exposição a organoclorados e alterações em caracteres sexuais

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
INSTITUTO DE ESTUDOS EM SAÚDE COLETIVA
EXPOSIÇÃO A ORGANOCLORADOS E ALTERAÇÕES EM CARACTERES SEXUAIS
PRIMÁRIOS E SECUNDÁRIOS NA POPULAÇÃO EXPOSTA EM CIDADE DOS
MENINOS, BRASIL
POR
RAPHAEL MENDONÇA GUIMARÃES
ORIENTAÇÃO: DRA. CARMEN ILDES RODRIGUES FRÓESASMUS
RIO DE JANEIRO
SETEMBRO/2011
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
INSTITUTO DE ESTUDOS EM SAÚDE COLETIVA
EXPOSIÇÃO A ORGANOCLORADOS E ALTERAÇÕES EM CARACTERES SEXUAIS
PRIMÁRIOS E SECUNDÁRIOS NA POPULAÇÃO EXPOSTA EM CIDADE DOS
MENINOS, BRASIL
POR
RAPHAEL MENDONÇA GUIMARÃES
TESE APRESENTADA AO INSTITUTO DE ESTUDOS
EM SAÚDE COLETIVA COMO REQUISITO PARCIAL
PARA OBTENÇÃO DO TÍTULO DE DOUTOR EM SAÚDE COLETIVA
ORIENTAÇÃO: DRA. CARMEN ILDES RODRIGUES FRÓESASMUS
RIO DE JANEIRO
SETEMBRO/2011
FICHA CATALOGRÁFICA
G963e
Guimarães, Raphael Mendonça.
Exposição a organoclorados e alterações em caracteres sexuais primários e
secundários na população exposta em Cidade dos Meninos, Brasil / Raphael
Mendonça Guimarães. – Rio de Janeiro: UFRJ/Instituto de Estudos em Saúde
Coletiva, 2011.
240f.; 30cm.
Orientador: Carmen Ildes Rodrigues Fróes Asmus.
Tese (doutorado): UFRJ/Instituto de Estudos em Saúde Coletiva, 2011.
Inclui bibliografia.
1. Saúde ambiental. 2. Inseticidas Organoclorados.
3. Saúde do
adolescente. 4. Medicina reprodutiva. 5. Epidemiologia. I. Asmus, Carmen Ildes
Rodrigues Fróes. II. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Instituto de Estudos
em Saúde Coletiva. III. Título.
CDD 615.9
FOLHA DE APROVAÇÃO
EXPOSIÇÃO A ORGANOCLORADOS E EFEITOS DE EIXO ENDÓCRINO-REPRODUTOR EM CRIANÇAS E
ADOLESCENTES EM CIDADE DOS MENINOS, BRASIL
DISSERTAÇÃO SUBMETIDA AO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM SAÚDE COLETIVA DA UNIVERSIDADE
FEDERAL DO RIO DE JANEIRO - UFRJ, APROVADA PELA BANCA EXAMINADORA COMPOSTA PELOS
SEGUINTES MEMBROS:
_________________________________________
PROF. DRA. CARMEN ILDES RODRIGUES FRÓESASMUS
PROFESSORAADJUNTA DO INSTITUTO DE ESTUDOS EM SAÚDE COLETIVA/UFRJ
_________________________________________
PROF. DR. RONIRRAGGIO LUIZ
PROFESSOR ASSOCIADO DO INSTITUTO DE ESTUDOS EM SAÚDE COLETIVA/UFRJ
__________________________________________
PROFA. DRA. GULNAR AZEVEDO E SILVA
PROFESSORA ADJUNTA DO INSTITUTO DE MEDICINA SOCIAL/UERJ
_________________________________________
PROF. DR. W ASHINGTON LEITE JUNGER
PROFESSOR ADJUNTO DO INSTITUTO DE MEDICINA SOCIAL/UERJ
__________________________________________
PROF. DR. HERLING GREGÓRIO AGUILAR ALONZO
PROFESSOR ADJUNTO DA FACULDADE DE MEDICINA/UNICAMP
Exposição a Organoclorados e Alterações em Caracteres Sexuais Primários e Secundários em Cidade dos
Meninos, Brasil
Raphael Mendonça Guimarães
NOTA INTRODUTÓRIA
Esta tese sintetiza dados referentes a três estudos realizados em Cidade dos
Meninos, Duque de Caxias, Rio de Janeiro, local onde, há cerca de 60 anos, há
exposição a resíduos de pesticidas organoclorados. O primeiro estudo, realizado pelo
Ministério da Saúde, coletou dados clínicos e informações em saúde da população
moradora; um estudo de coorte retrospectiva que objetivou coletar informações sobre
padrões de exposição ambiental aos compostos de contaminação local; e um estudo
transversal menor, conduzido especificamente com adolescentes moradores do local.
A literatura, embora de forma não consistente, aponta para a associação entre
a exposição a compostos organoclorados e diversos desfechos de ordem reprodutora.
Não se tem claro, ainda, se a ocorrência destes desfechos guarda relação com a idade
dos indivíduos ou o momento da vida em que esta exposição se iniciou. Neste sentido,
o escopo desta tese se baseia em:
1. Uma introdução descrevendo os pesticidas organoclorados, seus mecanismos
de desregulação endócrina, e uma narração breve sobre a história da Cidade
dos Meninos;
2. Objetivos;
3. Um capítulo sobre o referencial teórico, que é subdividido em três artigos: um
primeiro sobre os mecanismos fisiológicos de interferência endócrina por
parte dos compostos organoclorados; um segundo sobre os principais efeitos
em adolescentes, grupo considerado de grande vulnerabilidade a interferentes
com atividade estrogênica; e um último que disserta sobre a importância do
estudo da Saúde Ambiental Infantil, considerando a infância como uma janela
de suscetibilidade;
4. Um capítulo referente ao detalhamento dos materiais e métodos utilizados
para contemplar os objetivos específicos;
5. Um capítulo de apresentação dos resultados sob a forma de três artigos: um
primeiro, que avaliou a série histórica de nascimentos no local e a composição
populacional segundo sexo (avaliando, assim, a razão de sexos ao nascimento);
um segundo, que avaliou o padrão de desenvolvimento puberal dos
i
Meninos, Brasil
adolescentes moradores do local; e um terceiro, investigando a associação
entre a ocorrência de atraso puberal com a exposição local a organoclorados;
6. Uma conclusão.
Desta forma, a estrutura desta tese previa a construção de 6 (seis), dos quais 3
(três) são artigos de revisão narrativa, já publicados; e outros 3 (três) com os
resultados pra cada um dos objetivos específicos que serão apresentados na
sequência.
ii
Meninos, Brasil
AGRADECIMENTOS
Talvez esta não seja a melhor forma de contar uma história, mas eu não poderia
perder a oportunidade. Então, com exageros, eu vou ser bem sucinto.
Eu fui uma criança saudável. Apesar dos meus terríveis maus hábitos sobre
alimentação e meu sobrepeso desde o útero dissessem o contrário, gozei de boa saúde
desde o início da vida. E desde o início da vida vi - e vivi - as mesmas dificuldades que
muitas outras crianças também viviam. Era filho de pais separados, fui criado pelos meus
avós. Minha mãe se distanciou ainda cedo, ao se casar de novo, ter a minha irmã e se
mudar prá longe com seu novo marido. Enquanto estava por aqui, pude ter uma boa
educação (embora tivéssemos todo tipo de dificuldades financeiras), e sempre fui cercado
de amor. Lá em casa, a cada domingo e a cada programa que fazia junto com a minha tiamãe e minhas primas-irmãs, via que eu pertencia a uma típica família não-típica. Cresci,
deixei de ser criança, continuei dando algum trabalho com a alimentação (acreditem,
Nuggets e coca-cola não são privilégios só das crianças de hoje).
Tive uma adolescência normal, típica de um menino "criado por vó": sem maior
amor por esporte, com gosto duvidoso (?) pelas coisas e usando a suposta inteligência
para cativar algumas pessoas e causar o distanciamento de outras. Passei alguns anos
vivendo com essa timidez característica, até entrar para o antigo segundo grau. Fiz minha
turma na Fiocruz. Para isso, usei os mesmos atributos de antes, mas agora eles foram bem
mais eficientes. São amigos de verdade, parceiros da vida, que cultivo há 15 anos (Rafael,
Fábio e Paula). E, a esta altura da vida, estes amigos já agregaram outros amigos (Vivi e
Glauco), e com isso temos um grupão que não faz feio nem ao Ross, Chandler, Phoebe,
Monica, Rachel e Joey. Aqueles anos foram cruciais. Foi ali que descobri uma grande parte
das melhores coisas da vida. Foi ali também que decidi muitas coisas da vida, como, por
exemplo, que carreira eu teria.
Eu sei que muitos de vocês podem ser mais ortodoxos, céticos, mas dentre as
muitas dúvidas que eu tive na época sobre que curso e que faculdade cursar (pública,
obviamente, porque o din din lá de casa continuava apertado), eu tive a resposta de
amigos não-vivos que foram, à época, bastante enfáticos com a minha grande dúvida:
"Passei prá enfermagem sem estudar com afinco, sempre gostei de ciências exatas e,
seguindo carreira na área da saúde poderia estar matando um potencial bacana. O que
fazer?" . A resposta foi curta e grossa: "Faça Enfermagem. Suas habilidades com a
matemática serão muito úteis na carreira que você está prestes a começar". Nem teimei.
iii
Meninos, Brasil
Fui lá e destranquei a matrícula, e comecei a cursar a faculdade.
Foram muitos os obstáculos. Muitos livros (caros), despesas de trajeto e
permanência na faculdade... e lá fui batalhando, período por período, para construir o
meu conhecimento, só meu, e que por herança da criação de vó, achava que sendo meu
ele seria o melhor conhecimento de todos. Pois bem. Fui monitor desde o segundo
período, fui estagiário bolsista, bolsista de iniciação científica, acadêmico bolsista...
devagarzinho, aproveitando todas as oportunidades e pinçando o que eu julgava ser
melhor pro que eu já estava gostando de fazer: pesquisar e ensinar. Neste período, meus
avós morreram, minha irmã engravidou aos 15 anos (e em seguida, novamente aos 18), e
eu finalmente sentia que voltava prá casa: fui morar com os meus tios-pais e com as
minhas primas-irmãs. Minha mãe foi morar com minha irmã, com o seu namorado que se
tornou marido, e com a criança que ainda estava por nascer. E ali definitivamente eu
escolhi e fui escolhido pela família que eu queria ter. Eu me formei, briguei com metade
dos meus professores, decidi fincar pé na saúde pública, comecei a estudar saúde do
trabalhador, consolidei mais um grupo de bons amigos com quem tenho contato até hoje
(Cristina, Vanessa, Renata e Jaqueline) e arrumei a maior e melhor preciosidade que eu
poderia ter naqueles anos de faculdade e que eu espero que dure prá sempre (em meio a
muitas confusões, é verdade, mas todas valeram a pena, e eu me lembro disso a cada dia
que eu acordo e a vejo ao meu lado a Camila). Foram muitos os desencontros, muitas as
brigas, mais ainda os momentos felizes. E agora, nessa reta final, a poucos dias de
casarmos, vejo o quanto somos parceiros em todas as coisas. Retomamos, depois de
muitos desacertos, o mesmo nível de cumplicidade que fez a gente se aproximar tanto
desde o início da faculdade, e o que nos segurará um ao lado do outro até sermos bem
velhinhos, e que vai fazê-la levar meu copo de coca-cola (não curto café) no portão
enquanto eu estarei sublimando o nada, como qualquer idoso que se sente confortável
por ter vivido tudo que precisava.
Parti, já formado, para a residência. E lá, além de trabalhar com saúde pública, que
àquela altura já era a minha paixão profissional, experimentei um pouco do que 5 anos
antes os meus amigos não-vivos disseram que seria muito útil: minha habilidade com a
matemática. Comecei a estudar mais a epidemiologia, sem deixar de estudar a saúde do
trabalhador. Conheci duas pessoas que fizeram a diferença prá que eu escolhesse a
epidemiologia: Enirtes e Rosane. São daquelas que você nem acredita que sejam
enfermeiras. Fora dos padrões convencionais, são tão boas que você quer ser igual a elas.
iv
Meninos, Brasil
E aí foi um pulo. Entrei pro mestrado, num híbrido de saúde ambiental (que conheci
indiretamente pela saúde do trabalhador) e epidemiologia. Conheci uma grande amiga, a
Carmen (Pitonisa – piada interna), que tomou gosto pelo meu ritmo acelerado e resolveu
continuar me querendo ao lado dela prá depois retomarmos o doutorado. Uma grande
amiga, com a qual fui construindo uma parceria tão prazerosa, tão sólida, que só fez
crescer a minha vontade de estar sempre pelo IESC, fazendo-me sentir como seu eu
realmente tivesse alguma chance de progredir nesta área. Percorri um ano e meio no
mestrado, e depois disso fui trabalhar na Fiocruz, com pessoas fantásticas (Dóra, Marília,
Rosane, Maria, Claudia, Márcia, Letícia e Valéria), que me faziam chutar cachorros na rua
todos os dias (BTW: Paula, força de expressão), mas me ensinaram muito mais do que eu
achei que fosse aprender em tão pouco tempo. Fiquei lá por 1 ano. E neste período
também, prá não deixar a história ficar monótona, eu ganhei mais dois irmãos que
bagunçaram um pouco a família não típica: eu morava com meus tios-pais e minhas
primas-irmãs; e agora meus tios-pais, por entenderem que não tínhamos estrutura para
lidar com todos os problemas sociais que vieram após o nascimento dos meus sobrinhos,
resolveram adotá-los. Um de cada vez. Primeiro veio a Bia, e 3 anos depois o Alvinho. E aí
todos nós lá em casa, apesar de nunca termos imaginado que isso aconteceria (até porque
regularmente nos preveníamos contra isso), viramos um pouco pais de duas crianças com
menos de 25 anos. Trocamos fraldas, dedicamos tempo (mesmo não tendo), demos
carinho (sempre na mesma intensidade que recebemos quando éramos assim pequenos)
e passamos a dividir o pouco (prá mim já não era tão pouco) que tínhamos. Revendo as
contas: agora lá em casa éramos eu, tio-pai, tia-mãe, duas primas-irmãs, duas crianças, e a
Camila, que mesmo não morando conosco, foi prontamente adotada por todo mundo lá
em casa, tornando-se a única cunhada e nora que transitava por lá.
Nessa época comecei a trabalhar também no Aprimore. E de lá sai um grupo todo
especial de pessoas com quem eu convivo faz um tempo e de quem eu constantemente
ouço dizer: “pena que o módulo de saúde pública não é maior”: Adriana, Patrícia, Andréia,
Zé, Tatiane, Ivy, Karine, Valéria, Débora, Beth, Raquel e Marco Aurélio.
Bem, depois daquele ano na Fioca, concorri e entrei pro doutorado. A esta altura,
a Clara havia casado, a Leca havia se aprumado prá casar e eu continuava enrolando a
Camila (já parecíamos o Rui e a Vani, éramos noivos há 5 anos). Mas sempre com uma
meta comum: queríamos, prá casar de verdade, comprar nossa casa, fazer uma super
viagem de lua de mel, e uma comemoração pela data. E lá se foram estes tais 5 anos.
v
Meninos, Brasil
Muitas noites não dormidas e muitos dias estressantes (esqueci de comentar, em meio a
todas as atividades que fazia no que eu realmente gostava de trabalhar, o ensino e a
pesquisa, eu acumulei, ao longo de 5 anos, passagem por 1 hospital privado, dois federais,
e dois estaduais, além da residência e do mestrado). Com a Camila não foi diferente:
residência, mestrado, 2 instituições privadas, 2 federais e 1 estadual. Em cada um destes
lugares, apesar de problemas com as equipes, problemas com chefias difíceis, e com
inúmeras dificuldades no trabalho, fiz amigos especiais. No meu mestrado (Lessa e
Denise, um psicólogo e uma psiquiatra... porque não poderia ser diferente), no mestrado
da Camila (Letícia, querida amiga que não me deixa esquecer que nunca é tarde prá
recomeçar; Lívia, minha grande amiga epidemiologista e agora companheira de UFRJ; Vivi
e Herval, meu casal de padrinhos doidos preferido; Laércio,
Dani e Cléber –
mamãããããããããããããão), no Gaffrée (Luzia, Elaines, Milena, Solange, Silvana, Paula,
Cristiane e Heloísa. Especialmente o Ronaldo, que por ser grande e estourado como eu
foi, por algum tempo, dito “meu pai” no HUGG; e a Déia, que só pode ter sido separada
de mim na maternidade. Como pode ser tão parecida? E melhor, ainda me deu de
presente 4 grandes presentes: o Sandro, o Sandrinho, a Isa e o Pedrinho) e na SESDEC
(Renata, Kamile, Dudu, Sérgio, Pedro e Lise).
Agreguei ainda ao meu círculo a família e os amigos da Camila (tenho a mania de
roubá-los para mim, porque sou mais simpático que ela): respectivamente, Tia Gerci, Tio
João, Denise, Patrícia, Bruno, Bárbaras, Aninha – que não gosta de mim não sei pq, deve
ser coisa de outras vidas – Humberto, Gizelle, Humbertão; e Ana, Aurélio, Rebecca, Pedro,
Marquinho, Renato, Bernardo, Paola, Nelson, Aline e Raquel.
Ao longo do doutorado, tive os eventos mais importantes da minha vida.
Finalmente compramos nosso apartamento, conseguimos fazer o pé de meia, nos
aprumamos prá casar de verdade (BTW: esta tese foi escrita entre convites de palha,
tafetás, votos de casamento e bem casados), viajamos, as crianças continuaram
crescendo, minhas irmãs continuaram bem casadas com o Dani e com o Rafa (que foram
as melhores aquisições para a família); meus sobrinhos estudando: Bia, quando pequena,
pedia prá levar o livro do "Tio Medronho" prá escola. Agora só quer saber do caderno da
Tinker Bell (que no meu tempo e no de todo mundo que está lendo isso aqui se chamava
Sininho); já o Alvinho, menos ambicioso, só quer saber mesmo do Ben 10 e do Relâmpago
Mc Queen. Ou ele vai ser engenheiro ou vai virar super-herói, ele ainda não decidiu.
Tive ainda uma surpresa inusitada, que me fez reescrever uma linha desta história
vi
Meninos, Brasil
familiar depois de entregar a tese à banca: serei titio! Minha irmã caçula resolveu furar a
fila e, numa manobra ninja, resolveu provar que definitivamente estamos ficando velhos e
que outra geração está por vir!
Conheci as Américas, parte da Europa, até na Coréia eu fui parar. Fui conhecer a
IARC, e lá me apaixonei pela Epidemiologia do Câncer, curiosamente a área de interesse
também da marida (e eu que lutei tanto prá que isso não acontecesse). Vi também a
própria marida ter seu sonho realizado, e se tornar MCT (como ela mesma diz) no INCa.
Então, juntos, conquistamos nossos maiores desejos profissionais. O que vem pela frente
é construir prá cima.
Fui levado pela Déia a conhecer duas pessoas especiais: a Claudinha Soares e a
Gulnar. De todo o trabalho que tivemos para montar os cursos do Ministério, ficou tanto
carinho e respeito acadêmico que decidimos repetir a dose para os próximos anos, certo,
Gulnar?
Finalmente realizei o meu sonho: passei pro concurso de professor. Primeiro, da
faculdade de enfermagem da maior universidade do Brasil. Trabalhei com pessoas ótimas
(Bete, Marluci, Graciele, Francimar, Gefé, Cecília, Jane). Lá, ainda, enquanto estive na
EEAN, tive alunos na graduação incríveis, do quais nunca vou esquecer: Marcelle, Nathy,
Samuca, Zé, Dudu, Renan, Carol, Daniel, Mariana Freitas, Ana Paula, Olga, Thay, Samyra,
Yasmin, Paulo, Bruna, Aninha, Mariana Cabral, Vívian, Aloir, Camila, Laís, Patrícia,
Monique, Joana, Tuane, Bárbara, Fabíola. Tive, ainda, companheiros na pós-graduação,
novos amigos: Rafael Jomar e Genesis.
E agora, finalmente, fui aprovado para um concurso no próprio IESC, no qual
tenho o maior orgulho de ter criado uma trajetória, como mestrando, doutorando, e
agora professor. Curiosamente, para a área de saúde do trabalhador, que foi a razão pela
qual eu fui para lá, anos atrás, em busca do mestrado. E aí finalmente passei a trabalhar
com pessoas que eu já admirava desde o início do mestrado, como a Carmen, o Volney, a
Anamaria, o Armando, a Márcia, a Izabel, o Ivisson, o Ronir, a Claudia, a Mônica, a Lúcia e
o Medronho. Ainda me lembro de uma conversa em Belém em que estávamos eu,
Carmen, Volney e Anamaria Tambelini. E feliz percebi que ali estavam 4 gerações
acadêmicas: Ana orientou Volney, que orientou Carmen, que me orientou. Como ver
aquilo foi acolhedor! E agreguei a eles pessoas inusitadas que haviam passado pela minha
vida anos antes, ainda na graduação, como a Jacqueline, e pessoas novas que, junto
comigo, entraram no IESC prá fortalecer a SAT: Thatianna, Paula, Gabriel, Antônio e
vii
Meninos, Brasil
Márcia. Poder ver no rosto das pessoas a satisfação de me ver agora como colega não tem
preço. O trabalho no IESC também me proporcionou conhecer o Alonzo, cativado pelo
Brasil e ainda em dívida com a gente para ir até a Lapa e se ambientar melhor por aqui...
Formamos a Liga da Justiça Brasil (Cris “Reed Richards” Boccolini, Patrícia “WW”
Boccolini, Bila – a Kós, Gesiele – dispensa comentários, Maíra - ném, Isabel “Totoca”
Braga, Bruno Silva – o engenheiro da UFF, Ana Luiza – igualmente totoca, Juju Chrisman –
a única coerente nesse hospício, Angélica – jura juradinho?), e decidimos que dela brotará
a nova saga de heróis da ciência tupiniquim. E já quase nos 45 minutos do segundo tempo
veio o Marco Aurélio, roots de Santa Tereza, que passou a também ser um ném...
E hoje a vida está assim: aquele gordinho criado pela vó, com todas as dificuldades
na vida, venceu mais esta etapa. Eu finalmente estou onde eu queria estar. E eu estou me
sentindo tão bem com isso que achei que, quem quer que fosse ler esta tese, deveria
saber que concluir o doutorado tem um sabor especial prá alguém que tinha tudo prá não
dar certo e conseguiu não ficar preso ao que tinha de ruim (e, acreditem, não eram
poucas coisas).
Escrevo isso porque esta é a hora de mostrar que não há dificuldade maior que a
nossa própria não-vontade de fazer as coisas serem melhores. Escrevo isso porque acabei
de ler uma frase do Gandhi que diz que "A força não provém da capacidade física e sim de
uma vontade indomável." E curiosamente essa frase veio ao encontro do lema de um dos
super-heróis que eu mais gosto: o Lanterna Verde. Terminar este doutorado com 30 anos,
já ser um professor universitário e ter ainda uns 30 anos prá continuar conquistando meu
prestígio acadêmico é a prova de que isto é possível. Primeiro meus avós, depois meus
pais, minhas irmãs, e mesmo a minha marida, talvez não conheçam esta frase. Mas
mesmo assim me provaram diariamente estes anos todos que ela era a maior verdade em
que eu poderia - e deveria - acreditar. E é a eles que eu dedico esta tese.
viii
Meninos, Brasil
BAZINGA!
SHELDON COOPER
ix
Meninos, Brasil
E NÃO ADIANTA
VIR ME DETETIZAR
POIS NEM O DDT
PODE ASSIM ME EXTERMINAR
PORQUE VOCÊ MATA UMA
E VEM OUTRA EM MEU LUGAR...
RAUL SEIXAS
x
Meninos, Brasil
AS PESSOAS GRANDES ADORAM OS NÚMEROS. QUANDO A GENTE LHES FALA DE
UM NOVO AMIGO, ELAS JAMAIS SE INFORMAM DO ESSENCIAL. NÃO
PERGUNTAM NUNCA: « QUAL É O SOM DA SUA VOZ ? QUAIS OS BRINQUEDOS
QUE PREFERE ? SERÁ QUE ELE COLECIONA BORBOLETAS ? ». MAS PERGUNTAM
: « QUAL A SUA IDADE ? QUANTOS IRMÃOS ELE TEM ? QUANTO PESA ?
QUANTO GANHA SEU PAI ? ». SOMENTE ENTÃO É QUE ELAS JULGAM CONHECÊLO.
ANTONIE DE SAINT-EXUPÉRIE
xi
Meninos, Brasil
A
PHYSICIST, AN ENGINEER AND A STATISTICIAN GO HUNTING.
50M
AWAY
FROM THEM THEY SPOT A DEER. THE PHYSICIST CALCULATES THE TRAJECTORY
OF THE BULLET IN A VACUUM, RAISES HIS RIFLE AND SHOOTS.
LANDS
5M
SHORT.
THE
THE
BULLET
ENGINEER ADDS A TERM TO ACCOUNT FOR AIR
RESISTANCE, LIFTS HIS RIFLE A LITTLE HIGHER AND SHOOTS. THE BULLET LANDS
5M LONG. THE STATISTICIAN YELLS “WE GOT HIM!”.
AUTOR DESCONHECIDO
xii
Meninos, Brasil
IN BRIGHTEST DAY, IN BLACKEST NIGHT,
NO EVIL SHALL ESCAPE MY SIGHT
LET THOSE WHO WORSHIP EVIL'S MIGHT,
BEWARE MY POWER... GREEN LANTERN'S LIGHT!
HAL JORDAN
xiii
Meninos, Brasil
RESUMO
Esta tese teve como objetivos descrever e analisar a tendência temporal da proporção entre os
sexos no nascimento na Cidade dos Meninos/Rio de Janeiro/Brasil; avaliar o padrão de
desenvolvimento puberal de adolescentes expostos a pesticidas organoclorados no Brasil; e
estimar a magnitude da associação entre exposição a organoclorados e atraso puberal. Para
atender a esses objetivos, foram utilizados dados de nascimentos entre 1937 e 2007 da população
local residente, estratificado por ter ou não nascido na área. Foi realizada regressão polinomial
para avaliar a tendência nas razões de sexo, e para calcular o incremento anual da razão de sexos
(APC), bem como a variação dos últimos 5 e 10 anos (AAPC), utilizou-se o
método joinpoint. Realizou-se um estudo descritivo com os 104 adolescentes moradores do local
comparando o padrão de desenvolvimento puberal de acordo com a condição de ter ou não
nascido no local. Além disto, os resultados desta população foram comparados com os de 362
outros adolescentes de uma população controle, externa à área, que reunia características sócio
demográficas semelhantes. O padrão de desenvolvimento puberal incluiu as idades da menarca,
telarca e pubarca para as meninas; e semenarca, pubarca, e orquimetria para meninos. O
estadiamento puberal foi avaliado, segundo os critérios de desenvolvimento puberal de Tanner. As
relações entre o atraso puberal e as variáveis independentes foram exploradas por razões de
chance (OR) com intervalos de confiança (IC) de 95%. A análise multivariada foi efetuada por meio
de regressão de Poisson, considerando as variáveis que mostraram associação com a variável
dependente “atraso puberal” na análise bivariada. Para efetuar as análises do estudo foram
utilizados os pacotes estatísticos SPSS 19.0 for Windows e SE Stata 11. Observou-se, na análise da
série de 70 anos, que há uma tendência linear de aumento da razão de sexos com significância
estatística no subconjunto da população de Cidade dos Meninos não nascida na área. Já a análise
por Joinpoints apresenta variação significativa para o intervalo entre 1961 e 1999, com aumento da
razão de sexos. Já no sub-conjunto da população nascida na área, há uma tendência ao declínio da
proporção de nascimentos masculinos, com significância estatística. E ainda, a análise por
joinpoints apresenta três períodos em que a variação foi estatisticamente significativa: entre 1937
e 1977, e entre 1995 e 2007, com queda da razão de sexos; e entre 1979 e 1993, com aumento da
razão de sexos A investigação do desenvolvimento puberal nos adolescentes de CM, em
comparação com a população controle, mostrou uma diferença estatísticamente significativa
entre as 2 populações em relação as idades de ocorrência da menarca, telarca, pubarca e
semenarca e ao tamanho dos testículos. A população exposta apresenta uma idade de ocorrência
destes eventos mais tardia e um volume testicular médio menor em relação a população controle.
Foi encontrada uma associação estatisticamente significativa para a condição de morar em Cidade
dos Meninos (e portanto estar exposto a organoclorados) e a ocorrência de atraso puberal (OR
2,06; IC 95% 1,31 – 3,24; p=0,003 para meninas, e OR 2,28; IC 95% 1,25 – 4,15; p=0,013 para
meninos). No modelo da regressão logística, a associação se manteve ao ajustar por idade (OR
1,98; IC 95% 1,27 – 3,01; p=0,009 para meninas, e OR 2,03; IC 95% 1,16 – 3,99; p=0,039 para
meninos), e quando ajustado por idade, raça e IMC (OR 1,67; IC 95% 1,13 – 2,88; p=0,025 para
meninas e OR 1,79; IC 95% 1,06 – 3,67; p=0,043 para meninos). Os resultados desta tese indicam
que a razão de sexos é uma medida que mostra a diferenciação sexual no período da concepção e a
sobrevivência até o nascimento. Conclui-se, também, que é uma medida sensível à exposição
ambiental a compostos que interferem no metabolismo hormonal, como os compostos
organoclorados. Os dados apontam para uma associação entre a exposição aos orgaloclorados e a
ocorrência de atraso puberal, tanto em meninos quanto em meninas. Portanto, recomenda-se que
estudos futuros considerem este período do ciclo vital como de suscetibilidade para a exposição a
organoclorados.
Palavras –Chave: Saúde ambiental, Inseticidas Organoclorados, Saúde do adolescente, Medicina
reprodutiva, Epidemiologia.
xiv
Meninos, Brasil
ABSTRACT
This thesis aimed to describe and analyze the trend of sex ratio at birth in the Cidade dos Meninos/
Rio de Janeiro / Brazil; to evaluate the pattern of pubertal development in adolescents exposed to
organochlorine pesticides in Brazil and to estimate the magnitude of association between exposure
to organochlorines and pubertal delay. To meet these objectives, we used data for births between
1937 and 2007 the local resident population, stratified by whether or not born in the area.
Polynomial regression was performed to assess the trend in sex ratios, and to calculate the annual
increase in the sex ratio (APC) as well as the variation of the last 5 and 10 years (AAPC), we used
the method joinpoint. In addition, we compared the 104 young residents of the site with 362 other
teens in a control population, outside the area, bringing together similar sociodemographic
characteristics, among which there was a descriptive study that compared the pattern of
development within the population exposed, according to the condition of having or not born
there. Besides, we compared to the local population with the control population of similar
sociodemographic characteristics. The stage of pubertal development took into account age at
menarche, thelarche and pubarche for girls, and semenarche, pubarche, and orquimetria for boys.
The pubertal stage was assessed according to the criteria of Tanner pubertal development. The
relationship between health and pubertal delay the independent variables were explored as odds
ratios (OR) with confidence intervals (CI) of 95%. Multivariate analysis was performed by Poisson
regression, considering the variables associated with the dependent variable "pubertal delay" in
the bivariate analysis. To make the analysis of the study used statistical packages SPSS 19.0 for
Windows and Stata SE 11. It was observed in the analysis of series of 70 years, there is a linear
trend of increasing sex ratios with statistical significance in the subset of the population of the
Cidade dos Meninos who do not born in the area. The analysis shows significant variation by
Joinpoints for the interval between 1961 and 1999, an increase in the sex ratio. In the subset of the
population born in the area, there is a declining trend in the proportion of male births, with
statistical significance. And yet, the analysis shows joinpoints three periods in which the change
was statistically significant: between 1937 and 1977 and between 1995 and 2007, falling sex ratios,
and between 1979 and 1993, an increase in the sex ratio. Since the raw data pointed to differences
when comparing the populations considering exposure on the spot. However, there seems no
difference with in utero exposure, considering the birth site as a proxy for this condition. Regarding
this result, the hypothesis is that the influence on pubertal development does not occur by
exposure in utero, but by postnatal exposure. And yet, found a statistically significant association
between the condition of living in Cidade dos Meninos (and thus be exposed to organochlorines)
and the occurrence of delayed puberty (OR 2.06, 95% CI 1.31 to 3.24, p = 0.003 for girls, and OR
2.28, 95% CI 1.25 to 4.15, p = 0.013 for boys). The Poisson regression model the association
remained when adjusting for age (OR 1.98, 95% CI 1.27 to 3.01, p = 0.009 for girls, and OR 2.03,
95% CI 1.16 - 3.99, p = 0.039 for boys), and when adjusted for age, race and BMI (OR 1.67, 95% CI
1.13 to 2.88, p = 0.025 for girls and OR 1.79, 95 % 1.06 to 3.67, p = 0.043 for boys). This thesis
suggests the following findings: the sex ratio is a measure that shows the sexual differentiation and
survival time of conception until birth. We conclude for now that is a measure sensitive to the
ambient exposure to compounds that interfere with hormone metabolism, such as organochlorine
compounds. The data show an association between exposure to orgaloclorados and the occurrence
of delayed puberty, both boys and girls. Therefore, it is recommended that future studies consider
this period of the life cycle and susceptibility to exposure to organochlorines, to estimate the
magnitude of association between exposure to the compound and problems in pubertal
development, is precocious puberty or delayed puberty.
Keywords: Environmental Health, Organochlorine Pesticides, Adolescent Health, Reproductive
EMdicine, Epidemiology.
xv
Meninos, Brasil
LISTA DE SIGLAS E ABREVIAÇÕES
Anvisa Agência Nacional de Vigilância Sanitária
ALA-D Alamina amina-transferase
ATSDR Agency for Toxic Substances and Disease Registry (Agência de Registro de Substâncias
Tóxicas e de Doenças)
BHC Hexaclorobenzeno
CaO Óxido de Cálcio
CESTEH Centro de Estudos de Saúde do Trabalhador e Ecologia Humana
CETESB Companhia de Tecnologia de Saneamento Ambiental do Estado de São Paulo
cm Centímetro
DDT Diclorodifeniltricloroetano
EPA Environmental Protection Agency (Agência de Proteção Ambiental)
FAO Food and Agriculture Organization
Feema Fundação Estadual de Engenharia do Meio Ambiente
Funasa Fundação Nacional de Saúde
GABA Ácido gama-amino-butírico
Gama GT Gama-glutamil-transferase
HCB Hexaclorobenzeno
HCH Hexaclorociclohexano
-HCH Isômero Alfa do Hexaclorociclohexano
-HCH Isômero Beta do Hexaclorociclohexano
-HCH Isômero Gama do Hexaclorociclohexano
-HCH Isômero Delta do Hexaclorociclohexano
IARC International Agency Research of Cancer (Agência Internacional de Pesquisa em Câncer)
Ibama Instituto Brasileiro do Meio Ambiente e dos Recursos Naturais Renováveis
IPCS International Programe on Chemical Safety
OMS Organização Mundial da Saúde
OPAS Organização Pan-Americana da Saúde
op’-DDD Isômero Orto, para, do Composto Diclorodifeniltricloroetano
op’-DDE Isômero Orto, para, do Composto Diclorodifeniltricloroetano
op’-DDT Isômero Orto, para, do Composto Diclorodifeniltricloroetano
PCB Polycholrinated biphenyl (Bifenilas policloradas)
PCDD Policlorados dibenzodioxina
PCDF Policlorados dibenzeno furano
PCF Pentaclorofenol
p/p Peso por Peso
ppb Partes por Bilhão (µg/Kg, µg/L)
pp’-DDD Isômero para, Para, do Composto Diclorodifeniltricloroetano
pp’-DDE Isômero para, Para, do Composto Diclorodifeniltricloroetano
pp’-DDT Isômero para, Para, do Composto Diclorodifeniltricloroetano
ppm Partes por Milhão (mg/Kg, mg/L)
SNC Sistema Nervoso Central
TCB Triclorobenzeno
1,2,4 - TCB Isômero 1, 2, 4 do Triclorobenzeno
TCF e TCP Triclorofenol
2,4,5 - TCF Isômero 2, 4, 5 do Triclorofenol
2,4,6 - TCF Isômero 2, 4, 6 do Triclorofenol
WHO World Health Organization
xvi
Meninos, Brasil
LISTA DE QUADROS E FIGURAS
FIGURAS
PÁGINA
FIGURA 01: ESTRUTURA QUÍMICA DOS ESTRÓGENOS NATURAIS E SINTÉTICOS
4
FIGURA 02: PRINCIPAIS MECANISMOS POTENCIAIS DE DISRUPÇÃO ENDÓCRINA
18
FIGURA 03: FÁBRICA DE INSETICIDAS CONSTRUÍDA NO TERRENO DE CIDADE DOS MENINOS.
23
FIGURA 04: VISTA AÉREA DA FUNDAÇÃO ABRIGO CRISTO REDENTOR
24
FIGURA 05: INSTITUTO PROFISSIONAL GETÚLIO VARGAS
24
FIGURA 06: VILA MALÁRIA
25
FIGURA 07: NOTÍCIA VEICULADA SOBRE A PROPOSTA DE INTERVENÇÃO DO MINISTÉRIO DA
35
SAÚDE EM CIDADE DOS MENINOS.
QUADROS
QUADRO 01: CLASSIFICAÇÃO DAS SUBSTÂNCIAS QUANTO À CARCINOGENICIDADE
SEGUNDO A IARC, 1999
QUADRO 02: CONTAMINANTES DE INTERESSE CLÍNICO E TOXICOLÓGICO DE ACORDO COM
SUA ORIGEM.
QUADRO 03: MECANISMOS DE DISRUPÇÃO ENDÓCRINA PROVOCADA POR
ORGANOCLORADOS E DISTÚRBIOS ENDÓCRINOS
QUADRO 04: DESFECHOS REPRODUTORES ASSOCIADOS A ORGANOCLORADOS ESPECÍFICOS.
PÁGINA
14
15
19
20
xvii
Meninos, Brasil
xvii
SUMÁRIO
Seção
Nota Introdutória
Agradecimentos
Resumo
Abstract
Lista de Siglas e Abreviações
Lista de Figuras, Quadros e Tabelas
Pág
i
iii
xiv
Xv
xvi
xvii
Introdução
1
Justificativa
40
Objetivos
42
Capítulo 1: Referencial Teórico
Artigo 1: Janelas críticas para o sistema endócrino-reprodutor:
utilização de períodos fisiológicos para a mensuração de risco à
saúde humana por exposição a organoclorados. Cad. Saúde Colet.,
2009, Rio de Janeiro, 17 (2): 375 - 390
Artigo 2: Desreguladores endócrinos e efeitos reprodutores em
adolescentes. Cad. Saúde Colet., 2010, Rio de Janeiro, 18 (2): 203-8
Artigo 3: Por quê uma saúde ambiental infantil? Avaliação da
vulnerabilidade de crianças a contaminantes ambientais. Pediatria
(São Paulo) 2010;32(4):239-45
Capítulo 2: Materiais e Métodos
43
60
74
87
Capítulo 3: Resultados
Artigo 4: Exposição a organoclorados e razão de sexos ao
nascimento: série histórica em Cidade dos Meninos/Brasil
Artigo 5: Desenvolvimento puberal de adolescentes expostos a
organoclorados.
Artigo 6: Atraso puberal associado à contaminação por pesticidas
organoclorados no Brasil
114
Conclusão
151
Referências
153
Anexos
94
133
INTRODUÇÃO
Meninos, Brasil
DESREGULAÇÃO ENDÓCRINA POR POLUENTES
A origem da hipótese da ação dos desreguladores endócrinos deve-se a
acontecimentos importantes, tais como, o aparecimento de câncer no sistema
reprodutivo de filhas de mulheres que usaram DES (dietilestilbestrol) na gravidez, entre
os anos de 1940 a 1970 (Birkett et al, 2003); anomalias no sistema reprodutivo
observadas em jacarés que habitavam um lago na Flórida contaminado com o pesticida
DDT e seu metabólito DDE (Guillette et al, 1996) e um estudo na Dinamarca que relata
o declínio da qualidade do sêmen de homens durante aproximadamente 50 anos, entre
os anos de 1938 e 1990 (Carlsen et al, 1992).
Atualmente, as maiores preocupações em relação à exposição de humanos e
outros animais aos desreguladores endócrinos são: se essas substâncias podem
produzir efeitos tóxicos em baixas concentrações; quais substâncias estão associadas
aos efeitos tóxicos a baixas concentrações; se essas substâncias estão presentes em
concentrações ambientalmente relevantes que possam ser uma ameaça à saúde de
humanos e animais; se existe uma concentração limiar abaixo da qual essas substâncias
químicas podem ser consideradas como seguras; se os novos tipos de ensaios, usados
para prever os efeitos causados em organismos expostos, podem realmente fornecer
ferramentas para o entendimento do mecanismo de ação dessas substâncias e, se esses
ensaios podem ser facilmente usados em larga escala para monitorar seus efeitos no
meio ambiente.
