Diapositiva 1 - Sabin Vaccine Institute

Curso Latinoamericano de Vacunas
Estado del Desarrollo de
Vacunas contra el Dengue
Claudio F. Lanata, M.D., M.P.H
Investigador Titular,
Instituto de Investigación Nutricional – IIN;
Director Científico
US Navy Medical Research Unit 6 – NAMRU 6;
Profesor, Escuela de Medicina,
Universidad Peruana de Ciencias Aplicadas – UPC;
Lima, Perú.
Westin Hotel, 28 Noviembre 2012
Declaración:
Las opiniones expresadas en esta presentación
son de responsabilidad exclusiva del autor y no
deben interpretarse como posición oficial o que
reflejen la opinión del Ministerio de Marina, de
Defensa o del Gobierno de los Estados Unidos
de Norteamérica, ni de las instituciones donde
el autor trabaja.
2
Que vamos a tratar hoy día?
• La importancia de una vacuna contra el dengue.
• Historia de la vacuna contra el dengue de
Sanofipasteur.
• Resultados iniciales de la eficacia de la vacuna contra
el dengue de Sanofipasteur.
• Estado del desarrollo de otras vacunas contra el
dengue.
• Preguntas.
El Dengue en el Mundo
2/5 partes población mundial en riesgo.
Incidencia anual 50 a 100 millones de casos
500.000 hospitalizaciones anuales
20.000 muertes por año
El Dengue en América

Es un problema creciente.

Las acciones de control que se
están implementando no están
funcionando.
OPS 2002
Evolución de Casos de FD y FHD en
Las Américas de 1990 a 2010
1,800,000
60,000
50,000
1,200,000
40,000
1,000,000
30,000
800,000
600,000
20,000
400,000
10,000
200,000
0
0
Años
FD
FHD
Fuente: OPS Dengue, Informe annual de los países de las Américas
http://new.paho.org/hq/index.php?option=com_content&task=view&id=264&Itemid=363&lang=es
Casos de FHD
1,400,000
1980
1981
1982
1983
1984
1985
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
Casos de Fiebre por dengue
1,600,000
Global Dengue Risk & WHO NTD
Goals
Simmons CP, et al. N Engl J Med. 2012
WHO NTD group (WHA, Geneva - May 2012)
Targets and milestones for control of neglected tropical diseases, 2015-2020
• To reduce dengue deaths by 50% by 2020
• To reduce dengue morbidity by at least 25% by 2020
• To better ascertain the true burden of the disease by 2015
World Health Organization. Report of the WHO strategic and Technical Advisory Group for Neglected Tropical Diseases, Geneva, Switzerland 24–25 April 2012. Available at
http://www.who.int/neglected_diseases/NTD_STAG_Report_2012.pdf
Porque se necesita una vacuna contra
el dengue?
• No hay tratamiento
• Si se presenta un dengue hemorrágico solo se
puede dar medidas de soporte y esperar que
el paciente mejore
• Las campañas de erradicación del dengue no
están funcionando
• El dengue se va a quedar en las zonas
endémicas.
CYD dengue vaccine:
tetravalent combination of recombinant LAV
•
•
•
1
Four genetic constructs are created, one for each serotype
All are based on same YF 17D backbone
Insertion of E and prM genes, isolated from each serotype
prM
E
2
prM
E
3
prM
E
4
prM
E
C
YFV17D non-structural genes
CYD1
CYD2
CYD3
CYD4
LAV=live attenuated vaccine; YF-17D=yellow fever vaccine 17D; CYD=ChimeriVax-dengue
4. Guy B, et al. Vaccine 2011;29:7229–7241
Oct 2012
|
9
Characterization of CYD dengue viruses
Preclinical evaluation: Structure, Safety and Immunogenicity
• Interactions with target APCs :envelope Glycosylation,
binding to DC-SIGN
• Safety and immunogenicity
- Human cells in vitro (DCs, Hep. cells)
- Monkey model
4 individual
chimeric
dengue
viruses
(CYD 1-- 4)
- Non clinical safety (NCS)
Genotypic and Phenotypic Stability
• In vitro and in vivo


Other theoretical risks and GMO aspects
?
