Exempel på dugga - Ping-Pong

SKRIFTLIG DUGGA AVSNITT 6 HT 07 12 10
Totalt 30p; 15p krävs för godkänt.
1
(1p) Vilket av följande påståenden rörande HMP- ("hexose monophosphate") shuntens
funktioner är EJ korrekt?
a)
b)
c)
d)
e)
I HMP-shuntens irreversibla del bildas NADPH som behövs vid t.ex. fettsyrasyntes
och kolesterolbiosyntes.
I HMP-shunten bildas ribos-5-P som behövs för nukleotidsyntes.
HMP-shunten är en metabol väg för att metabolisera olika pentoser och för att
omvandla olika aldoser och ketoser i varandra.
HMP-shuntens irreversibla del är speciellt betydelsefull i levern p.g.a. lipogenes,
kolesterolbiosyntes och gallsaltsbildning.
Aktiviteten i HMP-shuntens huvudreglerade enzym (glukos-6-fosfat-dehydrogenas)
uppregleras av glukagon.
Svar: Alternativ E är fel då enzymet uppregleras av insulin.
2
(1p) Vilket av följande påståenden rörande elektrontransportkedjan (andningskedjan/) är
EJ korrekt?
a)
b)
c)
d)
e)
Innehåller fyra enzymkomplex, som pumpar elektroner protoner till det
intermembranösa rummet.
Innehåller två mobila "carriers"(coenzym Q och cytokrom c) som transporterar
elektroner mellan komplex I/II och III, respektive mellan komplex III och IV.
I komplex I omvandlas NADH till NAD+ och i komplex II omvandlas FADH2 till
FAD.
I komplex IV omvandlas O2 till H2O.
Elektronöverföringen till eller från coenzym Q är speciellt känsligt vad avser
elektronläckage ett läckage som kan led till bildning av superoxidanjoner.
Svar: Alternativ A är fel då komplex II ej pumpar protoner till det intermembranösa
rummet.
3
(3p) Celler utrustade med mitokondrier kan vid aerob metabolism utnyttja en större del
av energiinnehållet i olika substrat, jämfört med vad som är möjligt vid anaerob
metabolism. Citronsyracykeln (Krebs cykel/ TCA-cykeln) är helt essentiell i detta
sammanhang. Sammanfatta i en summaformel betydelsen av TCA-cykeln vad gäller
energibildning (OBS ange också ingående coenzymer och nukleotider liksom mängder av
dessa). Summaformeln skall också innehålla ingångssubstratet som bildas vid glykolys
eller lipolys och avgående produkter (OBS inga intermediärer eller enzymer behöver
anges). Ange också hur cykelns aktivitet påverkas av högenergisignaler samt ange två
exempel.
Svar: (oxaloacetat) + acetylCoA + 3NAD+ + 1FAD + 1 GDP + Pi CoA + 2 CO2 +
3 NADH + 3H+ + 1 FADH2 + 1 GTP + (oxaloacetat).
Högenergisignaler ATP och NADH dessa hämmar TCA-cykelns huvudreglerade
enzymsteg.
4
(2p) För att upprätthålla nivåerna av blodglukos under natten, då man vanligtvis inte
tillför några näringsämnen till kroppen, ställs metabolismen om bland annat genom att
nivåerna av hormonet glukagon ökar. Redogör för glukagons signaltransduktion (från
receptorproteinets uppbyggnad fram till och med aktivering av första intracellulära
cytoplasmatiskt lokaliserade målenzym).
Svar: Signaltransduktion för glukagon: 7-TM-receptor, trimert G-protein där G binder
GDP, utbytte av GDP mot GTP, dissociation av G -GTP som binder till och aktiverar
enzymet adenylatcyklas. Enzymet katalyserar omvandling av ATP till cAMP + PPi.
cAMP binder till regulatoriska subenheter på det tetramera enzymet PKA (två
regulatoriska subenheter och två katalytiska). Inbindningen leder till strukturpåverkan och
dissociation och därmed aktivering av de katalytiska PKA-subenheterna.
5
(3p) Via glukagons signaltransduktionsmekanism (se fråga 4) aktiveras bland annat
nedbrytningen av leverglykogen. Beskriv reaktionsstegen (substrat och produkt) i denna
nedbrytning (starta med enzymet i fråga 4) samt ange vilka enzymer som gör vad i
glykogenolysen.
