die Frage gestellt, ob ein Angiotensin-Rezeptorblocker (ARB) ebenso gut
ist wie ein ACE-Hemmer (ACEH) und
insbesondere, ob die Kombination beider Substanzen besser ist als die Monotherapie. Wenn wir im Folgenden
von „Kombination“ sprechen, dann meinen wir immer die eben genannte Kombination.
Randomisierte, kontrollierte Studien haben mit insgesamt über 150.000 Patienten überzeugend gezeigt, dass ACEHemmer kardiovaskuläre Komplikationen vermindern bei Patienten mit Herzinsuffizienz, mit linksventrikulärer Dysfunktion, mit bekannter Arteriosklerose oder bei Hochrisikopatienten mit Diabetes. Die Verminderung des kardiovaskulären Risikos ist weitgehend oder
teilweise unabhängig vom Blutdruck.
Insbesondere ist zu bemerken, dass die
Reduktion des Risikos Patienten mit
12
up of 56 months, the primary outcome had occurred in 1412
patients in the ramipril group (16.5%), as compared with
1423 patients in the telmisartan group (16.7%; relative risk,
1.01; 95% confidence interval [CI], 0.94 to 1.09). As compared with the ramipril group, the telmisartan group had
lower rates of cough (1.1% vs. 4.2%, P<0.001) and angioedema (0.1% vs. 0.3%, P=0.01) and a higher rate of hypotensive symptoms (2.6% vs. 1.7%, P<0.001); the rate of syncope was the same in the two groups (0.2%). In the combination-therapy group, the primary outcome occurred in 1386
patients (16.3%; relative risk, 0.99; 95% CI, 0.92 to 1.07);
as compared with the ramipril group, there was an increased
risk of hypotensive symptoms (4.8% vs. 1.7%, P<0.001),
syncope (0.3% vs. 0.2%, P=0.03), and renal dysfunction
(13.5% vs. 10.2%, P<0.001).
Conclusions: Telmisartan was equivalent to ramipril in patients with vascular disease or high-risk diabetes and was
associated with less angioedema. The combination of the
two drugs was associated with more adverse events without an increase in benefit.
normalem Blutdruck ebenso betrifft wie
mit leicht erhöhtem Blutdruck (Stadium I der Hypertonie) (Dagenais GR,
Lancet 2006; 368: 581-588). Für Nephrologen ist noch bemerkenswert, dass
ACEH und ARB eine vorhandene Albuminurie stärker vermindern als Placebo oder als andere Antihypertensiva
(Kunz R, Ann Intern Med 2008; 148:30-48).
Darüber hinaus wissen wir, dass die
Kombination eine Albuminurie um etwa 25% zusätzlich zu einer Monotherapie mit ACEH oder ARB absenkt
(Kunz R, Ann Intern Med 2008; 148:30-48).
Des Weiteren ist die Kombination etwas
stärker auf den Blutdruck wirksam als
die Monotherapie (Matchar DB, Ann Intern Med 2008; 148:16-29). Darüber hinaus ist gut gesichert, dass ACEH und
ARB im Vergleich zu Placebo bzw. im
Vergleich zu anderen Antihypertensiva
Vorteile haben hinsichtlich eines progredienten Nierenversagens, d. h. Dialyse vermeiden können (Jafar TH, Ann
Intern Med 2003; 139: 244-252) und zwar
umso besser, je höher die Proteinurie der
Patienten ist. Ob die Kombination ein
Nierenversagen besser vermeiden kann
als die Monotherapie mit ACEH oder
ARB ist unklar, denn die einzige verfügbare randomisierte, kontrollierte Studie zu dieser Fragestellung (Nakao M,
Lancet 2003; 361:117-124), die Cooperate-Studie, enthält durchwegs völlig unplausible Daten und kann unserer Ansicht nach daher nicht mehr zitiert werden (Kunz R, Lancet 2008; 371:1575-1576).
Vor diesem Hintergrund war die Durchführung der Ontarget-Studie enorm
wichtig (N Engl J Med 2008; 358:15471559). In dieser Untersuchung wurden
insgesamt 25.620 Personen, Alter über
55 Jahren, mit bekannter Arteriosklerose oder Diabetes mit diabetischem
Endorganschaden doppelblind randomisiert zu 10 mg Ramipril, 80 mg Telmisartan oder der Kombination beider
Medikamente in der genannten DosieNEPHRO - NEWS
Kommentar
rung. Der primäre Endpunkt war die
Kombination aus kardiovaskulärem
Tod, Herzinfarkt, Apoplex und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz. Das
Ergebnis war eindeutig: Telmisartan
verhinderte den primären Endpunkt
ebenso gut wie Ramipril, war aber besser verträglich hinsichtlich Husten und
angioneurotischem Ödem; die Kombination verhinderte den primären Endpunkt ebenso gut wie Ramipril alleine,
aber nicht besser. Außerdem war die
Kombination schlechter verträglich als
die Monosubstanz , weil mehr Nierenversagen auftraten, bzw. die Behandlung häufiger wegen Niereninsuffizienz
abgebrochen wurde als mit der Monosubstanz. Auch Hypotensionen mit entsprechenden Symptomen führten häufiger zum Studienabbruch mit der Kombination als mit Ramipril.
Eingeschlossen wurden in die Ontarget-Studie Patienten mit einem mittleren Alter um 65 Jahren, 2/3 hatten eine Anamnese einer Hypertonie und
über 1/3 einen Diabetes sowie 75% eine bekannte koronare Herzerkrankung,
13% eine Mikroalbuminurie und knapp
1/4 eine glomeruläre Filtrationsrate unter 60 ml/min, ohne Zweifel also ein
Hochrisiko-Kollektiv. Was den Vergleich von Telmisartan und Ramipril angeht, so sind die Ergebnisse auf den ersten Blick nicht überraschend. Wir
wissen ja, dass in der Behandlung der
Hypertonie und der Herzinsuffizienz
die ARB dem ACEH vergleichbar sind.
Bisher stand aber der Beweis aus, dass
dies auch für Patienten gilt mit Zeichen
der allgemeinen Arteriosklerose zur
Verhinderung kardiovaskulärer Endpunkte. Dies ist wichtig, da in der klinischen Praxis doch eine erhebliche
Zahl von Patienten ACEH nicht verträgt, insbesondere wegen Hustens und
seltener wegen angioneurotischer Ödeme. Beim Vergleich der Kombination
mit Ramipril alleine hatte man angenommen, dass die Kombination einen
Vorteil hat bezüglich des primären Endpunktes. Tatsächlich hatte die Kombination einen leichten Effekt auf den
Blutdruck mit einem Unterschied von
2-3 mm Hg gegenüber Ramipril. Im
NEPHRO - NEWS
übrigen hatten die Teilnehmer während
der Studie einen mittleren Blutdruck im
Bereich von 135/80 mmHg. Wahrscheinlich ist es so, dass die kardioprotektiven
Maßnahmen der Teilnehmer der Ontarget-Studie mit einer Kombinationsbehandlung nicht überboten werden
können. Man muss bedenken, dass die
eingeschlossenen Personen zu mehr als
2/3 mit Statinen behandelt wurden, über
80% mit Plättchenhemmern, über die
Hälfte mit Beta-Blockern und dann noch
zusätzlich alle mit einem ACE-Hemmer.
Dazu war der Blutdruck in der Regel
normotensiv (s. o.) und somit das kardiovaskuläre Risikoprofil sehr gut eingestellt, jedenfalls besser als in den meisten
Registerdaten. Unter diesen Bedingungen hatte die Zugabe von Telmisartan
zu Ramipril keinen zusätzlichen Nutzen.
Neben der eben genannten Erklärung
könnte man auch anführen, dass die
Hemmung des Reninsystems mit hohen
Dosen von ACEH oder von ARB doch
ausreichend ist und nicht einer weiteren
Hemmsubstanz bedarf.
Für den Nephrologen muss noch bedacht werden, dass mit der Kombinationstherapie gehäuft „Nierenprobleme“
auftraten gegenüber Ramipril (oder Telmisartan) alleine. Die randomisierte Behandlung wurde wegen „Niereninsuffizienz“ mit Monotherapie zeitweise bei
10,2 - 10,6% der Teilnehmer unterbrochen, mit der Kombination bei 13,5%
und dieser Unterschied war hochsignifikant. Niereninsuffizienz wurde in der
Untersuchung nicht definiert, sondern
vom Studienarzt als Begründung der
zeitweisen Therapieunterbrechung angegeben. Auch das permanente Aufhören der Studienmedikation wegen
Niereninsuffizienz war mit der Kombination häufiger mit 1,1% gegenüber 0,7
– 0,8% mit der Monotherapie, ein Unterschied, der ebenfalls signifikant war.