• Reversion to virulence
• Recombination
X
• Viscerotropism
• Vector transmission
?
• Breadth of protection
• ADE






Vaccine 2011; 7229-41
Oct 2012
|
10
Global clinical development plan driven by
global epidemiology and vaccine profile
Worldwide Clinical Development
12 Phase II studies
5 Phase I studies
6 completed and 3 ongoing safety and
immunogenicity studies
1 completed proof of concept co-administration
1 ongoing proof of concept Efficacy trial
1 safety and immunogenicity trial for traveler
5 completed safety and immunogenicity
studies
6 Phase III studies
1 completed Lot-to-lot consistency
1 completed safety and immunogenicity study
2 ongoing co-administration. studies
2 ongoing large Efficacy studies in Asia and Latin America
Additional safety and immunogenicity or co-administration
studies in planning
Oct 2012
|
11
Estudio de Fase II de Inmunogenicidad y Seguridad de la
Vacuna Tetravalente ChimeriVaxTM contra el Dengue en
niños sanos de 2 a 11 años previamente vacunados contra
la fiebre amarilla en el Perú (CYD24)
Claudio F. Lanata, M.D., M.P.H
Investigador Titular,
Instituto de Investigación Nutricional – IIN;
Profesor, Escuela de Medicina,
Universidad Peruana de Ciencias Aplicadas – UPC;
Lima, Perú.
¿Cuáles fueron los objetivos del proyecto
de la Vacuna del Dengue en Morropón?
• Evaluar la respuesta inmune contra el
dengue a la vacuna en niños ya vacunados
contra la fiebre amarilla.
• Evaluar las reacciones en el lugar de la
inyección y generales.
Datos del Estudio CYD24 en Piura, Perú
Catacterísticas
Ensayo fase 2, con observador ciego
Objetivo
Inmunogenicidad & seguridad en niños previamente
vacunados contra la FA
Población
300 niños de 2-11 años
Vacunados previamente contra FA (1 a 7años antes de la
inclusión )
Diseño
Grupo 1:
200 niños
Grupo2:
100 niños
Dos grupos: 3 Inyecciones esquema 0-6-12 meses
CYD
CYD
CYD
Placebo
Placebo
Pneumo 23™
Actividades Realizadas
• Se inició un censo casa por casa en Chulucanas desde
julio 2008.
• Se amplió zona del proyecto a La Matanza, Buenos
Aires, Morropón, Yapatera y alrededores por los
problemas con la campaña de medios de
comunicación.
Firma del Consentimiento Informado
Número de consentimientos, despistajes y
vacunados al 7 feb 2009
CYD24 – Eventos Adversos Serios (EAS)
7 SAEs
en 6 participantes
Grupo Vacuna= 2
Grupo Control= 5
Post 1a vacunación= 2
Post 1a vaccunación= 2
Púrpura vascular (172 días
post vacunación. Relacionada a
automedicación (amoxicilina)
Trastorno de la epífisis
Hernia inguino escrotal derecha*
Neumonía
Post 2º vacunación= 2
Intoxicación alimentaria
Infección gastro-intestinal
• No hubo fallecidos
• Todos los EAS fueron hospitalizaciones
• Ningún EAS fue relacionado a las
vacunas, a criterio del investigador
• Todos los niños con estos EAS se
recuperaron
Post 3º vacunación= 1
Hernia inguino escrotal izquierda*
* Mismo niño
Safety Profile By Region and Population
from Key Phase II studies
Latin America – CYD24 (2-11 yrs)
Asia - CYD22 (2-45 yrs)
100
90
TDV-Dose 1 (n=120)
90
Post-Dose 1
TDV-Dose 1 (n=199)
Placebo-Dose 1 (n=99)
Meningo-Dose 1 (n=60)