Svar: Aktivt PKA fosforylerar och aktiverar enzymet glykogenfosforylaskinas som i sin
tur fosfrorylerar och aktiverar glykogenfosforylas. Glykogenfosforylas klyver genom
fosforolys m.h.a. oorganiskt fosfat alfa-(1-4)-bindningar i glykogen ända fram till 4
enheter från ett greningsställe i glykogen. Genom fosforolysen bildas glukos-1-fosfat. För
att nedbrytningen skall kunna fortsätta förbi alfa-(1-6) greningsställena i glykogen behövs
ytterligare ett enzym "debranching enzyme". Detta enzym är uppbyggt av två katalytiska
domäner med olika enzymatiska aktiviteter där den ena domänen [oligo-alfa(1-4) alfa(1-4)-glukantransferas] förflyttar tre av de fyra glykosidresterna innan ett
greningsställe till en närliggande icke reducerande ände. Den andra enzymatiska aktivitet
hos "debranching enzyme" [amylo-alfa(1-6)-glukosidas] klyver sedan genom hydrolys
den återstående glukosresten vid greningsstället varvid glukos frigörs.
6
(3p) För att upprätthålla blodglukosnivåerna vid fasta och/eller då glykogendepåerna är
uttömda måste kroppen periodvis syntetisera glukos. Redogör för de energikrävande
reaktionsstegen i glukoneogenesen (substrat, produkt, enzymer, ev. coenzymer) samt
ange energikostnaden i form av ATP-ekvivalenter vid bildning av glukos från laktat.
Svar: Det kostar sex ATP-ekvivalenter för att bilda en molekyl glukos från två molekyler
laktat.
De energikrävande reaktionsstegen i glukoneogenesen är:
a) pyruvat + CO2 + ATP /enzym: pyruvatkarboxylas ; coenzym biotin/ oxaloacetat
+ ADP + Pi
Efter uttransport från mitokondrien till cytosolen (mellanform malat):
b) oxaloacetat + GTP /enzym: fosfoenolpyruvatkarboxykinas/ fosfoenolpyruvat
(PEP) + CO2 + GDP + Pi
c) 3-fosfoglycerat + ATP /enzym: [3-]-fosfoglyceratkinas/ 1,3-bisfosfoglycerat +
ADP
7
(2p) För att långa fettsyror (LCFA) skall kunna oxideras i till exempel muskulaturen
måste de efter upptag i muskelcellen transporteras in i mitokondrierna.
Redogör för transporten av en lång fettsyra från blodbanan till mitokondriematrix samt
redogör för de molekylära förändringar (substrat, produkter, enzymer ev. hjälpproteiner)
som fettsyran genomgår under denna transport.
Svar: [Intransport av fettsyran i muskelcellen sker antagligen m.h.a av något
fettsyretransporterande protein (FATP) och/eller m.h.a. av något fettsyrebindande protein
(FABP).]
I cytsolen aktiveras fettsyran m.h.a. acylCoA-syntetas som anses sitta bundet till det yttre
mitokondriemembranet:
fettsyra (=acyl) + CoASH + ATP acyl-CoA + AMP + PPi
För intransport av den aktiverade fettsyran in i mitokondriematrix användes
karnitinskytteln:
a) acyl-CoA + karnitin /enzym: karnitinpalmitoyltransferas 1 - CPT 1/ CAT I/ acyl-karnitin + CoASH
b) translokering av acyl-karnititin (mot karnitin) över det inre mitokondriemembranet
m.h.a. en antiport,
c) acyl-karnitin + CoASH /enzym: karnitinpalmitoyltransferas II - CPT II/
CAT II/ acyl-CoA + karnitin.
8
(2p) Då leverns kapacitet att metabolisera acetyl-CoA överskrids bildas ketonkroppar
som kan exporteras från levern till blodbanan för att utnyttjas som
alternativt/komplementärt bränsle till glukos. Beskriv med reaktionsformler (eller med
strukturformler) hur två olika ketonkroppar bryts ned till en substans som kan användas i
citronsyracykeln i extrahepatisk vävnad såsom hjärnan.
Svar: a) 3-hydroxybutyrat + NAD+ /enzym: 3-hydroxybutyratdehydrogenas/ acetoacetat + NADH,
b) acetoacetat + succinyl-CoA /enzym: tioforas/ acetoacetyl-CoA + succinat,
c) acetoacetyl-CoA + CoASH /enzym: tiolas/ acetyl-CoA + acetyl-CoA
9
((2p) Bestämning av två olika transaminaser används vid klinisk diagnostik. Vilka två
enzymer åsyftas? Vad är en ökad halt av dessa enzymer i blodet ett tecken på? Beskriv
genom att ange substrat och produkter EN av de två reaktionerna som katalyseras av
dessa transaminaser?
Svar: ASAT och ALAT är två s.k. transaminaser som är viktiga för
aminosyrametabolismen i vår kropp. [Ekvilibrium för dessa reaktioner ligger runt ett och
riktningen styrs huvudsakligen av tillgången på substrat respektive produkter.] Om man
kan detektera en ökning av ett eller båda av dessa transaminaser i blod indikerar detta
vävnadsskada av något slag.