Die Notwendigkeit einer Dialyse war
zwar nicht signifikant häufiger, mit der
Kombination aber in absoluten Zahlen
(65 Fälle gegenüber 48–52 Fälle mit
Monotherapien). In einer noch nicht
veröffentlichten Analyse zeigte sich,
dass der eben genannte Unterschied bedingt war durch mehr akute Dialysen
mit der Kombinationstherapie; das Erreichen des Stadiums einer chronischen
Dialyse war zwischen den Therapiearmen identisch (Lancet, eingereicht). Die
Daten von Ontarget stehen im Kontrast
zu zwei weiteren Untersuchungen bei
Patienten mit Herzinsuffizienz, nämlich
der Charm- und der Valheft-Studie (Mc
Murray et al. Lancet 2003; 362:767-771 und
Cohn et al NEJM 2001; 345:1667-1675).
Diese beiden Untersuchungen haben allerdings einen wesentlichen Unterschied
zu Ontarget: In beiden Studien war die
Art und die Dosis des ACE-Hemmers
nicht vorgegeben, sondern wurde den
lokalen Studien-Ärzten überlassen. Es
ist also anzunehmen, dass in diesen Studien, wie in vielen Registerdaten, der
ACE-Hemmer unterdosiert war und daher die Kombination einen besseren Effekt hatte. Diese Argumentation wird
unterstützt von den Ergebnissen der Valiant-Studie, ebenso bei Patienten mit
linksventrikulärer Dysfunktion bzw.
Herzinsuffizienz. In der Valiant-Studie
wurde ebenfalls, wie in Ontarget, kein
Unterschied zwischen Kombination und
Monotherapie mit einem ACEH gefunden und hier war die Dosis des ACEHemmers vorgegeben und in hoher Dosierung (Pfeffer MA, N Engl J Med 2003;
349:1893-1906).
Die Ontarget-Studie belegt, dass in der
Verhinderung kardiovaskulärer Ereignisse Telmisartan in der Dosis von 80 mg
ebenso gut verwendet werden kann wie
Ramipril 10 mg. Die Kombination aus
beiden Substanzen sollte in dieser Indikation vermieden werden. Ob Patienten von der Kombination mehr profitieren als von ACEH oder ARB alleine,
wenn eine Proteinurie vorliegt, müssen
entsprechende kontrollierte Untersuchungen zeigen. Weitere Auswertungen
der Ontarget-Studie werden hier möglicherweise erste Hinweise geben, da
immerhin 4% der Teilnehmer, also fast
1.000 Patienten, eine Makroalbuminurie aufwiesen.
Prof. Dr. Johannes Mann
Abt. für Nieren- und Hochdruckkrankheiten
Klinikum Schwabing
Städtisches Klinikum München GmbH
München
13
Kommentar
Ist Cyclosporin A bei Kindern mit Minimal-Change
Glomerulonephritis induziertem nephrotischem
Syndrom nephrotoxisch?
Cyclosporine-A-induced nephrotoxicity in children with minimal-change
nephrotic syndrome: Long-term treatment up to 10 years
Kranz B, Vester U, Büscher R, et al.
Pediatr Nephrol. 2008 Apr;23(4):581-6.
Clinic of Pediatric Nephrology, University Clinic Essen, Essen, Germany.
The impact of cyclosporine A (CsA) therapy in patients
with steroid-dependent nephrotic-syndrome (SDNS) on
long-term renal function is controversial. Data beyond 5
years are rare. Long-term renal function was evaluated
in children with SDNS with and without CsA therapy,
especially beyond 5 years. Twenty children were treated
with CsA (study group) for a mean of 5.4 +/- 2.2 years
(ten patients for 5-11 years). Glomerular filtration rate
(GFR) was calculated before and after 3 and 12 months
and at latest follow-up of therapy. Fifteen children with
cyclophosphamide-treated SDNS without CsA served
as controls. In the study group, GFR decreased within
12 months from 136 +/- 19 to 120 +/- 31, to 114 +/- 14
Der Einfluss von Cyclosporin A
(CyA) bei Kindern mit Steroid-abhängigem nephrotischem Syndrom
(SANS) auf Basis einer MinimalChange-Glomerulonephritis (MCGN) ist umstritten. Daten über einen
Zeitraum von länger als 5 Jahren gibt
es kaum. Dabei ist die Interpretation
der aktuellen Studienlage zum einen
limitiert, zum anderen kontroversiell:
1. Die CyA-Therapie wird unabhängig von der Biopsie-Entität (z. B.
vermischt mit fokal-segmentaler
Glomerulosklerose oder membranöser Glomerulonephritis) in ihrer Effektivität beurteilt.
2. Bisher hat keine Studie eine Vergleichsgruppe ohne nephrotoxische Medikation, um den Verlauf
der glomerulären Filtrationsrate
(GFR) bei MC-GN zu zeigen, herangezogen.
14
ml/min per 1.73 m(2) at latest follow-up (p < 0.0001). Patients with CsA > 5 years had a GFR of 111 +/- 14 ml/min
per 1.73 m(2) at latest follow-up without a GFR below
90 ml/min per 1.73 m(2). No CsA toxicity was found in
biopsies. In the control group, GFR dropped within 3
months, from 137 +/- 27 to 130 +/- 24, to 126 +/- 19 ml/min
per 1.73 m(2) at latest follow-up (p = 0.1). Patients with
and without nephrotoxic CsA therapy showed a drop in
GFR. In CsA-treated patients, GFR was about 12% lower at latest follow-up compared with patients without
nephrotoxic therapy but always remained within normal
range. CsA seems to be safe, even in long-term treatment
for more than 5 years.
In einer aktuellen Studie von Kranz
et al. wurde der Langzeiteffekt einer
CyA-Therapie auf die Nierenfunktion bei Kindern mit einem SANS auf
Basis einer MC-GN untersucht. Zwanzig Kinder hatten eine CyA-Therapie
für eine Dauer von 5,4 ± 2,2 Jahren.
Fünfzehn Kinder, bei denen die MCGN passager mit Cyclophosphamid
behandelt worden ist, dienten als Kontrollgruppe für 4,9 ± 3,4 Jahre. Bei
den CyA-behandelten Kindern sank
die GFR innerhalb der ersten 12 Monate von 136 ± 19 auf 120 ± 31, auf
114 ± 14 ml/min pro 1.73 m2 beim
letzten Kontrollbesuch (p < 0.0001).
Kinder mit einer CyA-Therapie von
mehr als 5 Jahren (11 insgesamt) hatten eine GFR von 111 ± 14 ml/min
pro 1.73 m2 beim letzten Kontrolltermin. In der Kontrollgruppe fiel die
GFR von 137 ± 27 auf 130 ± 24, auf
126 ± 19 ml/min pro 1.73 m2 bei dem
letzten Kontrollbesuch (p = 0.1). Somit zeigten beide Gruppen eine Verringerung der GFR, wobei die GFR
bei dem mit CyA behandelten Kindern um 12% niedriger war als die ohne CyA. Bei 5 Kindern mit CyA wurde eine Kontrollbiopsie nach 4,9 ± 7,0
durchgeführt, wo sich keine Anzeichen einer CyA-Toxizität fanden.
In diese retrospektive Analyse wurden 8 Mädchen und 12 Knaben mit
SANS als Therapieversager unter Cyclophosphamidtherapie aufgenommen. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung MC-NS durch Nierenbiopsie waren die Kinder 4,4 ± 2,2 Jahre
alt. Mit der CyA-Therapie in einer
Dosierung von 100-150 mg/m2 Körperoberfläche, unterteilt in zwei Dosen pro Tag, wurde bei diesen Kindern im Alter von 8,4 ± 3,0 Jahren beNEPHRO - NEWS
Kommentar
gonnen, um CyA-Blutspiegel zwischen 80 und 120 ng/ml zu erzielen.