80
80
70
70
% of subjects
% of subjects
100
Post-Dose 1
60
50
40
30
60
50
40
30
20
20
10
10
0
Any
Anysolicited
Solicited R Systemic
Systemic
100
reactions
Post-Dose 3
90
InjInj
site
site
reactions
0
Unsolicited
Unsolicited AES
AEs
Any Solicited R Systemic
Systemic reactions Inj
Inj site
UnsolicitedAES
AEs
Any solicited
sitereactions Unsolicited
100
TDV-Dose 3 (n=114)
Typhoid - Dose 3 (n=58)
90
80
Post-Dose 3
TDV-Dose 3 (n=199)
PneumoPS-Dose 1 (n=99)
80
% of subjects
% of subjects
70
60
50
40
30
70
60
50
40
30
20
20
10
10
0
Any Solicited R
Any solicited
Systemic reactions
Systemic
Inj site reactions
Inj site
Unsolicited AEs
Unsolicited AES
0
Any Solicited
solicited R
Any
Systemic
Systemic
Inj
Inj site
site
reactions
reactions
Safety profile comparable to control
Decreased reactogenicity after 2nd and 3rd doses
Oct 2012
Similar safety profile
across age groups
Unsolicited
UnsolicitedAES
AEs
|
19
Immunogenicity Overview from Key
Phase II studies
•
Confirmation of balanced PRNT50 immune response against all 4 serotypes following 3 doses
of Tetravalent Dengue Vaccine given at 0, 6, 12 months
1000
GMT
100
10
1
CYD12
CYD22
Serotype 1
CYD24
Serotype 2
Serotype 3
CYD28
Serotype 4
Post-dose 3 GMTs (0, 6, 12 mo schedule) in US (CYD12), Vietnam (CYD22), Peru (CYD24), Singapore (CYD28)
Oct 2012
|
20
Large Safety Database available
• More than 41 000 individuals have been enrolled in this large
development program
• As of August 1st 2012
Age groups
Phase
Total
9-24 Mos
2-11 years
12-17 years
≥18 years
Phase I
0
140
71
185
396
Phase II
179
3368
474
1018
5039
Phase III
1512
10557
10411
1015
23495
Total
1691
14065
10956
2218
28930
Over 28,900 individuals included in all
target age groups have already received at
least one dose of CYD Dengue vaccine
Oct 2012
|
21
CYD 24 – Detección de sospecha de casos de dengue ( a
partir de caso febriles pasivamente notificados)
CASOS SOSPECHOSOS DE DENGUE = 14
Post 3a vacunación = 5
(Oct 2009 – Ago 2010)
Post 1a y 2a vacunación = 9
(Sept 2008 - Sept 2009)
• Todos ellos negativos al: IgM/IgG,
Ag NS1, PCR o aislamiento viral
• Diagnóstico Final :
– Infección respiratoria alta= 1
– Faringitis aguda= 2
– Fiebre tifoidea= 1
– Toxocariasis= 1
– Infección viral de origen
desconocido= 4
• Brote de DENV-1 al Norte de Perú
4 virológicamente
confirmados
3 en grupo control
(n=100)
• Tres IgM+
• Tres Ag NS1+
• Un DENV-1 PCR+
• Todos los casos fueron leves, ninguna
hospitalización, ninguna muerte
1 no virológicamente
confirmado
1 en grupo vacunal
(n=200)
• NS1 Ag +
• DENV-1 PCR +
• Por PRNT Ac a DENV-1
Estudio de Fase III para evaluar la Inmunogenicidad y
Seguridad de la vacuna contra la Fiebre Amarilla
(Stamaril®) administrada concomitantemente con la
Vacuna Tetravalente contra el Dengue a niños sanos de 12
a 13 meses de edad en Colombia y Perú (CYD29).
Claudio F. Lanata, M.D., M.P.H
Investigador Titular,
Instituto de Investigación Nutricional – IIN;
Profesor, Escuela de Medicina,
Universidad Peruana de Ciencias Aplicadas – UPC;
Lima, Perú.
¿Cuáles son los objetivos del proyecto de la
Vacuna del Dengue CYD29?