Várias são as substâncias que possuem a capacidade de afetar o sistema
endócrino, tais como, substâncias sintéticas (alquilfenóis, pesticidas, ftalatos,
policlorados de bifenilas (PCB), bisfenol A, substâncias farmacêuticas, entre outras) e
substâncias naturais (estrogênios naturais e fitoestrogênios).
Desreguladores Endócrinos (DE)
As substâncias denominadas desreguladores endócrinos são uma categoria
recente de poluentes ambientais que interferem nas funções do sistema endócrino.
Essas substâncias são encontradas no meio ambiente em concentrações da ordem de
µg L-1 e ng L-1 e são suspeitas de causarem efeitos adversos à saúde humana e animal.
1
Meninos, Brasil
Alguns efeitos citados na literatura, tais como diminuição na eclosão de ovos de
pássaros, peixes e tartarugas; feminização de peixes machos; problemas no sistema
reprodutivo em peixes, répteis, pássaros e mamíferos e, alterações no sistema
imunológico de mamíferos marinhos, têm sido associados à exposição de espécies de
animais aos desreguladores endócrinos. Em alguns casos esses efeitos podem conduzir
ao declínio da população. Em seres humanos esses efeitos incluem a redução da
quantidade de esperma, o aumento da incidência de câncer de mama, de testículo e
de próstata e, a endometriose (Louie, 2003). Os DE abrangem uma grande faixa de
classe de substâncias com estruturas distintas, incluindo hormônios sintéticos e
naturais, substâncias naturais e uma grande quantidade de substâncias sintéticas.
Definição
Algumas definições são propostas para essas substâncias, denominadas em
inglês "Endocrine Disrupting Chemicals" (EDCs). Alguns autores entendem que são
considerados "endocrine disrupting chemicals" somente as substâncias que interagem
com sítios receptores de hormônios, enquanto outros entendem como qualquer
substância que cause desequilíbrio, interferência ou alteração no sistema endócrino,
independentemente se atua diretamente no sítio receptor ou não.
De acordo com a "Environmental Protection Agency" (EPA), um desregulador
endócrino é definido como um16 agente exógeno que interfere com síntese, secreção,
transporte, ligação, ação ou eliminação de hormônio natural no corpo que são
responsáveis pela manutenção, reprodução, desenvolvimento e/ou comportamento
dos organismos. (U.S. EPA, 1997).
O Programa Internacional de Segurança Química (IPCS), em conjunto com o
Japão, os EUA, o Canadá, a OECD e a União Européia, adotou a seguinte definição: um
desregulador endócrino é uma substância ou um composto exógeno que altera uma ou
várias funções do sistema endócrino e tem, conseqüentemente, efeitos adversos sobre
a saúde num organismo intacto, sua descendência, ou (sub) populações (IPCS, 1999).
A tradução do termo "endocrine disrupting chemicals" também não é simples,
sendo que existem cinco possíveis traduções: perturbadores endócrinos, interferentes
2
Meninos, Brasil
endócrinos, desreguladores endócrinos, disruptores endócrinos e interferentes
hormonais. Mesmos os termos em inglês geram dúvidas em relação aos seus efeitos e
a existência de vários termos confirma isso. Na literatura podem ser encontrados
"endocrine disrupting", "endocrine modulator", "environmental estrogen", sendo o
primeiro termo o mais usado. Segundo"o "American Council on Science and Health"
(ACSH,1999), o termo "endocrine disrupting" sugestiona que os efeitos de tais
substâncias são negativos, sendo no entanto concebível que a exposição a essas
substâncias hormonalmente ativas pode conduzir a resultados benéficos. Já, segundo a
ACHS, as substâncias "endocrine modulator" referem-se às substâncias químicas
industriais, tais como, policlorados de bifenilas e pesticidas.
Existem ainda outras definições para as substâncias estrogênicas presentes no
meio ambiente. Freqüentemente, são referidos como estrogênios ambientais,
estrogênios exógenos ou exoestrogênios. Exoestrogênios são diversos grupos de
substâncias que não necessariamente apresentam alguma semelhança com a
estrutura química do 17β-estradiol, mas causam respostas antagônicas e agônicas,
possivelmente através de mecanismos de ação via receptores hormonais. A atividade
agonista é a capacidade de uma substância acoplar-se ao receptor de hormônios
esteróides e desencadear uma resposta. Em contrapartida, a atividade antagonista é a
habilidade de uma substância acoplar-se ao receptor de estrogênio e bloquear a ação
do ligante natural (estrogênio) e, assim, sua resposta não será desencadeada. Essas
substâncias podem ser identificadas por sua capacidade de ligar-se ao receptor de
estrogênios (RE) e induzir ou atenuar uma resposta hormonal (Zacharewski,et al,
1997).
Os estrogênios endógenos são produzidos naturalmente pelo corpo humano,
como por ex., o 17β-estradiol e a estrona. A Figura 2 apresenta as estruturas químicas
de alguns estrogênios naturais e sintéticos. As substâncias sintéticas com atividade
estrogênica também são denominadas de xenoestrogênios por alguns autores
(Desbrow et al, 1998; Nogueira, 2003; Safe, 2004; Soto et al, 1995). Os termos
estrogênios ambientais ou eco-estrogênios também geram controvérsias no meio
científico, pois omitem a possibilidade de substâncias que não sejam estrogênicas,
como por ex., andrógenos (hormônios masculinos), anti–andrógenos e antiestrogênicas, poderem afetar o sistema endócrino. Outros autores usam o termo
3
Meninos, Brasil
substância estrogênica para quaisquer substâncias que interagem com receptores de
hormônios esteróides, sendo ele receptor de estrogênio ou não.
Outras definições também geram confusões, que alguns autores tentam
esclarecer (Gray et al, 1997). Substância estrogênica refere-se à substância cujo efeito
se dá através do receptor de estrogênio, iniciando uma cascata de efeitos específicos
no tecido/célula similar aos iniciados pelo 17β-estradiol. Os termos anti-andrógeno e
anti-estrogênico não são especificamente limitados às interações através dos RA e RE,
respectivamente. Anti-hormônios podem atuar via receptores de hormônios
esteróides,
inibição
da
síntese
dos
hormônios
esteróides,
diminuição
da
biodisponibilidade pela redução da quantidade de hormônios livres no sangue,
aumento do metabolismo dos hormônios que conduz a uma redução dos níveis desses
hormônios no sangue, entre outros mecanismos (Gray et al, 1997)
FIGURA 1: ESTRUTURA QUÍMICA DOS ESTRÓGENOS NATURAIS E SINTÉTICOS
Fonte: Casarett, 2003
Assim, apesar dos chamados "endocrine disrupting chemicals" originalmente
terem sido relacionados com substâncias que mimetizam a ação dos estrogênios
naturais, a descoberta de outros mecanismos de ação gerou uma confusão na
nomenclatura. Com isso, o que se percebe é que a comunidade científica ainda não
entrou em consenso sobre qual a nomenclatura correta que deve ser empregada para
4
Meninos, Brasil
essa classe de substâncias, no que se refere a todos os seus efeitos causados.
Histórico e Estado da Arte
O caso mais famoso sobre os desreguladores endócrinos é o do DDT e seus
subprodutos, um pesticida muito utilizado em todo mundo durante as décadas de 50 e
60, e que ainda hoje é usado em alguns países. Estudos mostraram que o DDT é
persistente no meio ambiente, apresenta atividade estrogênica e pode afetar o sistema
reprodutivo de mamíferos e pássaros. Exemplo disso são as anomalias detectadas no
sistema reprodutivo de jacarés em vários lagos da Flórida contaminados com DDT.
Segundo Safe (1995), em 1962, Rachel Carson publicou o livro "Silent Spring", que foi
um dos primeiros relatos sobre a ligação da presença do pesticida DDT no meio
ambiente e o declínio na população de algumas espécies de animais.
Uma fase bastante crítica à exposição de desreguladores endócrinos é a do
desenvolvimento fetal; o exemplo mais claro dos efeitos causados em fetos foi o uso
do potente estrogênio sintético DES em mulheres grávidas, entre os anos de 1948 a
1970. Este fármaco era prescrito por médicos para evitar abortos e promover o
crescimento fetal. Mais tarde observou-se que as crianças nascidas de mulheres que
fizeram uso desse medicamento, quando atingiam a puberdade apresentaram
disfunção no sistema reprodutivo, gravidez anormal, redução na fertilidade, desordem
no sistema imunológico e muitas desenvolveram câncer vaginal (Colborn 1993; Birkitt
et al, 2003).
Os efeitos relatados a curto, médio e longo prazo do DES têm servido como
exemplo e de comparação para os efeitos da exposição de seres humanos aos
desreguladores endócrinos. Este é o primeiro exemplo documentado de uma
substância química que, quando administrada à mãe, pode causar câncer na filha.
Colborn et al (2003) publicaram uma revisão sobre anomalias em pássaros e
peixes associadas à exposição de subprodutos industriais (dioxinas e bifenilas
policloradas) e pesticidas (DDT), em áreas como os Grandes Lagos na América do
Norte. Também relataram que a exposição humana ao DES ocorrida no passado serve
como um modelo para a exposição a substâncias estrogênicas durante o estágio
prematuro da vida.
5
Meninos, Brasil
Em 1996, Colborn e colaboradores publicaram o livro Our Future Stolen que
também relatou a possibilidade de efeitos no sistema endócrino de humanos e outros
animais serem causados por substâncias presentes no meio ambiente. Este livro faz um
levantamento detalhado de problemas ambientais causados por substâncias químicas
que, mesmo em baixas concentrações, podem causar efeitos adversos ao sistema
reprodutivo de animais.
Substâncias classificadas como desreguladores endócrinos
Com base em informações disponíveis na literatura foram elaboradoas, por
várias organizações mundiais, listas de substâncias químicas suspeitas de causar
desregulação do sistema endócrino (Birkett et al, 2003; Colucci et al, 2001; Lai et al,
2000; CEC, 1996; CEC, 2001). Contudo, ainda são necessários mais dados científicos
para uma investigação mais profunda a fim de identificar os critérios de seleção
utilizados para agrupar as substâncias nestas listas. Para tal, a UE lançou um estudo
que é o primeiro passo para estabelecimento de uma lista de substâncias para a futura
avaliação do seu papel na desregulação endócrina.
As substâncias classificadas como DE, incluindo substâncias naturais e sintéticas,
usadas ou produzidas para uma infinidade de finalidades podem ser agrupadas em
duas classes: 1. substâncias sintéticas - utilizadas na agricultura e seus subprodutos,
como pesticidas, herbicidas, fungicidas e molusquicidas; utilizadas nas indústrias e seus
subprodutos, como dioxinas, PCB, alquilfenóis e seus subprodutos, HAP, ftalatos,
bisfenol A, metais pesados, entre outros; compostos farmacêuticos, como os
estrogênios sintéticos DES e 17α-etinilestradiol e, 2. Substâncias naturais fitoestrogênios, tais como, genisteína e metaresinol e estrogênios naturais 17βestradiol, estrona e estriol (Santodonato et al, 1999).
Resíduos de vários pesticidas vêm sendo encontrados em alimentos, água
potável e corpos hídricos. Os pesticidas foram e ainda estão sendo largamente
utilizados no mundo, sendo o maior grupo de substâncias classificadas como
desreguladores endócrinos. Na classe dos pesticidas, estão inclusos inseticidas,
herbicidas e fungicidas, que são utilizados na agricultura, na aqüicultura e no uso
domiciliar.
6
Meninos, Brasil
Os hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (HAP) são substâncias que
apresentam potencial de bioacumulação e atividade estrogênica (Santodonato et al,
1999). e podem ser encontrados na indústria petroquímica e na queima de gasolina e
óleo diesel.
Alguns subprodutos dos processos de combustão são suspeitos de serem
desreguladores endócrinos, como os PCDD (policlorodibenzo-p-dioxinas) e PCDF
(policlorodibenzofuranos),
comumente
chamados
de
dioxinas
e
furanos,
respectivamente. Esses organoclorados podem ser produzidos durante a incineração
de hidrocarbonetos clorados e do papel, na produção de PVC e de compostos
aromáticos clorados, como o 2,4,5-triclorofenol. Pesquisas mostram que essas
substâncias persistem e bioacumulam no meio ambiente (Birkett et al, 2003)
Outros organoclorados, como as bifenilas policloradas (PCB) também
apresentam atividade estrogênica. No passado, eram utilizados em várias aplicações,
como fluidos de transferência de calor em transformadores e como fluidos dielétricos
em capacitores. Contudo, ainda que não estejam mais sendo usados, estão presentes
em algumas instalações antigas (Birkett et al, 2003).
Desreguladores endócrinos também são encontrados na indústria química,
como detergentes, resinas, alguns aditivos e monômeros utilizados na produção de
plásticos. Os ftalatos são usados como aditivos (plastificantes) em alguns plásticos,
principalmente na produção de PVC. Podem ser encontrados em brinquedos infantis,
embalagens de produtos alimentícios e equipamentos médicos. Devido a sua
persistência no meio ambiente, os ftalatos são comumente encontrados em águas
superficiais e de subsolo (Hutchins et al, 1984; Fromme et al, 2002).
Os surfactantes alquilfenóis e seus etoxilados (APEO), particularmente o
nonilfenol (NP), apresentam uma variedade de aplicações, incluindo detergentes
industriais e domésticos, lubrificantes, emulsificantes e estão presentes em
formulações de pesticidas, de tintas e de produtos de uso pessoal (maquiagem, cremes
de pele, produtos para cabelo e banho) (Birkett et al, 2003). As possíveis rotas de
entrada dessas substâncias no meio ambiente são durante sua produção, uso e
disposição (Hutchins et al, 1984; Fromme et al, 2002).
O bisfenol A é extensamente usado na produção de plásticos, em particular os
policarbonatos, como o heptaclor e resinas epóxi (Biles et al, 1997; Fürhacker, 2000).
7
Meninos, Brasil
Pode ainda ser encontrado em adesivos, papéis para fax, tubulações, painéis de carros
e produtos eletrônicos. Também estão presentes em revestimentos de latas de
conservas e frascos de alimentos para bebês, podendo ser liberado destes causando
problemas para a saúde humana. Alguns polímeros usados no tratamento dentário
também contêm bisfenol A. A exposição humana a esse composto é considerável (Biles
et al, 1997; Fromme et al, 2002) e sua atividade estrogênica tem sido muito relatada
(Beresford, 2000; De Boeyer et al, 2001; Gaido et al, 1997).
Os retardadores de chama bromados (BFR), os chamados difenil-éteres
polibromados (PBDE), são um grupo de substâncias químicas adicionadas em alguns
produtos, como computadores, TV e tecidos domésticos para atrasar a combustão.
Essas substâncias são persistentes, lipofílicas e bioacumulativas (Birkett et al, 2003).
Os parabenos são ésteres de alquil de ácido para-hidrobenzóico, compostos
utilizados como conservantes em cosméticos e em algumas pastas dentárias. Vários
compostos deste grupo apresentam atividade estrogênica (Reys et al, 2001).
Alguns agentes terapêuticos e farmacêuticos também estão na lista das
substâncias classificadas como desreguladores endócrinos. São estrogênios sintéticos
usados como contraceptivos orais, na reposição terapêutica na menopausa ou na
prevenção do aborto, tais como, DES e o 17α-etinilestradiol (Beausse, 2004). A maior
aplicação médica do 17α-etinilestradiol tem sido no desenvolvimento de pílulas
contraceptivas, que contêm de 30 a 50 µg de 17α-etinilestradiol por pílula. O DES foi
muito usado nos anos 70 na prevenção do aborto (Birkett et al, 2003).
Uma variedade de hormônios naturais é encontrada em plantas e são chamados
de fitoestrogênios. Uma grande quantidade dessas substâncias é absorvida através da
dieta alimentar. Alimentos como grãos integrais, ervilhas, feijão, alguns vegetais e
frutas contêm fitoestrogênios. A soja e os alimentos baseados em soja, como tofu, são
alguns dos alimentos que possuem essas substâncias. Os fitoestrogênios mais
estudados são da classe dos lignanos e das isoflavonas. Os fitoestrogênios são
compostos naturais mais fracos que os estrogênios endógenos. Estudos indicam que
essas substâncias podem se acoplar aos RE e podem funcionar como agonistas ou
antagonistas no sistema endócrino2.
Cabe ressaltar que algumas dessas substâncias tiveram seus usos proibidos ou
não são mais produzidas, porém ainda podem ser encontradas no meio ambiente dada
8
Meninos, Brasil
sua longa persistência.
O Eixo Regulador do Corpo: interações neuro-endócrino-imunológicas
O eixo neuro-endócrino-imunológico é um campo decorrentes de novas visões
sobre a conexão entre os principais sistemas reguladores do corpo. Observações
interessantes a partir do comportamento das infecções e doenças humanas permitiram
desenvolver sistemas experimentais para proporcionar uma sólida base científica para
uma nova compreensão e abordagem do processo de regulação do funcionamento do
organismo humano (Aller et al, 1996) .
Recentemente, tem havido um grande esforço para compreender as
influências do sistema nervoso sobre as respostas imunes e inflamatórias, por
exemplo, a inervação do sistema imunológico, as vias de comunicação molecular, e os
fenômenos complexos, tais como o condicionamento das respostas imune e
mecanismos de defesas do hospedeiro. Desequilíbrios no circuito neuro-endócrinoimunológicosão relevantes às defesas do hospedeiro e na evolução dos ferimentos e
sua reparação. Exemplos são observados em vários modelos hospedeiro-parasita de
inflamação neurogênica, as respostas de hipersensibilidade imediata e formação de
granulomas.
Efeitos causados pela exposição aos desreguladores endócrinos
Os riscos em potencial dos desreguladores endócrinos têm sido tema de vários
debates internacionais e pesquisas científicas (U.S.EPA, 1997; ACSH, 1999; Colborn et
al, 1993; Goldman et al, 2000). O ponto principal desta questão é se há evidências
significativas de que essas substâncias possam causar efeitos danosos em humanos e
outros animais e se há níveis suficientes de desreguladores endócrinos no meio
ambiente para exercerem esses efeitos.
Efeitos relatados em humanos
Uma variedade de substâncias químicas é suspeita de causar efeitos adversos na
saúde humana, resultando em alterações no sistema endócrino, incluindo efeitos no
9
Meninos, Brasil
sistema reprodutivo feminino (diferenciação sexual, função dos ovários, aumento no
risco de câncer de mama e de vagina, ovários policísticos e endometriose) e no sistema
reprodutivo masculino (redução na produção de esperma, aumento do risco de câncer
testicular e de próstata, infertilidade e alterações nos níveis hormonais da tireóide).
Esses e outros efeitos foram revisados em alguns estudos (U.S.EPA, 1997; (Daston et al,
1997; Harrisson et al, 1997; Weber et al, 2002).
No que diz respeito aos efeitos na saúde humana, o Comitê Científico da
Toxicidade, Ecotoxicidade e Ambiente (CSTEE, 1999) concluiu que há relação entre
alguns desreguladores endócrinos e alterações na saúde humana, como o câncer de
testículo, de mama e de próstata, o declínio das taxas de espermatozóides,
deformidades dos órgãos reprodutivos e disfunção da tiróide.
Os esteróides podem, em alguns casos, estar envolvidos na iniciação de um
tumor e induzirem eventos críticos na "progressão" maligna destes cânceres (Dickson
& Lippman, 1986). Alguns tipos de câncer podem estar ligados à exposição inadequada
e/ou prolongada a hormônios endógenos ou substâncias estrogênicas. A proliferação
celular aumenta devido à indução por estrogênios, o que leva ao aumento da
probabilidade de ocorrerem mutações durante a síntese de DNA.
O desenvolvimento e as funções do sistema reprodutivo feminino dependem do
balanço e das concentrações dos hormônios (estrogênios, andrógenos e tireoidianos),
assim, uma disfunção no sistema endócrino pode resultar em algumas anomalias, tais
como, irregularidades no ciclo menstrual, prejuízos na fertilidade, endometriose e
ovários policísticos (Nicolopoulou-Stamati & Pitsos, 2001).
Sabe-se que os desreguladores endócrinos têm a capacidade de modular ou
alterar a intensidade dos hormônios, no entanto, resta saber se essas substâncias
podem realmente afetar as funções do sistema reprodutivo feminino. Contudo, alguns
fatos demonstram que isso pode realmente ocorrer, como o desenvolvimento de
anomalias no sistema reprodutivo feminino de meninas nascidas de mães que fizeram
uso de DES durante a gravidez, tais como, câncer vaginal, gravidez anormal e redução
na fertilidade. Este fato é, sem dúvida, uma evidência dos efeitos da exposição aos
desreguladores endócrinos.
Vários grupos de pesquisas acreditam que grande parte da população sofre com
o decréscimo na qualidade do sêmen nas últimas décadas. De 1973 a 1992, Auger et al
10
Meninos, Brasil
(1995) analisaram a qualidade do sêmen de um grupo de homens férteis saudáveis,
levando em conta o volume do fluido seminal, a concentração de esperma e a
mobilidade e morfologia dos espermatozóides. Os autores observaram um declínio na
concentração e mobilidade dos espermas nos homens por um período de 20 anos, e
esse decréscimo da qualidade do sêmen coincide um aumento na incidência de
anomalias no sistema reprodutivo masculino, incluindo câncer testicular. O aumento
da incidência de câncer testicular também tem sido relatado por outros autores
(Weber et al, 2002).
Apesar de alguns pesquisadores sugerirem que pode não haver relação entre a
exposição aos desreguladores endócrinos e alguns efeitos danosos em humanos, tal
como a incidência de câncer de mama (Safe, 1995), revisões indicam que há claras
evidências experimentais e epidemiológicas do papel dessas substâncias na disfunção
no sistema reprodutivo humano (Guimarães, 2007), em especial para o grupo dos
pesticidas organoclorados.
ORGANOCLORADOS
Os organoclorados fazem parte do grupo de desreguladores endócrinos, e são
compostos de carbono, hidrogênio e cloro. Os compostos organoclorados são
hidrocarbonetos clorados sintetizados pelo homem, portanto, não ocorrem
naturalmente no ambiente. Podem ser divididos em dois grupos: baixo e alto peso
molecular. Os pesticidas organoclorados e bifenilas policloradas (PCBs) enquadram-se
na classificação de alto peso molecular. Além disso, fazem parte de um grupo de
compostos classificados como poluentes orgânicos persistentes (POPs). Tal atribuição
deve-se a três características básicas: persistência ambiental, bioacumulação (com
conseqüente biomagnificação na cadeia trófica) e alta toxicidade. (Casarett, 2001). A
persistência no ambiente é definida pelo tempo que o produto químico leva para
perder pelo menos 95% de sua atividade, ou seja, para se decompor em estruturas mais
simples, basicamente CO2 e H2O, sob condições ambientais e usos habituais. Aqueles
que não são persistentes levam de uma a três semanas para serem degradados, os de
persistência moderada, de 1 a 18 meses e os persistentes, dois ou mais anos. (La Dou,
2004)
11
Meninos, Brasil
Em 1874, foi sintetizado o primeiro inseticida organoclorado, o 2,2,bis
(pclorofenil) 1,1,1- tricloroetano, mundialmente conhecido como DDT, mas somente
em 1939 que Paul Müller descobriu suas propriedades inseticidas. Após sua introdução
na Inglaterra, no começo da década de 40, o DDT apresentou resultados tão magníficos
no controle de pragas que chegou a ser comparado à penicilina e ao radar em termos
de benefícios para a humanidade, motivo pelo qual foi considerado a maior descoberta
científica da época (La Dou, 2004). Já o HCH (1,2,3,4,5,6 - hexaclorociclohexano) foi
primeiramente sintetizado por Michael Faraday em 1825, através da reação entre cloro
e benzeno na presença de luz solar. No ano de 1912, van der Linden demonstrou a
existência de 4 isômeros do HCH. Durante a II Guerra Mundial os pesticidas
organoclorados salvaram populações inteiras do tifo e outras doenças provenientes de
insetos. Na época, não havia nenhuma preocupação com possíveis danos à saúde
humana. (Casarett, 2001)
No início dos anos 60, o composto milagroso começou a despertar desconfiança
e preocupação quando Raquel Carson acusou em sua obra intitulada “Primavera
Silenciosa” graves problemas ambientais, como o enfraquecimento das cascas de ovos
de várias espécies de pássaros, como pelicano, falcão e águia, provocado pela
contaminação por DDT e seus metabólitos. Atualmente sabe-se que esses compostos
afetam o metabolismo do cálcio (Casarett, 2001).
Inúmeros trabalhos foram produzidos posteriormente ficando definitivamente
comprovada a ação nociva dessas substâncias para o meio ambiente e a saúde pública,
o que levou à restrição de uso, e até proibição, em diversos países. Propriedades tais
como baixa volatilidade, estabilidade química, solubilidade lipídica, baixa taxa de
biotransformação e degradação, que fizeram com que esses químicos se tornassem
inseticidas tão eficientes, também os baniram por causa de sua extrema persistência no
meio ambiente, bioconcentração e biomagnificação* dentro das variadas cadeias
alimentares (Ecobichon, 1996).
A maioria dos organoclorados é classificada como persistente. Devido à
característica de persistência no ambiente, os organoclorados têm maior chance de
penetrar nas diversas cadeias alimentares e permanecer, por tempo indeterminado, no
12
Meninos, Brasil
ecossistema. O que torna esses compostos danosos, além de sua persistência, é o fato
de serem lipossolúveis e de difícil eliminação. Eles ficam estocados no tecido adiposo da
cadeia animal, o que faz com que os animais constituam-se em verdadeiros
compartimentos de reserva desses produtos. Há referência de que cerca de 96% da
exposição humana aos organoclorados e dioxinas dá-se por meio da ingestão de
alimentos, principalmente de origem animal como peixes, carnes, ovos, leite e seus
derivados (Nakagawa et al., 1999).
Toxicologia dos Organoclorados
Seguindo as orientações da metodologia de avaliação de risco proposta pela
ATSDR (1992), a escolha dos contaminantes de interesse foi baseada nos seguintes
critérios: ter sido originalmente produzido, manipulado ou formulado no local da antiga
fábrica de HCH; ser um importante e conhecido intermediário de degradação de um
composto parental que foi produzido, manipulado ou formulado na fábrica que
funcionou na Cidade dos Meninos; ser um provável produto de degradação das
substâncias encontradas nos resíduos da fabricação de pesticidas nos ambientes
alcalinos decorrentes da adição de cal, em 1995; e apresentar concentrações superiores
às normas estabelecidas em qualquer dos compartimentos analisados.
Utilizando os critérios acima expostos e os dados analíticos dos estudos
realizados, foi determinada a seguinte relação de compostos a ser analisados na
seleção dos contaminantes de interesse para o processo de avaliação de riscos à saúde
humana, descrita no quadro 2. Já o quadro 3 sintetiza informações acerca das
características gerais, ação tóxica, atividade carcinogênica e metabolismo e eliminação
dos compostos encontrados em Cidade dos Meninos.
13
Meninos, Brasil
14
QUADRO 01: CONTAMINANTES DE INTERESSE CLÍNICO E TOXICOLÓGICO DE ACORDO
COM SUA ORIGEM.
Compostos produzidos,
Intermediários conhecidos de
Prováveis compostos de
manipulados ou formulados no
degradação
degradação
local
• hexaclorociclohexano – HCH • dicloro-bis-(clorofenil)-eteno • hexaclorobenzeno;
– DDE (isômeros o,o- e o,p-); e • triclorobenzeno;
(isômeros a, b, g e d);
• clorofenóis (triclorofenol e
• tricloro-bis-(clorofenil)-etano –• dicloro-bis-(clorofenil)-etano pentaclorofenol; e
– DDD (isômeros o,o- e o,p-)
DDT (isômeros o, o- e o, p-).
• dibenzo-p-dioxinas e dibenzo
furanos policlorados.
Fonte: Brasil, 2003
_______________________________________________________________________
* Bioconcentração é o progressivo aumento da quantidade de uma substância química em um organismo ou parte de um
organismo, que ocorre por que a taxa de ingestão excede a habilidade do organismo remover a substância do corpo (USEPA, 1989).
Já a biomagnificação é o acumulativo aumento da concentração de um contaminante persistente em sucessivos níveis tróficos
superiores da cadeia alimentar. Assim, estando o homem no topo da cadeia, ele tende a acumular em seu organismo maiores
quantidades de pesticidas organoclorados.
e
DDT
isômeros
TCP
e
HCH
isômeros
Grupo de compostos com 19 isômeros, cada um
contendo de 1 a 5 átomos de cloro. Todos são
derivados do fenol, como o álcool aromático mais
simples, e podem surgir da decomposição de
outros produtos mais complexos, como o
hexaclorobenzeno (HCB) e o HCH. Eles possuem
toxicidade aguda e crônica, dependendo do
número de átomos de cloros presentes na
molécula. Na Cidade dos Meninos foram
identificados o 2,4,5 TCP e o 2,4,6-TCP.
Leva cerca de 12 anos para ser degradado, pode
dispersar-se durante muito tempo através da
água, ar e sobretudo carreado no ambiente por
organismos vivos.
Sua definição espacial permite a presença de
isômeros, sendo o mais comum deles o gama (g),
conhecido comercialmente como lindano. Outros
isômeros mais conhecidos são o alfa (a), beta (b) e
delta (d), sendo que o isômero a-HCH apresenta
dois enantiômeros. O isômero g-HCH é o mais
persistente no ambiente, provavelmente devido à
sua configuração mais estável, dificultando a
quebra da molécula. O isômero g -HCH é o que
apresenta o maior potencial pesticida.
Características Gerais
Há evidências experimentais de que o DDT e seus
metabólitos têm atividades estrogênicas ou
antiandrogênicas. São classificados como disruptores
endócrinos e podendo estar envolvidos em
mecanismos
de
imunossupressão,
distúrbios
neurocomportamentais e disfunções sexuais. Podem
ainda estar envolvidos em mecanismos de indução do
câncer de mama, de testículos e de próstata e ainda
na endometriose; efeitos para o SNC (pele fria e
sensível ao contato, tremores, perspiração,
parestesias da língua, lábios e face, tonturas, cefaléia,
náuseas, vômitos, confusão mental e convulsões
tônico-clônicas quando em altas doses); aumento de
histamina e taquipnéia em trabalhadores expostos;
danos hepáticos (hiperplasia e hipertrofia de tecidos).
O mecanismo de toxicidade é baseado em alterações
provocadas
na
fosforilação
oxidativa
nas
mitocôndrias (aumento relativo de ATPase
provocando respiração do tipo repouso; em
concentrações elevadas, haveria inibição significativa
da respiração celular associada com a quebra de
transporte ativo de íons e diminuição da atividade da
ATPase, danificando a estrutura mitocondrial). O
2,4,6-TCP apresenta atividade aneugênica e
clastogênica fraca; alterações respiratórias como
tosse e dor torácica; porfiria cutânea tardia em
Sistema Nervoso Central (há hipóteses que sugerem
haver mecanismo de inibição do neurotransmissor
GABA e outros efeitos de estimulação e inibição do
SNC). Outros sistemas como o renal, hepático,
hematológico e o de homeostase bioquímica seriam
alvo de ação do HCH e seus isômeros (lesão tubular
renal; aumento e degeneração gordurosa do fígado;
diminuição na contagem de hemáceas e leucócitos e
no hematócrito; aumento da fosfatase alcalina e da
ALA-D; aumento das atividades do citocromo P450;
efeitos reprodutivos)
Ação Tóxica
2b
2b
2b
Atividade
Carcinogênica
(IARC)
Em doses baixas e repetidas, há
acumulação progressiva até que se
atinja um plateau ou nível de equilíbrio
com o meio, o que ocorre em geral no
ser humano ao redor de um ano. Em
doses elevadas, a acumulação é
relativamente mais baixa, devido à
excreção também ser maior e, caso
interrompida a exposição, há eliminação
lenta do composto acumulado nos
tecidos. Alguns estudos experimentais
sugerem
que,
embora
ocorra
transferência placentária de DDT e DDE,
a excreção através do leite humano
parece ser mais importante.
Há
isomerização
com
outros
triclorofenóis e conjugação com o ácido
dá-se
glicorônico.
A
eliminação
predominantemente pela urina. Pessoas
com alterações das funções hepática,
renal e endócrina por outros motivos
são mais sensíveis aos compostos desse
grupo, como também crianças e pessoas
com
deficiências
nutricionais
importantes.
A eliminação de se dá, em média, em
um período de 7,2 anos, (sangue total),
e de 7,6 anos, (concentração em lipídios
circulantes). O percentual de gordura
total no corpo mostrou ser o fator que
mais interfere na taxa de eliminação. A
eliminação se faz principalmente pela
excreção urinária dos produtos de
biotransformação, tanto em forma livre
(WHO/IPCS, 1991).
Metabolismo e Eliminação
QUADRO 02: CONTAMINANTES DE INTERESSE DE ACORDO COM CARACTERÍSTICAS GERAIS, AÇÃO TÓXICA, ATIVIDADE CARCINOGÊNICA E METABOLISMO E ELIMINAÇÃO
Exposição a Organoclorados e Alterações em Caracteres Sexuais Primários e Secundários em Cidade dos Meninos, Brasil
15
Sofre processo de bioacumulação e é persistente
no ambiente, sendo fortemente adsorvido ao solo
que contém matéria orgânica. A contaminação de
águas subterrâneas pode ocorrer quando camadas
mais profundas do solo são atingidas. No ar, o TCB
reage com radicais hidroxilas, apresentando meiavida de 18,8 dias e, na água, apresenta processo
importante de bioacumulação em peixes, sendo a
evaporação um meio ineficaz de eliminação. O
ambiente domiciliar apresenta geralmente os
mesmos níveis encontrados no meio externo, com
exceção das casas próximas de depósitos
químicos.
PCDDs e PCDFs sempre aparecem como mistura de
congêneres e são lipofílicos, semivoláteis e tóxicos,
principalmente para os animais, havendo
transporte de longa distância no ambiente. As
propriedades físico-químicas e a toxicidade variam
entre os congêneres em muitas ordens de
magnitude. No total são 75 possibilidades de
arranjos para PCDDs e 135 para PCDFs. Acumulamse em tecidos gordurosos e em matrizes ricas de
carbono, como solo e sedimentos .Dioxinas e
furanos são contaminantes indesejáveis de
inúmeros processos químicos industriais e seus
produtos, ou subprodutos da combustão
incompleta de lixo químico em incineradores, não
havendo qualquer uso para os mesmos.
Há acumulação na cadeia alimentar associada
principalmente à presença de gordura. Alguns grupos
populacionais estão, entretanto, mais sujeitos à
exposição de níveis elevados de dioxinas, como
crianças em amamentação e grandes consumidores
de peixes em áreas contaminadas. Os efeitos
potenciais da exposição ao 2,3,7,8 - PCDD para a
saúde
incluem
alterações
dermatológicas,
gastrointestinais,
urogenitais,
imunológicas,
reprodutivas,
hormonais,
teratogenicidade
e
carcinogenicidade; atrofia do timo, hipertrofia/
hiperplasia hepática, atrofia de gônadas, edema
subcutâneo e hemorragia sistêmica.
A 2,3,7,8 - PCDD é
classificada
como
grupo 1. As demais
dioxinas
são
classificadas
como
grupo 3, ou seja, as
evidências
de
carcinogenicidade
para humanos não
são suficientes ou são
inadequadas.
3
Na maioria das espécies animais
estudadas, a 2,3,7,8 - PCDD é a que mais
sofre bioacumulação, principalmente no
fígado e no tecido adiposo. Em altas
doses, pode ocorrer seqüestro hepático.
A meia-vida da PCDD em seres humanos
tem sido estimada em 5 a 11 anos. Sabese, porém, que a meia vida aumenta
com a idade, provavelmente devido ao
aumento de tecido adiposo e diminuição
do metabolismo basal. Embora haja
grande variação de meias-vidas dentre
os diferentes congêneres, a meia vida da
PCDD pode ser usada em caso de
exposição crônica para efeitos práticos.
Seu metabolismo é mediado por
enzimas microssomais quebrando-se em
clorofenóis que são então conjugados
com glutations, sulfatos e ácido
glicorônico. A excreção ocorre por via
urinária e pelas fezes. A meia-vida,
calculada através de experimentos
animais, é de cerca de 90 dias
FONTE: ATSDR (1989; 1990; 1992; 1998a; 1998b; 1999a; 1999b; 2002; 2005); Brasil (2003); Casarett(2001); IARC(1991); IPCS(1999; 2000); USEPA ( 1989;
1992)
Dioxinas/
Furanos
TCB
expostos à 2,4,5-TCP (eliminação de porfirinas
urinárias e elevação de enzimas hepáticas,
evidenciando dano celular).
É altamente absorvido através das vias
digestiva e respiratória e menos eficazmente
absorvido pela pele. Nos organismos, acumula-se
predominantemente no tecido gorduroso e, em
menor extensão, no fígado.Há efeitos como
hemoptise grave em trabalhador; é irritação para os
olhos e para as vias respiratórias; alteração de
enzimas hepáticas; porfiria hepática; cloracne;
dermatite;
anemia; alterações anatômicas e
funcionais de fígado, rins e fetotoxidade
16
Meninos, Brasil
Propriedades de Desregulação Endócrina dos Organoclorados
Os efeitos estrogênicos e anti-androgênicos dos organoclorados, quando
estudados individualmente, apresentam pouca influência sobre os sistemas
biológicos. No entanto, estudos in vitro utilizando a combinação de dois destes
disruptores ambientais fracos, como o dieldrin, endossulfan, clordane ou toxafeno,
mostraram que estes compostos apresentaram-se de 150 a 1.600 vezes mais potentes
do que eram isoladamente como agentes estrogênicos (Wade et al, 1997). Este fato é
justificado pelo fenômeno de bioacumulação do composto.
Os mecanismos bioquímicos de toxicidade dos compostos organoclorados
incluem a ação agonista ou antagonista em receptores de hormônios esteróides, a
modulação de enzimas envolvidas na síntese ou no metabolismo dos hormônios e a
modulação de eventos bioquímicos e moleculares, incluindo sinalizações de vias de
expressão gênica. Receptores de hormônios celulares são membros da superfamília
dos receptores nucleares que agem como fatores de transcrição que regulam a
expressão gênica (Arnold et al, 1996; Brodie et al, 1999; Dickerson & Gore, 2007;
Kaminuma et al, 2000; Sanderson e van den Berg, 2003).
A figura 2 mostra os principais mecanismos potenciais de disrupção endócrina
provocada por organoclorados. Já o quadro 4 destaca os mecanismos de disrupção
endócrina provocada por organoclorados.
As interações hormonais desempenham um papel essencial na coordenação
das múltiplas atividades das células, tecidos e órgãos, através da regulação de funções
biológicas
como
metabolismo,
crescimento,
desenvolvimento,
equilíbrio
hidroeletrolítico e reprodução (Guyton & Hall, 2002). Esta cadeia de eventos, no
entanto, pode se tornar suscetível a ação de fatores de origem endógena ou exógena,
os quais podem lhe conferir alterações indesejadas, interrompendo a homeostase e
conferindo agravos à saúde.
17
Meninos, Brasil
FIGURA 2: PRINCIPAIS MECANISMOS POTENCIAIS DE DISRUPÇÃO ENDÓCRINA
Legenda: ER – receptores de estrogênio; AR – receptores de androgênio; AhR – receptores aril-carboneto
18
Meninos, Brasil
Efeitos Endócrino-Reprodutores dos Organoclorados
Substâncias como as bifenilas policloradas (PCB's) que eram utilizadas até
pouco tempo atrás como isolantes em equipamentos elétricos e plastificantes,
foram posteriormente proibidas em virtude dos seus efeitos sobre a saúde humana
e animal. No entanto, as dificuldades com desativação e destruição de estoques
causam ainda hoje problemas de contaminação ambiental e humana (Safe et al,
1985). As dioxinas juntamente com os furanos pertencem a uma classe de
hidrocarbonetos produzidos involuntariamente a partir de uma série de reações
termoquímicas.
São
compostos
altamente
cancerígenos,
teratogênicos
e
persistentes, com efeitos tóxicos ao sistema endócrino através do bloqueio
hormonal e ação antiestrogênica (IPCS, 1993). Outro exemplo trata-se de
subprodutos de processos industriais, a exemplo dos originados involuntariamente
da síntese de compostos clorados como o PVC e o agrotóxico ácido 2,4,5triclorofenoxiacético (Birnbaum, 1994).
QUADRO 3: MECANISMOS DE DISRUPÇÃO ENDÓCRINA PROVOCADA POR
ORGANOCLORADOS.