Ofta är ASAT>ALAT vid hjärtinfarkt och ALAT>ASAT vid leverskada.
ALAT: Ala + -ketoglutarat pyruvat + Glu
ASAT: Glu + oxaloacetat -ketoglutarat + Asp
10
(3p) Statiner tillhör en grupp av läkemedel, som ofta skrivs ut till patienter med förhöjda
blodfetter (kolesterol). Statiner påverkar det huvudreglerade steget i
kolesterolbiosyntesen. Ange substrat, produkt samt enzym (alternativt beskriv den
kemiska processen) för detta metabola steg. Ge två principiellt olika exempel på hur det
kan regleras endogent.
Svar: HMG-CoA [3-hydroxy-3-metylglutaryl CoA] + 2NADPH + 2H+ /enzym:
HMG-CoA-reduktas/ mevalonsyra + 2NADP+ + CoA (tioesterbindningen reduceras till
en alkohol och CoA). Kan regleras kovalent via AMP-beroende kinas
(AMPKA/proteinfosfatas) samt på gennivå (insulin/glukagon eller av kolesterol och
bindning till ”sterol regulatory element binding protein” (SREBP)).
11
(2p) Vad innebär oxidativ deaminering och hur är den kopplad till ureacykeln? Ange
substrat och produkter! Vad heter enzymet och i vilka organ samt var i cellen sker denna
reaktion?
Svar: Avspjälkning av NH3 från glutamat som då blir alfa-ketoglutarat. Basen NH3
reagerar med vatten, och ammoniumjonen som då bildas är substrat vid bildningen av
karbamoylfosfat (se nedan). Enzymet heter glutamatdehydrogenas och finns speciellt i
lever och njurens mitokondrier.
12
(2p) Den vanligaste enzymmutationen i ureacykeln rör ett av de mitokondriellt
lokaliserade enzymerna (ornitin-transkarbamoylas). Denna mutation drabbar levande
födda män i en frekvens av 1:30000. Redogör för de två mitokondriellt lokaliserade
stegen i ureacykeln med angivande av substrat, produkter. Vad heter det huvudreglerande
enzymet, och hur regleras detta enzym?
Svar: CO2 + NH4+ + 2 ATP karbamylfosfat + 2 ADP + Pi; karbamylfosfat + ornitin citrullin + Pi. N-acetylglutamat ökar allsotert hastigheten hos karbamylfosfatsyntetas och
därmed takten i ureacykeln. [N-acetylglutamat erhålles från glutamat och acetylCoA
vilket i sin tur stimuleras av god tillgång på aminosyror.]
13
(1p) Beskriv med ord och skiss de reaktioner som katalyseras av ribonukleotidreduktas
genom att ange den principiella uppbyggnaden av substrat och produkter (strukturformel
för den del av molekylen som förändras).
Svar: Det tetramera enzymet reducerar ribosdelen i nukleotiderna ADP, CDP, GDP och
UDP till motsvarande deoxyribonukleotider (dADP, dCDP, dGDP, dUDP). Den
förändring som sker är att hydroxyl-gruppen i position två på ribos reduceras till ett väte.
Samtidigt oxideras tioredoxin och det bildas vatten.
14
(1p) Vid cancerbehandling med cellgifter kan man ibland få smärtsamma förändringar
kring leder framförallt vid stortån (så kallad sekundär gikt). Gikt kan behandlas med
läkemedlet allupurinol. Ange substrat, produkter och enzym i den reaktion som hämmas
av allupurinol och som ger upphov till bildning av den substans som leder till denna form
av gikt.
Svar: Xantin + H2O + O2 /enzymnamn: xantinoxidas/ urinsyra + H2O2. [Även
reaktionen som leder till bildning av xantin från hypoxantin katalyseras av enzymet
xantinoxidas under bildning av väteperoxid.]
15
(2p) Det finns många olika orsaker till höga blodfetter. Inte bara felaktig kost utan också
flera olika genetiskt betingade orsaker. Vid familjär hyperlipidemi (typ I, II och III) är
orsakerna liksom konsekvenserna helt olika: typ I leder till ackumulering av
kylomikroner i plasma och typ II leder till förhöjda nivåer av LDL i plasma.
Ange två olika proteiner, vars förändrade funktion, kan leda till en ökning av
kylomikroner i plasma. Motivera genom att kortfattat beskriva vilken funktion de angivna
biokemiska molekylerna har.
Svar: Hyperlipidemi (typ 1) kan bero på bristande funktion i apolipoproteinet CII, som
fungerar som proteinaktivator till enzymet lipoproteinlipas, samt nedsatt funktion i
enzymet självt. Lipoproteinlipas uttrycks bland annat i skelettmuskulatur och fettvävens
kapillärbäddar och klyver av fettsyror från de triacylglyceroler som transporteras med
kylomikronerna.