Objetivo Primario:
•
Demostrar que la respuesta inmunológica de la vacuna
contra la fiebre amarilla (FA) no es inferior en sujetos
sanos que reciben una dosis de Stamaril®
concomitantemente con la primera dosis de la vacuna
tetravalente ChimeriVax™ contra el Dengue ( Grupo 1),
en comparación a sujetos que reciben una dosis de
Stamaril® concomitante con placebo (Grupo 2).
¿Qué procedimientos se harán en el proyecto?
• Participarán 792 niños sanos de 12 a 13 meses de edad, de
Colombia y Perú, divididos en dos grupos de 396 cada uno.
EdadGrupo
12-13 m
13-14 m
18-19 m
19-20 m
24-25 m
26 m
Grupo
1
CYD Dosis
1+
Stamaril
Trimovax*
Prevenar13**
Avaxim 80U**
CYD
Dose 2
Pentaxim***
(DaPt‐IPV//Hib)
CYD Dose
3
Avaxim
Grupo
2
Placebo +
Stamaril
Trimovax*
Prevenar13**
Avaxim 80U**
CYD
Dose 1
Pentaxim***
CYD Dose
2
Avaxim
*En Colombia se aceptara una demora de 1-2 meses en la aplicación de refuerzos de Trimovax (MMR ) y DPTpolio
** De acuerdo al calendario de vacunacion en Bogotá, estas vacunas se ofrecerán a todos los participantes en
el estudio
*** Se ofrecerá Pentaxim como beneficio ( Refuerzo de Hib, DaPT en lugar de DwPT e IPV en lugar de OPV)
Study Clinic Huascar 2
San Juan de Lurigancho, Lima
CYD Dengue vaccine Efficacy trials
Two large-scale Phase III efficacy trials are
ongoing in Asia and Latin America.
Status as of Sept 21st - Results are expected by Q4 2014
CYD14 Phase III Efficacy Study Asia
CYD15 Phase III Efficacy Study Latin America
• Countries: Colombia, Mexico, Honduras, Puerto Rico, and Brazil
• Countries: Thailand, Indonesia, Malaysia, Viet Nam, Philippines
• Sites : 22
• Sites : 11
• Age group: 9–16 years
• Age group: 2–14 years
• Sample size: 20,875 – Vacc 2 complete, Vacc 3 : 25%
• Sample size: 10,278- – Vacc 2 complete, Vacc 3 : 55%
• Expected number of post dose 3 dengue cases: 57
•Expected number of post dose 3 dengue cases: 57
CYD23 Phase IIb Efficacy Study Thailand
• Country: Thailand
• Site: 1
• Age group: 4-11 years
• Sample size: 4002
• Expected number of post dose 3 dengue cases: 27
0
6
Design:
Active surveillance of all dengue cases
Oct 2012
25
12
Number
of cases
|
27
36
48
Follow-up of hospitalized dengue cases
CYD 23 phase IIb efficacy study
• First results published in the Lancet
– Protective efficacy of the recombinant, live-attenuated, CYD tetravalent
dengue vaccine in Thai schoolchildren: a randomised, controlled phase
2b trial
•
•
Oct 2012
Lancet 2012; 380:1559-67
Sabchareon A, Wallace D, Sirivichayakul C, Limkittikul K, Chanthavanich P, Suvannadabba S, Jiwariyavej V, Dulyachai
W, Pengsaa K, Wartel TA, Moureau A, Saville M, Bouckenooghe A, Viviani S, Tornieporth NG, Lang
|
28
CYD23: Phase IIb Efficacy Trial Design
●
●
●
●
Randomized, Observer blind trial
Schedule 0, 6, 12 Months
●
Study group: 3 doses CYD dengue vaccine
●
Control group: Rabies vaccine / Pla / Pla
Reactogenicity
(N=1050)
(Dengue=700 + Control =350)
Immunogenicity
(N=300)
(Dengue=200 + Control =100)
Primary objective:
Assess vaccine efficacy after 3 injections in
preventing symptomatic virologically-confirmed
dengue cases, regardless of severity, due to
any of the 4 serotypes
Viremia & Biological Safety
(N=100)
(Dengue=66 + Control=34)
Sample size calculation
●
●
●
●
(N=4002)
(Dengue=2668 + Control =1334)
Thai children 4-11 years
●
●
Efficacy
4002 subjects needed to observe a minimum
of 27 cases
80% power to demonstrate efficacy (lower
bound of the 95%CI>0)
Assuming:
• True efficacy of 70% after 3 doses
• Lost to Follow up 15%
0
6
12
Active surveillance of all dengue cases
25
Number
of case
36
48 m.