Organoclorado
PCB
Dioxinas e Furanos
DDT/DDE
Clordano
Dieldrin
Pentaclorofenol
Hexaclorociclo-hexano
(HCH) e isômeros
Mirex
Toxafeno
Mecanismo
- Antagonista de receptores de estrogênio
- Antagonista de receptores de androgênio
- Agonista de receptores Aril-Hdrocarbono (AhR)
- Envolvimento com Metabolismo
- Antagonista de receptores de estrogênio
- Agonista de receptores Aril-Hdrocarbono (AhR)
- Inibidor da aromatase
- Agonista de receptores de androgênio
- Competição pelos sítios de estrogênio
- Agonista de receptores de estrogênio
- Agonista de receptores de estrogênio, inibição da
síntese de ACTH
19
Meninos, Brasil
Outro grande exemplo é o Dicloro-Difenil-Tricloroetano, o DDT, uma das
substâncias mais estudadas sob o aspecto de desregulação endócrina. Embora já
tivesse sido proibido em mais de 80 países em meados da década de 70, no Brasil o
seu uso tornou-se restrito a campanhas de combate a Malária em 1982 e, apenas
recentemente em 1994, sua utilização foi completamente proibida. Por ser uma
substância altamente persistente no ambiente, ainda hoje é possível encontrá-lo em
altos níveis no leite materno e tecido adiposo, sobretudo, em indivíduos residentes
de áreas endêmicas de Malária na Amazônia, onde as campanhas de combate ao
vetor foram intensas (Guimarães, Asmus & Meyer , 2007; Kelce et al, 1995). Mesmo
nas regiões mais distantes como as regiões polares, é possível detectar resíduos de
inseticidas organoclorados como o DDT e o dicloro-difenil etilcloro (DDE), seu
principal metabólito, em tecido adiposo de leões marinhos e outros mamíferos
aquáticos (Richardson & Bowron, 1985).
O quadro 5 cita alguns dos prováveis desfechos para a exposição por certos
tipos de organoclorados.
QUADRO 4: DESFECHOS REPRODUTORES ASSOCIADOS A ORGANOCLORADOS
ESPECÍFICOS.
COMPOSTO
PCB
DDT/DDE
Dioxinas (TCDD,
PCDD)/Furanos (PCDF)
HCH
Dieldrin/Aldrin
Heptaclor-Epóxido
EFEITOS
Retardo puberal, ↑ Time to Pregnancy*, Alterações de
Esperma (volume, morfologia, motilidade),
Prematuridade, Baixo Peso ao Nascer, menarca precoce.
↑ Time to Pregnancy*, Alterações de Esperma (volume,
morfologia, motilidade), Prematuridade, Baixo Peso ao
Nascer, Abortamento Espontâneo, menarca precoce,
malformação congênita, Criptorquidia e Hipospádia
Retardo puberal, irregularidade de fluxo menstrual,
menopausa precoce, Prematuridade, Baixo Peso ao
Nascer
Baixo Peso ao Nascer, malformação congênita,
Prematuridade, Baixo Peso ao Nascer
malformação congênita, Prematuridade, Baixo Peso ao
Nascer
* Time to Pregnancy: tempo entre momento do início da tentativa de gravidez e da gravidez
propriamente.
20
Meninos, Brasil
A CIDADE DOS MENINOS
A Cidade dos Meninos é uma área federal, de 19 hectares, localizada no distrito
de Pilar, município de Duque de Caxias, Baixada Fluminense, na área metropolitana do
Rio de Janeiro. A Baixada Fluminense situa-se numa região geográfica que margeia o
fundo da Baía da Guanabara, é irrigada por 35 rios e apresenta vários trechos de
aterramento. É composta por 8 municípios (São João do Meriti, Queimados, Belford
Roxo, Nova Iguaçu, Nilópolis, Guapimirim, Magé e Duque de Caxias) conhecidos como
cidades dormitórios. É uma zona densamente povoada, só em Duque de Caxias
habitam 872.762 habitantes segundo dados do Instituto Brasileiro de Geografia e
Estatística (IBGE) para 2009, sendo considerada violenta e onde faltam serviços
públicos básicos (saneamento, escolas, pavimentação de ruas, hospitais). Além do
mais, é predominantemente ocupada por loteamentos clandestinos.
A ocupação da Baixada Fluminense começa em 1565, com a distribuição das
primeiras sesmarias. Em 1591, o proprietário de uma dessas sesmarias, a fazenda de
Iguaçu, a doou à Ordem de São Bento. Durante mais de um século, a produção dessa
fazenda representava a maior renda do mosteiro e em 1697, o solo passou a
apresentar sinais de esgotamento, sem contar com o fato de que se tratava de uma
região de manguezais, o que dificultava a lavoura e a criação de gado. Os monges, ao
libertar seus escravos em 1871, passaram a enfrentar novos problemas na
administração da fazenda, devido à dificuldade de recrutar mão de obra (MS, 2002).
Abandonados à própria sorte, os negros libertos pela Lei Áurea foram para os
manguezais locais, não ocupados, tentar sobreviver com a extração de lenha. Por se
tratar de manguezais localizados em região de clima tropical, essa zona era endêmica
de malária desde o século XVI, e com a devastação das matas e a erosão de solos,
começou a proliferação do mosquito vetor da malária e os primeiros relatos de
epidemias.
Devido à extensão do problema,e seguindo o processo de modernização da
capital federal, em 1915, o presidente do estado do Rio de Janeiro traçou uma política
que incluía obras de saneamento básico, aterro dos manguezais e canalização dos
curso de água (Herculano, 2002). Com essas medidas, a fazenda dos beneditinos que
estava praticamente abandonada, retomou sua exploração econômica. Em 1931, a
21
Meninos, Brasil
extensão da área chegava a mais de 10 mil hectares e passou ao domínio da União. Foi
denominado Núcleo Colonial São Bento, porque abrigaria um grande projeto de
colonização. Mesmo antes de terminadas as obras de saneamento já estavam sendo
construídos prédios e iniciadas plantações. Dando continuidade ao processo de
modernização da capital federal, agora as reformas avançavam na direção de áreas
que precisavam ser ocupadas e incorporadas ao processo produtivo (MS, 2002).
Com o passar dos anos, a região passou a ser habitada pelos descendentes dos
escravos, por migrantes e pela população de baixa renda. Até 1950, período que
marca o amadurecimento do processo de industrialização brasileira, a Baixada
Fluminense permaneceu como uma área predominantemente rural, voltada à
produção agrícola, quando então assou a ocorrer a transformação para zona industrial
da área metropolitana do Rio de Janeiro.
Fundação Abrigo Cristo Redentor
Em 1934, a primeira dama Darcy Vargas, comandou um projeto de albergue para
meninas desvalidas no que antes era conhecido como Fazenda da Camboaba do
Núcleo São Bento. Nessa região seriam construídos pavilhões para moradia, escolas,
cursos profissionalizantes, e à medida que elas se tornassem adultas, obteriam casa lá.
O local foi chamado de Cidade das Meninas.
Em 1943, o Presidente Getulio Vargas criou a Fundação Abrigo Cristo Redentor que
absorveu a associação civil Abrigo Redentor, que existia desde 1923, com a finalidade
de assistir mendigos e menores desamparados no Rio de Janeiro. Em 1946, sob a
presidência do Marechal Eurico Gaspar Dutra, Dona Darcy Vargas entregou o albergue
para direção de Levi Miranda, desta fundação. Nesse momento havia 4 institutos:
Provedora Margarida de Araújo, Nossa Senhora da Paz, Dom Bosco e Profissional
Getulio Vargas. Além de duas escolas, uma da rede estadual e outra da rede municipal,
que atendiam não apenas às crianças internadas, mas também aos filhos dos
funcionários que lá moravam (Herculano, 2002).
O Sr Levi teria transferido as meninas para a Escola Quinze, fora do complexo,
permitindo que elas ficassem no Instituto Provedora Margarida de Araújo até
completarem 12 anos. Ele orquestrou a transformação do lugar, passando a ser
22
Meninos, Brasil
conhecido como Cidade dos Meninos, com a construção de pavilhões (total de 40 com
capacidade para 50 crianças cada), padaria, escola de pescas, oficinas de marcenaria,
cestaria, mecânica, vassouraria, entre outras para a educação profissionalizante de
meninos e rapazes, que lá residiam em regime de internato. Existia ainda horta,
pomar, avicultura, suinocultura, bovinos, não apenas para treinamento dos alunos,
como para a sua própria alimentação (MS, 2002). As figuras 1-4 mostram imagens
do,local.
FIGURA 03: FÁBRICA DE INSETICIDAS CONSTRUÍDA NO TERRENO DE CIDADE DOS
MENINOS.
FONTE: MS, 2010
23
Meninos, Brasil
FIGURA 04: VISTA AÉREA DA FUNDAÇÃO ABRIGO CRISTO REDENTOR
FONTE: MS, 2010
FIGURA 05: INSTITUTO PROFISSIONAL GETÚLIO VARGAS
FONTE: MS, 2010
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Meninos, Brasil
FIGURA 06: VILA MALÁRIA
FONTE: MS, 2010
Ministério de Educação e de Saúde Pública
O ministério da Educação e Saúde Pública (MES) foi criado em 1930, durante o
Estado Novo, apresentando um caráter centralizador, normatizando e uniformizando
as estruturas estaduais.
A estrutura administrativa da saúde pública instituída durante o Estado Novo
permaneceu quase inalterada até a criação do Ministério da Saúde, em 1953. O
período ficou marcado pela separação entre saúde pública - centrada na erradicação
de doenças infectocontagiosas, endemias ou epidemias - e assistência médica
previdenciária, de caráter individual, destinada aos indivíduos acometidos por doenças
que lhes impediam de trabalhar. A assistência individual não estava sob o controle do
MES e sim do Ministério do Trabalho, Indústria e Comércio (Escorel, 2008).
As atividades do MES, relativas à saúde pública, à assistência social, à educação escolar
e à educação extra-escolar ficariam sob responsabilidade de dois órgãos
especializados, entre eles o Departamento Nacional de Saúde (DNS). Este teria três
divisões, dentre as quais a de saúde pública, dedicada à prevenção de doenças e à
melhoria da saúde (Santos, 2003).
A reforma implementada por meio da Lei n. 378, de 13 de janeiro de 1937,
representou uma grande mudança na estrutura de organização e nas finalidades do
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Meninos, Brasil
ministério. Mais do que uma reforma administrativa, o ministro Gustavo Capanema
apresentou um plano geral de ação governamental que seria operacionalizada com
base na nova estrutura. Foi ela que definiu a política de saúde pública, reformulando e
consolidando a estrutura administrativa do ministério e adequando aos princípios
básicos que orientaram a política social do Governo Vargas, permanecendo quase
inalterada até a criação do Ministério da Saúde em 1953 (Santos, 2003).
O ano de 1941 marcaria a criação dos serviços nacionais de saúde vinculados ao
DNS e que no âmbito de suas ações estavam os esforços que deveriam ser
empreendidos no campo da organização sanitária e do combate às grandes endemias,
como a lepra, a tuberculose, a malária e a febre amarela (Santos, 2003).
De 1946 a 1950, em relação à saúde pública prevaleceu o sanitarismo
campanhista (tradicional), centralizador e autoritário. Entretanto, a redução de novos
casos de malária e de outras doenças transmitidas por insetos pareceu ter mais
relação com a disponibilidade de inseticidas de ação residual e de antibióticos, além do
desenvolvimento do país, do que ser conseqüência das campanhas sanitárias (Escorel,
2008).
A partir dos anos 50 do século XX, temos a substituição clara do modelo
sanitarista campanhista pelo modelo médico assistencial. Ocorre em 1953 a criação do
MS. O importante já não era mais sanear o espaço de circulação de mercadorias, mas
atuar no corpo, restaurando a capacidade produtiva (Escorel, 2008). Tal assertiva ia de
encontro ao modelo capitalista conhecido como Taylorista-Fordista.
Após 1966, com o regime militar, houve diminuição de gastos com a saúde pública e
um grande aumento de gastos com medicina curativa (Escorel, 2008).
O Serviço Nacional de Malária
Um dos instrumentos decisivos de intervenção federal no campo da saúde
pública e base institucional para os novos experimentos de combate às endemias
rurais na década de 1940, foi o Serviço Nacional de Malária (SNM). Este era
subordinado ao DNS.
Criado em abril de 1941, o SNM foi instituído pelo Decreto-Lei n. 3.171 de
02/04/1941, que reorganizou o DNS (Santos, 2003). É importante salientar que em
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Meninos, Brasil
1939 a Fundação Rockfeller financiava o Serviço de Malária do Nordeste e que em
1940, havia sido criado o Serviço de Malária da Baixada Fluminense. Posteriormente,
estes seriam incorporados pelo SNM (Santos, 2003).
O SNM foi aos poucos ampliando seu raio de ação, seus recursos orçamentários
e a abrangência de suas campanhas. Juntamente com os outros serviços, permitiu que
as campanhas existentes àquela época se tornassem permanentes. Assim, no mesmo
período, em 1942, durante a Segunda Guerra, foi criado o Serviço Especial de Saúde
Pública (SESP), como decorrência do acordo firmado entre os governos brasileiro e
norte-americano durante a 3ª Reunião de Consulta aos Ministérios das Relações
Exteriores das Repúblicas Americanas, realizada no Rio de Janeiro. O SESP que tinha
como atribuição realizar uma grande obra de saneamento, teve sua área de atuação
centrada exclusivamente no combate à malária e à assistência médica nas duas áreas
que forneciam matéria-prima estratégica para o esforço de guerra norte-americano: a
borracha em alguns pontos de maior relevância da Amazônia e o minério de ferro no
Vale do Rio Doce. Note aqui a preocupação, em primeiro lugar, com a manutenção do
afluxo de matéria prima para os grandes centros.
Em 1947, o SNM iniciou uma grande campanha de controle da malária na região da
Baixada Fluminense, que durante dois meses alcançou 1.821 localidades em trinta
municípios de norte a sul do estado do Rio de Janeiro. O sucesso de suas ações na
Baixada Fluminense e no Vale do São Francisco levaram em 1949, o SNM a assumir a
luta contra a malária na Amazônia que vinha sendo feita pelo SESP (Escorel, 2008).
Inseticidas
No campo da saúde, da década de 40 do século XX, se traduzia pelo entusiasmo
com a possibilidade de controle e até mesmo erradicação de insetos vetores dos
agentes causadores de algumas doenças endêmicas, graças aos novos inseticidas e
drogas desenvolvidas durante a guerra. Era a chamada Revolução Verde, tida
literalmente como “a salvação da lavoura”. A toxicidade dos agentes ainda não era
conhecida.
As duas principais substâncias usadas nessa época foram o HCH e o DDT.
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Meninos, Brasil
O HCH é um pesticida organoclorado, isolado por Faraday em 1825, que teve
suas propriedades inseticidas descobertas em 1942, na França e na Inglaterra. Seu
isômero, gama-HCH recebeu o nome de Lindano. Este é um inseticida de amplo
espectro usado para tratamento de sementes e do solo, para aplicações sobre folhas,
em florestas, no material orgânico guardado, em animais e na saúde pública. Porém
seu uso tornou-se restrito em alguns países e totalmente proibido em outros, como no
Japão, desde 1971. No Brasil, teve sua utilização na agricultura proibida por Portaria
Ministerial de 1985, mas continua sendo utilizado em campanhas de saúde pública, na
tentativa de erradicação e/ou controle de vários vetores de doenças transmissíveis e
endêmicas.
O DDT foi descoberto pelo químico suíço Paul Muller em 1939 e tido como
potente inseticida. A substância química já havia sido descrita na literatura
especializada em 1874, mas desconhecia-se sua grande utilidade para a agricultura e
saúde pública. A sua baixa solubilidade aquosa evitou problemas de toxicidade para o
homem e os animais domésticos, mas intoxicou e matou insetos e muitos
invertebrados. Seu emprego foi decisivo em várias frentes, por exemplo nas operações
militares durante a Segunda Guerra (Paulini, 2004). É um inseticida barato e altamente
eficiente a curto prazo, mas a longo prazo tem efeitos prejudiciais à saúde humana,
como demonstrou a bióloga norte-americana Rachel Carson, em seu livro Primavera
Silenciosa. Nesta obra, a autora relata o aumento de mortalidade entre os pássaros
numa região dos Estados Unidos. Foi usado largamente durante a Segunda Guerra
para o combate de endemias.
Instituto de Malariologia
Durante a primeira metade do século XX, uma das endemias de maior
relevância da saúde pública brasileira foi a malária (FERRIERA, 2010). Dentre as muitas
iniciativas do sanitarismo campanhista em combatê-la está a criação do Instituto de
Malariologia do Ministério da Educação e Saúde Pública. Não há como falar do
Instituto de Malariologia sem antes citar o doutor Mario Pinotti. Médico formado pela
Faculdade Nacional de Medicina do Rio de Janeiro (1918) com passagens pelos
serviços de Profilaxia Rural do Distrito Federal e Estado do Rio de Janeiro, Fundação
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Meninos, Brasil
Rockefeller e Serviço de Febre Amarela. Entre 1938 e 1941, foi designado diretor geral
do Departamento de Saúde do Estado do Rio de Janeiro. No ano seguinte, assumiu a
direção do SNM, onde permaneceu até 1954. Considerado um personagem polêmico e
controvertido do cenário da saúde pública nas décadas de 1940 e 1950, exerceu a
função de administrador ligado a outros nomes importantes do sanitarismo, como
João Barros Barreto e Samuel Pessoa e soube ao mesmo tempo, reunir em torno de
seus projetos um grupo de colaboradores que contava com René Rachou, Fernando
Bustamante, Ernest Paulini, Rostan Soares, entre outros. O Instituto de Malariologia,
cuja concepção se baseava na aliança entre os interesses da produção de
conhecimento com os problemas de saúde pública, orientando a investigação
científica para a busca de soluções, foi um desses projetos (Santos, 2003).
O Instituto de Malariologia foi criado em 1946 com o objetivo de realizar
pesquisas científicas que se adicionariam às estruturas dos serviços de campo do SNM,
ao qual estava vinculado. Concebido com o desejo de alcançar o mesmo sucesso e
prestígio internacional que desfrutava o Instituto de Malariologia de Maracay da
Venezuela, foi estruturado como escola e centro especializado de estudos no terreno
da malária, formando técnicos e aprimorando os métodos de trabalho, em bases
científicas, na direção do progresso, do desenvolvimento e da mudança (Santos, 2003).
O novo instituto expressava a íntima relação que se buscava estabelecer entre
a saúde da população e o desenvolvimento nacional.
Em 1947, Mário Pinotti, diretor do SNM, solicitou ao MES o uso de metade dos
pavilhões da Cidade dos Meninos. Como o combate à malária era um projeto
prioritário para o governo federal, principalmente por ser endêmica na Baixada
Fluminense, o MES fez um acordo com a Fundação Abrigo Cristo Redentor e 08
pavilhões foram cedidos. Eles só possuíam prontos os esqueletos. Neste acordo, os
pavilhões seriam devolvidos a ela, à razão de 2 por ano, a partir de 1952. Inicialmente,
esses seriam utilizados para biotério, necrotério, laboratório, restaurante e
administração.
A partir desta época, a Cidade dos Meninos passou a ter três categorias de
habitantes: os meninos abrigados nos quatros institutos, os funcionários da Cidade dos
Meninos e os funcionários federais de saúde, do Instituto de Malariologia, que
ocupavam casas a eles cedidas (casas brancas com janelas azuis para os funcionários
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Meninos, Brasil
do abrigo Cristo Redentor e marrom com janelas vermelhas, na vila Mário Pinotti, para
os funcionários da malária). Além destes, as professoras da rede publica de ensino,
que ali lecionavam, freqüentavam a área.
O Instituto de Malariologia teve suas atribuições ampliadas para combater
outras endemias ditas rurais como a febre amarela, a esquistossomose e a doença de
Chagas em 1949, quando tiveram início as obras para construção da fábrica de
inseticidas (MS, 2002). No ano seguinte, ela foi inaugurada juntamente com uma
fundição de gelo, usado para fundir o cloro ao benzeno. Por sugestão do engenheiro
químico holandês detentor do processo industrial de fabricação de HCH por catálise
química a baixa temperatura, Henk Kemp, em visita a Cidade dos Meninos, iniciaramse a síntese e a formulação do inseticida HCH, também conhecido pela sigla inglesa
BHC, que era usado no combate ao transmissor da doença de Chagas. Embora, na
época, o inseticida de preferência em ações contra vetores de doenças fosse o DDT,
sua fabricação implicava um grau de complexidade tecnológica além das possibilidades
do país naquele momento (MS, 2002).
A opção pelo HCH deveu-se: à disponibilidade de uma tecnologia relativamente
simples e de custo reduzido, trazida por Kemp; a disponibilidade de matéria prima em
território nacional; ao fato da comprovada eficácia deste inseticida no combate ao
vetor da doença de Chagas, aplicação em que o DDT apresentava desempenho
inferior; ao atendimento à demanda gerada pela aplicação intensiva na lavoura; ao
atendimento à demanda do MES, independente dos prazos e condições impostas pelo
mercado; a adequação da composição química do produto ás exigências de cada
região afetada, e; a garantia de uniformidade e controle rigoroso do produto (MS,
2002).
Durante cinco anos, o HCH foi produzido, utilizando como matérias primas o
benzeno fornecido pela Companhia Siderúrgica Nacional, de Volta Redonda e o cloro
pela Companhia Eletroquímica Fluminense, de São Gonçalo. Além do HCH, a fábrica
também desenvolvia pesquisas com outros pesticidas como o arsenito de cobre,
também conhecido como verde Paris e o diclorodifeniltricloroetano (DDT). Contudo,
em torno de 1955, a Companhia Eletroquímica Fluminense deixou de produzir o cloro,
que passaria a ser fornecido pelas empresas Matarazzo, de São Paulo, o que
comprometia a produção do HCH, devido ao alto custo e ao aumento do risco de
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Meninos, Brasil
transporte. Além disso, outro inseticida, o Lindano (gama-HCH), passou a ser oferecido
a baixo custo pelas empresas Elclor e também pelas empresas Matarazzo, tornando
deficitário o funcionamento da fábrica. Adicionando a tal fato, as pressões da
Fundação Abrigo Cristo Redentor para que ocorresse a devolução dos pavilhões, a
política de regionalização das pesquisas sobre doenças endêmicas e a precariedade as
instalações do Instituto de Malariologia levaram à transferência deste para Belo
Horizonte em fins de 1955, com o apoio do chefe da Divisão de Organização Sanitária
do MS Amílcar Barca Pellon. Permaneceram no Rio de Janeiro a fábrica de inseticidas e
um pequeno núcleo central, enquanto os equipamentos e trinta e cinco funcionários
foram transferidos para o prédio do Barro Preto, em Belo Horizonte (Paulini, 2004).
Serviço de Produtos Profiláticos
Em 1956, foi criado pelo Ministro da Saúde, Prof. Maurício Medeiros, o
Departamento Nacional de Endemias Rurais (DNERu), dirigido pelo Dr. Mário Pinotti, e
o Instituto de Malariologia foi desmembrado em Instituto de Endemias Rurais e
Serviço de Produtos Profiláticos (SPP), dirigido pelo Brigadeiro Dr. Gerardo Majella
Bijos.
A sede da diretoria, as chefias da Seção Industrial e da Seção Técnica e
administração do SPP ficaram no bairro de São Cristovão. A fábrica, nomeada de
Fábrica de Produtos Profiláticos, localizava-se na Cidade dos Meninos e o seu
funcionamento ocorreu até agosto de 1960, com a produção de pasta de DDT, pasta
de BHC (isomero alfa, enriquecido com gama-HCH) emulsionáveis - DDT, mosquicidas DDT + Lindano (gama-HCH) rodenticidas, composto 1080 (monofluoroacetato de
sódio) e cianeto de cálcio (MS, 2002).
Vale a pena ressaltar que os pavilhões desocupados pelo Instituto de
Malariologia não foram devolvidos à Fundação Abrigo Cristo Redentor e continuaram
fazendo parte das instalações da fábrica, onde inseticidas voltaram a ser produzidos. A
não devolução foi devida à solicitação feita pelo diretor do SPP ao DNERu. Na
exposição dos motivos, ele ressaltava que dos 42 pavilhões existentes, somente 17
eram usados pela fundação e que o seu serviço só ocupava 1% da área. Além do mais,
a SPP realizava ações assistenciais, prestação de assistência médica, recreação
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Meninos, Brasil
esportiva, escola primária e biblioteca volante. Informava também que as condições de
tráfego e a eliminação dos focos de mosquitos nas estradas de acesso à Cidade dos
Meninos se deviam ao capeamento delas com isômero alfa do HCH (MS, 2002).
O MS em colaboração com a Legião Brasileira de Assistência (LBA)
implementaram melhorias na região com a instalação do Hospital Mario Pinotti, a
transformação de um pavilhão em residência multifamiliar, a construção de uma casa
para mais 3 famílias e a edificação de 12 casas novas destinadas aos funcionários do
SPP (MS, 2002).
Apesar das melhorias realizadas, a fundação reiterava seus direitos sobre os
pavilhões e áreas ocupadas pelo DNERu. Finalmente, após constantes pressões e pelos
argumentos do diretor do SPP favoráveis à transferência para Manguinhos, os
pavilhões foram progressivamente sendo devolvidos, a partir de 1962, 10 anos depois
do previsto.
Segundo o relatório final de gestão do Brigadeiro Dr. Bijos teriam restado em estoque,
em janeiro de 1961, com a cessação definitiva das atividades da fabrica, os seguintes
produtos, 240.760 rodenticidas, 112.407 litros de Triton X-151, um detergente
potentíssimo; 109 tambores de Xilol, e “grande resíduo de produção” de Pó anti-Culex
(BHC) em tonéis de papelão. (Herculano, 2002).
Desativação da Fábrica de Produtos Profiláticos
O processo de desativação da fábrica da Cidade dos Meninos não foi
controlado e todo acervo foi abandonado no local, incluindo móveis, maquinaria,
estoques de HCH, matérias primas e subprodutos. A má administração desse processo
de desativação deixou que cerca de 300 toneladas de produtos tóxicos fossem
largamente disseminados de forma heterogênea por toda a área (Ecocidade, 2010).
Desconhecendo o perigo, a Fundação Abrigo Cristo Redentor manteve suas atividades
sociais na área. Durante o período de 1970 a 1979, a essa fundação firmou convênios
com a Fundação Nacional do Bem-Estar do Menor (FUNABEM), a Fundação Estadual
do Menor, a LBA, o Juizado de Menores do Rio de Janeiro, para promover a educação
de menores carentes, e, finalmente, com o Instituto Nacional de Previdência Social,
para a prestação de serviços médicos. Chega a atender 800 menores.
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Meninos, Brasil
O Ministério da Agricultura proíbe a comercialização e uso do HCH por causa
dos efeitos nocivos à saúde humana, em 1985. Para se ter uma idéia, tal proibição já se
encontrava em vigor em outros países desde a década de 70 do século XX.
Em 1987, inúmeros conflitos administrativos culminaram na incorporação da
Fundação Abrigo Cristo Redentor e todas suas unidades pela LBA. Pelo decreto que
determinou essa incorporação, todo o patrimônio imobiliário da fundação foi
transferido para a LBA, inclusive a gleba de cerca de 19 400 000 m2 correspondente à
Cidade dos Meninos. Além do fato de levar à aposentadoria muitos funcionários da
Cidade dos Meninos. Como consequência, para defender os direitos de permanência
de cerca de 40 funcionários aposentados, que iriam ser despejados de suas casas, foi
fundada a Associação de Moradores e Amigos da Fundação Abrigo Cristo Redentor.
A partir de 1989, passa a ser vinculado na mídia, a situação de contaminação
ambiental da região, com várias propostas para resolução do caso. O eminente
ambientalista José Lutzenberger, responsável pela Secretaria Especial de Meio
Ambiente da Presidência da República, prometia uma ação cabal em um mês.
O Presidente Collor sancionou o Estatuto da Criança e do Adolescente (ECA 1990), que, dentre outras coisas, passava a proibir o internato de menores carentes.
Tal fato provocou o esvaziamento da Cidade dos Meninos. Houve um processo de
“desinternação gradativa” e os internos que ali viviam foram sendo redistribuídos por
“unidades de retaguarda” ou devolvidos as suas famílias Assim, quando o caso da
contaminação veio a conhecimento público, restavam na Cidade dos Meninos apenas
cerca de 250 crianças.
Um projeto idealizado pela primeira-dama, Rosanne Collor, à frente da LBA,
resolvera implantar na Cidade dos Meninos o “Projeto Minha Gente”, que contaria
com 60 mil casas populares, shopping rural e piscina, enquanto que o político Moreira
Franco, candidato ao governo do Estado do Rio de Janeiro, prometia ali a construção
de uma represa.
Em agosto de 1991, a LBA comunicou à Secretaria Nacional de Vigilância
Sanitária que fora abandonada a proposta de construção de uma cidade-modelo. (MS,
2002)
O período de 1990 a 1992 foi marcado por falta de entrosamento entre as
várias instâncias comprometidas com a solução da contaminação ambiental na Cidade
33
Meninos, Brasil
dos Meninos. A Procuradoria Geral do Rio de Janeiro instaura inquérito civil e conclui
que o Ministério da Saúde é culpado pelo abandono da área e pede a remoção das
famílias. O início da intervenção mais direta do Ministério da Saúde se dá neste
momento, conforme ilustra a figura 5.
Em 1993, com a assinatura do Termo de Compromisso de Ajustamento de
Conduta e de Obrigações perante o Ministério Público Federal, o Ministério da Saúde,
do Meio Ambiente e outros órgãos se comprometem a solucionar o caso. O Ministério
da Saúde assume o processo de remediação do local. Nesse mesmo ano, Alceni
Guerra, ministro da Saúde, tentaria minimizar a questão, dizendo tratar-se apenas de
10 toneladas de resíduos e que bastava que as cobrisse com argila para resolver a
questão da contaminação. Ainda em 1993, os Institutos da Cidade dos Meninos, já
bastante esvaziados, foram interditados pela Juíza da Infância e Adolescência, Maria
Luíza Miguel, da Comarca de Caxias, com base em laudo da Fundação Oswaldo Cruz
sobre a contaminação do sangue das crianças por BHC. Tal ação provocou o
fechamento também das escolas municipal e estadual, fazendo com que os filhos das
famílias remanescentes não mais tivessem onde estudar.
Em 1995, a Nortox Agroindústria do Paraná, contratada pelo Ministério da
Saúde (Ministro Adib Jatene), foi à Cidade dos Meninos, derrubou o esqueleto da
fábrica e derramou cal (hidrato de carbono) por sobre a área onde anteriormente se
erguia a Fábrica de Produtos Profiláticos, na tentativa de neutralizar o “pó-de-broca”.
Segundo depoimentos de moradores, uma pá mecânica deslocou o material formando
um monte de 10 metros de altura, o correspondente a 8 carretas ou 140 toneladas, e
jogou cal por cima. O efeito desta solução foi a produção de novos compostos tóxicos,
manutenção da presença de compostos organoclorados e ampliação da área
contaminada em 16 vezes.
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Meninos, Brasil
FIGURA 07: NOTÍCIA VEICULADA SOBRE A PROPOSTA DE INTERVENÇÃO DO
MINISTÉRIO DA SAÚDE EM CIDADE DOS MENINOS.
FONTE: MS, 2010
Em 1999, a área onde ficava a fábrica, foi cercada e colocado um cartaz
proibindo a entrada por ser uma “área em processo de descontaminação” (figura 3).
No mesmo ano, é criado o Comitê Técnico Cidade dos Meninos, no âmbito do gabinete
do ministro da Saúde. Em 2001, dez casas são demolidas porque estavam
contaminadas devido à proximidade do foco principal de contaminação. Moradores
são removidos para casas alugadas pelo Ministério da Saúde fora da Cidade dos
Meninos. Três anos depois, em 2004, o Ministério da Saúde assume a responsabilidade
pela contaminação da área e decide pagar R$ 50 mil de indenização por família e
remover imediatamente as famílias. Projeto de lei é encaminhado ao Congresso com
previsão de pagamento de R$ 50 mil de indenização por família ou R$ 10 mil por
pessoa ''pelos danos morais e materiais relativos à exposição a compostos
organoclorados''. A associação reivindica que o valor seja de R$ 150 mil por família.
Isso porque o recebimento da indenização, segundo o projeto, está condicionado à
35
Meninos, Brasil
assinatura de um termo de renúncia ''a qualquer direito ou ação no futuro, relativa à
exposição ao meio ambiente contaminado''. Cerca de 350 famílias ainda moram na
região (Correio Brasiliense, 2006).
O seguimento da área pós anos 2000: Avaliação de risco e monitoramento de saúde
Desde o final da década de 90 , a questão de Cidade dos Meninos é coordenada
pelo Ministério da Saúde. Os estudos realizados sobre avaliação de risco à saúde
humana, avaliação sobre a identificação de focos secundários e relatório de exposição
humana a resíduos organoclorados, subsidiaram o Ministério da Saúde na tomada de
decisões diante das situações mais emergenciais (AMBIOS, 2002). Esses estudos
serviram de base na coordenação de um processo a médio e longo prazo para
equacionamento da contaminação ambiental e da exposição humana.
Em 2001, as dez famílias que residiam nas imediações do foco principal foram
transferidas para casas alugadas, pelo Ministério da Saúde, no município de Duque de
Caxias. Até que se alcance uma solução geral para o problema da exposição humana, o
Ministério da Saúde paga o aluguel destas dez famílias mensalmente. As casas que
eram localizadas, na área do foco principal, foram demolidas, com a orientação da
Companhia de Tecnologia de Saneamento Ambiental - CETESB. (CETESB, 2001)
A partir da Avaliação de Risco à Saúde Humana de 2002, os contaminantes de
interesse existentes na Cidade dos Meninos foram selecionados: Hexaclorociclohexano
(HCH) e seus isômeros; diclorodifeniltricloroetano (DDT) e seus metabólitos (DDD e
DDE); Triclorobenzenos (TCB); Triclorofenóis (TCB) e Policlorados dibenzodioxina e
policlorados dibenzeno furano (DDD e DDE). Conforme estudo da CETESB realizado em
2002, as maiores concentrações no foco principal foram registradas para os isómeros
de HCH, com valores muito acima dos níveis exigidos de intervenção. As concentrações
de DDT e seus metabólitos, bem como os clorofenóis e clorobenzenos encontradas
superam os limites de Risco Máximo Tolerável em todos os pontos de amostragem
onde estes compostos foram detectados. (CETESB, 2002)
Os compostos organoclorados existentes na Cidade dos Meninos podem
representar risco à saúde humana e por terem sido identificadas rotas completas e
potenciais de exposição humana por vias de exposição pela cadeia alimentar
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Meninos, Brasil
(digestiva), respiratória e dérmica, considera-se que essa população foi e continua
exposta a compostos organoclorados (Buosi, 2006).
O foco principal de contaminação está cercado, possui monitoramento com
vigilância e placas de sinalização alertando para o perigo de contaminação. Apesar
disso, a cerca é ocasionalmente violada e o gado da região é colocado para pastar no
local pelos produtores agropecuários que existem na Cidade dos Meninos (Oliveira,
2010).
Em 2003, por meio de um convênio entre o Ministério da Saúde e a Fiocruz, foi
realizada uma pesquisa para dosar os níveis de HCH no sangue da população residente
na Cidade dos Meninos. Os resultados desta pesquisa revelaram que 97,3% da
população pesquisada apresentaram algum dos resíduos dos contaminantes de
interesse analisados e que os níveis de contaminação por esses resíduos
organoclorados estavam acima dos valores de referências internacionais permitidos
pela Organização Mundial da Saúde (Brilhante e Franco, 2006). Ainda em 2003, o
Ministério da Saúde realizou um cadastro com a finalidade de fazer um levantamento
populacional em Cidade dos Meninos, para planejamento de ações futuras. Nesse
cadastro constam 1.346 indivíduos agrupados em 382 famílias. A estratégia de
cadastramento teve por finalidade estabelecer critérios de avaliação acerca do
monitoramento da saúde da população e coibir novas ocupações irregulares na Área,
além de identificar o quantitativo populacional que deve ser removido da Área antes
da remediação ambiental (Oliveira, 2010).
Em junho de 2003, o Ministério da Saúde requisitou Licença Prévia, junto ao
órgão estadual de meio ambiente do Rio de Janeiro, para iniciar processo de
licenciamento para remedição ambiental na Cidade dos Meninos. Em resposta, a
FEEMA solicitou ao Ministério da Saúde a complementação do diagnóstico ambiental
para toda a área de Cidade dos Meninos. O "Plano de Estudos Complementares para
Procedimentos de Remediação nas Áreas de Contaminação por Compostos
Organoclorados em Cidade dos Meninos - município de Duque de Caxias - RJ" foi
realizado em 2004 e, não alterou o conhecimento já existente, permanecendo os
mesmos focos já conhecidos (Oliveira, 2010; AMBIOS, 2004).
Os relatórios técnicos indicam que, para iniciar a remediação ambiental da
área, é necessária a retirada de toda a população cadastrada, já que os focos de
37
Meninos, Brasil
contaminação estão nas proximidades das residências que se localizam em torno da
Estrada da Camboaba (principal acesso à Cidade dos Meninos, hoje camada Avenida
Darcy Vargas) (UFF, 2010). Em 2009, A prefeitura recadastrou a população
identificando 750 famílias residentes na área (Oliveira, 2010). Ainda, apontou-se a
necessidade da interrupção das atividades agropecuárias em Cidade dos Meninos o
que eliminaria a principal rota de exposição da população residente e, ainda, de
populações humanas que residam fora de Cidade dos Meninos e que consumam
produtos agropecuários produzidos na área.
Em 2005, foi firmado um convênio entre o Ministério da Saúde e o Instituto
Nacional de Câncer - INCA e, em 21 de fevereiro de 2006, foi instituído um Grupo de
Trabalho por meio de Portaria nº 06 composto pela Coordenação Geral de Vigilância
em Saúde Ambiental, INCA, Agência Nacional de Vigilância Sanitária, Departamento de
Atenção Básica, Departamento de Ciência e Tecnologia, Secretaria de Estado da Saúde
do Rio de Janeiro e Secretaria Municipal de Saúde de Duque de Caxias com a finalidade
de elaborar um protocolo clínico para acompanhamento e monitoramento da saúde
da população exposta a resíduos de compostos organoclorados (OLIVEIRA, 2010).
Para realizar o monitoramento da saúde da população exposta em Cidade dos
Meninos, o Ministério da Saúde instituiu, em 2002, uma Comissão Técnica Assessora,
com a missão de fazer recomendações quanto às ações de saúde a serem
desenvolvidas junto à população. Essa Comissão elaborou relatório técnico
denominado "Exposição Humana a Resíduos Organoclorados na Cidade dos Meninos
município de Duque de Caxias, Rio de Janeiro" que subsidiou a definição da atuação do
setor saúde no monitoramento da saúde da população de Cidade dos Meninos. Para
tanto, foi repassado pelo Ministério da Saúde ao INCA, recursos necessários
à implementação de algumas das recomendações do relatório da Comissão Assessora
(MS, 2003).
Com a finalidade de coordenar as ações do "Plano de Ação Cidade dos
Meninos", os Ministros de Estado da Saúde; das Cidades; da Agricultura, Pecuária e
Abastecimento; da Justiça; do Meio Ambiente e do Planejamento Orçamento e Gestão
criaram um Grupo de Trabalho Interministerial (GTI); Portaria Interministerial nº 1.557,
de 1 de agosto de 2008 (Brasil, 2008; Brasil, 2009).
38
Meninos, Brasil
Em 2007, após elaboração das fichas clinicas foi realizada avaliação geral de
saúde da população de Cidade dos Meninos, com investigações clínicas e laboratoriais
para alguns órgãos/sistemas alvo como fígado, sistema nervoso, hematopoiético,
endócrino e reprodutor. O objetivo dos dados gerados nesta avaliação geral era utilizálos para dar continuidade ao acompanhamento à saúde da população (OLIVEIRA,
2010). A localidade possui uma unidade de Saúde da Família com população 100%
cadastrada, especialmente estruturada para atender ao monitoramento da saúde
daquela população. Entretanto, a finalização do relatório de avaliação de saúde da
população de Cidade dos Meninos ainda persiste. Para esta finalidade, foi estabelecida
nova parceria entre Ministério da Saúde e o Instituto de Estudos em Saúde Coletiva da
UFRJ em 2010.
39
JUSTIFICATIVA
Meninos, Brasil
A literatura, embora de forma não consistente, aponta para a associação entre
a exposição a compostos organoclorados e diversos desfechos de ordem reprodutora.
No entanto, ainda não esta claro se a ocorrência destes desfechos guarda relação com
a idade dos indivíduos, ou o momento da vida em que esta exposição se iniciou.
Particularmente com relação aos caracteres sexuais primários e secundários,
acredita-se podem ser alterados e/ou modificados por quaisquer eventos ocorridos,
respectivamente, na fase intra-útero e pré-púbere (que coincide com a fase conhecida
como adrenarca). Para a caracterização sexual primária, eventos como a alteração na
ocorrência de nascimentos masculinos é um desfecho de interesse dos grupos de
investigação em epidemiologia ambiental, particularmente daqueles que estudam
poluentes orgânicos persistentes, como é o caso dos organoclorados. Com relação aos
adolescentes, alterações no desenvolvimento puberal e seu consequente atraso
podem estar envolvidos no mecanismo de interferência dos organoclorados na ação
gonadal por estrógenos e andrógenos.