Initial erhielten die Kinder als Standard-Relaps-Therapie auch 40 mg
Prednison/m2 Körperoberfläche alle
48 Stunden für vier Wochen. Im Einzelfall betrug die Therapiedauer 2,111,0 Jahre. Insgesamt war die CyATherapie bei 19 von 20 Kindern mit
MC-NS erfolgreich (Langzeitremission, deutliche Reduktion der Relapsfrequenz), bei 9 Kindern wurde
die CyA-Therapie im Mittel nach 4,9
± 1,9 Jahren beendet (aufgrund der
Langzeitremission). Bei keinem Kind
kam es unter CyA-Behandlung zur
chronischen Niereninsuffizienz. Nach
einem initialen Rückgang der GFR
war die Nierenfunktion unter Langzeit-CyA-Therapie stabil.
In der Kontrollgruppe waren 15 Kinder, die mit Cyclophosphamid in einer Dosierung von 2 mg/kg und Pre-
NEPHRO - NEWS
dison (60 mg/m2 alle 48 Stunden mit
Dosisreduktion auf 10 mg/m2) für 12
Wochen erfolgreich behandelt worden waren.
Das MC-NS bei Kindern ist charakterisiert durch ein Ansprechen auf eine Therapie mit Steroiden, einem
(häufigen) Relaps der Erkrankung,
aber einer günstigen Prognose im
Hinblick auf die Nierenfunktion. Bei
Kindern mit häufigem Relaps des
nephrotischen Syndroms wird eine
Therapie mit Cyclophosphamid empfohlen, um Nebenwirkungen der Cortisontherapie zu vermeiden. Allerdings
sind die Langzeitergebnisse einer Cyclophosphamidtherapie alles andere
als befriedigend: Eine Langzeitremission wird nur bei 24% der Kinder mit
MC-NS erreicht (Vester U, Pediatr
Nephrol 18:661-664, 2003). Alternativ
kommt daher eine Therapie mit CyA
in Fragen, wobei die Langzeitkonse-
quenzen einer derartigen Behandlung
in der Studie von Kranz und Mitarbeitern nun untersucht wurden.
In Summe zeigt diese Studie leider
zwei große Limitationen. Zum einen
wurden in der CyA- behandelten
Gruppe nur fünf Kinder kontrollbiopsiert, d. h.: Auch wenn sich in diesen Biopsien keine CyA-Toxizität
fand, kann man davon keine generelle Aussage hinsichtlich der CyA-Toxizität ableiten. Zweitens war die Studie retrospektiv, wobei allerdings eine prospektiv randomisierte, evtl.
placebokontrollierte Studie ethisch
nicht vertretbar ist.
Dr. Dominik Haider
Medizinische Univ.-Klinik III
Klinische Abteilung für
Nephrologie und Dialyse
Wien
15
Kommentar: Neue Formen der Nierenersatztherapie
Ist eine neue Ära der Nierenersatztherapie
angebrochen?
Efficacy and safety of renal tubule cell therapy for acute renal failure
Tumlin J, Wali R, Williams W, et al.
J Am Soc Nephrol 2008; 19:1034-40
Southeast Renal Associates/Presbyterian Hospital, Charlotte, North Carolina, USA.
The mortality rate for patients with acute renal failure (ARF) remains unacceptably high. Although dialysis removes waste products and corrects fluid imbalance, it does not perform the absorptive, metabolic, endocrine, and immunologic functions of normal renal
tubule cells. The renal tubule assist device (RAD) is
composed of a conventional hemofilter lined by monolayers of renal cells.
For testing whether short-term (up to 72 h) treatment
with the RAD would improve survival in patients with
ARF compared with conventional continuous renal replacement therapy (CRRT), a Phase II, multicenter,
randomized, controlled, open-label trial involving 58 patients who had ARF and required CRRT was performed. Forty patients received continuous venovenous
Patienten mit Nierenerversagen unter chronischer Hämodialysetherapie
haben eine hochgradig eingeschränkte Lebenserwartung, die niedriger ist
als jene von Patienten mit einigen
Malignomen (z. B. des Colon-Karzinoms), haben eine massiv akzelerierte
Atherosklerose mit multiplen kardiovaskulären Komplikationen, haben eine gestörte Immunitätslage mit
gesteigerter Rate an Infektionen und
Malignomen (Pastan S; N Engl J Med
1998; 338:1428 Go AS; N Engl J Med
2004 ; 351:1296). Und das obwohl wir
glauben, den Patienten eine „Nierenersatztherapie“ anzubieten und oft
annehmen, die Nierenfunktion tatsächlich ersetzen, ausreichend und
beliebig lange ausgleichen zu können.
Selbst nierentransplantierte Patienten mit oft nur mäßiger Transplantatfunktion haben eine höhere Le16
hemofiltration + RAD, and 18 received CRRT alone.
The primary efficacy end point was all-cause mortality
at 28 d; additional end points included all-cause mortality at 90 and 180 d, time to recovery of renal function,
time to intensive care unit and hospital discharge, and
safety. At day 28, the mortality rate was 33% in the RAD
group and 61% in the CRRT group. Kaplan-Meier analysis revealed that survival through day 180 was significantly improved in the RAD group, and Cox proportional hazards models suggested that the risk for death
was approximately 50% of that observed in the CRRTalone group. RAD therapy was also associated with more rapid recovery of kidney function, was well tolerated, and had the expected adverse event profile for critically ill patients with ARF.
bensqualität und bessere Prognose,
und das trotz aller mit der Immunsuppression assoziierten Probleme
bezüglich Infektionsgefährdung, Malignom-Entstehung, Cortison-bedingten Stoffwechsel- und Knochenkom- plikationen.
Wir sprechen also von „Nierenersatz“, sind uns wohl oft nicht bewusst
wie simpel unsere derzeit verfügbaren Verfahren sind, dass wir nur sehr
wenige und basale, um nicht zu sagen „primitive“ exkretorische Nierenfunktionen ersetzen können. Heute
übliche Verfahren beruhen im Wesentlichen lediglich auf Diffusion,
Konvektion und Ultrafiltration. Die
komplexen metabolischen, endokrinen und immunologischen Funktionen werden durch die „moderne Nierenersatztherapie“ überhaupt nicht
tangiert.
In Anbetracht dieser multiplen Funktionen erscheint es retrospektiv gar
nicht so naiv zu sein, dass erste Versuche der Nierentransplantation vor
mehr als 100 Jahren darin bestanden
haben, nicht das ganze Organ zu ersetzen, sondern Nierengewebe subkutan (also ohne Harnableitung) zu
implantieren, um eben metabolische
Funktionen zu kompensieren.
Ein Funktionsbereich der Niere, der
erst in den letzen Jahren ins Zentrum des Interesses gerückt ist, betrifft die zahlreichen immunologischen Funktionen. Einer dieser Aspekte ist ganz offensichtlich: Verschiedenste kurzkettige Peptide, damit
auch die meisten Mediatoren, Cytokine, werden im Tubulussystem abgebaut. Ein Nierenversagen geht daher mit erhöhten Konzentrationen
von inflammatorischen Mediatoren
NEPHRO - NEWS
Kommentar: Neue Formen der Nierenersatztherapie
einher (Tonelli M; Kidney int 2005;
68:237). Jedes inflammatorische Signal, jede Infektion führt zu einer
überschießenden inflammatorischen
Antwort (Zager RA; Am J Physiol Renal Physiol 2006; 291:F546; Hoke TS;
JASN 2007; 18:155). Dieser Effekt ist
besonders ausgeprägt beim akuten
Nierenversagen, gilt aber ebenso für
das chronische Nierenerversagen.
Wegen der oft zu wenig beachteten
aber offensichtlichen Unvollkommenheit heutiger Nierenersatzverfahren haben sich verschiedene Arbeitsgruppen seit Jahrzehnten mit
der Frage beschäftigt, wie ein Verfahren optimiert werden könnte, um
den Funktionen der natürlichen Niere näher zu kommen. Die prominenteste und auch erfolgreichste dieser
Gruppen ist jene von David Humes
aus Baltimore, der seit vielen Jahren
an einem „bioartifiziellen“ Nierenersatz arbeitet. Dabei werden gezüchtete humane Tubuluszellen in einen
Kapillardialysator eingebracht und
sollen damit die natürliche Nierenfunktion weitgehend simulieren. Mit
diesem „renal assist device“ (RAD)
wurden einige präklinische und auch
klinische Studien vorgelegt, in der
die Machbarkeit und klinische Anwendbarkeit des Systems belegt wurden (FissellWH, JASN 2003; 14:454;
Humes HD; Kidney int 2004; 66:1578).