Follow-up of hospitalized dengue cases
Consistent and systematic Dengue Case Detection, Documentation, Virological Confirmation, and
Severity Assessment
Oct 2012
|
29
●
Control (N=350)
Solicited events
●
●
Overall and after each dose, comparable between CYD vaccinees and control
Consistent with previous studies
Unsolicited
●
Oct 2012
Frequency of unsolicited events comparable between CYD vaccinees and control
|
30
r
Fe
ve
ia
he
n
As
t
se
al
ai
SAEs
Reaction
CYD Dengue Vaccine (N=697)
●
Unsolicited
AEs
ia
Solicited Inj.
Solicited
Solicited
Unsolicited
Site
Reactions
Systemic
Systemic
AEs
Reaction
M
Solicited
Inj.
Reactions
Site
Reactions
0
ya
lg
Solicited
Solicited
Reactions
10
M
0
20
he
10
30
da
c
20
40
He
a
30
50
lin
g
40
60
el
0
50
70
Sw
0
60
80
m
a
0
70
90
th
e
0
80
100
Er
y
0
90
n
0
100
Pa
i
0
Percentage of subjects with at least one event (%)
0
CYD23: Solicited reactions after any dose
CYD23: Safety Overview after any dose
Percentage of subjects with at least one event
(%)
0
CYD23 overall safety profile similar in CYD and control groups
(1050 subjects)
CYD23 Immunogenicity*:
Good immune response to all 4 serotypes
Serotype 1
1000
Serotype 2
1000
100
100
10
10
1
1
Pre D1
Post D1
Post D2
Post D3
Pre D1
1 Year F-up
Serotype 3
Post D1
Post D3
1 Year F-up
Serotype 4
1000
1000
Post D2
1000
100
100
100
10
10
10
1
1
Pre D1
Post D1
Post D2
Post D3
1 Year F-up
1
Pre D1
Oct 2012
Pre D1
Post D1
Post D1
Post D2
Post D2
CYD Dengue Vaccine
Post D3
1 Year F-up
Post D3
Control
|
1 Year F-up
31
* Immunogenicity subset n = 300
FV immune subjects at baseline defined as subjects with >= 10 1/dil for at least one serotype with the parental dengue virus strain or for YF titer
CYD 23 phase IIb efficacy study
Efficacy in preventing dengue illness due to any of the four serotypes (PP)
and due to any of the four serotypes and by serotype (ITT)
Post Dose 3
Per Protocol*
(77 cases)
2:1 ratio vaccine to control
At least 1 dose
Intent To Treat
(N = 134)
CYD
Control
CYD
Control
9
10
14
18
Cases
Serotype 1
Vaccine Efficacy % (CI)
Cases
55.6 (-21.6, 84.0)
61.2 (17.4, 82.1)
31
52
17
27
Serotype 2
Vaccine Efficacy % (CI)
9.2 (-75.0, 51.3)
Cases
1
2
3.5
4
(-59.8, 40.5)
11
Serotype 3
Vaccine Efficacy % (CI)
75.3 (-375.0, 99.6)
Cases
0
4
81.9
1
(38.8, 95.8)
5
Serotype 4
Vaccine Efficacy % (CI)
100
Cases
45
32
30.2
(-13.4 ; 56.6)
90
(10.6, 99.8)
76
58
All VC dengue
Vaccine Efficacy % (CI)
* Heterogeneity test for serotype specific efficacy p = 0.034
Oct 2012
|
32
34.9
(6.7, 54.3)
Overall Conclusions
Results demonstrate for the first time that
a vaccine against dengue is possible
•
Excellent safety profile observed
– Well tolerated with no safety signal identified
– Comparable to control and consistent with observations from previous studies
– No enhanced disease in breakthrough infections over 2 years
•
Immune response was consistent with previous studies in SE Asia
– Predictive value of PRNT to be assessed
•
Intent to treat statistical analysis provides evidence of protection against disease caused by 3 of 4
serotypes after at least one dose of sp vaccine
•
Additional data will be provided by ongoing large scale Phase III studies in Asia and Latin America
•
More Scientific and Epidemiology data/interfaced networks are needed to better understand the
complexity of the four Dengue Viruses including vector and Host factors (eg modelling) and prepare
for Vaccination strategies
Oct 2012
|
33
Desventajas de la Vacuna contra el dengue
producida por Sanofipasteur
• 3 dosis administradas cada 6 meses!