Para ambos os casos, ainda é incipiente a evidência de tais interações
orgânicas, e com vistas a isso, cabe ressaltar a necessidade de estudos que comprovem
e ratifiquem esta associação.
A proporção entre os sexos no nascimento é uma medida padrão usada para
avaliar a relação quantitativa entre os sexos no nascimento, através da divisão do
número de bebês do sexo masculino nascidos vivos, pelo número de bebês do sexo
feminino nascidos vivos, em um dado ano e área geográfica. Os valores freqüentes
apresentados na literatura são por volta de 1.06, que significa 106 nascimentos de
meninos para cada 100 nascimentos de meninas, ou, em termos de proporção de
nascimentos de meninos: 51.5%.
No contexto global, a proporção entre os sexos no nascimento tem mostrado
uma tendência ao declínio, em diferentes países nas décadas recentes, que é o motivo
de ter atraído de forma crescente o interesse da comunidade acadêmica
22,24,25
. Por
grande parte do século XXI a proporção entre os sexos secundária (nascimentos de
meninos/todos os nascimentos) veio caindo em muitos países. Tem-se especulado que
este decréscimo é um indicador de contaminação ambiental.
40
Meninos, Brasil
Os mecanismos de desregulação do tempo de puberdade são caracterizados
como central (com a desregulação causando retardo na maturação do hipotálamo e da
hipófise) ou periférico (com a desregulação atuando diretamente sobre as gônadas ou
mama independente do eixo hipotálamo-hipófise). Muitos estudos e relatórios
sugerem uma associação entre a exposição aos compostos desreguladores endócrinos
(EDC) e alterações no tempo de início da puberdade. Entretanto, poucos estudos
epidemiológicos confirmam esta hipótese. Em muitos destes estudos, a informação
sobre a idade de início da puberdade, menarca, telarca, pubarca e semenarca são
autorreferidos. O tamanho populacional também é muito variável. As variações do
desenvolvimento puberal são associadas à dose pré-natal de exposição e a exposição
pré-púbere. No entanto, estudos em humanos são escassos e ambíguos.
Considerando que a população de estudo é uma exposição inteira exposta à
resíduos de pesticidas organoclorados há cerca de 70 anos, ainda por estabelecer
estudos mais focais sobre a associação entre a contaminação local e desfechos para a
saúde, justifica-se este estudo por apontar uma possível interferência na
endocrinologia reprodutiva causada pelos compostos dispersos na área.
41
OBJETIVOS
Meninos, Brasil
OBJETIVO GERAL
Estimar a associação entre a exposição a organoclorados e alterações
relacionadas às manifestações dos caracteres sexuais primários e secundários na
população de Cidade dos Meninos/Brasil.
OBJETIVOS ESPECÍFICOS
1. Analisar a série histórica de nascimentos no local e avaliar a composição
populacional segundo sexo e local de nascimento;
2. Avaliar o padrão de desenvolvimento puberal dos adolescentes moradores do
local;
3. Estimar a magnitude da associação entre exposição a organoclorados e atraso
puberal.
42
REFERENCIAL TEÓRICO
Cad. Saúde Colet., 2009, Rio de Janeiro, 17 (2): 375 - 390
Artigo 1: Janelas críticas para o sistema endócrinoreprodutor: utilização de períodos fisiológicos para a
mensuração de risco à saúde humana por exposição a
organoclorados.
Meninos, Brasil
JANELAS CRÍTICAS PARA O SISTEMA ENDÓCRINO-REPRODUTOR: UTILIZAÇÃO DE
PERÍODOS FISIOLÓGICOS PARA A MENSURAÇÃO DE RISCO À SAÚDE HUMANA POR
EXPOSIÇÃO A ORGANOCLORADOS.
CRITICAL WINDOWS TO ENDOCRINE-REPRODUCTIVE SYSTEM: PHYSIOLOCIGAL PERIODS
TO MEASURE HUMAN HEALT RISKS FROM ORGANOCHLORINE EXPOSURE
GUIMARÃES, Raphael Mendonça
ASMUS, Carmen Ildes Rodrigues Fróes
COELI, Cláudia Medina
MEYER, Armando
RESUMO
Os compostos organoclorados são praguicidas que foram usados na agricultura,
no controle de vetores biológicos e de ectoparasitas. Apesar de seu uso proibido no
Brasil, estes compostos ainda são encontrados no ambiente, dada sua persistência no
solo e em águas subterrâneas. Considera-se, de uma forma geral, que toda a
população global é ou foi exposta a organoclorados. Entretanto, pensa-se que esta
exposição é diferenciada quanto ao tempo e à dose (intensidade) em que a pessoa se
expõe. E ainda, que é importante considerar em que momento da vida esta exposição
foi iniciada, uma vez que há períodos de desenvolvimento a serem considerados mais
críticos sob o ponto de vista de sofrerem intensa atividade organogênica, histogênica e
de secreção hormonal. Os objetivos deste artigo são: revisar as propriedades,
mecanismos de ação e efeitos toxicológicos dos organoclorados, e identificar os
períodos do desenvolvimento do sistema endócrino-reprodutivo considerados como
vulneráveis à ação dos compostos organoclorados.
Palvras-Chave: Sistema endócrino-reprodutor, Organoclorados, Janelas Críticas de
Exposição.
ABSTRACT
Organochlorine compounds are pesticides used in agriculture, for the control of
biological vectors of diseases and of ectoparasites. Despite of their use be prohibited in
Brazil, residues of such compounds can still be found in the environment, because of
their persistence ground and underground water. It is considered, generally, that all
global people are or were exposed to organochlorines. However, this exposure is
differentiated according to intensity (dosis) and time of exposure. And more, that is
important to consider in which moment of life this exposure has began, because there
are some development periods that need to be considered more critical according to
organogenesis, histogenesis and hormonal secretion. The aims of this review are: to
review organochlorine properties, mechanisms of action and toxicological effects, and
to to identify which are the critical windows to reproductive system development.
Keywords: Reproductive System, Organochlorine, Critical Windows of Exposure
43
Meninos, Brasil
INTRODUÇÃO
Nos últimos anos, muito se tem discutido na área da toxicologia clínica e
ambiental sobre a capacidade que alguns químicos de uso cotidiano pela sociedade
apresentam de interferir sobre o funcionamento do sistema endócrino (Gúzman &
Zambrano, 2007). Sabe-se que estes compostos xenobióticos, quando ministrados em
doses suficientes, e em períodos críticos do processo de desenvolvimento, podem
interagir com uma série de sistemas endócrinos, inclusive com o eixo hipotalâmicohipofisário, função tireóide e órgãos sexuais.
Os desreguladores endócrinos, como são conhecidos, foram definidos como
"qualquer substância exógena que interfere com a síntese, armazenamento/liberação,
transporte, metabolismo, atividade conjugadora ou eliminação de hormônios naturais
na corrente sangüínea que são responsáveis pela regulação da homeostase e pelo
desenvolvimento" ou "qualquer substância exógena que causa efeitos adversos à
saúde, secundários a alterações da função endócrina em organismos intactos, ou na
sua prole" (Koifman & Paumggartten, 2002) .
Uma variedade de substâncias químicas é suspeita de causar tais efeitos
adversos. Uma classe importante destes agentes químicos é intitulada organoclorados,
compostos formados por átomos de carbono, hidrogênio e cloro (Flores et a, 2004).
São extremamente persistentes no meio ambiente e se acumulam em diversos
compartimentos ambientais. Estes compostos produzem uma ampla gama de efeitos
tóxicos em animais e seres humanos, especialmente nos sistemas reprodutivo,
nervoso e imunológico, além de possuírem algumas evidências sugerindo sua
associação com certos tipos de câncer (Guimarães, Asmus & Meyer, 2007; Birnbaum &
Fenton, 2003). Muitos desses efeitos ocorrem porque certos organoclorados são
capazes de mimetizar ou inibir a ação de determinados hormônios, particularmente
aqueles atuantes no processo de diferenciação e maturação sexual. Além disso, alguns
organoclorados afetam enzimas que controlam as reações bioquímicas no organismo
(Domenice et al, 2002).
O desenvolvimento dos caracteres anatômicos e fisiológicos dos sistemas
reprodutores masculino e feminino pode ser dividido em diversos estágios que
representam uma seqüência de eventos. Estes se iniciam na fase pré-natal, evoluem
ao longo da infância e puberdade e terminam no organismo adulto (Pryor et al, 2000).
44
Meninos, Brasil
A diferenciação pré-natal correta dos tecidos ovarianos e testiculares é crítica para
mudanças pós-natais e peripuberais que conduzem ao funcionamento do sistema
reprodutivo e a fertilidade depois da puberdade (Domenice et al, 2002). Em adultos, a
gametogênese e a esteroidogênese em ambos os sexos é regulada pelo eixo
hipotálamo-hipófise-gonadal (George et al, 1994). O desenvolvimento apropriado de
cada porção desse eixo é essência para o funcionamento correto do sistema
reprodutor. (Johnson & Everitt, 1980).
Cada estágio do desenvolvimento reprodutivo pode, assim, ser pensado como
uma janela de vulnerabilidade para a exposição a resíduos tóxicos (Damastra et al,
2002). A exposição a agentes químicos durante o período pré-natal ou perinatal, por
exemplo, pode gerar impactos não só nas mudanças de desenvolvimento que ocorrem
durante aqueles intervalos de tempo, mas também ter conseqüências tardias
relacionadas à fertilidade na vida adulta 9Duvivedi & Iannacone, 1998). Pelo fato de
cada classe de compostos tóxicos ter mecanismos variados de ação, cada um deles
afeta o sistema reprodutivo de maneiras diferentes, por exemplo, mimetizando a ação
estrogênica ou antagonizando a ação androgênica, e gerando efeitos diversos, sobre a
diferenciação sexual, o desenvolvimento gonadal, a contagem de espermatozóides, a
fecundidade, a fertilidade, o comportamento sexual, dentre outros (Flores et al, 2004;
Duvivedi & Iannacone, 1998).
Os objetivos deste artigo são: revisar as propriedades, mecanismos de ação e
efeitos toxicológicos dos organoclorados, e identificar os períodos do desenvolvimento
do sistema endócrino-reprodutivo considerados como vulneráveis à ação dos
compostos organoclorados.
PROPRIEDADES E MECANISMOS DE AÇÃO TÓXICA DOS ORGANOCLORADOS NO
SISTEMA ENDÓCRINO-REPRODUTOR
Os praguicidas organoclorados foram utilizados nos Estados Unidos e Europa
desde os anos 50 até final da década de 80, mas a preocupação acerca de seu
potencial carcinogênico e prejuízos ambientais acabaram restringindo ou até mesmo
banindo seu uso em muitos países. No Brasil, a Portaria no 329, de 02 de setembro de
1985 proíbe a comercialização, o uso e a distribuição dos produtos agrotóxicos
45
Meninos, Brasil
organoclorados, destinados à agropecuária, em todo território nacional (ANVISA,
1985).
Os compostos organoclorados encontram-se presentes em quase todo
ambiente e armazenam-se em plantas e em tecidos animais. As restrições à sua
utilização originam-se da grande capacidade residual dos mesmos (Flores et al, 2004;
Nunes e& Tajara, 1998) e da possível ação carcinogênica, de acordo com os critérios de
classificação da Agência Internacional de Pesquisa em Câncer (IARC, 2002). Acredita-se
que a população de uma forma geral está exposta a eles, seja pela água, ar ou
alimentos. Uma vez que as vias de absorção são variadas e apresentam capacidade de
acumulação (Flores et al, 2004) no organismo humano, torna-se difícil estabelecer
relações entre causa e efeito, pois sinais e sintomas clínicos podem surgir após longo
período (Nunes & Tajara, 1998).
Os organoclorados estão sujeitos à degradação no meio ambiente, e suas
concentrações variam muito dependendo do composto, de suas características e das
condições ambientais. Esta classe de agrotóxicos foi, no passado, um grupo de
compostos muito populares e utilizados principalmente como inseticidas, fungicidas
para proteção de sementes e herbicidas (Kaushik & Kaushik, 2007).
As propriedades físicas de lipossolubilidade, resistência à metabolização e
persistência no ambiente, conferem a estes compostos a capacidade de se
depositarem nos tecidos lipídicos dos organismos vivos, sofrendo biomagnificação,
alcançando concentrações mais elevadas em animais de níveis tróficos superiores,
como os seres humanos. Mesmo que alguns praguicidas não mostrem um efeito
imediato in vivo nas concentrações normalmente usadas na agricultura, podem ter um
efeito não desejado significativo, a longo prazo, no organismo humano (Kaushik &
Kaushik, 2007).
Os organoclorados são capazes de atravessar a barreira placentária, atingindo
um valor médio no sangue do feto de um terço daquele encontrado no sangue
materno, e têm níveis mais elevados no leite do que no sangue da mãe (Flores et al,
2004; Ecobichon, 2003).
Os efeitos estrogênicos e anti-androgênicos dos organoclorados, quando
estudados individualmente, apresentam pouca influência sobre os sistemas biológicos.
No entanto, estudos in vitro utilizando a combinação de dois destes disruptores
46
Meninos, Brasil
ambientais fracos, como o dieldrin, endossulfan, clordane ou toxafeno, mostraram que
estes compostos apresentaram-se de 150 a 1.600 vezes mais potentes do que eram
isoladamente como agentes estrogênicos (Wade et al, 1997). Este fato é justificado
pelo fenômeno de bioacumulação do composto.
incluem a ação agonista ou antagonista em receptores de hormônios esteróides, a
expressão gênica (Arnold et al, 1996; Brodie et al, 1999; Dickerson & Gore, 2007;
Kaminuma et al, 2000; Sanderson e van den Berg, 2003).
A figura 1 mostra os principais mecanismos potenciais de disrupção endócrina
provocada por organoclorados. Já o quadro 1 destaca os mecanismos de disrupção
endócrina provocada por organoclorados e distúrbios endócrinos.
ASPECTOS TOXICOLÓGICOS DOS ORGANOCLORADOS
As interações hormonais desempenham um papel essencial na coordenação
das múltiplas atividades das células, tecidos e órgãos, através da regulação de funções
biológicas
como
metabolismo,
crescimento,
desenvolvimento,
equilíbrio
hidroeletrolítico e reprodução (Guyton & Hall, 2002). Esta cadeia de eventos, no
entanto, pode se tornar suscetível a ação de fatores de origem endógena ou exógena,
os quais podem lhe conferir alterações indesejadas, interrompendo a homeostase e
conferindo agravos à saúde.
Substâncias como as bifenilas policloradas (PCB's) que eram utilizadas até
pouco tempo atrás como isolantes em equipamentos elétricos e plastificantes, foram
posteriormente proibidas em virtude dos seus efeitos sobre a saúde humana e animal.
No entanto, as dificuldades com desativação e destruição de estoques causam ainda
hoje problemas de contaminação ambiental e humana (Safe et al, 1985). As dioxinas
juntamente com os furanos pertencem a uma classe de hidrocarbonetos produzidos
involuntariamente a partir de uma série de reações termoquímicas. São compostos
altamente cancerígenos, teratogênicos e persistentes, com efeitos tóxicos ao sistema
endócrino através do bloqueio hormonal e ação antiestrogênica (IPCS, 1993). Outro
47
Meninos, Brasil
exemplo trata-se de subprodutos de processos industriais, a exemplo dos originados
involuntariamente da síntese de compostos clorados como o PVC e o agrotóxico ácido
2,4,5-triclorofenoxiacético (Birnbaum, 1994).
Figura 1: principais mecanismos potenciais de disrupção endócrina provocada por
organoclorados.
Legenda: ER – receptores de estrogênio; AR – receptores de androgênio; AhR –
receptores aril-carboneto
QUADRO 1: MECANISMOS DE DISRUPÇÃO ENDÓCRINA PROVOCADA POR ORGANOCLORADOS E
DISTÚRBIOS ENDÓCRINOS
48
Meninos, Brasil
Organoclorado
PCB
Dioxinas e Furanos
DDT/DDE
Clordano
Dieldrin
Pentaclorofenol
Hexaclorociclo-hexano
(HCH) e isômeros
Mirex
Mecanismo
-
Antagonista de receptores de estrogênio
Antagonista de receptores de androgênio
Agonista de receptores Aril-Hdrocarbono (AhR)
Envolvimento com Metabolismo
Antagonista de receptores de estrogênio
Agonista de receptores Aril-Hdrocarbono (AhR)
Inibidor da aromatase
Agonista de receptores de androgênio
- Competição pelos sítios de estrogênio
-
Agonista de receptores de estrogênio
Agonista de receptores de estrogênio
Toxafeno
- Agonista de receptores de estrogênio, inibição da
síntese de ACTH
Outro grande exemplo é o Dicloro-Difenil-Tricloroetano, o DDT, uma das
substâncias mais estudadas sob o aspecto de desregulação endócrina. Embora já
tivesse sido proibido em mais de 80 países em meados da década de 70, no Brasil o
seu uso tornou-se restrito a campanhas de combate a Malária em 1982 e, apenas
recentemente em 1994, sua utilização foi completamente proibida. Por ser uma
substância altamente persistente no ambiente, ainda hoje é possível encontrá-lo em
altos níveis no leite materno e tecido adiposo, sobretudo, em indivíduos residentes de
áreas endêmicas de Malária na Amazônia, onde as campanhas de combate ao vetor
foram intensas (Guimarães, Asmus & Meyer , 2007; Kelce et al, 1995). Mesmo nas
regiões mais distantes como as regiões polares, é possível detectar resíduos de
inseticidas organoclorados como o DDT e o dicloro-difenil etilcloro (DDE), seu principal
metabólito, em tecido adiposo de leões marinhos e outros mamíferos aquáticos
(Richardson & Bowron, 1985).
49
Meninos, Brasil
O quadro 2 cita alguns dos prováveis desfechos para a exposição por certos
tipos de organoclorados. Em seguida, alguns dos possívelis efeitos toxicológicos dos
organoclorados.
QUADRO2: DESFECHOS REPRODUTORES ASSOCIADOS A ORGANOCLORADOS ESPECÍFICOS.
COMPOSTO
EFEITOS
Retardo puberal, ↑ Time to Pregnancy*, Alterações
de Esperma (volume, morfologia, motilidade),
PCB
Prematuridade, Baixo Peso ao Nascer, menarca
precoce.
↑ Time to Pregnancy*, Alterações de Esperma
DDT/DDE
(volume, morfologia, motilidade), Prematuridade,
Baixo Peso ao Nascer, Abortamento Espontâneo,
menarca precoce, malformação congênita,
Criptorquidia e Hipospádia
Dioxinas
(TCDD, Retardo puberal, irregularidade de fluxo menstrual,
PCDD)/Furanos (PCDF)
menopausa precoce, Prematuridade, Baixo Peso ao
Nascer
HCH
Baixo Peso ao Nascer, malformação congênita,
Dieldrin/Aldrin
malformação congênita, Prematuridade, Baixo Peso
ao Nascer
Heptaclor-Epóxido
* Time to Pregnancy: tempo entre momento do início da tentativa de gravidez e da
gravidez propriamente.
DESENVOLVIMENTO REPRODUTOR
Eventos relacionados à formação, ao crescimento e ao desenvolvimento
reprodutor consistem em inúmeras etapas que vão desde a fase embrionária até a
senescência. Em todos eles, a ação hormonal é imprescindível para sua regulação, em
ordem de eventos e tempo definidos. Toxicantes reprodutivos considerados
desreguladores endócrinos podem afetar eventos críticos no desenvolvimento do
sistema reprodutor, desde a formação do eixo hipotálamo-hipofisário, passando à
determinação da célula germinativa primordial para diferenciação gonadal,
desenvolvimento gonadal, gametogênese, formação da genitália externa ou eventos
reguladores do comportamento sexual (Pryor et al, 2000). A identificação dos períodos
50
Meninos, Brasil
em que o funcionamento deste sistema se dá de forma mais intensa, permite supor
que estes seriam também mais suscetíveis, portanto, aos efeitos que qualquer agente
interveniente possa provocar.
Pelo fato do desenvolvimento do sistema reprodutor ser contínuo, é difícil a
subdivisão precisa em janelas do período imediatamente após o nascimento até a fase
pré-púbere, que corresponde à infância. Uma divisão muito utilizada para o período
pós-natal até o início da puberdade é a da primeira infância, correspondente ao
intervalo entre o nascimento e os três anos de idade; a segunda infância, dos 4 aos 6
anos; a terceira infância, entre 7 e 10 anos, quando iniciam-se eventos fisiológicos que
preparam o corpo para a puberdade (Damstra et al, 2002).
Toxicantes reprodutivos podem afetar eventos críticos no desenvolvimento do
sistema reprodutivo, desde a determinação da célula germinativa primordial para
diferenciação gonadal, gametogênese, formação da genitália externa ou eventos
reguladores do comportamento sexual (Pryor et al, 2000)
Os quadros 2,3 e
4apresentam os principais fenômenos da formação e desenvolvimento do sistema
reprodutivo dependentes de ação endócrina, respectivamente, no período intra-útero,
pós-neonatal e no período correspondente à fase pré-púbere e púbere.
Durante a infância, a rede neuronal hipotalâmica responsável pela descarga
pulsátil de GnRH para o sistema porta-hipofisário e reguladora da secreção de
gonadotrofina é denominada
de gerador de pulso hipotalâmico de GnRH. No
desenvolvimento fetal, o principal estímulo para a liberação das gonadotrofinas é
fornecido por um padrão intermitente de descarga de GnRH pelo hipotálamo. A
concentração de gonadotrofinas alcança níveis de adulto no segundo trimestre da
gestação, sugerindo que o pulso gerador de GnRH é completamente funcionante nesta
época (Klein, 1999).
As gonadotrofinas caem consideravelmente durante o último trimestre sob
efeito do feedback negativo feito pelos esteróides placentários, e a atividade do pulso
gerador é diminuído (Glenister &Hamilton, 2005). No parto, esta inibição é perdida, e a
atividade do pulso gerador de GnRH é retomada durante a fase lactente, e os níveis de
gonadotrofina se elevam novamente., até cerca de 2-3 anos, quando começam a ter
seus níveis reduzidos até a fase pré-púbere (Chaim & Mazor, 1998).
51
Meninos, Brasil
Do segundo ano de vida até o início da puberdade, há um hiato pré-puberal,
durante o qual o sistema hipotálamo-hipofisário mantém a secreção de FSH e LH em
níveis baixos. Meninas na fase pré-puberal podem ter episódios de atividade folicular
não-ovulatória, mas o E2 circulante permanece baixo (Guyton & Hall, 2002). Em
meninos, as células de Leydig e os túbulos seminíferos são relativamente inativos, e a
testosterona sérica se apresenta igualmente em níveis baixos. O mecanismo de
atenuação pré-puberal da pulsatilidade de GnRH e decréscimo da estimulação de
gonadotrófos
pelo hipotálamo não é totalmente compreendido.
Um possível
mediador deste sinal inibitório para o GnRH seria o ácido gama- amino butírico
(GABA), o maior neurotransmissor inibitório do cérebro (Molina, 2006).
O principal sinal da proximidade da puberdade é o crescimento da secreção de
androgênios a partir das adrenais. Este período é conhecido como adrenarca (Guyton
& Hall, 2003). A adrenarca ocorre bem antes da ativação puberal do eixo reprodutor,
por volta dos 6 a 9 anos de idade, e resulta em um aumento do nível de uma variedade
de estrogênios, incluindo a androstenediona, a diidroepiandrosterona (DHEA) e o
diidroepiandrosterona-sulfato (DHEA-S). Os andrógenos adrenais humanos estão
associados ao crescimento de pêlos axilares e púbicos, e o aumento dos ossos e
crescimento do esqueleto.
Já o início da puberdade não é dependente da maturação da hipófise ou das
gônadas, já que elas são capazes de responder a estímulos em qualquer idade. Ao
invés disso, os eventos da puberdade se originam com a habilidade do hipotálamo em
produzir GnRH em um ritmo pulsátil com freqüência e amplitude específicas. Da
mesma forma que o mecanismo pelo qual o gerador de pulso de GnRH é reprimido
durante o hiato pré-púbere ainda é desconhecido, o evento, neurológico ou não, que
leva à remoção desta pausa ainda é fruto de investigação (Klein, 1999). Dois processos
provavelmente envolvidos incluem: 1) dessensibilização do gonadostato do
hipotálamo para o feedback negativo por esteróides gonadais; e 2) um decréscimo na
inibição intrínseca central da secreção de GnRH (Molina, 2006).
52
4
3
2
1
adaptado de Pryor et al, 2000
Organogênese
Histogênese
Maturação Funcional
Gametogênese
Migração de Células.
Germinativas
Ovogênese
Espermatogênese
Gonadogênese
Gônada
indiferenciada
Diferenciação
Condensação do
Tubérculo
Cérebro e Hipófise
Hipófise e
Hipotálamo
Dimorfismo Sexual
Sistema Urogenital
Diferenciação Sexual
Descida do Testículo
Caracteres Sexuais
Secundários
Glândula Mamária
Formação dos
canalículos mamários
Estímulo Glandular
Retomada da
Maturação Glandular
Eventos
Embrionário
24
23
22
21
20
19
18
17
16
15
5
Período de Desenvolvimento (em semanas)
Fetal
32
31
30
29
28
27
26
25
14
13
12
11
10
9
8
7
6
QUADRO 3: PRINCIPAIS EVENTOS ASSOCIADOS À FORMAÇÃO DO SISTEMA REPRODUTIVO QUE OCORREM NO PERÍODO INTRA-ÚTERO.
37
36
35
34
33
38
53
Meninos, Brasil
54
QUADRO 4: PRINCIPAIS FENÔMENOS DA FORMAÇÃO DO SISTEMA REPRODUTIVO QUE OCORREM NO
PERÍODO PÓS-NATAL
0
1
2
3
4
5
Adolescência
PréPuberdade
Pré-Escolar
Eventos de
Desenvolvimento
Primeira
Infância
Lactente
Fase de Desenvolvimento
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
Organogênese
Histogênese
Maturação Funcional
Migração de Células.
Germinativas
Ovogênese
Espermatogênese
Gônada indiferenciada
Diferenciação
Condensação do Tubérculo
Hipófise e Hipotálamo
Dimorfismo Sexual
Diferenciação Sexual
Descida do Testículo
Caracteres Sexuais
Secundários
Formação dos canalículos
mamários
Estímulo Glandular
Retomada da Maturação
Glandular
QUADRO 5: ESTÁGIOS DE DESENVOLVIMENTO SEXUAL DA ADOLESCÊNCIA DE ACORDO COM A IDADE.
Mamas estágio 2
Mamas estágio 4
Pêlos Pubianos tipo 2
Feminino
Menarca
Pico de crescimento
Adrenarca
Genitália estágio 2
Masculino
Volume testicular (VT)= 4ml
VT= 12ml
8
9
10
11
12
13
14
Pico de crescimento
15
16
17
18
(idade)
19
20
Meninos, Brasil
CONCLUSÃO
É preciso compreender em que períodos o funcionamento do sistema
reprodutor se dá de forma mais intensa, e mais suscetível, portanto, aos efeitos que
qualquer agente interveniente possa provocar. Diversos são os efeitos apontados
como conseqüência da desregulação endócrina em humanos, como alteração das
razões de sexo, atraso puberal, alteração do ciclo menstrual, menopausa precoce,
qualidade do sêmen, alteração na formação do órgão sexual masculino (como por
exemplo criptorquidia e hipospádia) e o aumento do número de ciclos entre a
interrupçao de métodos contraceptivos e a gravidez do casal (conhecido como time to
pregnancy)(Colborn et al, 1996; Sharpe & Irvine, 2004; Cravedi et al, 2007; Guillette,
2006; Pombo & Castro-Feijó, 2005) .
A revisão do desenvolvimento do sistema reprodutor em humanos indica que o
período intra-útero (embrionário e fetal), a infância precoce (do nascimento aos 2
anos), a pré-puberdade (6 a 9 anos) e a adolescência (10 a 19 anos) são períodos
fisiológicos que podem ser descritos como janelas críticas para a exposição a esta
classe de poluentes. Entretanto, não é possível determinar o peso de cada um destes
períodos na probabilidade de ocorrência de eventos mórbidos futuros, ou seja, se a
exposição a estes compostos em um determinado período fisiológico (por exemplo,
intrauterino) pode corresponder a um risco superior do que em outro período (por
exemplo, na adolescência).
Há uma carência de estudos epidemiológicos analíticos para que se
estabeleçam evidências com alto grau de confiança sobre a magnitude dos riscos de
exposição a estes compostos e certos desfechos, como os reprodutivos. Percebe-se,
portanto, que é necessário, dentro dos programas de investigação, que sejam feitas
revisões sistemáticas e estudos de meta-análise para mensurar este risco, e a partir
deles se consiga estabelecer medidas de controle e avaliação de populações expostas.
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Artigo 2: Desreguladores endócrinos e efeitos reprodutores
em adolescentes
Meninos, Brasil
DESREGULADORES ENDÓCRINOS E EFEITOS REPRODUTORES EM ADOLESCENTES
ENDOCRINE DISRUPTORS AND REPRODUCTIVE EFFECTS IN ADOLESCENTS
Rapahel Mendonça Guimarães
Carmen Ildes Rodrigues Fróes Asmus
RESUMO
O desenvolvimento puberal é regulado por hormônios sexuais e
gonadotrofinas. Houve uma tendência secular, durante o século passado, da
puberdade se apresentar cada vez mais cedo. Cada vez mais este fenômeno tem sido
associado à exposição aos chamados desreguladores endócrinos. Embora seja muito
plausível que os desreguladores endócrinos podem perturbar o desenvolvimento
puberal, há muito poucas investigações sobre este e, portanto, ainda não tem
nenhuma causa clara sobre o efeito e a magnitude desta associação. Nesta revisão de
literatura, investigações epidemiológicas que estudaram estudar o efeito dos
desreguladores endócrinos no início da puberdade são apresentadas. Grande parte
dos resultados encontrados em estudos populacionais estão em conformidade com os
experimentais No entanto, a mistura de diferentes componentes com antagonistas
efeitos (estrogênicos, anti-estrogênica, anti-androgênica) e limitado conhecimento
sobre a janela mais críticos para a exposição (pré-natal, Perinatal e púberes) podem
dificultar a interpretação das avaliações.
Palavras-Chave: Desreguladores Endócrinos, Saúde do Adolescente, Saúde Ambiental
ABSTRACT
Pubertal development is regulated by sex hormones and gonadotropins. During the
last century, secular trend showed puberty was present at an earlier age. Increasingly,
this phenomenon has been associated with exposure to so-called endocrine
disrupters. Although it is very plausible that endocrine disrupters may disturb pubertal
development, there is very little research on this and therefore still have no clear
cause established and effect on the magnitude of this association. In this literature
review, epidemiological investigations which have studied the effect of endocrine
disrupters in early puberty are presented. Most results found in population studies are
in accordance with the experimental one. However, the mixing of different compounds
with antagonic effects (estrogenic, anti-estrogenic, anti-androgen) and limited
knowledge about the most critical windows for exposure (pre-natal, perinatal and
pubertal) may complicate the interpretation of evaluations.
Keywords: Endocrine Disruptors, Adolescents Health, Environmental Health.
60
Meninos, Brasil
INTRODUÇÃO
Observações em seres humanos e animais nos últimos 40 anos mostram uma
tendência preocupante em termos de impactos negativos sobre o desenvolvimento do
sistema reprodutivo. Nas últimas décadas, tendências seculares da puberdade precoce
têm sido observadas (Parent et al, 2003). Tal fato não só pode aumentar os impactos
na sociedade devido a maiores riscos de gestações precoces, como também mudanças
na temporalidade do desenvolvimento puberal podem influenciar o risco de uso de
drogas, comportamentos anti-sociais, distúrbios alimentares e estresse emocional.
A maturação sexual precoce em adolescentes tem sido associada a uma maior
prevalência de uso de álcool e tabaco no final da adolescência (Palton & Viner, 2007).
Este período vulnerável de transição para a idade adulta é ajustado por mecanismos
endócrino-reguladores (Terasawa & Fernandez, 2001). Desreguladores endócrinos
estão associados a diversos processos fisiológicos que afetam a saúde reprodutiva
normal em seres humanos e animais (McLachlan, 2001). Em seres humanos, a
diminuição da contagem de espermatozóides, aumento da incidência de doenças
como a criptorquidia e hipospadia em crianças, bem como o aumento da incidência de
câncer relacionado a hormônios, tais como câncer de mama e câncer de testículo têm
sido observados (Toppari et al, 1996; De Rosa et al, 1998). Cientistas especializados
especulam que estas tendências podem derivar dos efeitos dos baixos níveis de
substâncias químicas no meio ambiente que interferem ou alteram o sistema
endócrino do organismo. Estes produtos químicos, conhecidos como desreguladores
endócrinos, podem atuar por meio de diferentes mecanismos.
Determinados desreguladores endócrinos imitam os efeitos dos hormônios
naturais acionando seus receptores específicos, enquanto outros se unem a receptores
hormonais e bloqueiam a atuação dos hormônios naturais. Eles também podem
interferir na produção, transporte, metabolismo e excreção de hormônios que
ocorrem naturalmente (Goldman et al, 2000; Stoker et al, 2000).
A puberdade é um processo neuroendócrino complexo cujo principal
mecanismo ainda não está claro (Parent et al, 2003). O crescimento na adolescência é
impulsionado pela influência contínua de hormônios de crescimento a partir do
período pré-puberal, com a influência adicional de esteróides sexuais na adolescência.
Durante a puberdade, há um rápido crescimento em termos de altura e tamanho
61
Meninos, Brasil
muscular, com aumento dos volumes pulmonares. Outras mudanças importantes são
o desenvolvimento de características sexuais primárias e secundárias, como o
crescimento de pelos pubianos, e aumento no tamanho da mama e dos testículos
(Karlberg, 2002).
Há uma lacuna nas produções nacionais e internacionais sobre a consolidação
do conhecimento sobre os efeitos que estes desreguladores endócrinos exercem sobre
os adolescentes, considerando esta faixa etária como um período crítico do
desenvolvimento reprodutor. Neste breve panorama da literatura, analisou-se
especificamente o efeito dos desreguladores endócrinos sobre as características
sexuais secundárias.
MÉTODOS
Foi realizada uma revisão da literatura a partir de um levantamento
bibliográfico nas bases de dados eletrônicas: Scientific Eletronic Library On-line
(SciELO), Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS) e
Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (MEDLINE). Os descritores em
português empregados na revisão bibliográfica foram: “organoclorados”, “disruptores
endócrinos”, e “adolescentes”. Os seus correspondentes em inglês foram:
“organochlorine”, “endocrine disruptors”, e “adolescents”.
O período abordado neste artigo refere-se à literatura publicada nas duas
últimas década (1990 – 2010), dada a escassez de artigos sobre esta temática
específica com adolescentes. A revisão priorizou estudos de seguimento (coorte e
caso-controle), dado que ensaios clínicos randomizados não são factíveis para estudos
toxicológicos em humanos. Foram selecionados estudos epidemiológicos que
estudaram a idade na menarca em meninas, aumento do volume testicular nos
meninos e/ou estágios puberais de Tanner (Marshal & Tanner, 1969; ___________,
1970) nos dois sexos.
DISRUPTORES ENDÓCRINOS
De acordo com uma definição amplamente aceita, um desregulador endócrino é
uma substância exógena que causa efeitos adversos à saúde em organismos intactos,
ou sua progenia, de forma secundária a alterações na função endócrina. Um potencial
62
Meninos, Brasil
63
desregulador endócrino é uma substância exógena que possui propriedades que
podem levar à desregulação endócrina em um organismo intacto, ou sua progenia
(Bergman et al, 1996). Constatou-se que uma lista crescente de produtos químicos
influenciam o sistema endócrino, seja in vitro ou in vivo, porém, até o momento
somente alguns estão associados com o desenvolvimento puberal alterado (Mc
Lachlan, 2001).
Desreguladores endócrinos podem exercer tanto efeitos diretos quanto
indiretos sobre os neurônios secretores de GnRH hipotalâmico, uma vez que
receptores de estrogênio estão presentes em neurônios que se projetam em
neurônios GnRH, tendo sido localizados dentro dos próprios neurônios GnRH (Skynner
et al, 1999) (fig. 1). Estudos in vivo e in vitro revelaram receptores de estrogênio e
receptores de andrógenos no cérebro imaturo.
Observações
preliminares
(Rasier
et
al,
2006)
indicam
que
o
diclorodifeniltricloroetano pode ter efeito estimulante sobre a secreção de GnRH com
o envolvimento de receptores de estrogênio e receptor de glutamato, bem como
receptores órfãos (Ohtake et al, 2003). Constatou-se que duas misturas de PCB,
Aroclor 1221 (A1221) e A1254 influenciam a transcrição de GnRH e os níveis de
peptídeo após a exposição das células neuronais hipotalâmicas GT1-7 in vitro (Gore et
al, 2002). Por outro lado, sabe-se que alguns compostos como o DDT interferem na
aromatase no cérebro, que converte a testosterona em estrogênio no cérebro imaturo
(Kuhl et al, 2005).
A conversão da testosterona em estradiol desempenha um papel importante
na diferenciação sexual do cérebro de roedores (Roselli et al, 1993). Substâncias
desreguladoras endócrinas também podem afetar os níveis de circulação de esteróides
interferindo na produção de esteróides por gônadas ou no metabolismo de esteróides
ou em seus transportadores ou receptores. Em ratos imaturos, maiores níveis de
atividade de estrogênio podem suprimir o GnRH e gonadotrofinas pituitárias por um
mecanismo de controle de feedback negativo (Grumbach e Styne, 2003).
Na mulher madura, um feedback positivo (estimulante) pode levar a um
aumento do GnRH pré-ovulatório e liberação de gonadotrofinas (FSH e LH) (Levine,
1997; Terasawa & fernandez, 2001), podendo intensificar o início da puberdade (fig.
1). Dados sobre animais tendem a comprovar os efeitos dos desreguladores
Meninos, Brasil
endócrinos sobre o eixo hipotalâmico-pituitário-gonadal que influencia a maturação
sexual e a reprodução em roedores do sexo feminino. Observam-se os efeitos diretos e
indiretos através de mecanismos de feedback sobre as funções secretoras
hipotalâmicas e pituitárias.
FIGURA 1: ALVOS PERINATAIS E PRÉ-PÚBERES DOS DISRUPTORES ENDÓCRINOS EM
RELAÇÃO A POSSÍVEIS DESFECHOS PARA A SAÚDE.
Além disso, os efeitos diretos sobre as funções gonadal e adrenal podem
contribuir para alterações no desenvolvimento da puberdade (fig. 1). O impacto sobre
o início da puberdade pode ser diferente de acordo com o tempo de exposição.
64
Meninos, Brasil
EFEITOS PARA A SAÚDE DOS ADOLESCENTES
Efeitos em meninas
A exposição intra-uterina a PBB por bebês nascidos após a exposição acidental
ao polibromobifenilo (PBB) em uma coorte em Michigan foi estimada a partir de
medições de PBB no soro materno feitas nos anos seguintes à gestação por meio de
um modelo de taxa de decaimento materno. Em 1997, 26 anos após o acidente, as
mães cadastradas e seus descendentes do sexo feminino com idade entre 5 e 24 anos
foram contatados para fornecer informações sobre a duração da amamentação, sobre
o desenvolvimento puberal (auto-relato da idade na menarca e estágio de Tanner) e
possíveis fatores de confusão. O nível médio de PBB foi 17.3 ppb (faixa: 0–1142 ppb); o
nível médio de bifenil policlorado (PCB) foi 5.6 ppb (faixa: 0–78 ppb). Revelou-se que
filhas amamentadas por mães com estimativa de nível sérico PBB elevado (ppb ≥ 7)
teriam tido menarca mais cedo (11,6 anos, n = 16) que as meninas que não foram
amamentadas com baixa (<1 ppb) exposição (12,5 anos, n = 61). A taxa de risco foi 3,4
(95% IC: 1.3-9.0). Além disso, altos níveis de exposição perinatal ao PBB estiveram
associados a estágios de nascimento de pelos pubianos anteriores em meninas não
amamentadas. A idade na menarca e estágio de Tanner tiveram pouca associação com
a exposição ao PCB (Blanck et al, 2000).
Em uma análise retrospectiva entre pessoas submetidas à exposição acidental à
dioxina em Seveso (Warner et al, 2004), 282 mulheres que estavam na fase prémenarca no momento da explosão (idade média: 6.9 anos, faixa: 0–17 anos) foram
entrevistadas por uma enfermeira treinada para determinar a idade na menarca de
forma retrospectiva. Os níveis de TCDD foram medidos em soros armazenados. O nível
médio de TCDD no soro foi de 140.3 ppt (faixa: 3.6–56 000 ppt). A taxa de risco
associada a um aumento de 10 vezes nos níveis de TCDD foi de 0.95 (95% IC: 0.83–
1.09), o que significa que não houve mudança significativa no início da menarca. As
conclusões foram semelhantes quanto a considerar o TCDD como uma variável
categórica ou se a análise se restringiu a mulheres com menos de 8 anos de idade na
ocasião da explosão. Os autores tomaram como pressuposto que a exposição pósnatal, porém pré-puberal, ao TCDD nesta coorte, embora em dose substancial,
provavelmente ignorou a janela crítica para os efeitos da exposição.