Diese Arbeitsgruppe stellt nunmehr
die erste größere, kontrollierte klinische Studie vor, wobei 18 Patienten
mit akutem Nierenersagen mit einer
konventionellen kontinuierlichen Hämo(dia)filtration (CRRT), 40 Patienten über maximal 72 Stunden mit
einer Kombination von CRRT mit
dem neuen RAD behandelten wurden. Der primäre Studienendpunkt,
die 28-Tage-Mortalität (61% gegenüber 31%) war zwar auf die HälfNEPHRO - NEWS
Abb. 1: Brauchen wir neue Nierenersatzverfahren?
te, jedoch nicht signifikant, vermindert, das 180-Tage-Überleben jedoch
signifikant verbessert. Auch war die
Zeit bis zur Wiedererholung der Nierenfunktion in der RAD-behandelten Gruppe verkürzt.
Wie in einem begleitenden Editorial
von Glenn Chertow dargelegt, hat
diese Studie zahlreiche Probleme bezüglich Design, tatsächlich vorgenommener Therapie, Auswertung
u. a. (Chertow GM; JASN 2008; 19:839).
Auch muss erwähnt werden, dass eine vor Jahren geplante MulticenterPhase-IIB-Studie mit diesem neuen
RAD nach einer Interimsanalyse wegen nicht zu erwartender Effektivität
abgebrochen worden ist.
Auch wenn man diese Probleme
berücksichtigt, muss man David Humes bewundern für seine Vision einer neuen Nierenersatztherapie, die
Hartnäckigkeit, mit der er die Entwicklung vorangetrieben hat und für
die Kraft, mit der er daran arbeitet,
dieses Verfahren schließlich auch in
die Klinik zu bringen. Trotz aller Einschränkungen in der Aussagekraft
seiner jetzigen Untersuchung eröff-
nen diese Ergebnisse eine faszinierende Perspektive für eine grundsätzliche neue Nierenersatztherapie, die
tatsächlich ihrem Namen gerecht
wird. Diese Studien wurden bei akutem Nierenversagen (und auch bei
Sepsis) durchgeführt, Zustandsbilder, bei denen die Inflammation eine
zentrale Rolle spielt, könnten jedoch
genau so für das chronische Nierenversagen gültig sein.
Sicherlich ist es zu früh, schon jetzt
von einer neuen Ära des Nierenersatzes zu sprechen. Die theoretischen, technischen und logistischen
Probleme, die mit diesen Verfahren
verbunden sind, sind weitgehend ungelöst. In jedem Fall wird es viele
Jahre dauern, bis ein derartiges System routinemäßig in der Klinik eingesetzt werden kann. Dennoch, es ist
„Licht am Horizont“, vielleicht stehen wir am Beginn der Einführung
eines tatsächlichen Nierenersatzes.
Prof. Dr. Wilfred Druml
Abteilung für Nephrologie
Medizinische Universität Wien
[email protected]
17
Richtige Ernährung rettet Leben !
Morbidität und Mortalität bis zu 78% gesenkt 1
62.5 %
Prozent
60
- 78 %
40
32.3 %
20
7.7 %
*
14.3 %
*
0
Intra-abdominale
Abszesse
Lipofundin® MCT / LCT
Mortalität 2
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*p < 0.05 vs. Sojabohnenöl
Grau et al. 2003
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1) Grau T et al. Randomized study of two different fat emulsions in total parenteral nutrition of malnourished surgical patients;effect of infectious morbidity and mortality. Nutr Hosp 2003; 18:159-166.
2) In einer Subgruppe von 22 nicht an Krebs erkrankten Patienten
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Max. 40 ml / kg KG / Tag. (NF Lipid spezial 35 ml / kg KG / Tag) Max. Inf. Geschw.: 2.5 ml / kg KG / Std. (NF Lipid spezial 1.7 ml / kg KG / Std.) Kontraindikationen: Schwere Nieren- und /oder Leberinsuffizienz, Fett-Stoffwechselstörungen, Neugeborene, Säuglinge, Kinder bis 2 Jahre Vorsichtsmassnahmen: Kontrolle der Serumglucose und –triglyceride; Zufügen von Additiven nur wenn deren Kompatibilität geprüft wurde Schwangerschaft: Nur
anwenden, wenn klare Notwendigkeit besteht Unerwünschte Wirkungen: Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen, Hitzegefühle, Kopfschmerzen, Übersättigungssyndrom Weitere Informationen: Packungsbeilage / Arzneimittelkompendium der Schweiz oder B. Braun Medical AG, CH- 6204 Sempach
Kommentar
Neues zur intestinalen Eisenabsorption
The serine protease TMPRSS6 is required to sense iron deficiency
Du X, She E, Gelbart T, et al.
Science 2008; 320:1088-92
Department of Genetics, Scripps Research Institute, 10550 North Torrey Pines Road, La Jolla, CA 92037, USA.
Hepcidin, a liver-derived protein that restricts enteric iron
absorption, is the key regulator of body iron content. Several proteins induce expression of the hepcidin-encoding
gene Hamp in response to infection or high levels of iron.
However, mechanism(s) of Hamp suppression during iron
depletion are poorly understood. We describe mask: A recessive, chemically induced mutant mouse phenotype, characterized by progressive loss of body (but not facial) hair
and microcytic anemia. The mask phenotype results from
Intestinal werden täglich etwa 1-2 mg
Eisen absorbiert, kalkuliert auf der Basis einer täglichen oralen Eisenzufuhr
von 12-18 mg mit der Nahrung. Die intestinale Eisenabsorption ist abhängig
von der Füllung oder Depletion der Eisenspeicher im menschlichen Organismus und dem Ausmaß der Stimulation
der Erythropoiese (Crichton RR, UNIMED SCIENCE, Bremen, 2006). Diätetisch zugeführtes Eisen lässt sich unterteilen in Häm-Eisen und Nicht-HämEisen. Fleisch enthält vorwiegend HämEisen, das über einen spezifischen Transporter intestinal absorbiert und via Hämoxygenase abgebaut wird. Im Rahmen des Abbaus freigesetztes Fe2+ wird
in den intrazellulären Eisenpool der
Enterozyten aufgenommen. Nicht-HämEisen wird im Duodenum von Fe3+ zu
Fe2+ durch die Ferroreduktase reduziert
und durch den divalenten Metalltransporter DMT1 über die apikale Enterozytenmembran aufgenommen. Intrazellulär wird Fe2+ entweder via Ferritin gespeichert oder nach Transport durch
die Zelle an der basolateralen Enterozytenmembran über den Eisenkanal
Ferroportin exportiert.
Die Inkorporation von Eisen in SerumApotransferrin erfolgt nach Oxidation
von Fe2+ in Fe3+ durch Hephestin (Deicher R, Eur J Clin Invest 36:301-309, 2006).
Die intestinale Eisenabsorption wird
durch Eisenmangel oder eine stimulierte
Erythropoiese gesteigert und durch EiNEPHRO - NEWS
reduced absorption of dietary iron caused by high levels of
hepcidin and is due to a splicing defect in the transmembrane serine protease 6 gene TMPRSS6. Overexpression
of normal TMPRSS6 protein suppresses activation of the
Hamp promoter, and the TMPRSS6 cytoplasmic domain
mediates Hamp suppression via proximal promoter element(s). TMPRSS6 is an essential component of a pathway
that detects iron deficiency and blocks Hamp transcription,
permitting enhanced dietary iron absorption.
senüberladung, Inflammation oder Infekt gehemmt.
Eisenüberladung, pro-inflammatorische
Zytokine (Nemeth E, Blood 101:2461-2463,
2003; Lee P, Proc Natl Acad Sci USA
102:1906-1910, 2005), HFE (hemochromatosis protein) (Ahmad KA, Blood Cells
Mol Dis 29:361-366, 2002), Transferrinrezeptor-2 (Kawabata H, Blood 105:376381, 2005), Hemojuvelin (Papanikolaou
G, Nat Genet 36:77-82, 2004), der Transkriptionsfaktor Smad4 (Wang RH, Cell
Metab 2:399-409, 2005) und BMP-2,
BMP-4, BMP-9 (bone morphogenetic
proteins-2, -4, -9) (Truksa J, Proc Natl
Acad Sci USA 103:10289-10293, 2006) stimulieren die Expression von HAMP, das
Gen für Hepcidin. Hepcidin wird in der
Leber produziert und hemmt die intestinale Eisenabsorption sowie die zelluläre Freisetzung von Eisen (durch Internalisierung und proteolytische Degradation
des
Eisenexporters
Ferroportin). Mäuse mit einer Überexpression von Hepcidin sterben an einem
schweren Eisenmangel, während Mutationen im Hepcidin-Gen zu einer
schweren Form der juvenilen Hämochromatose führen (Nicolas G, J Clin Invest 110:1037-1044, 2002; Roetto A, Nat Genet 33:21-22, 2003).