• Problemas con la eficacia de al menos un tipo
de Dengue serotipo 2.
• Posible necesidad de desarrollar una vacuna
pentavalente.
Que otras vacunas contra el
dengue están en desarrollo?
• Vacuna viva atenuada quimérica contra el
dengue de Inviragen, USA:
– Antígeno pre-membranico (prM) y de la
membrana (E) de los serotipos 1 a 4 expresados
en la cepa atenuada DENV-2-PDK-53.
– Buenos datos preclínicos.
– Inicio de estudios clínicos.
Nuevas Vacunas contra el Dengue
• Los laboratorios de Enfermedades Infecciosas
de los Institutos Nacionales de Salud de USA:
– > 15 años de investigación de cepas atenuadas.
– Gran cantidad de vacunas vivas atenuadas
monovalentes permitieron seleccionar a 8
mejores candidatos.
– Se ha transferido la tecnología al Instituto
Butantan de Sao Paulo.
– Inicio de estudios de Fase II en Brasil.
Nuevas Vacunas contra el Dengue
• Desarrollo de una vacuna inactivada por
Merck:
– Producción de la proteína de la cubierta (envelop)
del virus del dengue (DEN-80-E) de cada uno de
los 4 serotipos del dengue utilizando el sistema de
producción de la expresión celular de las células
S2 de la mosca Drosophila.
– Buenos resultados preclínicos.
– Inicio de estudios en humanos.
Nuevas Vacunas contra el Dengue
• Vacuna inactivada purificada producida
originalmente por el Instituto Walter Reed del
Ejército Norteamericano y transferida a los
laboratorios GSK.
NMRC & others: DNA (preM+E) + adjuvant
Merck: 80% E recombinant
Expressed in Drosophila cells
NIH: Directed mutagenesis
Delta30 mutations, deletions, point mutations
Stand alone and chimeras
Various: Domain III antigen
5’- C prM
E
NS1
2A 2B
NS3
4A 4B
NS5
WRAIR/GSK: PIV + adjuvant system
Full genome, inactivated, formalin
Sanofi P: YF 17D backbone
Dengue prM and E
Monovalents formulated as tetra-
Inviragen: DENV-2 PDK backbone
Directed mutagenesis
DENV-2/-1, -3, -4 chimera
-3’
Dengue Vaccine Pipeline 2012
Pre-clinical
Phase 1
Phase 2
Phase 2b
Phase 3
SP- Chimerivax*
WRAIR/GSK - LAV
NIH/JHU - ∆30 mut
Development halted
Tetravalent product to endemic regions
NMRC – Tetra DNA + Vaxf.
WRAIR/GSK – PIV + AS
Inviragen – PDK53
Merck / HBI – r80E + ISCO
GenPhar – Cad-Vax
NMRC/Genvec – Adv5_DNA
Mahidol - LAV
FDA – mutF
Carolina – alphavirus vector
VaxInnate – flagellin E
Altravax – flagellin E
Arbovax - mutant
Awaiting safety / immunogenicity
US and Puerto Rico studies - PoConcept
Ongoing trial in PR, other endemic
Tetravalent study ongoing
Unknown future
NHP studies completed
DENV-3 component derailed initial effort, reformulating
NHP study completed, no further development
NHP study completed
NHP study underway
NHP study underway
NHP study underway
Green = human testing; Red = pre-clinical; Blue = DoD involvement
Muchas
Gracias!