65
Meninos, Brasil
Scaglioni et al (1978) observaram desenvolvimento precoce de mamas em
crianças italianas, tendo mais tarde, em estudo com as mesmas crianças, Fara et al
(1979) detectaram discreto aumento nos níveis de 17-b-estradiol destas crianças,
presumindo que o desenvolvimento mamário foi causado por consumo de alimentos
contaminados por estrógeno.
Comas (1982) avaliou, em Porto Rico, aumento da incidência de telarca,
pubarca e puberdade precoce em crianças. Outros autores, como Saenz-de-Rodríguez
& Toro-Sola (1982) realizaram estudos com pacientes com telarca precoce e
estudaram a sua associação com cistos ovarianos.
Finalmente, um estudo de coorte realizado em Jerusalém com crianças
apresentando desenvolvimento sexual precoce entre 1974 e 1983 mostrou que a
incidência de telarca precoce foi elevada no primeiro ano de vida.
Em 2004, foram relatados resultados de um grupo de 151 meninas nascidas
entre 1950 e 1980 de mães pertencentes à coorte de pescadores de Michigan (Vasiliu
et al, 2004). As concentrações de PCB e Diclorodifenil Dicloroetileno (DDE) no soro
materno na época da gestação foram retroextrapolados a partir de repetidas medições
do soro materno, entre 1973 e 1991. A idade das filhas na menarca e possíveis fatores
de confusão foram adquiridos por meio de entrevistas telefônicas. A menarca foi
alcançada entre a idade de 9 e 17 anos. Na análise multivariada, o DDE (p = 0.04)
causou uma menarca mais precoce, ao contrário do PCB (p = 0.08). Um aumento na
exposição intra-uterina ao DDE, de 15 μg/L, reduziu a idade na menarca em 1 ano.
Em oposição aos resultados da coorte de pescadores de Michigan, não foram
encontrados efeitos significativos do PCB ou DDE na idade da menarca ou estágio
puberal em 316 meninas selecionadas a partir do North Carolina Infant Feeding Study
(Gladen et al, 2000). Houve uma tendência de amadurecimento precoce entre as
meninas na categoria de maior exposição transplacentária (PCB> 4 ppm ou DDE> 4
ppm), porém essas diferenças não foram significativas.
Efeitos em meninos
Em um estudo no norte da Índia (Saiyed et al, 2003), habitantes de um vale
isolado estiveram expostos ao endosulfan por mais de 20 anos devido a pulverizações
aéreas de endosulfan que ocorriam duas ou três vezes por ano como o único pesticida
66
Meninos, Brasil
aplicado em plantações de cajueiros situadas no topo das colinas circunvizinhas. Os
níveis médios de endosulfan em 117 meninos da região com idade entre 10 e 19 anos
eram significativamente mais altos do que 90 meninos da mesma faixa etária que
viviam
em
um
povoado
a
aproximadamente
20 km
(7.47 ± 1.19 ppb
vs.
1.37 ± 0.40 ppb). O estadiamento puberal de acordo com Tanner foi avaliado por um
médico e os níveis séricos hormonais foram medidos. Após a realização de controles
de idade, níveis séricos de testosterona e maturidade sexual, os escores atribuídos aos
pelos pubianos, testículos e ao pênis estiveram significativamente e negativamente
relacionados à exposição ao endosulfan.
Em uma coorte de 196 meninos nascidos entre 1986 e 1987 nas Ilhas Faroé, a
exposição pré-natal aos PCBs foi estimada a partir de níveis de PCB dos congêneres
138, 153 e 180 em cordões umbilicais (Mol et al, 2002). Aos 14 anos, estágios de
Tanner, volume testicular e níveis séricos hormonais foram determinados em exames
clínicos. Apesar da grande exposição aos PCBs, os resultados não revelaram qualquer
associação definitiva com o desenvolvimento da puberdade.
Da mesma forma, não foram encontrados efeitos do PCB ou DDE sobre o
estágio puberal auto-relatado em 278 meninos selecionados a partir do North Carolina
Infant Feeding Study (Gladen et al, 2000).
DISCUSSÃO
A partir da publicação de Silent Spring (Carson, 1962), houve uma crescente
conscientização de que produtos químicos, quando presentes no meio ambiente,
podem exercer efeitos profundos e nocivos sobre plantas e animais, e que a saúde
humana está indissoluvelmente ligada à saúde do meio ambiente. Principalmente
nas duas últimas décadas, observamos um crescente interesse nos meios científicos, na
sociedade e maior atenção da mídia sobre os possíveis efeitos nocivos em seres
humanos e na vida selvagem que podem resultar da exposição a produtos químicos que
têm o potencial de interferir no sistema endócrino. A intensificação desse interesse e a
falta de consenso entre os cientistas podem ser amenizados fazendo-se uma avaliação
objetiva dos dados científicos disponíveis sobre os possíveis efeitos adversos destes
produtos químicos a partir de uma perspectiva global. Países que não possuem a
67
Meninos, Brasil
infraestrutura necessária para monitorar e avaliar esses produtos químicos
manifestaram a necessidade de uma avaliação internacional mais objetiva .
Os desreguladores endócrinos englobam uma variedade de classes de produtos
químicos que incluem hormônios naturais e sintéticos, componentes vegetais e
pesticidas, compostos utilizados na indústria de plásticos e em produtos de consumo, e
outros derivados e poluentes industriais. Geralmente, esses desreguladores encontramse amplamente dispersos no meio ambiente. Alguns são persistentes, podendo ser
transportados por longas distâncias cruzando as fronteiras nacionais e podem ser
encontrados em praticamente todas as regiões do mundo. Outros são rapidamente
degradados no meio ambiente ou no corpo humano ou podem estar presentes apenas
por curtos períodos, porém em períodos críticos de desenvolvimento.
A puberdade marca a transição entre a infância e a fase adulta reprodutiva. É
uma etapa vulnerável da vida e a desregulação tem estado associada ao aumento de
problemas de saúde e problemas psicossociais. O desenvolvimento da puberdade é
um processo multifacetado que está sob o controle de diferentes mecanismos de
regulação hormonal. Os fatores causadores ainda não foram elucidados com precisão.
Experimentos epidemiológicos e animais mostram evidências do papel das
mudanças pré-puberais nos mecanismos de controle hormonal, mas também revelam
evidências que corroboram janelas de programação perinatal precoce. Existem
diversas evidências quanto ao fato de que desreguladores hormonais exógenos podem
antecipar ou retardar a puberdade. Foram constatadas associações entre nascimentos,
crescimento pós-natal e desenvolvimento da puberdade, porém as relações causais
estão longe de ser compreendidas ainda. Estudos experimentais sugerem que
substâncias químicas exógenas que interferem nas metas quanto a crescimento,
metabolismo de lipídeos, diferenciação e funcionamento do cérebro, gônadas e
glândulas suprarrenais também exercem seu papel. Estudos epidemiológicos
cuidadosamente desenvolvidos por meio da utilização de marcadores de exposição
para substâncias químicas desreguladoras do sistema endócrino ocorrendo próximo
e/ou após o nascimento e no estágio pré-puberal em combinação com marcadores de
status endócrino e metabólico são necessários para se chegar a eventuais caminhos
que levem aos cenários ambientais.
68
Meninos, Brasil
O DDT, DDE, vários congêneres de PCB, congêneres de PBB e ésteres ftálicos
têm sido descritos como agentes estrogênicos ou antiandrogênicos em estudos com
animais (Grisp et al, 1998; Hansen, 1998). Alguns dos resultados relatados em estudos
de coorte estão de acordo com esta teoria: uma menarca em idade precoce esteve
associada com maior nível de exposição pré-natal ao PBB na coorte de Michigan
(Vasiliu et al, 2004); com maior exposição pré-natal ao DDE entre a prole de
progenitores que consumiam peixe em Michigan (Blanck et al, 2000); com maior
exposição ao DDE na fase puberal de imigrantes que se mudaram para a Bélgica
(Krstevska-konstantinova et al, 2001) e com maior exposição a ésteres ftálicos na fase
puberal em Porto Rico (Colon et al, 2000). No entanto, em nenhum dos estudos a
idade na menarca esteve associada com exposição ao DDE na Coorte da Carolina do
Norte (Gladen et al, 2000) ou com PCBs (Blanck et al, 200; Gladen et al, 2000; Den
Hond et al, 2002).
Uma das razões para os resultados negativos nos PCBs, é que muitas vezes as
concentrações totais de PCB no soro são medidas, ao passo que diversos congêneres
de PCB podem causar efeitos diferentes e às vezes antagônicos (Hansen, 1998).
Nenhum dos estudos que avaliou o desenvolvimento das mamas no estágio de Tanner
encontrou uma associação significativa com PBBs (Blanck et al, 2000), PCBs (Blanck et
al, 200; Gladen et al, 2000; Den Hord et al, 2002) ou DDEs (Gladen et al, 2000).
Dioxinas e PCBs com características de dioxinas foram descritos como antiestrogênicos
em animais (Brouwer et al, 1995). Os resultados do desenvolvimento tardio das
mamas em adolescentes com taxas mais elevadas de compostos de dioxina no soro
(Den Hond et al, 2002) corroboram esta teoria. Contudo, na mesma população, não
foram observados efeitos na idade na menarca. A exposição pós-natal, porém prépuberal, à TCDD não demonstrou efeitos significativos na idade na menarca na
população de Seveso (Warner et al, 2004).
CONCLUSÃO
Em comparação com as meninas, o número de estudos que avalia o efeito dos
desreguladores endócrinos no desenvolvimento puberal em meninos é muito menor.
A pesquisa em meninos é mais focada na qualidade do sêmen, que está muito mais
69
Meninos, Brasil
relacionada à fertilidade. Os resultados sobre a puberdade tardia em meninos
expostos a PCB, PCDF e endosulfan estão em consonância com o conceito geral de que
esses compostos funcionam como xenoestrogênios.
Vale ressaltar que não é a exposição a uma substância química isolada, mas a
exposição cumulativa a diversos xeno-hormônios que irá definir o impacto final. O
acompanhamento das mudanças no desenvolvimento da puberdade deve ser visto,
portanto, como uma forma de vigiar o impacto das mudanças ambientais sobre o
desenvolvimento dos indivíduos e sua saúde reprodutora. Recomenda-se, pois, que os
programa de investigação no mundo realizem estudos epidemiológicos prospectivos e
estudos de bancada sobre metabolismo hormonal com animais a título de esclarecer
os principais efeitos dos disruptores endócrinos em pré-púberes e adolescentes.
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Artigo 3: Por quê uma saúde ambiental infantil? Avaliação
da vulnerabilidade de crianças a contaminantes ambientais.
Meninos, Brasil
POR QUÊ UMA SAÚDE AMBIENTAL INFANTIL? AVALIAÇÃO DA VULNERABILIDADE DE
CRIANÇAS A CONTAMINANTES AMBIENTAIS.
WHY A CHILDREN ENVIRONMENTAL HEALTH? CHILDREN VULNERABILITY TO
ENVIROMENTAL HAZARDS.
Raphael Mendonça Guimarães1
Carmen Ildes Rodrigues Fróes Asmus2
RESUMO
Apesar de adultos e crianças estarem em risco de desenvolver doenças a partir de exposições
perigosas, as crianças têm vulnerabilidades específicas em relação às suas posições e respostas
para o ambiente. Desta forma, o objetivo do presente estudo é descrever o estado da arte
sobre a suscetibilidade diferenciada de criançasa para as exposições ambientais, com o intuito
de subsidiar a revisão das abordagens atuais da vigilância ambiental, dos testes de toxicidade e
da avaliação dos riscos. O fundamento para a defesa desta teoria é de que as crianças têm
exposições desproporcionais para muitos agentes ambientais; as vias metabólicas infantil,
especialmente na vida fetal e nos primeiros meses após o nascimento, são imaturas; e os
processos de desenvolvimento são facilmente perturbados durante o rápido crescimento e
desenvolvimento antes e depois do nascimento. Entretanto, historicamente, a avaliação de
risco centrada na exposição de adultos e toxicidades e mostrando pouca preocupação com as
fases da vida mais vulneráveis, como o desenvolvimento fetal e a primeira infância. Portanto, o
aumento dos conhecimentos e informações sobre crianças e suas janelas de susceptibilidade
aos agentes ambientais irão ajudar a identificar subgrupos e idades sensíveis para planejar
ações preventivas específicas.
Palavras Chave: Saúde Ambiental Infantil; Vigilância Ambiental, Vulnerabilidade infantil.
ABSTRACT
Although adults and children are at risk of developing diseases from hazardous exposures,
children have specific vulnerabilities in relation to their positions and responses to the
environment. Thus, the purpose of this study is to describe the state of the art on the
differentiated susceptibility of children to environmental exposures, in order to support the
review of current approaches to environmental surveillance, toxicity testing and risk
assessment. The foundation for the defense of this theory is that children have
disproportionate exposure to many environmental agents; the metabolic pathways for
children, particularly in fetal life and the first months after birth, are immature; and
developmental processes are easily disrupted during the rapid growth and development
before and after birth. However, historically, the risk assessment focuses on toxicity and
exposure of adults and gave little consideration to the most vulnerable stages of life, such as
fetal development and infancy. Therefore, the increase of knowledge and information about
children and their windows of susceptibility to environmental agents will help identify
susceptible subgroups and ages to plan specific preventive actions.
Keywords: Children Environmental Health, Environmental Surveillance, Children Vulnerability
74
Meninos, Brasil
INTRODUÇÃO
Na última década, tem crescido o reconhecimento de que as crianças são um
grupo dentro da população que exposições únicas e vulnerabilidades especiais a
tóxicos ambientais. Compreende-se que as crianças necessitam de uma abordagem de
avaliação de risco que considere as suas características particulares1.
Atualmente, crianças em todo o mundo enfrentam os riscos ambientais que, há
décadas atrás, não eram conhecidos ou mesmos suspeitados. Mais de 80.000 novas
drogas sintéticas e compostos químicos têm sido desenvolvidos nos últimos 50 anos.
Crianças são especialmente vulneráveis à exposição a pelo menos 15.000 dessas
substâncias químicas, produzidas em quantidades de 4.500 kg ou mais por ano2.
Estes compostos de grande produtos químicos mais amplamente dispersos pelo
ar, água, alimentos culturas, comunidades, locais de resíduos e casas 3. Estima-se que,
ao redor do mundo, anualmente mais de 84.000 mortes ocorrem em conseqüência do
envenenamento, com a maioria sendo entre crianças e adolescentes após a exposição
acidental. Centenas de produtos químicos como estes foram testadas para a sua
toxicidade potencial humano, mas menos de 20% foram examinados quanto ao seu
potencial para causar efeitos tóxicos no desenvolvimento para os fetos, bebês e
crianças2,3.
Até cerca de dez anos atrás, a exposição química era principalmente um
problema para crianças nos países desenvolvidos. No entanto, ele está se tornando um
problema para os países em desenvolvimento, com indústrias perigosas que lá são
instaladas como conseqüência da globalização e, em um esforço para escapar de leis
de trabalho e ambientais cada vez mais rigorosas em vigor nos países desenvolvidos.
Além dos riscos de novas substâncias químicas, as crianças em todo o mundo
enfrentam tradicionais riscos ambientais, incluindo má qualidade da água e
saneamento, poluição do ar interior e exterior, doenças transmitidas por vetores,
lesões não intencionais, habitação inadequada e os efeitos da variabilidade e
mudanças climáticas3.
Diante disso, o objetivo deste artigo é descrever o estado da arte sobre a
suscetibilidade diferenciada de criançasa para as exposições ambientais, com o intuito
75
Meninos, Brasil
de subsidiar a revisão das abordagens atuais da vigilância ambiental, dos testes de
toxicidade e da avaliação dos riscos.
PARTICULARIDADES NA SUSCETIBILIDADE INFANTIL
As crianças são altamente vulneráveis aos riscos ambientais por diversas
razões1,4: as crianças têm exposições excessivas a tóxicos ambientais; em relação à
massa corporal, as crianças bebem mais água, comem mais, e respiram mais volume
de ar que os adultos; crianças, nos primeiros 6 meses de vida, bebem sete vezes mais
água por quilograma de peso corporal e as crianças de 1-5 anos comem 3-4 vezes mais
comida por quilo do que o adulto médio; a entrada de ar de uma criança em repouso é
proporcionalmente o dobro de um adulto. Como resultado, as crianças possuem
exposições sensivelmente mais pesadas do que os adultos a qualquer tóxico presentes
na água, alimento ou ar. Duas características adicionais das crianças ampliam ainda
mais sua vulnerabilidade: seu comportamento “mão-a-boca”, e o fato de que eles
vivem e brincam junto ao chão4-6.
As vias metabólicas infantis, especialmente nos primeiros meses após o
nascimento, são imaturas. Portanto, a habilidade das crianças de metabolizar,
detoxificar e excretar substâncias tóxicas é diferente da dos adultos. Em alguns casos,
as crianças podem ser melhor que adultos na capacidade de lidar com algumas
substâncias tóxicas que adultos, como por exemplo, paracetamol. No entanto, eles são
bem menos capazes de lidar com produtos químicos tóxicos e, portanto, são mais
vulneráveis a eles. As crianças sofrem um rápido crescimento e desenvolvimento, e
seus processos são facilmente perturbáveis. Os sistemas orgânicos de bebês e crianças
mudam muito rapidamente antes do nascimento, bem como nos primeiros meses e
anos de vida.
Estes sistemas em desenvolvimento são muito delicados e não são capazes de
reparar adequadamente danos causados por toxinas ambientais. Assim, se as células
em um cérebro de
bebê são destruídas por produtos químicos, como chumbo,
mercúrio ou solventes, ou se falsos sinais são enviados para os órgãos reprodutivos em
desenvolvimento por desreguladores endócrinos, existe um elevado risco de que a
disfunção resultante será permanente e irreversível4,5,7.
76
Meninos, Brasil
O fato de as crianças em geral terem mais anos de vida futura do que os
adultos, faz com que eles tenham mais tempo de desenvolvimento de doenças
crônicas desencadeadas pela exposição precoce. Muitas doenças que são causadas por
substâncias tóxicas no ambiente requerem décadas para se desenvolver. Muitas
dessas doenças, incluindo câncer e doenças neurodegenerativas, são atualmente
supostos surgir através de uma série de etapas que requerem anos ou mesmo décadas
desde o início a manifestação real da doença. Desta forma, exposições tóxicas e
cancerígenas ocorridas no início da vida, incluindo a exposição pré-natal, possuem
maior potencial para causar doenças do que exposições similares ocorridas anos mais
tarde5,6.
TOXICIDADE SUBCLÍNICA
Um passo extremamente importante no desenvolvimento da compreensão da
sensibilidade especial das crianças para as toxinas químicas foi o reconhecimento de
que toxinas ambientais podem causar uma série de efeitos adversos em crianças.
Alguns destes efeitos são clinicamente evidentes, mas outros só podem ser discernidos
através de testes especiais e não são evidentes no exame padrão. Para tal, usa-se o
termo
"subclínica".
O
conceito
subjacente
é
de
que
existe
um
continuum dose-dependente de efeitos tóxicos, em que efeitos clinicamente evidentes
têm homólogos subclínicos7,8. O conceito de toxicidade subclínica tem suas origens nos
estudos pioneiros de intoxicação por chumbo em clinicamente assintomáticos
realizados por crianças Herbert Needleman e colaboradores9. Needleman et al
mostrou que a exposição das crianças ao chumbo pode causar diminuição da
inteligência e comportamento alterado, mesmo na ausência de sintomas clínicos de
intoxicação por chumbo. A toxicidade subclínica do chumbo em crianças foi
posteriormente confirmada em estudo epidemiológico prospectivo10. De maneira
análoga, efeitos subclínicos neurotóxicos similares têm sido documentados em criança
expostas no útero a bifenilas policloradas (PCB)11 e metilmercúrio12.
77
Meninos, Brasil
JANELAS DE SUSCETIBILIDADE PARA A EXPOSIÇÃO AMBIENTAL EM CRIANÇAS
As crianças têm uma sensibilidade peculiar a agentes químicos, biológicos e
físicos ameaças ambientais. Seus tecidos e órgãos crescem rapidamente,
desenvolvem-se e diferenciam-se até o nascimento. Os processos de desenvolvimento
e crescimento do feto, bebê, criança e adolescente pode definir os períodos de grande
vulnerabilidade para tóxicos ambientais. Além disso, padrões de exposição e
comportamentos das crianças são muito diferentes dos adultos, e por isso pode
resultar em exposição maior. Um grande número de alterações anatômicas,
bioquímicas e fisiológicas
correm a partir do início da vida intra-uterina até a
adolescência7.
As etapas de maturação podem ser alteradas por processos físicos, biológicos e
fatores químicos e ambientais em vários pontos no tempo. Além disso, as mudanças
com a maturação podem modificar substancialmente a absorção, distribuição,
metabolismo e eliminação de produtos químicos presentes no ambiente. Quanto mais
jovens e imaturas são as crianças, mais diferentes de um adulto podem ser as
respostas às exposições ambientais. Além disso, evidências recentes sugerem que a
exposição embrionária, fetal ou na primeira infância pode afetar o aparecimento de
doenças
na
fase
adulta,
como
por
exemplo,
doenças
cardiovasculares,
neurodegenerativas e câncer. Esses períodos sensíveis do desenvolvimento, chamados
de "janelas de suscetibilidade", podem ser particularmente sensíveis para
determinados produtos químicos e fatores físicos quando uma série de sistemas,
incluindo o sistema endócrino, reprodutor, sistema imunológico, respiratório e
nervoso, são expostos a eles5,7.
TEMPO DE EXPOSIÇÃO
Não só os níveis de exposição, mas também o tempo, podem afetar a saúde das
crianças. Durante os períodos altamente suscetíveis de formação do órgão, o tempo
de exposição é extremamente importante. Por exemplo, no caso da exposição prénatal, o mesmo tipo de exposição que ocorre em diferentes vezes é susceptível de
produzir um espectro variado de malformações específicas com o resultados
78
Meninos, Brasil
observados dependente do sistema do(s) órgão(s) mais vulnerável (is) no tempo de
exposição13.
Além de janelas altamente sensível para alterações morfológicas e defeitos no
nascimento, também existem janelas de suscertibilidade importantes para o
desenvolvimento de defeitos fisiológicos e alterações morfológicas no tecido e nos
níveis celular e subcelular14.
A maioria dos dados existentes
estão relacionados à exposição pré-
concepcional e pré-natal. Os dados sobre exposições pré-natal são baseados
principalmente em estudos da exposição materna à fármacos (por exemplo, o
dietilestilbestrol, e a talidomida) e uso de álcool pelos pais, tabagismo e exposições
ocupacionais. Informações sobre a janela crítica para a exposição durante o período
pós-natal são escassas. A exposição pós-natal foi analisada em detalhes para apenas
alguns agentes ambientais, incluindo chumbo, mercúrio, alguns pesticidas, e por
radiação7,15.
Devido à variedade de fatores biológicos mencionados acima, há um
maior potencial de efeitos adversos à saúde em crianças que em adultos. Crianças
ainda estão se desenvolvendo de várias maneiras e podem ser mais vulneráveis às
exposições ambientais. Podem ser menos capazes de evitar a exposição por causa de
mecanismos de desintoxicação imaturos. Diferenças no metabolismo, tamanho e
comportamento podem significar que eles têm maiores níveis de exposição do que os
adultos no mesmo ambiente. É, portanto, crucial identificar e entender a importância
da "Janelas de suscetibilidade" em crianças e as relações entre exposições e resultados
de
desenvolvimento.
Isso
requer
conhecimento
dos
períodos-chave
da
susceptibilidade para resultados específicos.
Informações sobre essas janelas crítica são descritas em uma série de relatos 13,5,7
. No entanto, um dos principais desafios em identificar janelas crítica é a pouca
informação sobre o momento exato e sensibilidade dos diferentes estágios de
desenvolvimento. Isso ressalta a importância de coleta de informações de casos
específicos e avaliações da exposição detalhada em crianças.
Várias questões que estão intimamente relacionadas com as janelas de
susceptibilidade em crianças requerem maior atenção: as consequências dos riscos de
79
Meninos, Brasil
desenvolvimento que se manifestam em idade adulta e velhice devem ser
considerados, ou seja, a cascata potencial de eventos que podem resultar em efeitos
sobre a saúde no adulto é mal compreendido (por exemplo, se a restrição de
crescimento intra-uterino – RCIU – é associada com exposição a um agente particular,
ele tem os mesmos efeitos na vida mais tarde, como RCIU nutricionalmente
induzida?); dados disponíveis são limitados em interações gene-ambiente, uma área
identificada como importantes para pesquisas futuras (são aqueles com certas
genética traços mais propensos a desenvolver câncer ou outras condições de saúde
associados com exposições de desenvolvimento? Será que estas características
genéticas
conferir
desenvolvimento?);
maior
vulnerabilidade
particular
durante
as
fases
de
o período peripuberal/adolescência é sub-representados em
estudos de exposição e desfechos na literatura atual, apesar de muitos sistemas
orgânicos, especialmente o sistema endócrino – sofrer desenvolvimento significativo
durante este período.
Exposições nos períodos críticos de desenvolvimento podem resultar em
efeitos à saúde observados: nos períodos pré-natal e no parto, aborto espontâneo,
natimortos, baixo peso ao nascer e pequenos para a idade gestacional, mortalidade
infantil, e malformações15-18; na infância, asma, câncer, doenças neurológicas e efeitos
comportamentais19-22;
na puberdade, tais como alterações no desenvolvimento
normal e capacidade reprodutiva deficiente23,24;
em adultos, câncer, doenças
cardíacas, neurológicas e degenerativas e distúrbios comportamentais25-28.
Há, ainda, dificuldades nos estudos de exposição de crianças, pois estas podem
variar enormemente ao longo do tempo. Em diferentes estágios de desenvolvimento,
a biologia, comportamento, definições, e as atividades das crianças pode resultar em
exposições variáveis que também podem ser bastante diferentes daqueles dos adultos
no mesmo ambiente. Por exemplo, a razão de superfície de massa corporal em
crianças é aproximadamente 2,7 vezes maior que nos adultos; a taxa de ventilação
respiratória por minuto é mais de 65 vezes maior29, e do consumo de água potável
mais de duas vezes a dos adultos em relação ao peso corporal 30. A tabela 1 apresenta
exemplos de diferença entre crianças e adultos para alguns indicadores fisiológicos.
80
< 1 ano
43,5
Ingesta média de água (ml/kg por dia)
Ingesta de solo (mg/dia)
2 -5 anos
Extradomiciliar
50
Intradomiciliar
60
Diferenças na absorção de chumbo
30 – 40%
2
* em ml/kg de peso corporal por m de área de superfície alveolar, por minuto.
Crianças
10
3
40
133
0,067
Recém Nascido
Taxas Respiratórias
Volume respiratório (ml/kg por inspiração)
Área de superfície alveolar (m2)
Incursões respiratórias (irpm)
Razão ventilatória-minuto*
Parâmetros
Área Superficial (m2/kg)
3-5 anos
35,5
11-19 anos
18,2
Ciclo da Vida
Primeira
Segunda
Infância
Infância
0,047
0,033
Tabela 1: Diferenças entre crianças e adultos em certos parâmetros que afetam a exposição ambiental
Meninos, Brasil
Adultos
20
0,4
18 – 24%
20-64 anos
19,9
Adultos
10
75
15
2
0,025
Adultos
81
Meninos, Brasil
Portanto, mesmo durante o relativamente curto intervalo de tempo da
infância, os níveis de exposição podem variar muito.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
A proteção das crianças contra os produtos químicos tóxicos no ambiente é um
grande desafio para a sociedade moderna (Schaefer 1994). As crianças não são apenas
um grupo especial vulneráveis da nossa população, mas os atuais habitantes de um
estágio de desenvolvimento através do qual todas as gerações futuras devem passar.
Desta forma, a proteção da saúde dos fetos, bebês e as crianças é essencial para a
sustentabilidade da espécie humana.
O desafio atual para avaliação do risco deriva de dois fatos: a) centenas de
novos produtos químicos são desenvolvidos a cada ano, liberado em quantidades
variáveis para o ambiente, e absorvidos os corpos de muitas crianças ; e b) a maioria
dos essas substâncias não são adequadamente avaliadas para seu alto potencial de
toxicidade, efeitos potenciais sobre o desenvolvimento, ou seus possíveis efeitos
interativos com outros produtos químicos, antes da introdução comercial. A
necessidade, neste contexto, é a concepção de abordagens de avaliação de risco que
representam para as posições originais e sensibilidades das crianças e que a
investigação também vai estimular o reforço da toxicidade de desenvolvimento. A
médio e longo prazo, a meta é formular políticas que protejam as crianças contra
potenciais agentes tóxicos e permitir-lhes crescer, desenvolver e atingir a maturidade,
sem incorrer em prejuízo neurocomportamental, disfunção imunológica, danos
reprodutivos, ou um aumento dos riscos de câncer como conseqüência da exposição
ambiental, no início de a vida. Ou seja, o aumento dos conhecimentos e informações
sobre crianças e suas janelas de susceptibilidade aos agentes ambientais irão ajudar a
identificar subgrupos e idades sensíveis para planejar ações preventivas específicas. O
aumento do diálogo entre os cientistas de várias disciplinas irão ajudar a preencher as
lacunas de dados, melhorar a medição dos riscos, e aumentar o uso de informações
para tratar e prevenir os efeitos negativos das ameaças ambientais na saúde das
crianças.
A proteção das crianças contra os produtos químicos tóxicos no ambiente
exige, a revisão profunda das abordagens atuais da vigilância ambiental, dos testes de
82
Meninos, Brasil
toxicidade e da avaliação dos riscos. Percebe-se, portanto, que são necessárias mais
informações sobre as janelas de suscetibilidade a fim de melhorar avaliação dos riscos
de potenciais ameaças para a saúde ambiental para crianças, adolescentes e adultos.
Isso requer maior interação entre diferentes disciplinas, desde a toxicologia a
epidemiologia. Por exemplo, dados de animais de laboratório podem ajudar os
médicos e epidemiologistas identificar áreas de interesse potencial em seres humanos.
Dados epidemiológicos podem aumentar o interesse entre os pesquisadores do
laboratório para o desenvolvimento mecanicista e explorar as interações agente-alvo.
Os clínicos podem contribuir caso relatórios que geram hipóteses para o
acompanhamento por outros cientistas. Essas interações poderia ajudar a desenvolver
métodos mais sensíveis para clínicos e pesquisadores para a validação de toda espécie,
e para a valorização dos futuros estudos sobre a saúde ambiental das crianças.
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86
MATERIAIS E MÉTODOS
Meninos, Brasil
BASE POPULACIONAL DO ESTUDO
População Exposta
População atualmente residente ao longo da estrada da Camboaba, em Cidade
dos Meninos – Município de Duque de Caxias/ RJ, na faixa etária de 12 a 21 anos (104
adolescentes, 81 meninas e 23 meninos). Com antecedência prévia foram realizadas
reuniões com a Associação de Moradores e os profissionais da equipe da Estratégia de
Saúde da Família (ESF) da área e com os responsáveis legais dos adolescentes, para
informação quanto ao projeto. Paralelamente, foi entregue aos últimos um termo de
consentimento para a participação do adolescente e um questionário, com as variáveis
a serem investigadas, para ciência e esclarecimentos de quaisquer dúvidas.
O atendimento contou com entrevista com questionário e avaliação do
desenvolvimento puberal. Todos estes procedimentos foram realizados por
profissionais capacitados e com experiência no trabalho com adolescentes.
População Controle
Foi ainda recrutada população controle (364 sujeitos, 283 meninas e 81
meninos) que reunia características sócio-demográficas e de saúde (potenciais
confundidores) semelhantes às da população de Cidade dos Meninos.
COLETA DE DADOS
Foi realizada avaliação individual através da mensuração do peso e altura com
cálculo do índice de massa corporal (IMC), utilizando balança digital de precisão e
estadiômetro portátil. Foi mensurado o volume testicular com um Orquidômetro de
Prader. Os adolescentes foram classificados pelo seu nível de desenvolvimento através
do estadiamento de Tanner.
Foi utilizado um questionário estruturado para a obtenção dos dados sóciodemográficos (Anexo 3). O questionário constava de dados individuais dos
adolescentes, como sexo, raça e escolaridade; padrões de renda e consumo; idade da
menarca/pubarca, sexarca, telarca, semenarca, padrão do ciclo menstrual, e
comportamentos sexuais, como o uso de anticoncepcionais.
87
Meninos, Brasil
VARIÁVEIS DO ESTUDO
1.
Exposição: Moradia em Cidade dos Meninos; Condição de ter nascido ou não
em Cidade dos Meninos;
2.
Confusão (ou modificador de efeito): variáveis clínicas e sócio demográficas;
3.
Desfechos: alterações no desenvolvimento puberal (idade de menarca, telarca,
pubarca, semenarca, orquimetria), modificações no padrão de nascimentos,
segundo sexo.
ANÁLISE DE DADOS
Objetivo: Analisar a série histórica de nascimentos no local e avaliar a composição
populacional segundo sexo e local de nascimento
Desenho do estudo
Trata-se de um estudo de coorte retrospectivo que analisou os nascimentos
entre 1937 e 2007 na Cidade dos Meninos/Rio de Janeiro/Brasil.
Análise Estatística
A análise da tendência utilizou o modelo de regressão polinominal. Primeiro,
segundo e terceiro modelos foram testados utilizando a proporção entre os sexos
como uma variável dependente (x) e os anos de estudo como uma variável
independente (y). A variável independente foi centrada pelo ponto médio da série de
tempos a fim de evitar a colinearidade entre os termos de regressão da equação.
O melhor modelo foi escolhido de acordo com três critérios: (1) nível de
significância estatística obtida pelo valor de p da análise da variância (ANOVA), (2) o
coeficiente de determinação, e (3) a análise dos resíduos.
Para calcular o incremento anual da razão de sexos (APC), bem como a variação
dos últimos 5 e 10 anos (AAPC), utilizou-se o método joinpoint (ponto de inflexão), que
permite o ajuste de dados de uma série a partir do menor número possível
de joinpoints (zero, ou seja, uma reta sem pontos de inflexão) e testa se a inclusão de
mais joinpoints é estatisticamente significativa. Os testes de significância utilizados
88
Meninos, Brasil
baseiam-se no método de permutação de Monte Carlo e no cálculo da variação
percentual anual da razão, utilizando o logaritmo da razão. Cada ponto significativo
que indica uma mudança na queda (se houver alguma) é mantido no modelo final.
Para descrever a tendência linear por período, a porcentagem anual estimada de
mudanças e o intervalo de confiança de 95% (IC 95%) foram depois computados para
cada uma de suas tendências, compondo uma linha de regressão de acordo com o
logaritmo natural dos índices, utilizando o calendário anual como a variável de
regressão.
A análise estatística foi feita com uso dos programas Stata (versão 11.0), SPSS
(versão 19.0) e Joinpoint Regression Program (versão 3.4.3). Admitiu-se nível de
significância estatística p < 0,05.
Objetivo: Avaliar o padrão de desenvolvimento puberal dos adolescentes moradores
do local.
População de Estudo
Uma população de 104 adolescentes (81 meninas e 23 meninos) moradora de
Cidade dos Meninos foi avaliada segundo critérios clínicos e sócio demográficos. Além
disso, outros 364 adolescentes (81 meninos e 283 meninas), oriundos de uma
comunidade controle de características sócio demográficas semelhantes à população
em Cidade dos Meninos, foram avaliados segundo os mesmos critérios.
Avaliação Clínica
Antes de se submeter a um exame clínico, cada participante recebeu um questionário
sobre as características demográficas e de saúde e desenvolvimento físico. As
características demográficas foram idade, sexo e renda. O índice de massa corporal
(IMC) foi calculado como peso em kg dividido pela altura em metros ao quadrado. A
ocorrência da menarca e a idade correspondente foram auto-relatados. O estágio de
maturação sexual foi avaliado por meio de desenhos com descrições explicativas das
fases do desenvolvimento sexual, alterada por Morris e Udry. Estes incluíram os cinco
estágios de desenvolvimento da genitália e pêlos pubianos em meninos, e
desenvolvimento mamário e dos pêlos pubianos em meninas. Cada participante foi
89
Meninos, Brasil
orientado a ler as explicações e analisar os desenhos para cada um dos cinco estágios
de desenvolvimento, e depois de escolher o estágio que estava mais próximo do seu
estágio atual de desenvolvimento.
Após o questionário ter sido concluído, o peso de cada adolescente e a altura foram
medidos através de uma escala padronizada digital e um estadiômetro, com o paciente
trajando roupas leves, mas sem sapatos. A medição foi realizada uma vez. O IMC foi
calculado como o peso em quilos dividido pela altura em metros ao quadrado. Duas
enfermeiras treinadas e com experiência em avaliação de estadiamento de Tanner
realizaram exame físico completo das meninas, incluindo o estadiamento de Tanner. O
exame das mamas foi realizado por inspeção visual e palpação da mama para
diferenciar lipomastia. Para os meninos, dois enfermeiros foram selecionados para
avaliação, igualmente treinados e com experiência em avaliação pelo estadiamento de
Tanner.
Análise de Dados
De forma estratificada por sexo, o estadiamento puberal foi avaliado, segundo
os critérios de desenvolvimento puberal de Tanner (Tanner, 1962) agrupado conforme
Vitalle (Vitalleet al., 1994), em: sem desenvolvimento puberal (G 1P1 ou M1P1) - SD; com
desenvolvimento puberal incipiente (G2-3 P2-3 ou M2-3 P2-3) - DI; com desenvolvimento
puberal avançado (G3-4 P2-3 ou M3 P3-4) - DA; com desenvolvimento puberal completo
(G4-5 P4-5 ou M4-5 P4-5) - DC;
A avaliação do desenvolvimento puberal levou em conta a idade dos
adolescentes no momento dos principais episódios relacionados à puberdade (idades
de menarca, telarca e pubarca para as meninas; e semenarca, pubarca, e orquimetria
para meninos), bem como o estágio de desenvolvimento de Tanner (Tanner, 1962). A
classificação de atraso puberal foi realizada mediante as seguintes características:
meninos em que ocorreu a pubarca após os 14 anos, a semenarca após os 14 anos ou
o desenvolvimento de genitália (pênis e testículos, estágio G3 da classificação de
Tanner) após os 13 anos de idade; e meninas em que ocorreu a menarca após os 15
anos, a telarca após os 13 anos ou a pubarca após os 13 anos. (Greenspan & Gardner,
2004) .
90
Meninos, Brasil
Finalmente a avaliação do desenvolvimento puberal foi relacionada ao
nascimento ou não em Cidade dos Meninos.
Estatísticas descritivas foram utilizadas de forma a avaliar o padrão de
distribuição das idades por evento. Para varíaveis contínuas foi utilizado o teste T de
Student; para variáveis categóricas, foi utilizado o qui quadrado de Pearson, quando
n>5; quando n≤5, utilizou-se o teste exato de Fisher.
Objetivo: Estimar a magnitude da associação entre exposição a organoclorados e
atraso puberal.
Antes de se submeter a um exame clínico, cada participante recebeu um
questionário sobre as características demográficas e de saúde e desenvolvimento
físico. As características demográficas foram idade, sexo e renda. Como varíavel de
saúde foi considerado o índice de massa corporal (IMC), calculado como peso em kg
dividido pela altura em metros ao quadrado. O estágio de maturação sexual foi
avaliado por meio de desenhos com descrições explicativas das fases do
desenvolvimento sexual, alterada pela Morris e Udry4.
Análise de Dados
Foram comparados os adolescentes moradores do local com população
controle, externa à área, que reunia características sócio demográficas semelhantes.
A avaliação do desenvolvimento puberal levou em conta a idade dos
adolescentes no momento dos principais episódios relacionados à puberdade (idades
91
Meninos, Brasil
de menarca, telarca e pubarca para as meninas; e semenarca, pubarca, e orquimetria
para meninos), bem como o estágio de desenvolvimento de Tanner (Tanner, 1962).
A classificação de atraso puberal foi realizada mediante as seguintes
características: meninos que vivenciaram a pubarca após os 14 anos, a semenarca após
os 14 anos ou o desenvolvimento de genitália (pênis e testículos, estágio G3 da
classificação de Tanner) após os 13 anos de idade; e meninas que experimentaram a
menarca após os 15 anos, a telarca após os 13 anos ou a pubarca após os 13 anos.
(Greenspan & Gardner, 2004)
Efetuou-se a análise descritiva das variáveis sócio-econômicas e demográficas,
de estilo de vida e relacionadas à saúde, por distribuição de frequências, e utilizou-se,
para varíaveis contínuas foi utilizado o teste T de Student; para variáveis categóricas,
foi utilizado o qui quadrado de Pearson, quando n>5; quando n≤5, utilizou-se o teste
exato de Fisher. As relações entre saúde o atraso puberal e as variáveis independentes
foram exploradas por razões de prevalência (RP) com intervalos de confiança (IC) de
95%. A análise multivariada foi efetuada por meio de regressão de Poisson,
considerando as variáveis que mostraram associação com a variável dependente
atraso puberal na análise bivariada (dados não apresentados), sendo a retirada ou
permanência de cada variável definida com base na sua significância estatística (p ≤
0,05). Para efetuar as análises do estudo foram utilizados os pacotes estatísticos SPSS
19.0 for Windows e SE Stata 11.