Bislang ist klar, durch welche Mechanismen das Hepcidin-Gen stimuliert
wird. Bislang war aber unklar, auf welche Weise das Hepcidin-Gen blockiert
wird. In dem oben zitierten Science-Ar-
tikel haben nun Du und Mitarbeiter zeigen können, dass die Serin-Protease
TMPRSS6 als Eisensensor fungiert und
das Hepcidin-Gen abschaltet. Ein Abschalten des Hepcidin-Gens ermöglicht
nun die intestinale Eisenabsorption und
die Freisetzung von Eisen aus zellulären
Depots. Diese Entdeckung eröffnet
neue therapeutiche Möglichkeiten, die
Expression von TMPRSS6 zu stimulieren oder zu hemmen. Eine Überexpression von TMPRSS6 kann zur Eisenüberladung führen, während eine
Inaktivierung von TMPRSS6 (z. B. bei
Hämochromatose) den Eisengehalt erniedrigt.
Die Aufklärung der Mechanismen der
intestinalen Eisenabsorption hat ein faszinierendes Forschungsfeld offengelegt
und neue klinisch relevante Therapieoptionen in Aussicht gestellt. In kaum
einem wissenschaftlichen Projekt sind
in so wenigen Jahren so viele hochkarätige Publikationen erschienen wie
zur Regulation der Hepcidin-Synthese,
deren Hemmung und der daraus resultierenden klinischen Konsequenzen.
Man darf gespannt sein, wie sich unser
Verständnis zur Regulation des Eisenstoffwechsels in den nächsten Jahren
weiterentwickelt.
Prof. Dr. Dr. Walter H. Hörl, FRCP
Klin. Abteilung für
Nephrologie und Dialyse
Medizinische Universität Wien
19
Klaus Thurau
Glückwünsche zum 80. Geburtstag
von Klaus Thurau
Es ist eine besondere Freude, Klaus
Thurau mit diesen Grußworten an seinem 80. Geburtstag zu ehren. Klaus
Thurau ist ein Begründer der modernen Physiologie der Nierendurchblutung, ein mitreißender Lehrer, ein
Wissenschaftspolitiker mit internationaler Sicht, und ein Institutsleiter mit
Hingabe. Seit Jahrzehnten steht der
Name Klaus Thurau national und international geradezu stellvertretend
für die Deutsche Nephrologie, zu deren Status und hohem Ansehen er wesentlich beigetragen hat. Er ist Ehrenmitglied der Gesellschaft fürNephrologie, zu derem Wachsen und
aktivem Leben er über Jahrzehnte
und bis heute stets mit kritischen und
konstruktiven Beiträgen beteiligt ist.
Er zeichnet sich als unermüdlicher
Verfechter der Interessen der Nephrologie und Wächter ihrer wissenschaftlichen Grundlagen aus, die er mit dem
Thurau’schen Markenzeichen übersprühender Energie und Enthusiasmus vertritt.
Klaus Thurau stammt aus Bautzen,
dem alten Zentrum der sächsischen
Oberlausitz. Nach dem Medizinstudium in Erlangen und Kiel und der
Doktordissertation im Jahre 1955 war
es sein Plan, vor der Karriere eines
Chirurgen zwei Jahre in einem medizinisch-theoretischen Institut zu arbeiten. Er wählte das Physiologische
Institut in Göttingen, und nach einem
Ausflug in die Atmungsregulation
schloss er sich der vibrierenden Nierengruppe um Prof. Kurt Kramer an.
Aus den zwei Jahren wurde eine lebenslange Berufung.
Das Göttinger Physiologische Institut
unter der Leitung von Kurt Kramer
trug wesentlich zur Begründung der
modernen Nierenphysiologie in Deutsch20
land bei und Klaus Thurau wurde
schnell einer der sichtbarsten Repräsentanten der „Kramerschule“. Er entschied sich fur die renale Hämodynamik als wissenschaftliches Thema und
seine Versuche zur Durchblutung des
Nierenmarks, zur Rolle der Markdurchblutung im Konzentrierungsprozess, und zur Autoregulation der
Nierendurchblutung sind grundlegende Beiträge geblieben. Klaus Thurau hat die Bedeutung methodischer
Innovationen für den wissenschaftlichen Fortschritt klar erkannt und seine frühe Anwendung der elektromagnetischen Blutflussmessung und der
Mikropunktion haben zur Realisierung seiner Konzepte beigetragen. In
nur wenigen Jahren wurde Klaus
Thurau im nationalen und internationalen Rahmen bekannt als ideenreicher und dynamischer Forscher, so
dass er beim lokal berühmten Göttinger Physiologenkarneval ertragen
musste zu hören: „Vom Gegenstrom geschoben, kam er so schnell nach oben; er ist
das allerliebste Kind, das man im Hause
find, er hat zu viel Ideen mit kurzen Wehen“ (Dichter unbekannt).
Sein vielleicht wichtigster Beitrag war
die Einsicht, dass das hohe Filtrat der
Warmblüterniere einen Regulationsmechanismus verlangt, in dem die
Höhe des Filtrats und der Durchblutung mechanistisch an die tubuläre
Resorption gekoppelt sind. Dieses
Konzept führte ihn zunächst theoretisch zur Annahme eines Rückkoppelungsmechanismus, in dem die variable NaCl-Konzentration an der Makula
Densa ein Signal der Resorptionsleistung darstellt, durch dessen Erkennung das Renin-Angiotensinsystem zu
einer Anpassung des renalen Gefäßwiderstands führt. Diese Annahme
konnte er kurz danach mit Hilfe der
Mikropunktionstechnik experimentell
beweisen. Der juxtaglomeruläre Feedback wurde als „Thurau-Mechanismus“ bekannt und er hat bis zum heutigen Tag zahllose Folgeuntersuchungen nach sich gezogen. Es ist typisch,
dass Klaus Thurau dieses Konzept sofort auf seine klinische Relevanz in Bezug auf das akute Nierenversagen untersuchte, wobei er Hinweise erhielt,
dass die Filtratsenkung der ischämisch
geschädigten Niere durch den juxtaglomerulären Rückkoppelungsmechanismus ausgelöst sein könnte. Er
interpretierte dieses Geschehen als
Schutzprinzip gegen den Salzverlust,
den ein geschädigtes Epithel bei normalem Filtrat erleiden würde. In einem gelungenen Wortspiel hat er darum zusammen mit John Boylan das
akute Nierenversagen in einen „ akuten Nierenerfolg“ umgemünzt.
Das wissenschaftliche Interesse von
Klaus Thurau war und ist noch immer
die gesamte Nierenphysiologie und
schließt damit Fragen des tubulären
Transports ein. In der Erkenntnis,
dass zur Klärung der TransportmeNEPHRO - NEWS
Klaus Thurau
chanismen von Elektrolyten die intrazellulären Ionenkonzentrationen
bekannt sein müssen, hat er die Methode der Elektronenstrahlmikroanalyse zusammen mit seinen Mitarbeitern für die Elementanalyse in Nierenschnitten entwickelt. In mehrjähriger Entwicklungsarbeit und mit
großzügiger finanzieller Unterstützung durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft ist es Klaus Thurau und
seiner Gruppe gelungen, diese Methode für biologisches Material verwendbar zu machen. In der Folgezeit
hat dieser Ansatz zahlreiche wertvolle Beiträge zum Mechanismus des
Elektrolyttransports in der Niere und
in anderen transportierenden Geweben ermöglicht.