ASPECTOS ÉTICOS
Os procedimentos nesta pesquisa respeitaram os procedimentos éticos da
Declaração de Helsinque e da Resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde sobre
Pesquisa Envolvendo Seres Humanos que exige aprovação do projeto por um Comitê
de Ética em Pesquisa (CEP) institucionalmente formalizado e que incorpore um Termo
de Consentimento Livre e Esclarecido a ser assinado pelos sujeitos da pesquisa.
Seguindo as normas de realização de pesquisa da Instituição proponente (Instituto de
Saúde Coletiva da UFRJ), o projeto de pesquisa foi encaminhado e aprovado pelo
Comitê de Ética do IESC sob o protocolo número 025/2009.
92
Meninos, Brasil
No tocante à análise crítica dos riscos e benefícios, tratou-se de uma área em
que as pessoas estão expostas a compostos organoclorados, de forma direta ou
indireta, com a possibilidade de ocorrência de efeitos nocivos sobre a saúde conforme
relatos na bibliografia técnica existente.
93
RESULTADOS
nascimento: série histórica em Cidade dos Meninos/Brasil
Artigo 4: Exposição a organoclorados e razão de sexos ao
Meninos, Brasil
EXPOSIÇÃO A ORGANOCLORADOS E RAZÃO DE SEXOS AO NASCIMENTO: SÉRIE
HISTÓRICA DE 70 ANOS EM CIDADE DOS MENINOS/BRASIL
Raphael M. Guimarães; Carmen I. R. F. Asmus
RESUMO
OBJETIVO: O objetivo deste estudo é descrever e analisar a tendência temporal da proporção
entre os sexos nos nascimentos ocorridos em uma população exposta a compostos
organoclorados, Rio de Janeiro/Brasil. MATERIAIS E MÉTODOS: Foram utilizados dados de
nascimentos entre 1937 e 2007 da população local residente, estratificados pelo nascimento
na área. Foi realizada regressão polinomial para avaliar a tendência nas razões de sexo, e para
calcular o incremento anual da razão de sexos (APC), e utilizado o método joinpoint,para
avaliar a variação dos últimos 5 e 10 anos (AAPC). RESULTADOS: Na análise da série de 70
anos há uma tendência linear de aumento da razão de sexos, com significância estatística, no
subconjunto da população de Cidade dos Meninos não nascida na área, com a análise por
Joinpoints apresentando variação significativa para o intervalo entre 1961 e 1999, com
aumento da razão de sexos. No subconjunto da população nascida na área, há uma tendência
ao declínio da proporção de nascimentos masculinos, com significância estatística, com a
análise por joinpoints apresentando três períodos em que a variação foi estatisticamente
significativa: entre 1937 e 1977, e entre 1995 e 2007, com queda da razão de sexos; e entre
1979 e 1993, com aumento da razão de sexos. CONCLUSÃO: a razão de sexos é uma medida
que mostra a diferenciação sexual no período da concepção e a sobrevivência até o
nascimento. Conclui-se, por ora, de que é uma medida sensitiva à exposição do ambiente a
compostos que interferem no metabolismo hormonal, como os compostos organoclorados.
Palavras-chave: Razão de Sexos, Desregulador Endócrino, Organoclorados, Epidemiologia
Ambiental
ABSTRACT
OBJECTIVE: The aim of this study is to describe and analyze the trend of sex ratio at birth in the
City of Boys / Rio de Janeiro / Brazil. MATERIALS AND METHODS: We used data on births
between 1937 and 2007 the local resident population, stratified by whether or not born in the
area. Polynomial regression was performed to assess the trend in sex ratios, and to calculate
the annual increase in the sex ratio (APC) as well as the variation of the last 5 and 10 years
(AAPC), we used the method joinpoint. RESULTS: There was, in considering the range of 70
years, there is a linear trend of increasing sex ratios with statistical significance in the subset of
the population of the City of Boys Do not born in the area. The analysis shows significant
variation by Joinpoints for the interval between 1961 and 1999, an increase in the sex ratio. In
the subset of the population born in the area, there is a declining trend in the proportion of
male births, with statistical significance. And yet, the analysis shows joinpoints three periods in
which the change was statistically significant: between 1937 and 1977 and between 1995 and
2007, falling sex ratios, and between 1979 and 1993, an increase in the sex ratio.
CONCLUSION: The sex ratio is a measure that shows the sexual differentiation and survival
time of conception until birth. We conclude for now that is a measure sensitive to the ambient
exposure to compounds that interfere with hormone metabolism, such as organochlorine
compounds.
Keywords: sex ratio, endocrine disruptors, organochlorine, environmental epidemiology
94
Meninos, Brasil
INTRODUCÃO
O maior número de nascimentos de meninos observado nas populações
humanas é um processo natural resultante do desenvolvimento de mecanismos
adaptativos da natureza, para compensar a alta expectativa de vida entre mulheres e o
alto índice de mortalidade entre homens 1,2. Desta maneira, os valores prevalentes na
determinação da proporção de nascimentos entre mulheres e homens são de
naturezas diferentes, tais como fatores genéticos, exposição a poluentes químicos no
meio ambiente, e fatores demográficos e sociais. 1,3,4.
O perfil hormonal dos pais na concepção também é considerado um fator
extremamente importante, visto que ele é fortemente ligado ao sexo do embrião a ser
desenvolvido. A partir desta idéia, pode-se concluir que a relação entre os sexos no
nascimento depende do sistema endócrino dos pais, que deve estar com sua
integridade preservada numa dada população de um estudo de coorte
5,6,7
. Neste
sentido, os dados da literatura têm mostrado que altas concentrações de
gonadotrofina e progesterona aumentam a probabilidade de uma criança do sexo
feminino nascer, que implica numa redução da proporção entre os sexos, enquanto
altas concentrações de estrogênio e testosterona implicam em uma maior chance de
nascer uma criança do sexo masculino 5,6.
Alguns autores atribuem este declínio da proporção entre os sexos no
nascimento à crescente exposição a elementos químicos no ambiente que interferem
na atividade do sistema endócrino. Estes elementos químicos vêm de resíduos de
atividades industriais, majoritariamente da agricultura8,9. A exposição a tais
substâncias é apontada como causa deste declínio, uma vez que muitas dessas
substâncias têm a habilidade de interferir na homeostase do sistema endócrino e
podem causar problemas na saúde reprodutiva de populações sob esta exposição,
eventualmente interferindo na estabilidade da proporção entre os sexos no
nascimento10,11. Esta hipótese é reforçada quando analisamos o histórico de intenso
desenvolvimento industrial e econômico, especialmente o crescimento da indústria
farmacêutica e química, e a famosa Revolução Verde, que causou um aumento da
liberação de substâncias químicas no meio-ambiente, principalmente no final do
século passado10. Isto tem levado muitos autores a considerar a proporção entre os
95
Meninos, Brasil
sexos no nascimento um sinalizador da exposição ambiental a desreguladores
endócrinos12,13, como os componentes organoclorados.
No Brasil, a localidade chamada Cidade dos Meninos é uma área de 1900
hectares (19 km²), de propriedade do governo federal, hoje sob a responsabilidade
patrimonial do Ministério de Previdência Social, estruturada inicialmente para abrigar
jovens desvalidos. A partir de 1950, ali se instalou o Instituto de Malariologia e sua
fábrica de pesticidas. Contudo, em torno de 1955 o funcionamento da fábrica tornouse antieconômico, em razão de dificuldades de obtenção da matéria prima e da
concorrência de empresas paulistas. Em 1961, a fábrica cessou definitivamente suas
atividades, deixando um estoque de toneladas de material tóxico, para o qual a
população, ao longo dos anos, deu diferentes usos ao material abandonado: era usado
domesticamente para matar piolhos e como inseticida de casas e quintais; foi também
utilizado como pavimentação da estrada interna e era também recolhido do chão
pelos moradores e vendido nas feiras livres locais. A substância persiste no ambiente
até os dias atuais, e após a denúncia realizada no final dos anos 80, diversos estudos
tem sido conduzidos na área, avaliando os mais diversos desfechos em saúde, inclusive
de ordem reprodutiva.
Desta forma, o objetivo deste estudo é descrever e analisar a tendência
temporal da proporção entre os sexos nos nascimentos na Cidade dos Meninos/Rio de
Janeiro/Brasil.
Desenho do estudo
Trata-se de um estudo de coorte retrospectivo que analisou os nascimentos
entre 1937 e 2007 na Cidade dos Meninos/Rio de Janeiro/Brasil.
População do Estudo
Cidade dos Meninos é uma área de 20 hectares localizada no Km 13 da Avenida
Presidente Kennedy, na cidade de Duque de Caxias, Rio de Janeiro. Em 1950, esta área
recebeu a fábrica que sintetizava e produzia o pesticida hexaclorociclohexano (HCH) e
o dicloro-difeniltricloroetano (DDT), para controlar vetores da doença de Chagas e
96
Meninos, Brasil
malária, entre outros 14. Estes pesticidas eram produzidos na forma de pasta de DDT,
pasta de BHC (isomero alfa, enriquecido com gama-HCH) emulsionáveis - DDT,
mosquicidas
-
DDT
+
Lindano
(gama-HCH)
rodenticidas,
composto
1080
(monofluoroacetato de sódio) e cianeto de cálcio 17.
O HCH era sintetizado através de sucessivas adições de cloro em benzeno,
gerando
os
isômeros
a-, b-, g-,
e
d-HCH
em
diferentes
porcentagens
estequiométricas. O isômero g-HCH, de maior ação inseticida, era sintetizado com
uma porcentagem de 14% a 15% da mistura técnica. A fábrica foi fechada em 1960 15.
Resíduos do HCH foram deixados no local da antiga fábrica
16
e eram feitos
principalmente dos isômeros a-, b- e d-HCH, formados na reação de síntese, não
sendo usados como inseticida. Estes resíduos estiveram expostos in natura no solo até
1989, através das ruínas da antiga fábrica, cobrindo uma área diretamente afetada de
13,000m², localizada no Km 2 da Estrada Camboaba, a única via de acesso à Cidade dos
Meninos. Em 1989, a contaminação ambiental da Cidade dos Meninos foi oficialmente
notada. Desde então, isômeros HCH foram também detectados no soro sanguíneo da
população local. A contaminação na Cidade dos Meninos foi reconhecida como um
problema ambiental de saúde pública. Em 1991, estudos iniciaram-se para melhor
caracterizar o problema e descontaminar o local e monitorar a saúde da população
afetada. 16,18.
Em 1995, uma companhia privada fez uma tentativa de corrigir o problema na
maior área afetada, através da correção química no local com a adição de óxido de
cálcio (cal) sobre o solo contaminado
19
.
A área tratada com o cal foi isolada,
totalizando 33,000m², duas vezes e meia maior que a área originalmente estimada
pela Fundação Estadual de Engenharia e Meio Ambiente – FEEMA. A companhia
planejou descontaminar a área após noventa dias usando cal. Somente o isômero gHCH foi monitorado a fim de emitir o relatório de descontaminação 15.
Todavia, mesmo após tal tratamento, o odor de mofo, característico do HCH,
permaneceu na maior parte da área afetada, um sinal de que o processo não produziu
os efeitos desejados. Ademais, considerando a estabilidade química do HCH, era
improvável que a reação química da degradação do HCH para triclorobenzeno (TCB) na
presença do cal, ocorresse em condições ambientais amenas e sem qualquer controle
97
Meninos, Brasil
de reação. Isto por que, em laboratórios, a desalogenação de tal classe de
componentes requer condições difíceis e controladas 20.
Os resultados mostraram, entre outros achados, que a metodologia utilizada
não levou aos resultados esperados e que a área permaneceu contaminada com os
quatro isômeros de HCH, DDT e seus metabólitos. Além disso, substâncias
potencialmente mais tóxicas, como as dioxinas e furanos foram produzidos,
aumentando quantitativa e qualitativamente a contaminação local.
A Tabela 1 mostra as concentrações dos contaminantes no principal foco de
contaminação e nos focos secundários.
Na Cidade dos Meninos, exposições ao DDT e dioxina excederam de forma
aguda, intermediária e crônica os níveis de risco mínimo. Para isômeros do HCH, os
níveis de risco mínimo, agudos e crônicos estão excedidos pela dose de exposição
estimada nas crianças.
Análise Estatística
A análise da tendência utilizou o modelo de regressão polinominal. Primeiro,
segundo e terceiro modelos foram testados utilizando a proporção entre os sexos
como uma variável dependente (x) e os anos de estudo como uma variável
independente (y). A variável independente foi centrada pelo ponto médio da série de
tempos a fim de evitar a colinearidade entre os termos de regressão da equação.
O melhor modelo foi escolhido de acordo com três critérios: (1) nível de
significância estatística obtida pelo valor de p da análise da variância (ANOVA), (2) o
coeficiente de determinação, e (3) a análise dos resíduos.
Para calcular o incremento anual da razão de sexos (APC), bem como a variação
dos últimos 5 e 10 anos (AAPC), utilizou-se o método joinpoint (ponto de inflexão), que
permite o ajuste de dados de uma série a partir do menor número possível
de joinpoints (zero, ou seja, uma reta sem pontos de inflexão) e testa se a inclusão de
mais joinpoints é estatisticamente significativa10. Os testes de significância utilizados
baseiam-se no método de permutação de Monte Carlo e no cálculo da variação
percentual anual da razão, utilizando o logaritmo da razão. Cada ponto significativo
que indica uma mudança na queda (se houver alguma) é mantido no modelo final.
Para descrever a tendência linear por período, a porcentagem anual estimada de
98
Meninos, Brasil
99
mudanças e o intervalo de confiança de 95% (IC 95%) foram depois computados para
cada uma de suas tendências, compondo uma linha de regressão de acordo com o
logaritmo natural dos índices, utilizando o calendário anual como a variável de
regressão.
Tabela 01: Concentração de pesticida nos solos no principal foco de emissão e
valores de referência de contaminação para solos (mg/kg). Cidade dos Meninos,
Duque de Caxias, Rio de Janeiro, Brasil, 2002.
Componente
Foco principal
Máxima
Média
EstradaCamboaba
Máxima
TMR
Média
Valores de
MGAA
Referência de
(mg/kg)
Intervenção*
1,2,4-TCB
4.001
564
390
95
30.000
20
2,4,6-TCF
220
51
1.742
174.9
150
2,4,5-TCF
19
5. 35
120
18.7
150
89.47
15.46
1.104.29
224.34
0
0
0
0
b-HCH
45.429
1.0249
242.15
g-HCH
32.24
10.08
d-HCH
22.27
PCF
290
2.000
400
24.30
920
2.000
30
109.56
10.98
230
2.000
5
4008
32.87
3.31
2.000
7
0
6
1
5.000
o,p-DDE
17
3
3
1
9
4.000
p,p-DDE
393
89
95
16
9
4.000
o,p-DDD
124
24
10
2
9
4.000
p,p-DDD
627
105
52
10
9
4.000
o,p-DDT
242
58
235
38
9
4.000
p,p-DDT
1.095
246
932
143
9
4.000
25
Dioxinas
máximo: 13.900
1.000 ppt.
50.000
a-HCH
HCH
ppt.
TMR: tolerância máxima de risco 7; MGAA: Média segundo Guia de Avaliação
Ambiental 3; ppt.: partes por trilhão.
* Valor de intervenção
Fonte: Asmus, 200821
50
ppt.
Meninos, Brasil
A análise estatística foi feita com uso dos programas Stata (versão 11.0), SPSS
(versão 19.0) e Joinpoint Regression Program (versão 3.4.3). Admitiu-se nível de
significância estatística p < 0,05.
RESULTADOS
Tendência da proporção entre os sexos
O Gráfico 1 apresenta a proporção de nascimentos masculinos ao nascimento
na população estudada entre 1937 e 2007, sendo estratificada pela característica de
ter nascido em Cidade dos Meninos. Já a tabela 2 apresenta os parâmetros da
modelagem por Joinpoints para ambos os subconjuntos da população (nascidos e não
nascidos na área).
Há um total, ao longo dos 70 anos, de 1067 nascimentos (510 masculinos e 557
femininos), sendo 589 no subconjunto de nascidos no local (251 masculinos e 338
femininos) e 478 no subconjunto de não nascidos (261 masculinos e 217 femininos).
100
0,00
10,00
20,00
30,00
40,00
50,00
Ano
y = 0,310x + 57,620
R² = 0,134
p=0,028
y = -0,528x + 59,935
R² = 0,279
p=0,001
1997
60,00
1999
70,00
2001
Proporção de Nascimentos Masculinos
80,00
2003
90,00
2005
1955
1953
1951
1949
1947
1945
1943
1941
1939
1937
1995
1993
1991
1989
1987
1985
1983
1981
1979
1977
1975
1973
1971
1969
1967
1965
1963
1961
1959
1957
101
Nascidos
Não Nascidos
Gráfico 01: Tendência temporal da proporção de nascimentos masculinos estratificado pelo local de nascimento. Cidade dos Meninos,
Meninos, Brasil
2007
Meninos, Brasil
102
Tabela 02: Estatísticas da Regressão Polinomial para os subgrupos de nascidos e não
nascidos em Cidade dos Meninos/Brasil.
Estatísticas
Nascidos
NãoNascidos
Coeficiente de Correlação
0,528
0,366
Coeficiente de Determinação
0,279
0,134
b (IC 95%)
- 0,528 (- 0,758; - 0,214)
0,310 (0,035; 0,584)
p valor
0,001
0,028
Tabela 03: Tendência temporal do nascimentos masculinos por joinpoints, segundo
subgrupos.
Subgrupo
Período
APC
Nascidos
1937 - 1977
1979 - 1993
1995 - 2007
-1.7
2.7
-1.9
Não
Nascidos
1937 - 1959
1961 - 1999
2001 - 2007
-0.7
0.7
-2.4
AnáliseporJoinpoint
LI 95% LS 95%
p valor
Índice AAPC
APC
APC
-2.1
-1.2
0.5
4.9
0,002
Últimos 5 anos
-3.9
- 0.2
Últimos 10 anos
-1.9
0.2
-7.7
0.5
1.3
3.2
0,352
Últimos 5 anos
Últimos 10 anos
AAPC
LI 95% LS 95%
AAPC AAPC
-1.9
-0.9
-3.8
-2.5
- 0.1
0.7
-2.4
-0.7
-7.5
-3.0
3.0
1.7
Observa-se, na análise da série de 70 anos, que há uma tendência linear de
aumento da razão de sexos com significância estatística no subconjunto da população
de Cidade dos Meninos não nascida na área. Já a análise por Joinpoints apresenta
variação significativa para o intervalo entre 1961 e 1999, com aumento da razão de
sexos. Já no subconjunto da população nascida na área, há uma tendência ao declínio
da proporção de nascimentos masculinos, com significância estatística. E ainda, a
análise por joinpoints apresenta três períodos em que a variação foi estatisticamente
significativa: entre 1937 e 1977, e entre 1995 e 2007, com queda da razão de sexos; e
entre 1979 e 1993, com aumento da razão de sexos.
Estes três períodos são diferentes uns dos outros pelas suas características de
exposição aos organoclorados. No primeiro, inclui-se o tempo de funcionamento da
fábrica, o abandono de cerca de 340 toneladas de resíduos de pesticida na fábrica, e os
Meninos, Brasil
relatos históricos de invasão da área pelos moradores, com consequente intenso
consumo do pesticida, de forma intra e extradomiciliar, como exterminador de pragas,
constituinte de massa para pavimentação de ruas e paredes de alvenaria, nas
plantações e em aplicação nos animais. O segundo momento, já com o aumento da
tendência da razão de sexos, tem incluída a queda do uso do resíduo pela população,
exatamente no momento em que a população local inicia a comercialização do
produto. Acrescenta-se, a esse período, o momento em que essa comercialização é
descoberta, no final da década de 80, e a partir de quando o Ministério da Saúde passa
a manter vigilância na área e guarita nos focos principal e secundários. Já o terceiro
momento é diferente porque ele vem após a tentativa de corrigir o solo através da
adição de óxido de cálcio, que gerou não somente um volume maior de resíduos, como
também aumentou a quantidade de outros produtos potencialmente mais tóxicos,
como dioxinas e furanos. Desta forma, a exposição nestes períodos foi diferente, e
especula-se que tal diferença na exposição foi responsável pelo declínio da proporção
entre os sexos.
Acrescenta-se, ainda, que a análise por joinpoints, de uma forma geral, não
apresentou significância estatística para o subgrupo de não nascidos no local
(p=0,352). Ao contrário, apresentou forte significância estatística para o grupo nascido
em Cidade dos Meninos (p=0,002).
DISCUSSÃO
A proporção entre os sexos no nascimento é uma medida padrão usada para
avaliar a relação quantitativa entre os sexos no nascimento, através da divisão do
número de bebês do sexo masculino nascidos vivos, pelo número de bebês do sexo
feminino nascidos vivos, em um dado ano e área geográfica. Os valores freqüentes
apresentados na literatura são por volta de 1.06, que significa 106 nascimentos de
meninos para cada 100 nascimentos de meninas, ou, em termos de proporção de
nascimentos de meninos: 51.5% 22,23.
No contexto global, a proporção entre os sexos no nascimento tem mostrado
uma tendência ao declínio, em diferentes países nas décadas recentes, que é o motivo
de ter atraído de forma crescente o interesse da comunidade acadêmica
22,24,25
. Por
grande parte do século XXI a proporção entre os sexos secundária (nascimentos de
103
Meninos, Brasil
meninos/todos os nascimentos) veio caindo em muitos países 18,26. Tem-se especulado
que este decréscimo é um indicador de contaminação ambiental 13. Entretanto, outros
têm argumentado que, sobre um nível populacional, este não é o caso
18,26,27-29,30
. De
acordo com esta hipótese, altos níveis de gonadotropinas mudam a proporção para
mais meninas. O fenômeno é amplamente observado em países que passaram pelo
processo de industrialização associado com a apresentação à sociedade de novos
pesticidas e drogas hormonais
26
, após as duas Grandes Guerras Mundiais. Finlândia,
Canadá, Estados Unidos, Inglaterra, País de Gales e Itália confirmaram esta tendência
ao declínio em publicações recentes 8,22,24,31.
Há evidências de que níveis hormonais próximos ao período de concepção são
associados com a proporção entre os sexos dos bebês 32, e há evidências convincentes
de que a exposição a elementos químicos particulares leva a mudanças nesta
proporção33-37, como visto, por exemplo, com a exposição a dioxinas após uma
explosão em uma fábrica de herbicida em Seveso, Itália. Após a explosão química que
resultou em contaminação por dioxina de áreas residenciais em Seveso, na Itália, uma
queda de nascimentos do sexo masculino de casais com exposições elevadas foi
observada36,37. Estudos com animais têm sugerido que exposições a PCBs diminuem a
proporção entre os sexos dos bebês 38-40. Estudos entre populações humanas expostas
a PCBs em ambientes diferentes têm sugerido, entretanto, aumentos 41, declínios 42,43,
ou nenhuma mudança 44,45 na proporção entre os sexos.
Estudos anteriores têm mostrado diferenças na proporção entre os sexos após
a exposição a componentes hormonalmente ativos, e que diferentes efeitos de
elementos químicos nas mães e pais podem causar efeitos opostos na proporção entre
os sexos
32,46
. A ovulação induzida por hormônios leva a uma clara redução na
proporção entre os sexos dos bebês
47
, um resultado que também tem sido
encontrado após a exposição dos pais ao dibromocloropropanonematocida 33,34. A
Exposição paterna, mas não materna, a dioxina após a explosão em uma fábrica
herbicida em Seveso, Itália levou a redução da proporção entre os sexos
36,37
. Em
contraste, entre veteranos da Operação “Ranch Hand”, a unidade responsável por
pulverizar “Orange Agent” e outras herbicidas que continham dioxina no Vietnan,
níveis de dioxina paternais maiores que 10ppt eram associados com um percentual de
maior nascimento de meninos48. Entretanto, no estudo posterior, níveis de dioxina
104
Meninos, Brasil
maternais não foram mensurados (embora fosse esperado que este não estivesse
acima do anterior), e os níveis paternos eram provavelmente um pouco menores que
os níveis em homens após o incidente em Seveso. Similarmente, um estudo
desenvolvido por Talamanca et al64 encontrou uma significante queda no nascimento
de bebês do sexo masculino em uma coorte exposta a dioxina durante o acidente em
Seveso. Este efeito foi observado por um período de mais de 8 anos após o acidente
(1977-1984)
64
. O mesmo aconteceu em uma coorte com trabalhadores expostos a
gasolina, onde foi vista uma significante queda na proporção entre os sexos nos
nascimentos dos descendentes do grupo exposto comparado ao grupo não exposto 65.
Achados na proporção entre os sexos são controversos. Wiseet al
66
, em uma
análise do grupo de homens que participavam de um estudo de coorte acompanhado
que avaliou a exposição pré-natal da mãe a DES (dietilestilbestrol) não encontraram
nenhum resultado estatisticamente significante (proporção do sexo masculino 0.92, IC
95% 0.80-1.04). Weisskopf et al
67
, através do exame da concentração de
bifenilpoliclorados (PCBs) no sangue de casais, em comparação com a proporção entre
os sexos das crianças nascidas nos Grandes Lagos da América do Norte, encontraram
uma associação significante para quintils de grande exposição medida para PCB (OR =
0.18, IC 95%: 0.06-0.59), sugerindo uma associação entre exposição materna aos PCBs
e declínio na proporção entre os sexos.
Um estudo com consumidores dos peixes dos Grandes Lagos da América do
Norte em Michigan, também não encontrou relação alguma entre concentrações
séricas de DDE e a proporção entre os sexos, mas identificou que pais com
concentrações sanguíneas de PCB maiores que 8.1 ng/mL tinham uma porcentagem
maior de filhos do sexo masculino (OR para filhos do sexo masculino:2.29; 95% IC:
1.11–4.74) do que pais com baixa concentração
41
. A proporção entre os sexos de
nascidos vivos pode ter sido afetada como resultado dos efeitos dos PCBs após a
concepção. Tem sido relatado que o consumo de peixe contaminado do Lago Ontário
reduz a duração do ciclo menstrual e o tempo de gravidez
58-60
. A proporção entre os
sexos dos nascidos vivos pode ter sido reduzida se a fecundidade entre mulheres que
consumiram peixe contaminado dos Grandes Lagos é reduzida devido ao aumento do
número de abortos de fetos masculinos38-40. É levantada a hipótese também de níveis
paternos de estrogênio, antes da concepção, afetarem a proporção entre os sexos de
105
Meninos, Brasil
nascidos vivos32, e que dadas ações estrogênicas e anti-estrogênicas de diferentes
congêneres dos PCBs61,62 podem ser um outro mecanismo pelo qual a exposição
paterna aos PCBs altera a proporção entre os sexos.
Os casos mais dramáticos de exposição ao PCB foram os envenenamentos de
Yucheng e Yusho, quando óleo de arroz utilizado para cozinhar alimentos foi
contaminado pela degradação por calor dos PCBs durante o processo de fabricação 4953
. Após este incidente nenhuma alteração na proporção entre os sexos de filhos de
mães expostas foi encontrada42, 44,45, embora a proporção entre o sexo de crianças de
pais menores que 20 anos no período da exposição tenha sido encontrada reduzida
por aproximadamente 10 anos após a exposição42.
Os congêneres específicos dos PCBs dos quais as pessoas foram expostas após
os incidentes de Yucheng e Yusho devem ser de, alguma maneira, diferentes daqueles
encontrados nos peixes dos Grandes Lagos da América do Norte e nos consumidores
destes peixes49,51,54-57, e, diferente da exposição aos PCBs dos peixes dos Grandes
Lagos, os acontecimentos em Yucheng e Yusho também envolveram significativa
exposição a policlorodibenzofuranos (PCDBFs) como um resultado do aquecimento do
óleo contaminado para cozinhar 49, 51, 55.
Hertz-Picciotoo63 observou uma redução nas razões entre nascimentos de
meninos e meninas em relação às concentrações maternas de PCB totais nesta
população. Associações inversas entre todos os nove congêneres dos PCBs e a
proporção entre os sexos secundária foram também observadas, ainda que nem todas
tenham sido estatisticamente significantes no nível 0.05. Em modelos ajustados para
medicações hormonais tomadas no período próximo da concepção e inicial da
gravidez, maiores concentrações de PCBs total foram associadas significativamente
com taxa de nascimento de meninos (p = 0.22)
Houve ainda um declínio da proporção entre os sexos entre as crianças
nascidas de homens expostos à TCDD em uma idade relativamente jovem em
comparação com os homens não expostos, relatado em Ufa, na Rússia 68. Outros
estudos, ao contrário, não encontraram nenhuma associação significativa entre os
níveis séricos de TCDD dos pais e a razão de sexos dos filhos nos Estados Unidos 69.
Finalmente, Cocco et al avaliou a história reprodutiva, incluindo o número total de
crianças, distribuição por sexo, o tempo de gravidez, e o número de abortos
106
Meninos, Brasil
espontâneos e natimortos, dos cônjuges de 105 primeiros homens expostos ao DDT na
campanha contra a malária na Sardenha, Itália, entre 1946 e 1950 . Entre aplicadores
de DDT, a razão de sexos diminuiu o tercil de exposição ao DDT cumulativos. A razão
entre o total de descendentes no estudo foi de 1,06 (IC 95% 0,86 – 1,30);
foi menor entre os expostos (0,94, IC 95% 0,71 –1,25) em comparação com os
indivíduos não expostos (1,20, IC 95% 0,89 – 1,63)70.
CONCLUSÃO
O presente estudo encontrou diferenças significativas quanto à queda na
proporção de nascimentos masculinos na população nascida na área contaminada por
organoclorados, em períodos coincidentes com a maior dispersão e consumo de
contaminantes no ambiente; e ainda com a produção de novas substâncias tóxicas
derivadas de interações químicas na tentativa de neutralização dos compostos. De
forma semelhante, outros estudos anteriores encontraram mudanças na proporção
entre os sexos devido à exposição a compostos que ativam hormônios, e diferentes
efeitos destes compostos nos pais e mães podem produzir efeitos opostos à proporção
entre os sexos. Finalmente, a razão de sexos medida demonstra indiretamente a
diferenciação sexual no período da concepção (razão de sexos primária) e a
sobrevivência até o nascimento (razão de sexos secundária) indicando que é uma
medida sensitiva à exposição do ambiente a compostos que interferem no
metabolismo hormonal.
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113
Artigo 5: Desenvolvimento
expostos a organoclorados.
puberal
de
adolescentes
Meninos, Brasil
DESENVOLVIMENTO PUBERAL DE ADOLESCENTES EXPOSTOS A ORGANOCLORADOS
Pubertal development in adolescents exposed to organochlorine pesticides
Raphael Mendonça Guimarães, Carmen Ildes Rodrigues Fróes Asmus
RESUMO
Objetivo: avaliar o padrão de desenvolvimento puberal de adolescentes expostos a pesticidas
organoclorados no Brasil. Materiais e Métodos: Trata-se de estudo descritivo que comparou o
padrão de desenvolvimento da população exposta, de acordo com a condição de ter ou não
nascido no local, e com uma população controle, de características sócio demográficas
semelhantes. O padrão de desenvolvimento puberal incluiu: idades de menarca, telarca e
pubarca para as meninas; e semenarca, pubarca, e orquimetria para meninos. O estadiamento
puberal foi avaliado segundo os critérios de desenvolvimento puberal de Tanner. Resultados:
Os dados apontam para diferenças ao se comparar as populações considerando a exposição in
loco. Entretanto, não parece haver diferenças para a exposição intra-útero, considerando o
nascimento no local como uma proxy desta condição. Os dados mostram uma diferença
estatísticamente significativa entre as 2 populações em relação as idades de ocorrência da
menarca, telarca, pubarca e semenarca e ao tamanho dos testículos. A população exposta
apresenta uma idade de ocorrência destes eventos mais tardia e um volume testicular médio
menor em relação a população controle. Conclusão: Recomenda-se que estudos futuros
considerem a puberdade como um período do ciclo vital de suscetibilidade para a exposição a
organoclorados.
Palavras-Chave: Organoclorados, Adolescentes, Desreguladores Endócrinos, puberdade,
epidemiologia ambiental.
ABSTRACT
Objective: To evaluate the pattern of pubertal development in adolescents exposed to
organochlorine pesticides in Brazil. Materials and Methods: This was a descriptive study that
compared the pattern of development within the exposed population, according to the
condition of having or not born there. Besides, they have been compared to the local
population with the control population of similar sociodemographic characteristics. The stage
of pubertal development took into account age at menarche, thelarche and pubarche for girls,
and semenarche, pubarche, and orquimetric for boys. The pubertal stage was assessed
according to the criteria of Tanner pubertal development. Results: The data indicate
differences when comparing the populations considering exposure on the spot. However,
there seems no differences for the in utero exposure, given birth on the site as a proxy for this
condition. Regarding this result, the hypothesis is that the influence on pubertal development
does not occur by exposure in utero, but by postnatal exposure. Conclusion: It is
recommended that future studies consider this period of the life cycle and susceptibility to
exposure to organochlorines, to estimate the magnitude of association between exposure to
the compound and problems in pubertal development, whether it is precocious puberty or
delayed puberty.
Keywords:Organochlorine, Adolescents, Endocrine Disrputors, puberty, environmental
epidemiology
114
Meninos, Brasil
INTRODUÇÃO
A puberdade é um processo neuroendócrino complexo cujo principal
mecanismo ainda não está claro (Parentet al, 2003). O crescimento na adolescência é
impulsionado pela influência contínua de hormônios do crescimento a partir do
período pré-puberal, com a influência adicional dos esteróides sexuais na
adolescência. Durante a puberdade, há um rápido crescimento em termos de altura e
tamanho muscular, com aumento dos volumes pulmonares e de outros órgãos. Outras
mudanças importantes são o desenvolvimento dos caracteres sexuais primários e
secundários, como o crescimento dos pelos pubianos e o aumento no tamanho da
mama e dos testículos1.
A partir da publicação de Silent Spring, de Rachel Carson, em 1962, houve uma
crescente conscientização de que produtos químicos, quando presentes no meio
ambiente, podem exercer efeitos profundos e nocivos sobre plantas e animais, e que a
saúde humana está indissoluvelmente ligada à saúde do meio ambiente 2.
Os desreguladores endócrinos englobam uma variedade de classes de produtos
químicos que incluem hormônios naturais e sintéticos, componentes vegetais e
pesticidas, compostos utilizados na indústria de plásticos e em produtos de consumo, e
outros derivados, e de poluentes industriais. Geralmente, esses desreguladores
encontram-se amplamente dispersos no meio ambiente3-5.
Determinados desreguladores endócrinos imitam os efeitos dos hormônios naturais
acionando seus receptores específicos, enquanto outros se unem a receptores
hormonais e bloqueiam a atuação dos hormônios naturais. Eles também podem
interferir na produção, transporte, metabolismo e excreção de hormônios que
ocorrem naturalmente6, 7.
Os compostos organoclorados são hidrocarbonetos clorados sintetizados pelo
homem, portanto, não ocorrem naturalmente no ambiente. Podem ser divididos em
dois grupos: baixo e alto peso molecular. Os pesticidas organoclorados e as bifenilas
policloradas (PCBs) enquadram-se na classificação de alto peso molecular. Além disso,
fazem parte de um grupo de compostos classificados como poluentes orgânicos
persistentes (POPs). Tal atribuição deve-se a três características básicas: persistência
115
Meninos, Brasil
ambiental, bioacumulação (com conseqüente biomagnificação na cadeia trófica) e alta
toxicidade8.
incluem a ação agonista, ou antagonista, em receptores de hormônios esteróides, a
expressão gênica9-13.
A puberdade marca a transição entre a infância e a fase adulta reprodutiva. É
uma etapa vulnerável da vida em que alterações na sua ocorrência têm estado
associadas a problemas de saúde e problemas psicossociais. O desenvolvimento da
puberdade é um processo multifacetado que está sob o controle de diferentes
mecanismos de regulação hormonal 14. Existem diversas evidências quanto ao fato de
que desreguladores hormonais exógenos podem antecipar ou retardar a puberdade 15.
Experimentos epidemiológicos e em animais sugerem que a ação destes compostos
exógenos possa ocorrer durante o processo de mudanças pré-puberais, nos
mecanismos de controle hormonal, ou precocemente, durante a concepção e gestação
(janelas de programação perinatal).
Estudos experimentais indicam que substâncias químicas exógenas interferem
nas metas quanto ao crescimento, metabolismo dos lipídios, diferenciação e
funcionamento do cérebro, gônadas e glândulas suprarrenais. Vários autores têm
apontado a necessidade de estudos epidemiológicos cuidadosamente desenvolvidos
por meio da utilização de marcadores de exposição para substâncias químicas
desreguladoras do sistema endócrino, e de marcadores de status endócrino e
metabólico. Estes estudos deveriam avaliar a exposição nos dois momentos,
ocorrendo próximo e/ou após o nascimento e no estágio pré-puberal. 1-4,10-13,16,17.
Sendo assim, o objetivo do presente estudo é avaliar o padrão de desenvolvimento
puberal de adolescentes expostos a pesticidas organoclorados no Brasil.
116
Meninos, Brasil
METERIAIS E MÉTODOS
A Cidade dos Meninos é uma área de 1900 hectares (19 km²), de propriedade
federal, hoje sob a responsabilidade patrimonial do Ministério de Previdência Social,
estruturada inicialmente para abrigar jovens desvalidos. A partir de 1950, ali se
instalou o Instituto de Malariologia e sua fábrica de pesticidas. Contudo, em torno de
1955 o funcionamento da fábrica tornou-se antieconômico, em razão de dificuldades
de obtenção de matéria prima e da concorrência de empresas paulistas. Em 1961,
a fábrica cessou definitivamente suas atividades, deixando um estoque de toneladas
de material tóxico, para o qual a população, ao longo dos anos, deu diferentes usos ao
material abandonado, domesticamente para matar piolhos e como inseticida de casas
e quintais, para pavimentação da estrada interna e vendido nas feiras livres locais18.
físico. As características demográficas foram idade, sexo e renda. O índice de massa
corporal (IMC) foi calculado como peso em kg dividido pela altura em metros ao
quadrado. Perguntou-se ainda sobre hábito de tabagismo e etilismo, atual ou no
passado. A ocorrência da menarca e a idade da menarca foram auto-relatados. O
estágio de maturação sexual foi avaliado por meio de desenhos com descrições
explicativas das fases do desenvolvimento sexual, alterada por Morris e Udry4. Estes
incluíram os cinco estágios de desenvolvimento da genitália e pêlos pubianos em
meninos, e desenvolvimento mamário e dos pêlos pubianos em meninas. Cada
participante foi orientado a ler as explicações e analisar os desenhos para cada um dos
117
Meninos, Brasil
cinco estágios de desenvolvimento, e depois a escolher o estágio que estava mais
próximo do seu estágio atual de desenvolvimento.
Após o questionário ter sido concluído, o peso de cada adolescente e a altura
foram medidos através de uma escala padronizada digital e um estadiômetro, com o
paciente trajando roupas leves, mas sem sapatos. A medição foi realizada uma vez. O
IMC foi calculado como o peso em quilos dividido pela altura em metros ao quadrado.
Duas enfermeiras treinadas e com experiência em avaliação de estadiamento de
Tanner realizaram o exame físico completo das meninas, incluindo o estadiamento de
Tanner. O exame das mamas foi realizado por inspeção visual e palpação da mama
para diferenciar lipomastia. Para os meninos, dois enfermeiros foram selecionados
para avaliação, igualmente treinados e com experiência em avaliação pelo
estadiamento de Tanner.
Análise de Dados
De forma estratificada por sexo, o estadiamento puberal foi avaliado, segundo
os critérios de desenvolvimento puberal de Tanner19 agrupados em: sem
desenvolvimento puberal (G1P1 ou M1P1) - SD; com desenvolvimento puberal
incipiente (G2-3 P2-3 ou M2-3 P2-3) - DI; com desenvolvimento puberal avançado (G3-4 P2-3
ou M3 P3-4) - DA; com desenvolvimento puberal completo (G4-5 P4-5 ou M4-5 P4-5) – DC.
O padrão de desenvolvimento puberal levou em conta a idade dos
adolescentes no momento dos principais episódios relacionados ao desenvolvimento
puberal (idades da menarca, telarca e pubarca para as meninas; e semenarca,
pubarca, e orquimetria para meninos). Além disso, foram comparados com a
característica de ter nascido ou não em Cidade dos Meninos, igualmente sob a
hipótese de que os adolescentes nascidos em Cidade dos Meninos (e, portanto,
expostos aos resíduos de organoclorados durante o período intra-útero) possuem uma
exposição diferenciada, do ponto de vista quantitativo e qualitativo.
Estatísticas descritivas foram utilizadas de forma a avaliar o padrão de
distribuição das idades por evento. Para variáveis contínuas foi utilizado o teste T de
Student; para variáveis categóricas, foi utilizado o qui quadrado de Pearson, quando
n>5; quando n≤5, utilizou-se o teste exato de Fisher.
118
Meninos, Brasil
Aspectos Éticos
Os procedimentos nesta pesquisa respeitaram os procedimentos éticos da
Declaração de Helsinque e da Resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde sobre
Pesquisa Envolvendo Seres Humanos que exige aprovação do projeto por um Comitê
de Ética em Pesquisa (CEP) institucionalmente formalizado e que incorpore um Termo
de Consentimento Livre e Esclarecido a ser assinado pelos sujeitos da pesquisa.
Seguindo as normas de realização de pesquisa da Instituição proponente
(Instituto de Saúde Coletiva da UFRJ), o projeto de pesquisa foi encaminhado e
aprovado pelo Comitê de Ética do IESC sob o protocolo número 025/2009.
RESULTADOS
A tabela 1 apresenta a distribuição das características sócio demográficas e de
saúde da população local (nascidos e não nascidos) e da população controle. Observase que todas elas apresentam características sem diferenças estatisticamente
significativas, demonstrando serem populações comparáveis.
Não foi encontrada diferença estatisticamente significativa, dentro da
população local, entre o grupo de nascidos e não nascidos no local. Entretanto, ao
comparar a população local com a população controle, foi encontrada diferença
estatisticamente significativa para graus de desenvolvimento puberal (tabelas 2 e 3) e
marcadores de puberdade, como menarca, telarca, pubarca, semenarca e orquimetria
(Tabela 4). Os dados mostram uma diferença estatisticamente significativa entre as 2
populações em relação as idades de ocorrência da menarca, telarca, pubarca e
semenarca e ao tamanho dos testículos. A população exposta apresenta uma idade de
ocorrência destes eventos mais tardia e um volume testicular médio menor em relação
a população controle.
Observa-se, após análise, que as diferenças estatisticamente significativas
apontam para diferenças entre as populações considerando a exposição in loco.
Entretanto, não parece haver diferenças para a população quanto a exposição intraútero, considerando o nascimento no local como uma proxy desta condição.
119
Meninos, Brasil
DISCUSSÃO
Muitos estudos e relatórios sugerem uma associação entre a exposição aos
compostos desreguladores endócrinos (EDC) e alterações no tempo de início da
puberdade. Entretanto, poucos estudos epidemiológicos confirmam esta hipótese. Em
muitos destes estudos, a informação sobre a idade de início da puberdade, menarca,
telarca, pubarca e semenarca são autorreferidos. O tamanho populacional também é
muito variável. As variações do desenvolvimento puberal são associadas à dose prénatal de exposição e a exposição pré-púbere.
As bifenilas policloradas têm sido descritas como tendo atividades estrogênica,
anti-estrogênica e anti-androgênica
20
. Existem vários estudos epidemiológicos que
avaliaram a exposição aos PCBs em relação ao início da puberdade. Em um estudo
comparando crianças belgas (120 meninas e 80 meninos) de áreas rurais e urbanas, os
congêneres de PCB 138, 153 e 180 foram medidos no soro, e o estágio puberal foi
avaliado por médicos21,22. Nenhuma associação dos níveis de PCB para o
desenvolvimento puberal em meninas foi observado, enquanto que nos meninos, um
atraso significativo da puberdade foi encontrado em áreas urbanas e em associação
com altos níveis de PCB. Em um estudo recente em Flandres, incluindo 1.600
adolescentes, o maior crescimento de pêlos púbicos com maior desenvolvimento
genital têm sido observados nos meninos em relação aos níveis de p, p'-DDE e PCB no
soro. No Estudo de Alimentação Infantil da Carolina do Norte, nenhuma associação foi
encontrada entre a exposição as PCBs e o tempo da puberdade auto-relatado
(incluindo a idade da menarca) entre 316 meninas e 278 meninos, embora tenha
havido uma tendência não-significativa a maturação precoce nas meninas no grupo
com maior exposição pré-natal23. Dois estudos da área dos Grandes Lagos, em
Michigan nos EUA, não encontraram nenhuma correlação entre a exposição a PCBs e o
início da puberdade (auto-referida) em 327 meninas24 ou 151 meninas25. Resultados
semelhantes foram encontrados em uma coorte de meninos (196 meninos) de Ilhas
Faroe
26
. Em Yucheng, 55 meninos que foram acidentalmente expostos a altas
concentrações de PCBs e dibenzofuranos policlorados (PCDF) foram relatados ter
menor comprimento do pênis, do que os meninos do grupo controle na mesma idade,
sugerindo atraso puberal27.
120
Meninos, Brasil
Na Bélgica, altos níveis de 1,1-dicloro-2 ,2-bis (p-clorofenil) etileno (p, p'-DDE) foram
encontrados em 26 jovens imigrantes (adotados e não adotados) com puberdade
precoce28. O inseticida 1,1,1-tricloro-2 ,2-bis (p-clorofenil) etano (DDT) pode se
comportar como um agonista de estrogênio e seu principal metabólito p, p'-DDE tem
potencial anti-androgênico, como demonstrado por estudos in vitro e em animais2930
. Na coorte de pescadores de Michigan, a exposição intra-útero a altos níveis de DDE
foi associada com a idade avançada da menarca, medida em 151 filhas de mães
consumidoras dos peixes contaminados, em relação aos controles25. Este achado não
foi confirmado na coorte de Carolina do Norte, em que a auto-relatada idade da
menarca, ou estágio puberal, em 316 meninas e 278 meninos não foi associada com os
níveis de DDE23.
Com relação às dioxinas, elas agem através do receptor de hidrocarboneto
aromático (AhR) e tem efeitos anti-estrogênicos in vitro31. Efeitos estrogênicos, no
entanto, têm sido relatados igualmente através da interação da dioxina AhR-nuclear
com receptores de estrogênio32. Um estudo retrospectivo de meninas expostas a
dioxinas em Seveso, em 1976, não encontrou nenhuma associação com a idade da
menarca33. Em um estudo belga de crianças da zona rural e de duas áreas urbanas, a
exposição à dioxinas foi estimada através de um ensaio que mede a atividade de
dioxina total no soro. Não houve correlação da atividade com a idade da menarca ou o
desenvolvimento de pêlos pubianos, mas a atividade alta foi associada a um atraso no
desenvolvimento da mama. Nos meninos, não houve correlação da forma de dioxina
atividade com o desenvolvimento puberal21,22.
Apesar do longo lapso de tempo entre o nascimento e o início da puberdade,
alguns estudos relatados têm mostrado uma influência da exposição perinatal no
tempo de desenvolvimento puberal. Além disso, a exposição à época da puberdade
tem sido associada com alterações no desenvolvimento puberal. Os dados existentes
não permitem uma identificação clara da janela(s) de tempo sensível (is), porque os
compostos persistentes estudados já estão presentes no início da vida e a exposição
continua ao longo da vida. Estudos de seguimento de série, incluindo medidas de soro
no momento do nascimento e do desenvolvimento puberal seriam úteis. Outra
limitação inerente aos estudos epidemiológicos é que os seres humanos não são
expostos exclusivamente ao produto químico investigado, mas sim a uma mistura de
121
Meninos, Brasil
produtos químicos, alguns deles atuando através de vias comuns. Além disso, nenhum
único composto pode atuar como um substituto ou marcador para os outros, porque o
perfil de contaminantes varia entre os indivíduos.
Os mecanismos de desregulação do tempo de puberdade são caracterizados
como central (com a desregulação causando retardo na maturação do hipotálamo e da
hipófise) ou periférico (com a desregulação atuando diretamente sobre as gônadas ou
mama independente do eixo hipotálamo-hipófise)34. Em estudos com animais, a
exposição a poluentes organoclorados persistentes (POPs) no útero e através do leite
materno tem sugerido interferência no início da puberdade. No entanto, estudos em
humanos são escassos e ambíguos.
Cabe ressaltar que a idade da menarca pode ser encontrada reduzida em
meninas expostas a organoclorados estrogênicos, mas a contribuição exata de
organoclorados a menarca precoce é desconhecida, devido à inúmeras variáveis
ambientais que influenciam a menarca. Um estudo de mulheres expostas à DDE (um
produto da degradação do DDT) através do consumo de peixes dos Grandes Lagos
encontraram uma redução de 1 ano na idade da menarca para cada aumento de 15 mg
/ L de soro DDE35, e um estudo de trabalhadores têxteis chineses determinou que a 10
mg / L de soro aumentar DDT foi associada com redução de 0,2 anos na idade da
menarca36.
No estudo de Axmon37 a informação sobre a idade da menarca foi coletado de
545 mulheres que haviam sido criadas em uma aldeia de pescadores na costa leste da
Suécia, ao largo do Mar Báltico e, para os quais assumiu-se de terem sido expostos a
poluentes orgânicos persistentes intra-útero, através da amamentação, e/ou através
de hábitos alimentares durante a infância. A idade média da menarca para essas
mulheres foi comparada à de três grupos de referência: (a) 1.252 mulheres que
também tinha sido criado em uma aldeia de pescadores, mas na costa oeste da Suécia,
onde o peixe tinha sido consideravelmente menos contaminados; (b) 634 mulheres da
costa leste, mas que não haviam crescido em uma vila de pescadores; e (c) 869
mulheres da costa oeste que não tinha crescido em uma vila de pescadores. Baseado
em estudos anteriores, todos os grupos foram consideradas como semelhantes
circunstâncias socioeconômicas. Mulheres expostas possuíam idade média de menarca
pouco mais velhas do que as mulheres referente da mesma área costeira (idade média
122
Meninos, Brasil
de 13,0 vs 12,8 anos). Não foram encontradas diferenças entre as mulheres expostas e
os dois outros grupos referentes (média de idade de 13,0 anos em todos os grupos).
Finalmente, cabe ressaltar que, em comparação com os estudos com meninas,
o número de estudos que avaliam o efeito dos desreguladores endócrinos no
desenvolvimento puberal em rapazes é muito mais limitado. Pesquisas em meninos
são mais focadas na qualidade do sêmen, o que é muito mais próximamente
relacionado com a fertilidade. Os achados sobre atraso puberal em meninos expostos
a PCBs, PCDFs e endossulfan estão em consonância com a concepção geral de que
estes compostos operam como xeno-estrógenos.
Korrick et al38 investigaram a associação da concentração de dioxinas, furanos
e PCBs com início da puberdade entre os meninos em uma região contaminada com
dioxinas.
A mediana da concentração sérica total de dioxinas foi de aproximadamente três vezes
superior aos valores em crianças européias. Concentrações maiores dos compostos
reunidos foram associados com o início da puberdade tardia, avaliada pelo volume
testicular (RR = 0,68 IC 95% 0,49-0,95).
Em contraste, os resultados têm sido inconsistentes entre os estudos
epidemiológicos anteriores que examinaram marcos tardios de puberdade, em vez de
puberdade precoce (potencialmente um ponto final mais sensível) e têm-se limitado,
quer por pequeno tamanho da amostra, desenho transversal, auto-relatados de
preparação da puberdade, ou falta de um biomarcador de exposição. Por exemplo, 80
meninos belgas adolescentes que vivem perto de um incinerador (a fonte de exposição
presumida dioxinas) possuíam idade de maturidade sexual maiores, incluindo menor
volume testicular, em comparação com os meninos em uma cidade sem poluição 39.
Por outro lado, posteriormente, em um grande estudo transversal (n = 887) com
meninos de 14 a 15 anos, também na Bélgica, os níveis séricos de organoclorados
(PCB, p, p'-DDE e hexaclorobenzeno) foram associados desenvolvimento genital
precoce (maior chance do estágio G3 de Tanner), em exames de saúde de rotina
escolar realizado40. Entre meninos de 14-18 anos holandeses, a maturação puberal,
incluindo o volume testicular, não foi associada com níveis de dioxinas perinatais ou
puberais. Havia apenas 15 meninos neste estudo, no entanto, assim como com os
estudos belgas, as avaliações foram focada em fases tardias da puberdade 41.
123
Meninos, Brasil
Finalmente, entre 244 (principalmente meninos entre 12 e 14 anos) meninos da
Carolina do Norte, a idade do auto-relato dos estágios púberes não foi associado a
medidas de exposição pré-natal de DDE ou PCB42. Embora maior do que a maioria dos
outros estudos, as avaliações da Carolina do Norte não incluíram medidas de dioxina,
volume testicular ou início da puberdade. Embora a idade média de início da
puberdade dos meninos pelo volume testicular (10,5 anos) seja consistente com
outros estudos43,44 mais observou-se inicio tardio nos meninos dinamarqueses45; e a
idade média de início de puberdade em meninos de Chapaevsk (9,4 anos, avaliado pela
categoria G2 de Tanner) é mais jovem do que o registrado em outros lugares.
CONCLUSÃO
O objetivo do presente estudo foi avaliar o padrão de desenvolvimento puberal
de adolescentes expostos a pesticidas organoclorados no Brasil. Comparou-se o
padrão de desenvolvimento, dentro da população exposta, de acordo com a condição
de ter ou não nascido no local. E ainda, comparou-se a população local com uma
população controle, de características sócio demográficas semelhantes.
As diferenças estatisticamente significativas apontam para diferenças entre as
populações considerando a exposição in loco. Entretanto, não parece haver diferenças
para a exposição intra-útero, considerando o nascimento no local como uma proxy
desta condição. A respeito deste resultado, a hipótese levantada é de que a influência
no desenvolvimento puberal não se dá pela exposição intra-útero, e sim pela
exposição pós-natal. Ainda sobre esta condição, e considerando o modelo teórico
subjacente, acredita-se que o período conhecido como adrenarca seja particularmente
o período pré-pubere de maior vulnerabilidade a compostos que mimetizem
hormônios esteroides.
Recomenda-se, portanto, que estudos futuros apontem rumo a considerar este
período do ciclo vital como de suscetibilidade para a exposição a organoclorados, para
que se estime a magnitude da associação entre a exposição a este composto e
eventuais problemas no desenvolvimento puberal, seja no sentido de puberdade
precoce, seja de atraso puberal.
124
Meninos, Brasil
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a
6
9
Etilismo
Sim
Não
18-19 anos
3
12
Tabagismo
Sim
Não
15-17 anos
1
8
4
2
15
IMC
e
Magro
f
Eutrófico
g
Sobrepeso
h
Obeso
Total
10-14 anos
7
3
1
4
15
Renda
d
< 1 SM
1 – 2 SM
3 – 4 SM
5 SM ou mais
Total
c
3
12
15
Raça
Branco
Preto/Pardo
Total
b
6
5
4
15
n
d
40,0
60,0
20,0
80,0
6,7
53,3
26,6
13,4
100
46,7
20,0
6,7
26,6
100
20,0
80,0
100
40,0
33,3
26,7
100
%
Nascidos
Idade
a
Adolescência Inicial
b
Adolescência Intermediária
c
Adolescência Final
Total
Variáveis
50,0
50,0
25,0
75,0
12,5
37,5
25,0
25,0
100
33,3
22,3
11,1
22,3
100
25,0
75,0
100
50,0
25,0
25,0
100
Salário Mínimo
4
4
2
6
1
3
2
2
8
3
2
1
2
8
2
6
8
4
2
2
8
e
<18,5
0,97
0,99
0,82
0,94
0,86
0,88
10
13
5
18
2
11
6
4
23
10
5
2
6
23
6
17
23
10
7
6
23
f
38
43
21
60
9
36
19
17
81
34
14
7
26
81
21
60
81
35
24
22
81
n
g
0,96
0,91
0,95
0,93
0,98
0,99
p
valor
25,0 – 29,9
46,9
53,1
25,9
74,1
11,2
44,4
23,5
20,9
100
41,9
17,3
8,7
32,1
100
25,9
74,1
100
43,2
29,6
27,2
100
%
Não
Expostos
18,5 – 24,9
43,5
56,5
21,7
78,3
8,7
47,8
26,1
17,4
100
43,5
21,7
8,7
32,1
100
26,1
73,9
100
43,5
30,5
26,0
100
Masculino
Expostos
Não
P
Total
Nascidos
valor
n
%
n
%
Tabela 01: Características socioeconômicas da população estudada.
h
22
42
9
55
6
27
15
16
64
27
24
7
6
64
16
48
64
28
26
10
64
N
30,0 e mais
34,4
65,6
14,0
86,0
9,4
42,2
23,4
25,0
100
42,2
37,5
17,6
5,9
100
25,0
75,0
100
43,7
40,6
15,7
100
%
Nascidos
5
12
2
15
2
7
5
3
17
7
6
3
1
17
4
13
17
8
6
3
17
29,4
70,6
11,8
88,2
11,8
41,2
29,4
17,6
100
41,2
35,3
17,6
5,9
100
23,5
76,5
100
47,1
35,3
17,6
100
0,94
0,99
0,89
0,87
0,90
0,92
27
54
11
70
8
34
20
19
81
34
30
10
7
81
20
61
81
36
32
13
81
33,3
66,7
13,6
86,4
9,9
42,0
24,7
23,4
100
42,0
37,0
12,3
8,7
100
24,7
75,3
100
44,4
39,6
17,7
100
Feminino
Expostos
Não
P
Total
Nascidos
valor
n
%
n
%
91
192
42
241
28
135
61
59
283
129
105
32
17
283
75
208
283
121
112
50
283
N
32,1
67,9
14,8
85,2
9,9
47,7
21,6
20,8
100
45,6
37,1
11,3
6,0
100
26,5
73,5
100
42,7
39,6
17,7
100
%
Não
Expostos
0,94
0,93
0,91
0,92
0,94
0,93
p
valor
129
-
1
7
4
3
3
6
3
3
Tanner Pênis
Estágio 1
Estágio 2
Estágio 3
Estágio 4
Estágio 5
Tanner Pêlos
Estágio 1
Estágio 2
Estágio 3
Estágio 4
Estágio 5
n
20,0
40,0
20,0
20,0
6,7
26,7
41,1
17,5
-
%
Nascidos
Tanner Mama
Estágio 1
Estágio 2
Estágio 3
Estágio 4
Estágio 5
Variáveis
1
3
1
3
1
3
3
1
-
12,5
37,5
12,5
25,0
12,5
37,5
37,5
12,5
-
0,81
0,87
-
Expostos
Não
p
Nascidos valor
n
%
4
9
4
6
2
10
7
4
-
n
17,4
39,1
17,4
26,1
8,7
43,5
30,4
17,4
-
%
Total
Masculino
Tabela 02: Estadiamento puberal da população estudada segundo sexo.
8
39
28
6
21
16
35
9
-
n
9,9
48,1
34,6
7,4
25,9
19,7
43,2
11,2
-
%
Não
Expostos
0,01
0,05
-
p
valor
2
24
24
14
-
2
24
20
18
n
3,1
37,5
37,5
20,9
-
3,1
37,5
31,0
27,4
%
Nascidos
1
8
6
2
-
1
6
6
3
5,8
47,2
35,3
11,7
-
5,9
35,1
35,1
17,6
0,72
-
0,73
Expostos
Não
P
Nascidos valor
n
%
3
32
30
16
-
3
30
27
21
n
3,7
39,5
37,0
19,8
-
3,7
37,0
33,3
26,0
%
Total
Feminino
31
98
133
21
-
34
102
109
38
n
10,9
34,7
47,0
7,4
-
-
%
Não
Expostos
0,002
-
0,012
p
valor
130
26
21
17
Desenvolvimento puberal incipiente (M2-3 P2-3)
Desenvolvimento puberal avançado (M3 P3-4)
Desenvolvimento puberal completo (M4-5 P4-5)
6
5
4
Sem desenvolvimento puberal (G1P1)
Desenvolvimento puberal incipiente (G2-3 P2-3)
Desenvolvimento puberal avançado (G3-4 P2-3)
Desenvolvimento puberal completo (G4-5 P4-5)
Meninos
-
n
26,7
33,3
40,0
-
26,6
32,8
40,6
-
%
Nascidos
Sem desenvolvimento puberal (M1P1)
Meninas
Variáveis
Tabela 03: Classificação do estágio puberal da população estudada segundo sexo.
2
3
3
-
4
7
6
-
25,0
37,5
37,5
-
23,5
41,2
35,3
-
0,98
0,81
Expostos
Não
p
Nascidos valor
n
%
6
8
9
-
21
28
32
-
n
26,1
34,8
39,1
-
25,9
34,6
39,5
-
%
Total
43
25
13
-
89
123
71
-
n
53,1
30,9
16,0
-
31,4
43,5
25,1
-
%
Não
Expostos
0,03
0,04
p
valor
131
16,7
1,9
13,8
2,1
12,5
2,1
Idade de Semenarca
Média
Desvio padrão
Idade de Pubarca
Média
Desvio padrão
-
Idade de Telarca
Média
Desvio padrão
Orquimetria
Média
Desvio padrão
-
Idade de Menarca
Média
Desvio padrão
Variáveis
12,1
4,2
13,4
2,2
17,2
4,9
-
-
Expostos
Não
Nascidos
Nascidos
0,75
0,99
0,78
-
-
p
valor
12,3
4,2
13,7
2,3
15,8
3,0
-
-
Total
Masculino
10,2
1,8
12,1
2,7
17,3
3,3
-
-
Não
Expostos
0,026
0,035
0,004
-
-
p
valor
12,1
1,4
-
-
12,0
2,5
13,2
1,4
11,8
2,9
-
-
11,7
3,8
13,7
2,3
Expostos
Não
Nascidos
Nascidos
Tabela 04:Descrição dos parâmetros clínicos de avaliação de desenvolvimento puberal na população estudada segundo sexo.
0,69
-
-
0,67
0,91
p
valor
12,0
1,7
-
-
11,9
2,6
13,6
1,4
Total
Feminino
10,3
2,1
-
-
9,8
2,1
11,8
1,6
Não
Expostos
<0,001
-
-
<0,001
<0,001
p
valor
132
Artigo 6: Atraso puberal associado à contaminação por
pesticidas organoclorados no Brasil
Meninos, Brasil
ATRASO PUBERAL ASSOCIADO À CONTAMINAÇÃO POR PESTICIDAS ORGANOCLORADOS NO
BRASIL
Delayed puberty associated to organochlorine pesticide in Brazil
Raphael Mendonça Guimarães; Carmen Ildes Rodrigues Fróes Asmus
RESUMO
Objetivo: Estimar a magnitude da associação entre exposição a organoclorados e atraso
puberal. Material e Métodos: Foram comparados os 104 adolescentes moradores do local
com 362 outros adolescentes de uma população controle, externa à área, que reunia
características sócio demográficas semelhantes. As relações entre o atraso puberal e as
variáveis independentes foram exploradas por razões de chance (OR) com intervalos de
confiança (IC) de 95%. A análise multivariada foi efetuada por meio de regressão logística,
considerando as variáveis que mostraram associação com a variável dependente “atraso
puberal” na análise bivariada. Resultados: Foi encontrada uma associação estatisticamente
significativa para a condição de morar em Cidade dos Meninos (e portanto estar exposto a
organoclorados) e a ocorrência de atraso puberal (OR 2,06; IC 95% 1,31 – 3,24; p=0,003 para
meninas, e OR 2,28; IC 95% 1,25 – 4,15; p=0,013 para meninos). No modelo da regressão
logística a associação se manteve ao ajustar por idade (OR 1,98; IC 95% 1,27 – 3,01; p=0,009
para meninas, e OR 2,03; IC 95% 1,16 – 3,99; p=0,039 para meninos), e quando ajustado por
idade, raça e IMC (OR 1,67; IC 95% 1,13 – 2,88; p=0,025 para meninas e OR 1,79; IC 95% 1,06 –
3,67; p=0,043 para meninos). Conclusão: Os dados apontam para uma associação entre
exposição a organoclorados e a ocorrência de atraso puberal, tanto em meninos quanto em
meninas.
Palavras-Chave: Organoclorados, Atraso Puberal, Epidemiologia Ambiental
ABSTRACT
Objective: To estimate the magnitude of association between exposure to organochlorines
and delayed puberty. Methods: We compared 104 teenagers with 362 local residents of other
teens in a control population, outside the area, bringing together similar sociodemographic
characteristics. The relationship between health and pubertal delay the independent variables
were explored as prevalence ratios (PR) with confidence intervals (CI) of 95%. Multivariate
analysis was performed by logistic regression, considering the variables associated with the
dependent variable "delayed puberty" in the bivariate analysis. To make the analysis of the
study used statistical packages SPSS 19.0 for Windows and Stata SE 11. Results: We found a
statistically significant association between the condition of living in Cidade dos Meninos (and
thus be exposed to organochlorines) and the occurrence of delayed puberty (OR 2.06, 95% CI
1.31 to 3.24, p = 0.003 for girls, and OR 2.28, 95% CI 1.25 to 4.15, p = 0.013 for boys). The
logistic regression model the association remained when adjusting for age (OR 1.98, 95% CI
1.27 to 3.01, p = 0.009 for girls, and OR 2.03, 95% CI 1.16 - 3.99, p = 0.039 for boys), and when
adjusted for age, race and BMI (OR 1.67, 95% CI 1.13 to 2.88, p = 0.025 for girls and PR 1.79, 95
% 1.06 to 3.67, p = 0.043 for boys). Conclusion: These data demonstrate an association
between exposure to organochlorine and the occurrence of delayed puberty, both boys and
girls.
Keywords: Organochlorines, delayed puberty, Environmental Epidemiology
133
Meninos, Brasil
INTRODUÇÃO
O desenvolvimento e maturação do sistema reprodutivo começa na vida fetal,
e é um processo ativo durante os primeiros meses pós-parto, tornando -se inativo
durante a infância, até sua reativação para o desenvolvimento puberal. A puberdade
começa com o aumento da secreção pulsátil de hormônio liberador de gonadotrofinas
(GnRH) pelo hipotálamo, o aumento da capacidade de resposta da hipófise ao GnRH, o
aumento da secreção de gonadotrofinas, a maturação gonadal, e o aumento na
produção de esteróides sexuais. O aumento das concentrações de esteróides sexuais
induzem o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários, aceleração do
crescimento e fertilidade final. Fatores que determinam o momento do início da
puberdade ainda são pouco compreendidos e objeto de intensa investigação 1-3.
Os critérios diagnósticos para atraso puberal estão baseados em um atraso de
mais de 2 a 3 desvio-padrão a partir da idade média de início da puberdade. A
puberdade é considerada clinicamente atrasada se a maturação sexual não se tornou
evidente até a idade de 14 anos nos meninos ou 13 anos nas meninas. Este diagnóstico
clínico também é feito na ausência de menarca aos 16 anos ou, na ausência de
menarca no prazo de 5 anos do início da puberdade. Utilizando estes critérios,
aproximadamente 2,5% dos adolescentes saudáveis serão identificados como tendo
atraso puberal. A maioria são meninos. Quando a puberdade se inicia, é inteiramente
normal4,5.
Existe uma variedade de outras causas para explicar atraso puberal. As mais
prováveis são, entre causas genéticas (síndrome de Turner, Klinefelter), alterações
anátomo-funcionais (falência gonadal bilateral, anorquidia, falência ovariana e
testicular),
fatores
deficiência
de
constitucionais
(disfunção
hipotalâmica,
gonadotropinas, defeitos enzimáticos)
e
hipopituitarismo,
fatores ambientais
(desnutrição, exercícios físicos extenuantes, distúrbios alimentares, obesidade
severa)6-10.
Particularmente com relação aos fatores ambientais, tem crescido na
comunidade científica o estudo da relação entre atraso puberal e a exposição ao
conjunto de substâncias conhecido como desreguladoras endócrinas, capazes de
mimetizar hormônios esteróides e, com isso, interferir no metabolismo e ação dos
134
Meninos, Brasil
hormônios endógenos. Especialmente sobre o estrogênio e a testosterona,
fundamentais para o desenvolvimento puberal, seja pela atuação como sinalizadores
que iniciam o processo de maturação sexual, seja pela manutenção do
desenvolvimento ao longo da adolescência. Dentre estas substâncias, destacam-se os
organoclorados, poluentes orgânicos persistentes usados em larga escala no século
passado como pesticidas no controle de endemias tropicais, e que por possuírem meia
vida longa, ainda hoje são objeto de investigação para diversos desfechos em saúde
das populações expostas11-17.
A Cidade dos Meninos é uma área de 1900 hectares (19 km²), de propriedade
federal, hoje sob a responsabilidade patrimonial do Ministério de Previdência Social,
estruturada inicialmente para abrigar jovens desvalidos. A partir de 1950, ali se
instalou o Instituto de Malariologia e sua fábrica de pesticidas (fabricação de HCH e
seus isômeros e manipulação de DDT). Contudo, em torno de 1955 o funcionamento
da fábrica tornou-se antieconômico, em razão de dificuldades de obtenção de matéria
prima e da concorrência de empresas paulistas. Em 1961, a fábrica cessou
definitivamente suas atividades, deixando um estoque toneladas de material tóxico,
para o qual a população, ao longo dos anos, deu diferentes usos: era usado
domesticamente para matar piolhos e como inseticida de casas e quintais; como
pavimentação da estrada interna; e vendido nas feiras livres locais. Mais de vinte anos
se passaram, e após sucessivas tentativas de neutralização mal sucedidas do
composto, o quadro atual é de contaminação em toda a área, tendo, a partir do final
do século passado, a criação, por interação química, de novos compostos, como as
dioxinas e os furanos. Atualmente, na tentativa de se avaliar a ocorrência de desfechos
à saúde na população moradora do local, o Ministério da Saúde brasileiro, em
conjunto com a Universidade Federal do Rio de Janeiro, após cuidadosa avaliação e
caracterização do processo de contaminação ambiental da área, realizou um inquérito
para avaliar o estado de saúde da população 18.
O objetivo do presente trabalho é estimar a magnitude da associação entre a
exposição a organoclorados e atraso puberal.
135
Meninos, Brasil
de Cidade dos Meninos, foram avaliados segundo os mesmos critérios.
físico. As características demográficas foram idade, sexo e renda. Como variável de
saúde foi considerado o índice de massa corporal (IMC), calculado como peso em kg
dividido pela altura em metros ao quadrado. O estágio de maturação sexual foi
avaliado por meio de desenhos com descrições explicativas das fases do
desenvolvimento sexual de Tanner19.
Análise de Dados
Foram comparados os adolescentes moradores do local com população
controle, externa à área, que reunia características sócio demográficas semelhantes.
A avaliação do desenvolvimento puberal levou em conta a idade dos adolescentes no
momento dos principais episódios relacionados à puberdade (idades de menarca,
telarca e pubarca para as meninas; e semenarca e pubarca para meninos), bem como
o estágio de desenvolvimento de Tanner.
A classificação de atraso puberal foi realizada mediante os seguintes critérios:
meninos em que ocorreu a pubarca após os 14 anos, a semenarca após os 14 anos ou
o desenvolvimento de genitália (pênis e testículos, estágio G3 da classificação de
Tanner) após os 13 anos de idade; e meninas em que ocorreu a menarca após os 15
anos, a telarca após os 13 anos ou a pubarca após os 13 anos4,5,20.
Efetuou-se a análise descritiva das variáveis sócio-econômicas e demográficas,
de estilo de vida e relacionadas à saúde, por distribuição de frequências, e utilizou-se,
136
Meninos, Brasil
para variáveis contínuas o teste T de Student; para variáveis categóricas, foi utilizado o
qui quadrado de Pearson, quando n>5; quando n≤5, utilizou-se o teste exato de Fisher.
As relações entre o atraso puberal e as variáveis independentes foram exploradas por
razões de chance (OR) com intervalos de confiança (IC) de 95%. A análise multivariada
foi efetuada por meio de regressão logística, considerando as variáveis que mostraram
associação com a variável dependente atraso puberal na análise bivariada (dados não
apresentados), sendo a retirada ou permanência de cada variável definida com base na
sua significância estatística (p ≤ 0,05). Para efetuar as análises do estudo foram
utilizados os pacotes estatísticos SPSS 19.0 for Windows e SE Stata 11.
RESULTADOS
Contaminação ambiental
A Tabela 01 mostra as concentrações dos contaminantes no principal foco de
contaminação e nos focos secundários.
Na Cidade dos Meninos, exposições ao DDT e dioxina excederam de forma
aguda, intermediária e crônica os níveis de risco mínimo. Para isômeros do HCH, os
níveis de risco mínimo, agudos e crônicos estão excedidos pela dose de exposição
estimada nas crianças.
Avaliação populacional
A tabela 02 apresenta a distribuição das variáveis sócio-demográficas e de
Saúde avaliados na população exposta e na população controle do estudo. Observa-se
que não há diferenças estatisticamente significativas para nenhuma das variáveis
potencialmente confundidoras, o que as torna populações comparáveis.
A tabela 03 apresenta a análise bivariada dos critérios de atraso puberal
relacionados à condição de exposição a organoclorados (ou seja, morar em Cidade dos
Meninos). A população residente na área contaminada possui uma frequência
significativamente maior de alterações no tempo de desenvolvimento puberal do que
a população controle. No caso dos meninos, tomou-se em consideração que o estudo
possuía um N pequeno de adolescentes moradores do local (N=23) e optou-se por
ampliar a margem de tolerância dos valores de p para 0,10 (p<0,10). Apesar disso, a
137
Meninos, Brasil
razão de chance só se mostrou significativa para a avaliação gonadal (G3>13 anos).
Para semenarca e pubarca, os intervalos de confiança não foram significativos, o que
em parte pode ser explicado pelo pequeno número da população estudada.
Já para as meninas, todos os critérios de atraso puberal avaliados (idade da
menarca, telarca e pubarca) apresentam diferença significativa para as incidências na
população de estudo e na população controle.
Finalmente, ao realizar análise multivariada utilizando-se regressão logística
(tabela 04), reclassificando o status de atraso puberal (os critérios não mais sendo
observados separadamente, mas num critério amplo), observa-se que a população da
área contaminada possui maior ocorrência de atraso puberal. Adotou-se como atraso
puberal o fato de o adolescente possuir pelo menos um dos critérios descritos
anteriormente. Ao ajustar a medida, primeiramente, pela idade, a associação
manteve-se estatisticamente significativa, embora tenha perdido um pouco de sua
magnitude. Relação semelhante foi encontrada ao realizar o ajuste por idade, renda e
IMC. Apesar disso, a significância estatística se manteve, tanto para meninos quanto
para meninas.
DISCUSSÃO
O início e o desenvolvimento da puberdade são regulados pelo sistema
neuroendócrino. Estudos de base populacional em todo o mundo têm procurado
explicar certas mudanças nesse padrão a partir de fatores ambientais, condições
socioeconômicas estado nutricional, entre outros. Entre os fatores ambientais, vários
estudos epidemiológicos investigam a associação com a exposição aos poluentes
conhecidos como desreguladores endócrinos (EDC) em particular com bifenilas
policloradas (PCB), DDT, hexaclorociclohexano (HCH), ftalatos, dioxinas e furanos.
Estes estudos têm investigado esta associação a partir de vários momentos da
exposição do organismo humano a diferentes produtos químicos com ações
endócrinas suspeitas, seja na puberdade ou na fase pré-natal. Algumas investigações
mostram efeitos dos EDC, enquanto outras não. No entanto, vários deles apoiam a
hipótese de que os compostos exógenos podem ter provocado efeitos clínicos,
especialmente em crianças pré-púberes com níveis baixos ou indetectáveis de
hormônios sexuais endógenos. Estes incluem exemplos de surtos de puberdade
138
Meninos, Brasil
precoce em sub-populações em que houve exposição a hormônios exógenos ou
produtos químicos que são fortemente suspeitos de possuir tal atividade22-29.
A puberdade de meninas e meninos apresenta várias diferenças interessantes.
Meninas entram na puberdade 1-2 anos antes do que os meninos. Além disso, a
puberdade precoce é muito mais comum em meninas do que em meninos 30 e o atraso
da puberdade é mais freqüentemente vista em meninos31. Teoricamente, algumas
dessas diferenças podem ser resultantes de ações de diferentes fatores ambientais,
incluindo os EDCs nos dois sexos. Uma possível explicação vem do fato de que a soma
combinada dos efeitos dos EDC parece ser estrogênica e anti-androgênica. As meninas
têm maiores níveis pré-púberais de estradiol do que os meninos e, portanto, a
exposição ao estrogênio ambiental pode ter efeito mais pronunciado para os órgãos
hormônio-sensíveis do que em meninos.
Múltiplos fatores genéticos e ambientais influenciam o tempo da puberdade32 .
A alta correlação da idade da menarca nas famílias, e entre gêmeos monozigóticos, em
comparação com gêmeos dizigóticos, sugerem uma forte influência genética no tempo
da puberdade33-35, o que é um dos fatores intervenientes nos resultados dos diversos
estudos..
Muitos estudos em humanos têm demonstrado uma relação positiva entre o
IMC pré-puberdade e o início tardio da velocidade de crescimento de pico ou da
menarca36. Estes estudos sugerem que o tempo da puberdade, em ambos os sexos,
pode ser influenciada pela composição corporal37-39. A diminuição da sensibilidade à
insulina, como resultado da baixa atividade física, e mudanças de hábitos alimentares,
também podem estar envolvidos nas tendências observadas secularmente40.
Teoricamente, hormônios ou substâncias com capacidade de desregulação
hormonal podem interferir com o desenvolvimento puberal por ações em diferentes
níveis, incluindo o eixo neuroendócrino hipotálamo-hipofisário, as gônadas e órgãosalvo periféricos, tais como mama, folículos capilares e genitais. No cérebro, os EDC
podem agir por estimulação de células estrógeno-sensíveis, incluindo os núcleos de
neurônios do hipotálamo, liberando alguns peptídeos e promovendo a maturação do
hipotálamo com início mais precoce da puberdade. No entanto, outros compostos
poderiam agir por inibição da gonadotrofina através do feedback negativo. Também é
possível que EDC tenham efeitos diretos sobre o peso corporal e este sobre o eixo
139
Meninos, Brasil
hipotálamo-hipofisário-gonadal41. Os esteróides produzidos pelas glândulas suprarenais também atuam na progressão normal da puberdade, incluindo o
desenvolvimento de pêlos pubianos. Potencialmente, uma disfunção da glândula
adrenal causada por EDC, especialmente no período conhecido por adrenarca,
imediatamente anterior à puberdade, também influenciaria o desenvolvimento
puberal42.
Poucos estudos têm observado um atraso puberal em associação com a
exposição aos desreguladores endócrinos. O desenvolvimento puberal tardio foi
associado com maior exposição às bifenilas policloradas (PCB) em meninos e atraso no
desenvolvimento da mama na exposição a maiores níveis de dioxina nas meninas 25. O
atraso no desenvolvimento mamário e na idade da primeira ejaculação foi observada
após a exposição ao PCCD e furanos43, e o atraso no desenvolvimento sexual em
meninos relacionado à exposição ao endosulfan26.
No estudo de Leijs43, a exposição pré-natal às dioxinas e furanos apresentou
uma relação com a telarca (Estágio de Tanner M2/M3). Mulheres com maior exposição
perinatal às dioxinas e furanos apresentaram retardo na telarca, comparadas às
meninas com menor exposição. Outro achado interessante foi a demora na idade em
primeira ejaculação nos meninos com maior concentração de organoclorado sérica.
Entretanto, o pequeno número de indivíduos nos obriga a interpretar a última
descoberta com cautela. O retardo do início de desenvolvimento mamário encontrado
neste estudo é comparável com os resultados de um estudo belga. Den Hond 25
mensurou a concentração sérica de dioxinas em 200 adolescentes, e correlacionada
negativamente relacionada com o desenvolvimento de mamas em meninas.
O achado de retardo na primeira ejaculação em meninos com maior dose sérica
de organoclorados poderia ser um alerta; no entanto, o número de indivíduos é muito
pequeno. Há poucos estudos comparativos. Leijs et al43 não encontraram relação entre
o volume testicular e a exposição às dioxinas e furanos. Estudos semelhantes também
não conseguiram encontrar uma relação com este desfecho25,44. Ainda, Leijs et al43 não
encontraram nenhuma relação com o desenvolvimento gonadal e os compostos
medidos. Em outro estudo, realizados entre 55 pares de meninos Yucheng e seus
controles, com idades entre 11-14, que nasceram nos primeiros anos após a
intoxicação das mães (óleo de arroz contaminado com PCBs e PCDD/Fs), um
140
Meninos, Brasil
comprimento reduzido do pênis foi encontrado em comparação com o grupo
controle4,45. Finalmente, Leijs et al43 não encontraram
nenhum efeito sobre a
menarca. A menarca é iniciado pelo estímulo estrogênico. Estudos sobre a idade da
menarca em áreas diferentes, como a Carolina do Norte e Seveso, não apresentaram
diferenças na idade da menarca em relação à exposição à dioxina, em comparação
com a média normal24,44. No entanto, na população contaminada de Michigan, o DDT
reduziu a idade da menarca46 .