Dass Wissenschaft nur im offenen internationalen Austausch gedeihen
kann, hat Klaus Thurau immer als wesentlich betrachtet, zum Teil sicher zu
verstehen aus der spezifisch deutschen
Situation jahrelanger Isolation, zum
Teil eine Folge des internationalen
Flairs am Kramer-Institut, wo er
Freundschaften schließen konnte mit
Giebisch, Gottschalk, Seldin, Wirz, de
Wardener und vielen anderen. Neben
Fellowships und zahlreichen Gastprofessuren in den USA und in Israel
fand sein internationales Engagement
Ausdruck in den führenden Rollen,
die er in internationalen Organisationen wie der IUPS (International Union of Physiological Sciences), FEPS
(Federation of European Physiological Sciences), ICSU (International
Council of Scientific Unions), UNESCO und in der ISN (International Society of Nephrology) übernahm, in der
er als einziger Physiologe als Präsident
fungierte. In dieser Funktion hat er
eine wichtige Rolle dabei gespielt, dass
die ISN die Übertragung des Wissens
über Nierenerkrankungen in die Länder der Dritten Welt als eine ihrer
Hauptaufgaben anerkannt hat.
Von 1968 bis 1998 stand Klaus ThuNEPHRO - NEWS
rau dem Physiologischen Institut in
München als Direktor vor. Als Institutsleiter war er um den Erfolg seiner
Mitarbeiter bemüht und unterstützte
ihre Eigenständigkeit. Sein Enthusiasmus, seine Energie und sein Beispiel waren eine Quelle der Inspiration und der Herausforderung. Er war
intensiv an der Studentenausbildung
interessiert, war selbst ein mitreißender und informierter Lehrer, und
dachte über Reformation und Verbesserung der Medizinausbildung intensiv nach. Neben aller Wissenschaft
und Lehre war Klaus Thurau Spiritus
Rector und unermüdlicher Teilnehmer an unvergesslichen Skiausflügen,
Bergwanderungen und Radtouren.
Aus heutiger Sicht kaum mehr vorstellbar waren die Bierabende, die aus
verschiedensten Anlässen im umfunktionierten Praktikum stattfanden.
Und natürlich überlebte der Physiologenball am Rosenmontag den Umzug von Göttingen nach München.
Die gemeinsame tägliche Teestunde
zur Mittagszeit war eine Gelegenheit,
wo Klaus regelmäßig zu treffen war
und wo reger Austausch von Ideen
möglich war. Unvergessen ist auch,
dass Klaus Thurau die Münchener
Theaterintendanz dazu überredete,
das Cuvillies Theater, das schönste
Rokokotheater der Welt, für eine Sondervorstellung von Mozarts Entführung aus dem Serail aus Anlass von
Kurt Kramers 70. Geburtstag freizustellen.
In Anerkennung seiner wissenschaftlichen und akademischen Leistungen
hat Klaus Thurau zahlreiche Ehrungen erhalten. Dazu gehören die Franz
Volhard Medaille der Gesellschaft fürNephrologie, der Homer Smith Preis
der American Society of Nephrology,
der A.N. Richards Preis der International Society of Nephrology , die Purkynie Medaille der tschechischen Akademie der Wissenschaften, und die
Ehrendoktorwürde der Semmelweis
Universität Budapest. Er war Mitglied
des Herausgeberstabs zahlreicher
Zeitschriften und diente als langjähriger Herausgeber von Pflügers Archiv.
Klaus Thurau hat ein weites kulturelles Interesse mit besonderer Liebe für
die Musik. Er ist weit belesen und er
liebt es, dieses Interesse zu teilen und
über kulturelle und intellektuelle Ereignisse zu sprechen. Auf seinem Lebensweg hatte er das Glück, in Antje
eine Frau zu haben, die ihn bedingungslos unterstützt und die mit ihrem
Charme und ihrer Intelligenz eine
ideale Partnerin ist. Zusammen führen
sie ein offenes und gastfreundliches
Haus, zu dem zu kommen immer eine besondere Freude ist und das zu
verlassen nie ohne das Gefühl der Bereicherung geschah.
Klaus Thurau hat durch seine wissenschaftlichen Beiträge und durch
seinen unermüdlichen Einsatz ganz
wesentlich dazu beigetragen, die Erforschung der Nierenerkrankungen
und deren physiologischer Grundlagen vom Status eines Randgebietes
der Medizin zu dem der Nephrologie
gebührenden Zentrum zu befördern.
Diese außerordentlichen Erfolge müssen das schönste Geburtstagsgeschenk
für Klaus Thurau sein. Dazu gratulieren wir und alle Nephrologen Dir.
Wir danken Dir für die vielen Jahre
der inspirierenden und herzlichen
Freunschaft und wünschen Dir weiterhin die gleiche Freude an Deiner
Familie, Deinen Freunden und natürlich der größten Freundin, der Wissenschaft, mit ihren zahlreichen Aufgaben.
Wahrlich, Dein Enthusiasmus für die
Wissenschaft und Deine intellektuelle Neugierde werden Dich jung erhalten. Das wünschen Dir
Jürgen Schnermann und
Detlef Schlöndorff
21
In memoriam
Eveline Wandel: 30. November 1948 - 02. Juni 2008
Frau Dr. med. Eveline Wandel wurde am 30.11.1948 in Bayreuth geboren. Sie legte in Mainz das Abitur ab,
studierte anschließend in Mainz,
München und Wien Medizin und
wurde 1973 an der Medizinischen Fakultät in Mainz promoviert. Am 17.
Oktober 1973 begann sie ihre Tätigkeit als Medizinalassistentin an der
I. Medizinischen Klinik und Poliklinik der Johannes Gutenberg-Universität Mainz. Sie fiel dem damaligen Stationsarzt H. Köhler durch
überdurchnittliches Wissen, Fleiß,
Zuverlässigkeit, Belastbarkeit und ein
hohes Maß an Disziplin auf. 1980
wurde sie Fachärztin für Innere Medizin und 1981 für Nephrologie. 1981,
nach der Berufung von A. Distler
nach Berlin, wurde H. Köhler zuständig für die Mainzer Nephrologie.
Gemeinsam mit ihm und als seine Vertreterin hat Eveline Wandel die
nephrologische Arbeitsgruppe in
Mainz weiterentwickelt. Seit 1988
war sie Oberärztin der Klinik und seit
1993 mit der Berufung von H. Köhler
nach Homburg/Saar Leitende Oberärztin der Nephrologie und Leiterin
des Nierentransplantationsprogramms
in Mainz. Insbesondere für die Nierentransplantation qualifizierte sie sich
durch Kontakte und Aufenthalte in
nationalen und internationalen Transplantationszentren wie Boston und
Chicago.
Frau Dr. Eveline Wandel war in erster Linie begeisterte Ärztin, die ihrerseits Patienten und Kollegen begeistern und mobilisieren konnte. Patienten standen bei ihr stets im
Mittelpunkt des ärztlichen Handelns.
So war es auch naheliegend, dass eine ihrer zahlreichen Fortbildungsund Arzt-Patienten-Veranstaltungen,
das Thema „Der Patient im Mittel22
punkt“ hatte. Ihr Engagement für Patienten war grenzenlos, was zwangsläufig eine hohe Anerkennung bei Patienten und Mitarbeitern zur Folge
hatte.
Eine große Stärke von Eveline Wandel lag im persönlichen Vortrag, bedingt durch ihren Kenntnisreichtum,
aber vor allem durch ihre persönliche
Ausstrahlung. Ihre Freundlichkeit, ihre Fröhlichkeit, rundum ihre Lebendigkeit waren geradezu ansteckend.
Eveline Wandel war das Bindeglied
zwischen klinischer und ambulanter
Nephrologie und hier im Besonderen
zum Kuratorium für Heimdialyse und
Nierentransplantation (KFH). Hier
war sie Mitleiterin des Mainzer KfHNierenzentrums und später auch Vorsitzende des ärztlichen Beirats des
KfH. Für die Entwicklung der Nephrologie und besonders auch für die
Nierentransplantation in Mainz war
die Unterstützung durch das KfH und
durch dessen Gründer, Herrn Dr.
Klaus Ketzler, von entscheidender Bedeutung. Das KfH-Nierenzentrum
Mainz war eine der ersten Einrichtungen dieser Art überhaupt und seit
mehr als 25 Jahren nephrologischer
Dreh- und Angelpunkt. Ohne Frau
Dr. Wandel hätte dieses Nierenzentrum nicht seine heutige Bedeutung
erlangen können. Es war daher nur
folgerichtig, dass Frau Dr. Wandel im
Jahre 2005 zur Vorsitzenden des ärztlichen Beirats des KfH gewählt wurde und seither auch in dieser exponierten Stellung zur Verwirklichung
des gemeinnützigen Satzungsauftrages des KfH und seiner mehr als 200
Nierenzentren richtungweisend beitragen konnte.
Hervorzuheben ist die langjährige
Tätigkeit von Frau Dr. Wandel in der
Arbeitsgemeinschaft für Klinische
Nephrologie. Im erweiterten Vorstand
repräsentierte sie Rheinland-Pfalz in
der für sie typischen engagierten und
charmanten Art. In der deutschen
Nephrologie war ihr Pragmatismus in
hohem Maße geschätzt. Sie hat mit
der Arbeitsgemeinschaft für klinische
Nephrologie in Mainz eine jährliche
klinische Fortbildungsveranstaltung
„Fallorientierte systematische Übersicht über die Erwachsenennephrologie“ mit bundesweiter Beteiligung
etabliert. Neben der hohen inhaltlichen Qualität zeichnete sich auch diese Veranstaltung durch Eveline Wandels einzigartigen freundlich-charmanten Stil der Moderation aus,
Zuhörer wie Redner gleichermaßen
in die Diskussion einbindend, auch
„trockene“ Themen mit Leben füllend
und nicht zuletzt durch mitreißende
Rhetorik. Hinzu kamen zahlreiche
weitere Fortbildungsveranstaltungen
und eine intensive Öffentlichkeitsarbeit. Zu diesen Aufgaben übernahm
sie noch den arbeitsintensiven Vorsitz
der Ethik-Kommission der Landesärztekammer Rheinland-Pfalz.
Trotz dieser vielfältigen Aktivitäten
war Eveline Wandel in der Lage, einen bemerkenswert großen Freundeskreis zu pflegen.
Es schien so und wir alle glaubten es,
dass Eveline Wandel ein nie enden
NEPHRO - NEWS
In memoriam
wollendes Reservoir an Energie hat.
Erste Anzeichen ihrer tödlichen Erkrankung waren eine leichte Müdigkeit, die sich unter anderem auch darin äußerte, dass sie plötzlich keine
weiteren Aufgaben übernehmen wollte, etwas was ihr und ihrer Umgebung
völlig fremd war. Nachdem die Diagnose ihrer Erkrankung feststand,
reagierte sie auf besondere, aber für
sie durchaus nachvollziehbare Weise.
Sie zog sich zunächst zurück, vor allem, weil sie die Umgebung nicht mit
ihrem Problem belasten wollte. Dies
hat ihren großen Bekannten- und
Freundeskreis zunächst irritiert, da
sie selbst jederzeit für die anderen da
war, nun aber selbst fast keine Hilfe
annehmen wollte. Im weiteren Verlauf hat sie jedoch den Kontakt zu
ihren Freunden wieder schrittweise
aufgenommen und dankbar angenommen. Eveline Wandel hat ihre Erkrankung in bewundernswerter Wei-
se getragen. Zwischenzeitlich konnte
sie ihre Arbeit wieder aufnehmen. Sie
hat nie geklagt oder mit dem Schicksal gehadert. Geholfen haben ihr dabei ihr Optimismus, ihre pragmatische
Haltung und auch eine sehr große
Portion an Hoffnung.
All dies war nur möglich, weil sie im
engsten Familienkreis eine Unterstützung erfuhr, die sie ebenso immer
bereit war, zu geben. Für ihre beiden
Schwestern, Ethel und Esther Wandel, war es eine Selbstverständlichkeit, dass sie immer für sie da waren.
Die letzten Wochen waren nicht einfach, dennoch hat Eveline Wandel
viele Dinge genossen, für die sie sich
früher keine Zeit genommen hatte.
Dies galt für die gesamte Phase ihrer
Erkrankung, besonders aber für diese letzten Wochen. Bemerkenswert
und auch Ausdruck ihrer Lebenseinstellung war die ausschließlich positive Bewertung der eigenen medizi-
nischen Betreuung. Sie war eine perfekte Ärztin und auch eine perfekte
Patientin.
Eveline Wandel stand für Fleiß, Korrektheit, Disziplin, selbstlosen Einsatz, Perfektion, Zuverlässigkeit,
Gradlinigkeit und Loyalität. Sie war
immer positiv, sprühte vor Energie
und Optimismus. Dass diese Lebendigkeit und Präsenz wegen einer tödlichen Erkrankung nun nicht mehr
sein soll, schockiert uns und wir können es kaum fassen. Gewiss ist, dass
wir sie nicht vergessen können, nicht
vergessen wollen und nicht vergessen
werden.
Für die Gesellschaft für Nephrologie
und Arbeitsgemeinschaft für
Klinische Nephrologie
Hans Köhler, Homburg/ Saar
Andreas Schwarting, Mainz
Oliver Schreiner, Mainz
IMPRESSUM
Herausgeber:
Gesellschaft für Nephrologie, c/o Abteilung für Nephrologie, Klinik für Innere Medizin III,
Währinger Gürtel 18-20, A-1090 Wien
Erscheinungsort: Wien, Verbreitung: Deutschland - Österreich - Schweiz
Für den Inhalt verantwortlich:
Prof. Dr. W. Druml, Wien, Prof. Dr. K.-U. Eckardt, Erlangen-Nürnberg, Prof. Dr. W. Fassbinder, Fulda, Prof. Dr. J. Floege, Aachen,
Prof. Dr. F. Frey, Bern, Prof. Dr. H. Geiger, Frankfurt, Prof. Dr. B. Grabensee, Düsseldorf, Prof. H. Haller, Hannover, Prof. Dr. Dr. W. H.
Hörl, Wien, Prof. Dr. D. Kerjaschki, Wien, Prof. Dr. H. Köhler, Homburg/Saar, Prof. Dr. K. Kühn, Karlsruhe, Prof. Dr. A. Kurtz,
Regensburg, Prof. Dr. F. Lang, Tübingen, Prof. Dr. J. Mann, München, Prof. Dr. G. Mayer, Innsbruck, Prof. Dr. M. Mihatsch, Basel,
Prof. Dr. G. A. Müller, Göttingen, Prof. Dr. H. Murer, Zürich, Prof. Dr. R. Oberbauer, Wien, Prof. Dr. B. Osten, Halle, Prof. Dr. H.
Pavenstädt, Münster, Prof. Dr. J. Pfeilschifter, Frankfurt, Prof. Dr. E. Ritz, Heidelberg, Prof. Dr. B. Rossier, Lausanne, Prof. Dr. D.
Schlöndorff, München, Prof. Dr. J. Steiger, Basel, Prof. Dr. C. Wanner, Würzburg, Prof. Dr. G. Wolf, Jena, Prof. W. Zidek, Berlin
Der Inhalt namentlich gekennzeichneter Beiträge spiegelt die Meinung der Verfasser wider und muss nicht mit jener der Redaktion übereinstimmen.
Ziele der NEPHRO-News:
Diskussionsforum und Informationen zu aktuellen Themen der klinischen Nephrologie und Hypertensiologie für Nephrologen,
nephrologisch interessierte Krankenhausärzte, aber auch niedergelassene Internisten und Allgemeinmediziner.
Kommentare und Zuschriften erbeten an:
Abteilung für Nephrologie, Klinik für Innere Medizin III, Währinger Gürtel 18-20, A-1090 Wien
Fax: +43 (1) 40400 4392, E-Mail: [email protected]
Heftpreis: € 10,-, Jahresabonnement: € 60,Copyright & allgemeine Hinweise:
Mit der Annahme eines Beitrags zur Veröffentlichung erwirbt der Verlag vom Autor alle Nutzungsrechte, insbesondere das Recht der weiteren Vervielfältigung und Verbreitung zu gewerblichen Zwecken mit Hilfe fotomechanischer oder anderer Verfahren. Die Zeitschrift sowie alle in ihr enthaltenen einzelnen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen schriftlichen Zustimmung des Verlags. Das giltinsbesondere für Vervielfältigungen, Bearbeitungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen und die Einspeicherung und Verarbeitung in elektronischen Systemen. Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen sind anhand anderer Literaturstellen oder der Packungsbeilage auf ihre Richtigkeit zu überprüfen. Der Verlag übernimmt keine Gewähr.