Os achados são controversos. Por exemplo, a China usou DDT até relativamente
pouco tempo e não há, portanto, potencial para exposições mais elevadas lá. Ouyang
et al47 estudaram 466 trabalhadoras recém-casadas da indústria têxtil com idade entre
20-34 em 1996 - 1998. Eles perguntaram às mulheres sobre a idade da menarca e
duração do ciclo e mediram simultaneamente DDT e DDE séricos. Eles descobriram
que as mulheres no quartil mais elevado de DDT total / DDE relataram menarca 1,1
anos mais cedo do que aqueles no quartil inferior. Mulheres com exposições mais
elevadas também relataram ciclos mais curtos.
Os resultados do nosso estudo encontram associação para exposição a
organoclorados e atraso puberal, tanto em meninas quanto em meninos. A literatura,
conforme observado, não possui evidência consistente nem a favor de atraso, nem a
favor da puberdade precoce. Fato é que os estudos são muito diversos com relação ao
período fisiológico em que os sujeitos se encontravam quando do início da exposição.
Especificamente nossa população traz sujeitos que moram em Cidade dos Meninos, e
embora não todos, uma grande maioria nasceu lá. Logo tiveram exposição desde intrautero, inclusive via amamentação que é uma das mais importantes formas de
transmissão destes compostos48. E ainda,cabe ressaltar que, ainda os que não
nasceram lá, residem lá há bastante tempo, tendo ainda sofrido contaminação no
período pré-púbere da adrenarca, onde o corpo já se mostra mais sensível à ação de
estrógenos e, portanto, à poluentes ambientais que sejam capazes de imitar tal efeito.
CONCLUSÃO
Este estudo apresentou associação entre exposição a organoclorados e atraso
puberal, o que também se verificou na análise separada do desenvolvimento dos
141
Meninos, Brasil
caracteres sexuais secundários (menarca > 15 anos; telarca e pubarca > 13 anos;
semenarca e pubarca > 14 anos; desenvolvimento gonadal masculino > 13 anos).
As evidências sobre a associação entre exposição a organoclorados e alterações
no tempo de puberdade ainda não são consensuadas na literatura. As razões para isso
são diversas: não há estudos com grandes populações, não há estudos que associam,
concomitantemente, fatores ambientais e hormonais, etc. O que se tem, ao contrário,
são evidências conflitantes, que ora apontam para puberdade precoce, ora para atraso
puberal.
Os resultados da nossa investigação prouveram evidências para os programas
de investigação, a fim de esclarecer a base dessa associação.
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Meninos, Brasil
147
Tabela 01: Concentração de pesticida nos solos no principal foco de emissão e
valores de referência de contaminação para solos (mg/kg). Cidade dos Meninos,
Componente
Foco principal
Máxima
Média
EstradaCamboaba
Máxima
TMR
Média
Valores de
MGAA
Referência de
(mg/kg)
Intervenção*
1,2,4-TCB
4.001
564
390
95
30.000
20
2,4,6-TCF
220
51
1.742
174.9
150
2,4,5-TCF
19
5. 35
120
18.7
150
89.47
15.46
1.104.29
224.34
0
0
0
0
b-HCH
45.429
1.0249
242.15
g-HCH
32.24
10.08
d-HCH
22.27
PCF
290
2.000
400
24.30
920
2.000
30
109.56
10.98
230
2.000
5
4008
32.87
3.31
2.000
7
0
6
1
5.000
o,p-DDE
17
3
3
1
9
4.000
p,p-DDE
393
89
95
16
9
4.000
o,p-DDD
124
24
10
2
9
4.000
p,p-DDD
627
105
52
10
9
4.000
o,p-DDT
242
58
235
38
9
4.000
p,p-DDT
1.095
246
932
143
9
4.000
25
1.000 ppt.
50.000 ppt.
a-HCH
HCH
Dioxinas
máximo: 13.900 ppt.
TMR: tolerância máxima de risco 7; MGAA: Média segundo Guia de Avaliação
Ambiental 3; ppt.: partes por trilhão.
* Valor de intervenção
Fonte: Asmus, 200821
50
18-19 anos
10
13
Etilismo
Sim
Não
15-17 anos
5
18
Tabagismo
Sim
Não
10-14 anos
2
11
6
4
IMC
e
Magro
f
Eutrófico
g
Sobrepeso
h
Obeso
c
10
5
2
6
Renda
d
< 1 SM
1 – 2 SM
3 – 4 SM
5 SM ou mais
b
6
17
Raça
Branco
Preto/Pardo
a
10
7
6
d
38
43
21
60
9
36
19
17
34
14
7
26
21
60
35
24
22
Salário Mínimo
43,5
56,5
21,7
78,3
8,7
47,8
26,1
17,4
43,5
21,7
8,7
26,1
26,1
73,9
43,5
30,5
26,0
Expostos
n
%
Idade
a
Adolescência Inicial
b
Adolescência Intermediária
c
Adolescência Final
Variáveis
e
<18,5
46,9
53,1
25,9
74,1
11,2
44,4
23,5
20,9
41,9
17,3
8,7
32,1
25,9
74,1
43,2
29,6
27,2
Masculino
Não expostos
n
%
Tabela 01: Distribuição das variáveis sócio-demográficas e de saúde dos adolescentes.
Meninos, Brasil
0,96
0,91
0,95
0,93
0,98
0,99
p
valor
f
18,5 – 24,9
27
54
11
70
8
34
20
19
34
30
10
7
20
61
36
32
13
g
91
192
42
241
28
135
61
59
129
105
32
17
75
208
121
112
50
25,0 – 29,9
33,3
66,7
13,6
86,4
9,9
42,0
24,7
23,4
42,0
37,0
12,3
8,7
24,7
75,3
44,4
39,6
16,0
Expostos
n
%
h
0,94
0,93
0,91
0,92
0,94
0,93
p
valor
30,0 e mais
32,1
67,9
14,8
85,2
9,9
47,7
21,6
20,8
45,6
37,1
11,3
6,0
26,5
73,5
42,7
39,6
17,7
Feminino
Não expostos
n
%
148
Meninos, Brasil
149
Tabela 02: Análise bivariada dos critérios de atraso puberal relacionados à condição de exposição a
organoclorados.
Sexo
Feminino
Masculino
Critérios de Atraso
Puberal
n
Menarca > 15 anos
Sim
Não
Total
8
73
81
Telarca > 13 anos
Sim
Não
Total
Grupos
Expostos
Não expostos
Incidência
n
Incidência
Razão de Chance
(IC 95%)
p
valor
9,8
11
272
283
3,8
2,71 (1,05 – 6,98)
0,04
12
69
81
14,8
19
264
283
6,7
2,42 (1,12 – 5,22)
0,02
Pubarca > 13 anos
Sim
Não
Total
19
62
81
23,4
34
249
283
13,6
2,24 (1,20 – 4,20)
0,01
G3 > 13 anos
Sim
Não
Total
9
14
23
39,1
16
65
81
19,7
2,61 (0,96 – 7,1)
0,06
Semenarca > 14 anos
Sim
Não
Total
5
18
23
21,7
7
74
81
8,6
2,93 (0,84 – 10,30)
0,08
Pubarca > 14 anos
Sim
Não
Total
4
19
23
17,4
5
76
81
6,2
3,20 (0,79 – 13,07)
0,07
Masculino
Feminino
Sexo
a
11
Sim
64
12
244
Não
58
47,8
28,4
20,9
13,8
Incidência de Atraso Puberal
Não
Expostos
Expostos
Modelo 1
Bruto
2,99 (1,21 – 3,87)
p=0,039
p=0,013
p=0,009
3,45 (1,29 – 9,17)
p=0,003
2,31 (1,27 – 4,01)
Modelo 3
Ajustadob
p=0,043
2,85 (1,06 – 3,61)
p=0,025
1,89 (1,13 – 2,98)
Razões de Chance (IC 95%)
Modelo 2
Ajustadoa
2,48 (1,38 – 4,47)
ajustado por idade; b ajustado por idade, renda, IMC, tabagismo e etilismo
17
39
Não
Não
Sim
23
Atraso Puberal
Sim
Categoria de
Exposição
Tabela 03: Resultado final da análise multivariada de Regressão Logística para a exposição ambiental a organoclorados e atraso puberal.
150
CONCLUSÃO
Meninos, Brasil
Os resultados desta tese evidenciam que a exposição aos resíduos de pesticidas
organoclorados pode estar associada a alterações no desenvolvimento dos caracteres
sexuais primários e secundários na população de Cidade dos Meninos, Brasil.
Os achados do primeiro artigo sustentam a hipótese de que a razão de sexos ao
nascimento – e portanto, o desenvolvimento sexual intrauterino – são influenciados
pela exposição dos progenitores. Este é um achado relevante, por duas razões: a
primeira, porque ratifica a ação dos organoclorados como interferentes endócrinos,
especialmente para endocrinologia reprodutiva; a segunda, porque demonstra uma
janela de suscetibilidade a ser considerada uma janela crítica para o desenvolvimento
sexual, a pré-natal.
Os resultados do segundo artigo reforçam a hipótese de que há diferenças no
desenvolvimento puberal de adolescentes expostos aos organoclorados, comparados a
adolescentes cujo perfil sócio-econômico seja semelhante. Acrescente-se a isso o fato
de que este artigo evidencia que há significância estatística quando os grupos
comparados são os que vivem ou não em Cidade dos Meninos; porém, este resultado
não se sustenta quando comparados os grupos de nascimento e não-nascimento dos
adolescentes residentes da área. Este resultado suscita a hipótese de que o
desenvolvimento puberal é possivelmente influenciado não pela exposição pré-natal,
mas pela exposição pós-natal, possivelmente no período conhecido como adrenarca,
anterior à fase púbere, em que a regulação hormonal por esteróides, como
sinalizadora do início da puberdade, parece sofrer interferência direta de
contaminantes ambientais.
Finalmente, os achados do terceiro artigo avaliam a associação entre atraso
puberal e a exposição a organoclorados, encontrando associação positiva para estes
achados, após modelagem estatística por regressão de Poisson.
Estes resultados parecem indicar que há períodos de vulnerabilidade
diferenciada para exposição a xenoestrógenos, já assinalado nos três artigos de revisão
anteriores aos três artigos de resultados descritos. .
Certos grupos populacionais de exposição a resíduos de pesticidas
organoclorados apresentam uma série de características socioeconômicas e
151
Meninos, Brasil
demográficas similares às encontradas em Cidade dos Meninos, sendo possível que os
achados destes estudos reflitam, em parte, a mesma realidade.
Na literatura existem outros estudos nacionais e internacionais que avaliam a
associação entre a exposição a pesticidas orgânicos persistentes, em especial os
organoclorados e alterações do desenvolvimento reprodutivo. Entretanto, não foram
encontrados estudos voltados especificamente para adolescentes, ou que avaliassem a
tendência temporal para populações especificamente expostas a tais substâncias.
Algumas outras questões se colocam: os estudos muitas vezes não são comparáveis,
por diversidade de métodos, de utilização de diferentes biomarcadores e matrizes
biológicas, de escolha de variáveis potencialmente confundidoras usadas na
modelagem estatística; há algumas vezes contradição entre os estudos; alguns estudos
tratam de exposições pontuais ou acidentes, outros de exposição prolongada. Nesse
sentido, essa investigação se constitui em uma primeira abordagem desse tema e
busca contribuir para aumentar o conhecimento científico acerca deste tema, atual e
relevante.
152
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Meninos, Brasil
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ANEXOS
ANEXO 1 – CRONOGRAMA
Defesa de tese
Elaboração de Relatório Final
Qualificação
Análise de Dados
Elaboração do Banco de Dados
Elaboração de Relatório Parcial CNPq e FAPERJ
Coleta de Dados
Negociações com a SMS- Duque de Caxias
Submissão ao CEP
Elaboração do projeto
Etapas
ANEXO 1 - CRONOGRAMA
JanMar
2009
AbrJulJun
Set
OutDez
JanMar
2010
AbrJulJun
Set
OutDez
JanMar
2011
AbrJulJun
Set
OutDez
ANEXO 2 – INSTRUMENTO DE COLETA DE DADOS
DOS ADOLESCENTES
Exposição a Organoclorados e Efeitos de Eixo Regulador em Adolescentes e Crianças
Exposição a Organoclorados e Efeitos de Eixo Regulador em Adolescentes e
Crianças
Coordenação: Dra. Carmen Ildes Rodrigues Fróes Asmus
Financiamento:
1
FASE 1: COM O RESPONSÁVEL
BLOCO A: INFORMAÇÕES SOBRE EXPOSIÇÃO
A1- Quantos cômodos tem a sua casa? (Considere como cômodos os espaços fechados delimitados por paredes, mesmo fora de casa,
desde que usados como local para dormir, sala, cozinha ou banheiro)
A2- De que tipo de material são feitas as paredes da sua
casa? [ ] Alvenaria com reboco por fora
[ ] Alvenaria com rebouco por dentro
[ ] Alvenaria com rebouco por dentro e por fora
[ ] Alvenaria sem reboco
[ ] Outro tipo
A3- Qual o tipo de cobertura ou telhado de sua casa?
[ ] Só Laje
[ ] Telha de barro
[ ] Telha de cimento-amianto
[ ] Outro tipo
A4- De onde vem a água utilizada na sua
casa? [ ] CEDAE
[ ] Poço
[ ] Outros
A5. Para onde vai o esgoto da sua casa?
[ ] Rede pluvial
[ ] Vala negra
[ ] Outros
[ ] Não tem instalações sanitárias
A6. Antes da coleta na porta da casa, qual era o destino do lixo da sua casa?
[ ] É queimado
[ ] É enterrado
[ ] É jogado em terreno baldio
[ ] Outros
A7. Como é a pavimentação do terreno da sua
casa? [ ] Cimento
[ ] Grmamado
[ ] Terra
[ ] Misto
[ ] Outro
A8- Ocorre alagamento da rua onde se situa a sua casa quando chove?
[ ] Frequentemente
[ ] Ás vezes
[ ] Raramente
[ ] Nunca
A9- Ocorre alagamento do terreno da sua casa quando chove?
[ ] Frequentemente
[ ] Ás vezes
[ ] Raramente
[ ] Nunca ou quase nunca
A10 – Existia alguma plantação no seu
terreno? [ ] Sim
[ ] Não
A11. O que era cultivado?
[ ] Mandioca
[ ] Cana de Açúcar
[ ] Verduras
[ ] Legumes
[ ] Grãos
A12. Existiam/Existem árvores frutíferas no seu
terreno [ ] Sim
2
[ ] Não
A13 – O Sr/Sra. Cria, ou já criou animais em sua casa para
consumo? [ ] Sim
[ ] Não
A14 – O que é / era criado?
[ ] Gado/bovino
[
[
[
[
] Cabras
] Porcos
] Aves
] Outros
A15. O Sr/Sra. já guardou pó de broca em sua
casa [ ] Sim
[ ] Não
A16. O Sr/Sra. Usava pó de broca em seu
domicílio [ ] Sim
[ ] Não
BLOCO B: CARACTERÍSTICAS FAMILIARES
B1. Qual é o seu grau de instrução?
[ ] 1º grau incompleto
[ ] 1º grau completo
[ ] Universitário incompleto
[ ] Universitário completo
[ ] Pós-graduação
B2. No MÊS PASSADO, qual foi aproximadamente sua renda familiar LÍQUIDA, isto é, a soma de rendimentos, já com descontos, de
todas as pessoas que contribuem regularmente para as despesas de sua casa?
[ ] Até 1 SM
[ ] 2 – 3 SM
[ ] 4 – 5 SM
[ ] mais de 5 SM
B3. Quantas pessoas (adultos e crianças), INCLUINDO VOCÊ, dependem dessa renda para viver? Se for o caso, inclua dependentes que
recebem pensão alimentícia. NÃO INCLUA empregados domésticos para os quais você paga salário.
|_|_| pessoas
B3. Quantos banheiros existem em sua casa?
|_|_| banheiros
B4. Em relação aos bens abaixo, marque SIM, para os que existem na sua casa ou NÃO para os que não existem. Para cada item que
você responder SIM, por favor, mencione a quantidade:
Posse de bens
Não
tem
1
Automóvel
Carroça
Cavalos
Celular
Computador
Geladeira duplex ou freezer
Geladeira simples
Máquina de lavar roupa
Rádio (não considerar rádio de automóvel)
Telefone
Televisão em cores
Vídeo-cassete / DVD
3
2
Tem (Qtde)
3
4
5
FASE 2: COM O ADOLESCENTE
BLOCO A: INFORMAÇÕES GERAIS
A1. Qual o seu nome completo ?
A2. Qual o nome completo da sua mãe:
A3. Qual o seu sexo?
[ ] Masculino
[ ] Feminino
A4. Qual a data de seu nascimento?
|__|__|/|__|__|/|__|__|__|__|
A5. Qual a data em que você se mudou para Cidade dos Meninos (se nasceu aqui, considerar a data de nascimento) ?
|__|__|/|__|__|/|__|__|__|__|
A6. Qual seu grau de instrução?
[ ] Universitário incompleto
[ ] Universitário completo
[ ] Pós-graduação
BLOCO B: ANTECEDENTES DA INFÂNCIA (PODE SER RESPONDIDO PELO ADOLESCENTE OU PELO RESPONSÁVEL)
B1. Você foi um bebê prematuro, isto é, nasceu antes do previsto?
[ ] Sim
[ ] Não
[ ] Não sabe informar
B2. De acordo com a informação que você tem, qual o seu peso ao nascer?
[ ] Abaixo de 2.500 gramas
[ ] Entre 2.500 e 4.000 gramas
[ ] Acima de 4.000 gramas
B3. Você foi amamentado ?
[ ] sim
[ ] não
4
B4. Se sim, por quanto tempo?
[ ] menos de 6 meses
[ ] 6 meses ou mais
BLOCO C: HISTÓRIA REPRODUTIVA
Padrão menstrual e menarca
C1. Que idade você tinha quando menstruou pela primeira vez?
|_|_| anos
[ ] Nunca menstruei
C2. De quanto em quanto tempo costuma ficar menstruada?
(se não menstrua mais considere o intervalo habitual na maior parte da sua vida)
[ ] Menos de 25 dias
[ ] Entre 25 e 35 dias
[ ] Entre 35 e 60 dias
[ ] Entre 60 dias e 6 meses
[ ] Entre 6 meses e um ano
[ ] Mais de um ano
C3. Você sente dor ao ficar menstruada? [ ]
sim
[ ] não
C4. Em que fase do ciclo você sente dor?
[ ] antes de menstruar
[ ]durante a fase da menstruação
[ ] após o término da menstruação
C5. Você sente dores nas mamas quando menstrua (antes, durante ou após) ? [ ]
sim
[ ] não
C6. Com que idade você percebeu que seu corpo estava mudando: Aumento das mamas:
anos
- Aumento do pênis:
anos
- Aparecimento de pêlos nas axilas:
anos
- Aparecimento de pêlos no rosto (barba ou bigode):
anos
- Aparecimento de pêlos na genitália:
anos
C7. Você alguma vez já ejaculou?
5
[ ] sim [
] não
C8. Com que idade?
anos
C9. Você alguma vez já acordou pela manhã ou de madrugada com sua cueca umedecida, mas que não parecia urina? [ ] sim
[ ] não
C10. Com que idade?
anos
C11. Você já teve relações sexuais alguma vez? [ ]
sim
[ ] não
C12. Com que idade você teve sua primeira relação sexual ?
anos
Gravidez
C13. Você já esteve grávida? (considerar todas as gestações, incluindo aquelas que resultaram em filho nascido vivo ou morto, em
aborto espontâneo/perda, aborto provocado e gravidez ectópica/nas trompas)
[ ] sim [
] não
C14. Que idade você tinha quando engravidou pela primeira vez?
anos
C15. Considerando todas as suas gestações, quantas terminaram com:
|_|_| Nascidos- vivos
|_|_| Nascidos-mortos
|_|_| Abortos
|_|_| Outras (gravidez tubária, mola,etc.)
C16. O número total de gravidezes foi |_|_|
C17. Em alguma gravidez, parto ou pós-parto, você teve pré-eclâmpsia/eclâmpsia? [ ]
Sim. Em quantas gestações? |_|_| [ ] Não
C18. Em alguma gravidez, você teve ganho de peso maior do que 30 kg?
6
[ ] Sim.
Em quantas gestações? |_|_|
[ ] Não
C19. Que idade você tinha quando nasceu seu primeiro filho?
anos
C20. Mantendo relações sexuais com freqüência, alguma vez você já tentou engravidar por um ano completo ou mais e, durante este
período, não conseguiu?
[ ] Sim
[ ] Não
C21. Quando você engravidou, a sua gravidez foi planejada?
[ ] Sim
[ ] Não
C22. Se foi uma gravidez planejada, quanto tempo você levou entre a decisão de engravidar e o resultado positivo da gravidez ? (em
meses)
Anticoncepção
C23. ATUALMENTE, você usa algum método para evitar a gravidez?
[ ] Sim
[ ] Não
C24. Qual método para evitar a gravidez você usa atualmente? (marque quantos forem necessários)
Pílula (comprimido oral)
Injeções contraceptivas
Norplant (implante)
Anel (contraceptivo hormonal intravaginal)
DIU com hormônio
Camisinha masculina
Ligadura/laqueadura de trompas (esterilização feminina)
Parceiro fez vasectomia (esterilização masculina)
Outro (especifique) _________________________
C25. Que idade você tinha quando começou a usar o método hormonal atual (pílula, injeções contraceptivas, Norplant (implante), anel
(contraceptivo hormonal intravaginal) ou DIU com hormônio?
anos
BLOCO D: HÁBITOS DE VIDA
D1. ATUALMENTE, você fuma? [ ]
Sim
[ ] Não
D2. Você alguma vez já fumou? [
] Sim
[ ] Não
D3. Se sim, por quanto tempo?
__________ anos
7
D4. ATUALMENTE, você bebe? [ ]
Sim
[ ] Não
D5. Você alguma vez já bebeu? [
] Sim
[ ] Não
D6. Se sim, por quanto tempo?
__________ anos
BLOCO E: MEDIDAS ANTROPOMÉTRICAS
Altura em pé
Peso
,
,
cm
kg
8
BLOCO F: ESTADIAMENTO DE TANNER - ENTREVISTADOR
9
10
BLOCO G: ESTADIAMENTO DE TANNER - ENTREVISTADOR
11
12
ANEXO 3 – TCLE PARA ADOLESCENTES
Termo de consentimento para os adolescentes participantes do projeto
.
Declaro que estou esclarecido(a) que:
1.
Este projeto de pesquisa está sob a responsabilidade dos pesquisadores Carmen Ildes Rodrigues Fróes Asmus (médica) e
Raphael Mendonça (enfermeiro). A Dra. Carmen Fróes é professora da Faculdade de Medicina e trabalha no Instituto de
Estudos de Saúde Coletiva da Universidade Federal do Rio de Janeiro. O Enf. Raphael Mendonça é aluno de doutorado da
Universidade Federal do Rio de Janeiro.
2.
O objetivo deste trabalho é investigar a ocorrência de alterações sobre o processo de crescimento, desenvolvimento puberal e
capacidade reprodutiva dos adolescentes na faixa etária de 12 a 21 anos, moradores na comunidade de Cidade dos Meninos.
3.
Para cumprir este objetivo, serão coletadas com informações por questionário, dados de peso, altura e desenvolvimento das
mamas e pênis e crescimento dos pêlos pubianos e axilares e amostras de esperma (exclusiavamente para os adolescentes
entre 16 e 21 anos). A coleta destas amostras será realizada pelos pesquisadores, responsáveis, bem como por alunos de
graduação da Faculdade de Medicina, sob a coordenação da Professora Carmen Fróes e do pesquisador Raphael Mendonça,
nas residências dos adolescentes. A coleta de espermograma será realizada em laboratório contratado para a confecção dos
exames. O uso do material biológico da pesquisa destina-se exclusivamente aos fins previstos no estudo
4.
Será realizado um questionário (em anexo) com perguntas sobre tempo de residência na Cidade dos Meninos, possíveis
exposições ambientais e ocupacionais, características da residência, hábitos pessoais como tipo de alimentação, dentre
outros, e ainda dados sobre a história reprodutiva. Estes dados auxiliarão na análise e interpretação dos resultados. Serão
ainda avaliadas informações contidas nos prontuários da Unidade de Saúde da Família local.
5.
Os exames complementares a serem realizados serão:
- Esperma: contagem total dos espermatozóide (para meninos entre 16 e 21 anos) ; avaliação da morfologia e mobilidade;
identificação de formas anômalas. Todos estes exames serão realizados na rede de laboratórios Diagnósticos da América,
empresa tradicional em análises clínicas com longo tempo de experiência com projetos de pesquisa. Os resultados serão
mantidos em confidencialidade, e serão armazenados por até 15 anos pela empresa responsável pela coleta e análise do
material biológico.
6.
A qualquer momento os pesquisadores responsáveis poderão ser acionados e estarão disponíveis para novos
esclarecimentos.
7.
A realização desta pesquisa não oferece riscos para a sua saúde e a qualquer momento você pode recusar a participação e
contatar o Comitê de Pesquisa do IESC através do telefone: (21) 2598-9328.
8.
As identidades dos sujeitos envolvidos (adolescentes e familiares) serão mantidas sob a guarda exclusiva da equipe de
pesquisa. Não obstante, a divulgação dos resultados da pesquisa deverá ser pública e, em primeiro lugar, endereçada aos
sujeitos da pesquisa.
9.
Será marcada uma data para entrega individual dos resultados e esclarecimento quanto ao seu significado. Caso seja
detectada alguma anormalidade, você será encaminhado (a) para avaliação médica, de acordo com a sua concordância.
Nome:
Identidade:
Rio de Janeiro, _____
de ____________________ de 2009.
ANEXO 4 – TCLE PARA PAIS
Termo de consentimento para pais ou responsáveis dos adolescentes participantes do projeto
Declaro que estou esclarecido(a) que:
1.
Este projeto de pesquisa está sob a responsabilidade dos pesquisadores Carmen Ildes Rodrigues Fróes Asmus (médica)
e Raphael Mendonça (enfermeiro). A Dra. Carmen Fróes é professora da Faculdade de Medicina e trabalha no Instituto de
Estudos de Saúde Coletiva da Universidade Federal do Rio de Janeiro. O Enf. Raphael Mendonça é aluno de doutorado da
Universidade Federal do Rio de Janeiro.
2.
O objetivo deste trabalho é investigar a ocorrência de alterações sobre o processo de crescimento, desenvolvimento puberal e
capacidade reprodutiva dos adolescentes na faixa etária de 12 a 21 anos, moradores na comunidade de Cidade dos Meninos.
3.
Para cumprir este objetivo, serão coletadas com os adolescentes informações por questionário, dados de peso, altura e
desenvolvimento das mamas e pênis e crescimento dos pêlos pubianos e axilares e amostras de esperma (exclusiavamente
para os adolescentes entre 16 e 21 anos). A coleta destas amostras será realizada pelos pesquisadores, responsáveis, bem
como por alunos de graduação da Faculdade de Medicina, sob a coordenação da Professora Carmen Fróes e do pesquisador
Raphael Mendonça, nas residências dos adolescentes. A coleta de espermograma será realizada em laboratório contratado
para a confecção dos exames. O uso do material biológico da pesquisa destina-se exclusivamente aos fins previstos no
estudo.
4.
Antes da coleta do material, será apresentado ao(s) responsável(is) pelo adolescente o referido questionário (em anexo) com
perguntas sobre tempo de residência na Cidade dos Meninos, possíveis exposições ambientais e ocupacionais, características
da residência, hábitos pessoais como tipo de alimentação, dentre outros, e ainda dados sobre a história reprodutiva. Estes
dados auxiliarão na análise e interpretação dos resultados. Serão ainda avaliadas informações contidas nos prontuários da
Unidade de Saúde da Família local.
5.
Os exames complementares a serem realizados serão:
- Esperma: contagem total dos espermatozóide ; avaliação da morfologia e mobilidade; identificação de formas anômalas.
Todos estes exames serão realizados na rede de laboratórios Diagnósticos da América, empresa tradicional em análises
clínicas com longo tempo de experiência com projetos de pesquisa. Os resultados serão mantidos em confidencialidade,
e serão armazenados por até 15 anos pela empresa responsável pela coleta e análise do material biológico.
6.
A qualquer momento os pesquisadores responsáveis poderão ser acionados e estarão disponíveis para novos
esclarecimentos.
7.
A realização desta pesquisa não oferece riscos para a saúde do seu (sua) filho (a) e a qualquer momento o Sr. (a) pode recusar
a participação dele(a) e contatar o Comitê de Pesquisa do IESC através do telefone: (21) 2598-9328.
8.
As identidades dos sujeitos envolvidos (adolescentes e familiares) serão mantidas sob a guarda exclusiva da equipe de
pesquisa. Não obstante, a divulgação dos resultados da pesquisa deverá ser pública e, em primeiro lugar, endereçada aos
sujeitos da pesquisa.
9.
Será marcada uma data para entrega individual dos resultados e esclarecimento quanto ao seu significado. Caso seja
detectada alguma anormalidade, seu (sua) filho (a) será encaminhado (a) para avaliação médica, de acordo com a sua
concordância.
10. O nome do (a) meu (minha) filho (a) é:
Nome do pai / mãe ou responsável legal:
Identidade:
Rio de Janeiro, _____
de ____________________ de 2009.
Área:
Situação da Entrevista:
Término (Horas e Minutos):
Casa:
Completa.01 Parcialmente Realizada.02 Domicílio desocupado.03 Informante Incapaz.04 Recusa.05
Início (Horas e minutos):
Data da Entrevista (DDMMAAAA):
Número da Família:
Nome:
Nome:
Nome:
Nome:
Nome:
Nome:
Nome:
Entrevistador
Supervisor
Revisor
Digitador I
Digitador II
Supervisão Digitação
Coordenador
Data:
Data:
Data:
Data:
Data:
Data:
Data:
Código/Rubrica:
Código/Rubrica:
Código/Rubrica:
Código/Rubrica:
Código/Rubrica:
Código/Rubrica:
Código/Rubrica:
Área: Administração.01 Foco.02 Malária.03 Olaria/Lixão.04 Igreja.05 Guarita/Entrada.06 Posto de Saúde.07 Igreja Evangélica/Ponte de Ferro.08
Ponto de Referência:
Localização do Domicílio:
Número Entrevistado
Número de Visitas:
QUESTIONÁRIO DOMICILIAR
Pesquisa Vigilância em Saúde da População Exposta a Resíduos de Pesticidas Organoclorados na Localidade de Cidade dos Meninos (Duque de Caxias, RJ)
ANEXO 5 – ICD DA LINHA DE BASE
Neto(a).08
Genro/Nora.09
Irmão(ã).10
Filho(a).03
Enteado(a).04
Pai ou Mãe.05
2° Grau Completo.05
2° Grau Incompleto.04
Pós-Graduação.08
Universitário Completo.07
Universitário Incompleto.06
(Antes de passar para a próxima questão, repita a lista para o informante e certifique-se se todos os moradores foram listados)
Parente do Empregado(a).15
Empregado(a).14
Agregado(a).13
Analfabeto.01
Avô(ó).07
Cônjuge.02
Outros Parentes.12
Sogro(a).06
Chefe.01
Cunhado(a).11
Escolaridade:
Parentesco Chefe do Domicílio:
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
11
12
13
14
15
o
Feminino.02
Masculino.01
Sexo
A. Lista de Moradores do Domicílio:
Para começar, eu gostaria de saber algumas informações sobre as pessoas que moram neste domicílio. Por favor, inclua as pessoas que moram neste domicílio mas que estejam hospitalizadas
em função de algum problema de saúde (por um período curto ou longo) ou que estejam ausentes por motivo de viagem . Inicie o fornecendo os seus dados, passando a seguir a fornecer os dados
dos outros moradores.
N
Parentes
Nome
Nome da Mãe
Data de Nascimento
Sexo
Escolaridade
Ano de
Ano de
(DD/MM/AAAA)
Início de
Início de
o
co Chefe
Moradia no Moradia em
Domicílio
CM
.
do
(AAAA)
(AAAA)
Domicíli
do
.
Neto(a).08
Genro/Nora.09
Irmão(ã).10
Filho(a).03
Enteado(a).04
Pai ou Mãe.05
Outra Relação.16
Sexo
Escolaridade
Pós-Graduação.08
Universitário Completo.07
Universitário Incompleto.06
Data de Nascimento
(DD/MM/AAAA)
(Antes de passar para a próxima questão, repita a lista para o informante e certifique-se se todos os moradores foram listados)
Situação: Óbito.01 Vive em outro domicílio em CM.02 Vive em outro domicílio fora de CM mas no Estado do Rio de Janeiro.03
Vive em outro domicílio fora do Estado do Rio de Janeiro.04
Parente do Empregado(a).15
Empregado(a).14
Agregado(a).13
Analfabeto.01
Avô(ó).07
Outros Parentes.12
Sogro(a).06
Cônjuge.02
Nome da Mãe
Chefe.01
Cunhado(a).11
Nome
Escolaridade:
o
Situação
Parentesco Chefe do Domicílio:
16
17
18
19
20
21
22
23
24
co Chefe
o
Domicíli
Parentes
N
Feminino.02
Masculino.01
Sexo
Ano de
Início de
Moradia no
Domicílio
(AAAA)
(AAAA)
Ano de
Término
Moradia no
Domicílio
B. Lista de Moradores Antigos do Domicílio:
Agora , eu gostaria de saber algumas informações sobre pessoas que você conhece que algum dia moraram neste domicílio, mas que deixaram de morar por motivo de óbito ou mudança de
endereço.
C5. Para onde vai o esgoto da sua casa?
C4.3. Outros
C4.2. Poço
C4.1. CEDAE
Laje.01
Telha de barro.02
Telha de cimento-amianto.03
Outro tipo.04
Alvenaria com reboco por fora.01
Alvenaria com rebouco por dentro.02
Alvenaria com rebouco por dentro e por fora.03
Alvenaria sem reboco.04
Outro tipo.05
Rede eeral.01
Rede pluvial outra rede.02
Direto para a rua.03
Vala negra .04
Outros.05
Não tem instalações sanitárias
C4- De onde vem a água utilizada na sua casa? Sim.01 Não.02
C3- Qual o tipo de cobertura ou telhado de sua casa?
C2- De que tipo de material são feitas as paredes da sua casa?
C5. [___ ___]
C4.3. [___ ___]
C4.2 [___ ___]
C4.1. [___ ___]
C3. [___ ___]
C2. [___ ___]
C1- Quantos cômodos tem a sua casa? Considere como cômodos os espaços fechados delimitados por paredes C1. [___ ___]
(mesmo fora de casa), desde que usados como local para dormir, sala, cozinha ou banheiro.
( Completar os itens com 77, nos casos de recusa em dar informação e 99, nos casos em que a informação solicitada for ignorada)
As próximas perguntas são sobre a sua moradia e a rua onde ela se localiza.
C. Características do domicílio
C10- Ocorre alagamento da rua onde se situa a sua casa quando chove?
C9. Como é a pavimentação do terreno da sua casa?
C8. A sua casa se situa próxima a?
C7. Qual é o destino do lixo da sua casa?
C6. Qual o tipo de cobertura ou telhado de sua casa?
Frequentemente.01
Ás vezes.02
Raramente.03
Nunca ou quase nunca.04
Outro.05
Cimento.01
Grmamado.02
Terra.03
Misto.04
Vala negra.01
Lixão.02
Ambos.03
Outro tipo.04
Outros.06
É jogado em terreno baldio.05
Coletado na porta de casa.01
Coletado na caçamba.02
É queimado.03
É enterrado.04
Laje.01
Telha de barro.02
Telha de cimento-amianto.03
Outro tipo.04
C10. [___ ___]
C9. [___ ___]
C8. [___ ___]
C7. [___ ___]
C6. [___ ___]
C15 – O Sr/Sra. Cria animais em sua casa?
C14. Existem árvores frutíferas no seu terreno
C13. O que é cultivado?
EM CASO DE RESPOSTA SIM, FAÇA A PERGUNTA C.13
EM CASO DE RESPOSTA NÃO, FAÇA A PERGUNTA C.14
C12 – Existe alguma plantação no seu terreno
C11- Ocorre alagamento do terreno da sua casa quando chove?
Sim.01
C13.3. [___ ___]
C13.4. [___ ___]
C13.5. [___ ___]
C13.3 – Verduras
C13.3 – Legumes
C13.4 – Grãos
Sim.01
Não.02
Sim.01
Não.02
C13.2. [___ ___]
C13.2 – Cana de Açúcar
C15. [___ ___]
C14. [___ ___]
C13.1. [___ ___]
Não cultiva.99
C12. [___ ___]
C13.1 – Mandicoca
Não.02
Sim.01
Nãp.02
Raramente.03
Frequentemente.01
Ás vezes.02
Raramente.03
C11. [___ ___]
C21. Quando
EM CASO DE RESPOSTA SIM, FAÇA A PERGUNTA C21
EM CASO DE RESPOSTA NÃO, FAÇA A PERGUNTA D1
C20. O Sr / Sra. sente cheiro de pó de broca em sua casa?
C19. Com que finalidade: ___________________________________________
EM CASO DE RESPOSTA NÃO, FAÇA A PERGUNTA C20
C18. O Sr/Sra. Usava pó de broca em seu domicílio
C17. O Sr/Sra. já guardou pó de broca em sua casa
C16 – A criação é de?
EM CASO DE RESPOSTA NÃO, FAÇA A PERGUNTA C17
C16.4. [___ ___]
C16.5. [___ ___]
C16.3 – Aves
C16.4 – Outros
Chove.01
Está muito seco.02
Sim.01
Não.02
Sim.01
Não.02
Sim.01
Não.02
C16.3. [___ ___]
C16.3 – Porcos
C21. [___ ___]
C20. [___ ___]
C18. [___ ___]
C18. [___ ___]
[___ ___]
C16.2. [___ ___]
C16.2 – Cabras
C17.
C16.1. [___ ___]
C16.1 – Gado/bovino
D2. Na sua casa existe algum dos bens listados abaixo (Sim.01 Não.02)? Se SIM, mencione a quantidade
Para terminar, eu gostaria de fazer algumas perguntas sobre a sua família. Lembre-se que garantimos o sigilo de todas as informações fornecidas por você.
D1.
D1. No mês passado, qual foi aproximadamente a renda líquida da sua família, isto é, a soma de rendimentos, já com
os descontos, de todas as pessoas que contribuem regularmente para as despesas de sua casa:
[___ ___].[___]
Valor total da renda R$: _________________________________
D. Informações sobre renda familiar e bens de consumo:
Outra.06
Em mais de uma situação.05
Faz frio.03
Faz calor.04
D2.1. [___ ___]
D2.2. [___ ___]
D2.3. [___ ___]
D2.4. [___ ___]
D2.5. [___ ___]
D2.6. [___ ___]
D2.7. [___ ___]
D2.8. [___ ___]
D2.9. [___ ___]
C2.10. [___ ___]
D11.2. [___ ___]
D2.1. Televisão em Cores
D2.2. Geladeira Simples
D2.3. Geladeira Duplex ou Freezer
D2.4 . Máquina de Lavar Roupa
D2.5. Aspirador de Pó
D2.6. Bicicleta
D2.7. Telefone fixo
D2.8. Celular
D2.9. Videocassete
D2.10. DVD player
D2.11. Automóvel
Se Sim, Quantos D12.1B. [___ ___]
Se Sim, Quantos D2.10.B. [___ ___]
Se Sim, Quantos D2.1B [___ ___]
ANEXO 6 – TCLE PARA LINHA DE BASE
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Você esta sendo convidado a participar desse estudo:
Logo que você se sinta esclarecido deverá assinar esse termo e para tanto deve
ler com atenção todas as informações aqui contidas e solicitar esclarecimentos
sempre que necessário.
TERMO DE CONSENTIMENTO
Declaro que estou esclarecido (a) que:
1- O objetivo desse trabalho é verificar o conhecimento que os moradores da Cidade dos
Meninos, tem sobre os possíveis problemas de saúde decorrentes da exposição ao
Hexaclorociclohexano, sendo coordenado pela Pesquisadora Maria Izabel de Freitas
Filhote, do NESC/UFRJ
2- Para cumprir esse objetivo serão realizadas entrevistas, a fim de levantar informações
sobre o seu local de moradia, dados pessoais, hábitos alimentares e de conhecimento
de possíveis sinais e sintomas relativos a saúde.
3- Nesse sentido a minha participação será através de entrevistas, que serão realizadas
pelos Agentes Comunitários do Programa de Saúde da Família da Cidade dos Meninos.
4- Todas as informações coletadas serão mantidas em sigilo e serão divulgadas apenas
em relatórios consolidados, isto é, os dados não citarão nomes e informações que
possam identificar o entrevistado.
5- Os questionários serão codificados pela coordenadora da pesquisa e nem mesmo os
entrevistadores ficarão sabendo os códigos.
6- Esta atividade não oferece risco para minha saúde e a qualquer momento posso
recusar a minha participação e contatar a Comissão de Pesquisa do NESC/UFRJ,
através dos telefones: (012) 25626225 e
2562 6245.
7- Será marcada uma data para a divulgação dos resultados da pesquisa e eu serei
avisado (a).
O meu nome é.................................................................................
Assinatura:......................................................................................
Doc. de Identidade
Caxias/RJ..........de novembro de 2004.

exposição a organoclorados e alterações em caracteres sexuais

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