Verleger/Anzeigen:
Medicom Verlags GmbH, Koloman-Wallisch-Platz 12, Postfach 1, A-8600 Bruck/Mur,
Tel.: +43/3862/56 400-0, Fax: +43/3862/56 400-16
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E-Mail: [email protected], Nephro-News-Archiv unter: www.medicom.cc
NEPHRO - NEWS
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Kongress für Nephrologie - Tübingen
Kongress für Nephrologie 2008
27. bis 30. September 2008, Tübingen
39. Kongress der Gesellschaft für Nephrologie (GfN)
41. Jahrestagung der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Klinische Nephrologie (DAGKN)
Verehrte, liebe Kolleginnen und Kollegen,
die Vorbereitungen zum Kongress für Nephrologie 2008 sind weit fortgeschritten. Wir können Ihnen schon jetzt das wissenschaftliche
Programm fast vollständig vorstellen. Das Rahmenprogramm ist fertig. Wir laden Sie ein,
während des Kongresses neue wissenschaftliche Aspekte, ein Update der
klinischen Nephrologie, aber auch
Tübingen zu erleben.
Wir haben den großen Vorteil,
schon viele Jahre zusammen an
der Universität zu arbeiten und dadurch die Nephrologie im Ganzen,
von der Theorie bis zur Klinik zu überblicken. Diesen Vorteil nutzend, haben wir das
Programm so aufgebaut, dass das Spektrum
der Referate von der Grundlagenforschung bis
zu den neuesten Ergebnissen in der Klinik
reicht. Sieben Themenblöcke (Grundlagen, experimentelle Nephrologie, integrative Nephrologie, klinische Nephrologie, Dialyse/Apherese,
Transplantation, Varia) ziehen sich durch den
gesamten Kongress. Besonders interessante
und wichtige Themen werden in fünf Plenarsitzungen von international renommierten Kollegen vorgetragen.
Der Kongress in Tübingen soll vor allem junge Wissenschaftler ansprechen. Dazu sind
möglichst viele freie Vorträge geplant, sowie
Programme rund um die Universität und die
Stadt Tübingen. Für Doktoranden wird
der Eintritt frei sein. Es stehen preiswerte und für Doktoranden sogar einige freie Übernachtungsmöglichkeiten zur Verfügung.
Das Rahmenprogramm bietet Tübingen und seine interessante Umgebung, aber auch abendliche Entspannung
vom Konzert bis zur U40-Party. Sie werden
Tübingen lieben lernen. Ein Tip: Tübingen erschließt sich insbesondere, wenn man auch dort
wohnt – die schönsten Übernachtungsmöglichkeiten sind begrenzt. Melden Sie sich deshalb möglichst bald an.
Prof. Dr. F. Lang, Prof. Dr. T. Risler
Veranstaltungsort: Eberhard Karls Universität Tübingen, Neue Aula/Kupferbau
Tagungsleitung: Prof. Dr. Florian Lang, Prof. Dr. Teut Risler, Tübingen
Tagungssekretär: Dr. Björn Friedrich, Tübingen
Kongress- und Ausstellungsorganisation: Aey Congresse GmbH, www.aey-congresse.de
www.nierengesellschaft.de und www.nephrologie.de
NEPHRO - NEWS
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Kongresse
• 10. Nephrologischer Abend in Weimar
11. September 2008
WEIMAR, Deutschland
Information: HELIOS Klinikum Erfurt GmbH
CA Dr. med. Christoph C. Haufe
Telefon: +49 / 361 / 781 52 50
E-Mail: [email protected]
www.colloquium-nephrologicum.de
• 10. International Symposium on Albumin
Dialysis in Liver Disease (ISAD)
12. - 14. September 2008
ROSTOCK-WARNEMÜNDE, Deutschland
Information: Universität Rostock
Prof.Dr. Steffen Mitzner
Telefon: +49 / 381 / 7766
E-Mail: [email protected]
www.albumin-dialysis.org
• ERA-EDTA CME Course 2008
20. September 2008
COBURG, Deutschland
Information: Aey Congresse, Grit Lommatzsch
Telefon: +49 / 30 / 290 06 59-4
E-Mail: [email protected]
www.aey-congresse.de
• ISN Nexus Symposium on Transplantation
and the Kidney: New Insights into Pathogenesis
and Management of CAD
25. - 28. September 2008
ROM, Italien
Information:
www.associationhq.com/ISN/nexus/transplantation
• 39. Kongress der Gesellschaft für Nephrologie
(GfN) und 39. Jahrestagung der Deutschen
Arbeitsgemeinschaft für Klinische Nephrologie
(DAGKN)
27. - 30. September 2008
TÜBINGEN, Deutschland
Information: Verband Deutsche Nierenzentren der
DDnÄ e.V.
Telefon: +49 / 202 / 24 84 50
E-Mail: [email protected], www.dnev.de
• Gemeinsame Jahrestagung der Österreichischen
Gesellschaft für Hypertensiologie und der
Österreichischen Gesellschaft für Nephrologie
17. - 18. Oktober 2008
SALZBURG, Österreich
Information: convention.group
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Telefon +43/ 1 / 4068340
E-Mail: [email protected]
www.conventiongroup.at
• 30. Symposium der Arbeitsgemeinschaft
für nephrologisches Personal (AfNP)
25. - 26. Oktober 2008
FULDA, Deutschland
Information: AfnP e.V., Arbeitsgemeinschaft für
nephrologisches Personal
Telefon +49/ 7345 / 22933
E-Mail: [email protected], www.afnp.de
• ASN Renal Week 2008
4. - 9. November 2008
PHILADELPHIA, USA
Information: www.asn-online.org
• Highlights im Herbst Nephrologie aktuell für Klinik und Praxis
20. November 2008
ERFURT-LINDERBACH, Deutschland
Information: HELIOS Klinikum Erfurt GmbH
CA Dr. med. Christoph C. Haufe
Telefon: +49 / 361 / 781 52 50
E-Mail: [email protected]
www.colloquium-nephrologicum.de
• 6. Dreiländer-Kongress
Nephrologische Pflege
20. - 22. November 2008
KONSTANZ, Deutschland
Information: Fachverband nephrologischer
Berufsgruppen (fnb)
Telefon +49/ 6142 / 408549
E-Mail: [email protected]
www.nephro-fachverband.de
• Nephrologisches Jahresgespräch 2008
21. - 23. November 2008
MANNHEIM, Deutschland
Information: Verband Deutsche Nierenzentren
der DDnÄ e.V.
Telefon +49/ 202 / 24845-0
E-Mail: [email protected], www.dnev.de
• 40th Annual Meeting
Swiss Society of Nephrology
3. - 5. Dezember 2008
ST. GALLEN, Schweiz
Information: www.nephro.ch/congress
E-Mail: [email protected]
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s.c. Injektionsart wurde kein Unterschied bezüglich der zu verabreichenden durchschnittlichen wöchentlichen Dosis beobachtet. Therapieumstellung von rHuEPO: Die Aranesp® Anfangsdosis (μg/Woche) wird bestimmt durch
Division der wöchentlichen Gesamtdosis von rHuEPO (IE/Woche) durch 200. Bei Patienten, die von hohen Dosen i.v. rHuEPO umgestellt wurden, mussten auf Grund der höheren Potenz von Aranesp®, Dosisanpassungen vorgenommen werden, um eine überschiessende Hämotopoese zu korrigieren. K Überempfindlichkeit gegenüber Darbepoetin alfa, rHuEPO oder einem der sonstigen Bestandteile. Schwer kontrollierbarer Bluthochdruck. V Eisenstatus vor und während der Behandlung bestimmen. Bei Nicht-Ansprechen auf die Therapie unverzüglich nach den ursächlichen Faktoren suchen. Blutdruck überwachen. UW Die in klinischen Studien am häufigsten
gemeldeten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse waren Thrombose des Gefässzuganges, Herzinsuffizienz und Arrhythmien. Es gab keine signifikanten Unterschiede im Auftreten von unerwünschten Ereignissen
zwischen Patienten, die Aranesp® oder ein anderes rHuEPO erhielten. P Aranesp® Fertigspritzen mit 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300 und 500 μg Darbepoetin alfa. Aranesp® SureClickTM 20, 40, 60, 80, 100,
150, 300 und 500 μg Darbepoetin alfa. Stand der Information Juni 2007, Version 110607. Verkaufskategorie A. Amgen Switzerland AG, Zählerweg 6, 6301 Zug, Tel. 041 369 01 00. © 2007 Amgen Switzerland AG