Neue Therapie-Ansätze beim Bronchialkarzinom

Hausärztliche Onkologie
Neue Therapie-Ansätze beim Bronchialkarzinom
Frank Griesinger, Tobias Overbeck, Lorenz Trümper
Zusammenfassung
Das Bronchialkarzinom ist die häufigste maligne Erkrankung des
Mannes in Deutschland und seine Inzidenz steigt bei Frauen an.
Lungenkrebs ist daher eine medizinische und sozioökonomische
Herausforderung. Zu Beginn des 3. Milleniums ist es an der Zeit,
den Nihilismus in der Therapie des Bronchialkarzinoms abzulegen, da mit einer Optimierung von Diagnostik und Therapie die
Langzeitprognose von Patienten mit Lungenkrebs signifikant verbessert werden kann. Der Großteil der Patienten stellt sich mit den
ersten Symptomen beim Hausarzt vor, der eine entscheidende
Verantwortung in der schnellen und effizienten Kanalisation der
Diagnostik hat, die in Kooperation mit den Spezialisten (Pneumologe, Radiologe, Pathologe) erfolgt. Nach Stellen der Diagnose
müssen Therapieentscheidungen getroffen werden. Auch hier hat
der Hausarzt eine Schlüsselrolle: Während in den metastasierten
Stadien die Chemotherapie die hauptsächliche Therapiemodalität
ist, die überwiegend im Bereich der Niedergelassenen erfolgt
(Internistische Onkologen), sollten lokalisierte Kleinzellige und
Nicht-Kleinzellige Bronchialkarzinome mit multimodalen Therapiestrategien behandelt werden, um eine Chance auf Heilung zu
haben. Diese Therapiemodalitäten werden bevorzugt an dafür
spezialisierten Zentren innerhalb klinischer Therapiestudien
durchgeführt, die eine enge Kooperation zwischen den an der
Behandlung des Bronchialkarzinoms beteiligten Abteilungen vorhalten. Die aktuellen Informationen zu »evidence-based« Diagnostik und Therapiestrategien bei Lungenkrebs sollen dazu anregen,
im Sinne der Patienten die Kooperation zwischen Allgemeinmedizinern und spezialisierten Zentren, die sich an klinischen Studien
beteiligen, zu intensivieren.
Summary
New concepts for lung cancer therapy
Lung cancer is the most frequent malignant disease in men and its
incidence is rising in women. Therefore, lung cancer is both a
medical as well as a socio-economic challenge. As therapeutic
nihilism in lung cancer should finally be abandoned in the 3rd millennium, improving diagnostic and therapeutic management of
lung cancer patients is very likely to significantly improve survival
in lung cancer patients. Most patients with first symptoms will visit the general practitioner who will have the main responsibility
to channel quick and efficient diagnostic procedures in cooperation with specialists (mainly pneumologists, radiologist, and pathologist). After diagnosis, treatment decisions are to be taken,
and again, the general practitioner has a key role. While the main-
90
stay of therapy of the metastasized stages is still chemotherapy,
which will be performed mainly on an outpatient basis (medical
oncologist), especially localized SCLC and NSCLC patients are best
approached by multimodality treatment in order to achieve cure.
These treatment modalities are carried out in specialized centres
within therapy protocols, where there is easy access to the whole
spectrum of the disciplines required for the optimal treatment of
lung cancer, i.e. pneumology, oncology, radiotherapy and thoracic surgery, in close cooperation with the radiology, pathology
and nuclear medicine department. Most recent information of
evidence based treatment strategies of lung cancer should stimulate close cooperation between general practitioners and specialized centres that are involved in clinical studies of lung cancer.
Key words
Lung cancer, diagnosis, general practitioner, therapy, evidence
based treatment
Einleitung
Das Bronchialkarzinom zählt zu den häufigsten Krebserkrankungen der Bevölkerung in industrialisierten Ländern. 1997 erkrankten in Deutschland etwa 29500 Männer und 9700 Frauen an einem malignen Lungentumor,
das Statistische Bundesamt gibt für das Jahr 2000 in der
Todesursachenstatistik unter bösartigen Neubildungen
der Bronchien und der Lungen insgesamt 38990 Todesfälle an [Statistisches Bundesamt Deutschland, Internetversion 12/2002]. Nach Angaben aus dem Jahr 1999
stand das Bronchialkarzinom bei Männern mit 26,2 %
der Krebstodesursachen an erster Stelle, bei Frauen liegt
es nach dem Mamma- und Darmkarzinom an dritter
Stelle mit 10,5 % [Deutsches Krebsforschungszentrum,
Heidelberg, Internetversion 12/2002]. Frühsymptome
der Erkrankung sind unspezifisch, die Diagnose Bronchi-
PD Dr. med. Frank Griesinger
Abtl. Hämatologie und Onkologie
Universität Göttingen, Robert-Koch-Str. 40, 37075 Göttingen,
E-Mail: [email protected]
Z. Allg. Med. 2003; 79: 90–97. © Hippokrates Verlag in MVS Medizinverlage Stuttgart GmbH & Co. KG, Stuttgart 2003
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Eine signifikante Verbesserung der Prognose von Patienten mit Bronchialkarzinom ist jedoch nur durch eine signifikanSymptom
Häufigkeit (%) Pathogenetische Ursache
te Erhöhung von frühzeitig erkannten
Husten
75 %
Verschluss, Kompression, Tumorinfiltration oder Infektion der
Bronchialkarzinomen möglich (2). Hierzu
Atemwege
laufen derzeit u. a. Screening-Studien mit
Gewichtsabnahme
68 %
Fortgeschrittener Tumor
niedrig dosierter CT-Technik bei RisikopaDyspnoe
58–60 %
Verschluss größerer Atemwege,
tienten. Durch diese Techniken kann die
Pleuraerguss, Phrenicusparese
Rate an früh diagnostizierten BronchialThoraxschmerz
45–49 %
Thoraxnerven- oder Plexus
karzinomen (Stadium I) erhöht werden,
brachialis-Infiltration
die R0-Resektionsrate steigt. Inwieweit
Hämoptyse
39–35 %
Tumormanifestationen der
die Gesamtmortalität der Bevölkerung
Atemwege
durch Screening-Verfahren gesenkt wird,
Knochenschmerzen
25 %
Knochenmetastasen
Trommelschlegelfinger
20 %
Osteoiddeposition/Knochenbildung
ist jedoch noch offen und Gegenstand
an Fingern und Zehen
internationaler und europaweiter Studien.
Fieber
15–20 %
Pneumonie, Leberinfiltration,
Eine typen- und stadiengerechte Therapie
Zytokinausschüttung?
erfordert eine histologische Sicherung der
Schwäche
10 %
PNP, Lambert-Eaton-Syndrom
Diagnose und ein Staging der TumorerV. cava superior Syndrom 4 %
Kompression/Infiltration der V. cava
krankung. Nach der Histologie werden
superior
Kleinzellige (small cell lung cancer, SCLC)
Dysphagie
2%
Kompression/Infiltration der
und Nicht-Kleinzellige BronchialkarzinoSpeiseröhre
me (non-small cell lung cancer, NSCLC)
Stridor
2%
Obstruktion von Trachea oder
Hauptbronchus
unterschieden (Tabelle 2).
Die Häufigkeitsverteilung der Adeno-/
alkarzinom wird oft erst im fortgeschrittenen Stadium Plattenepithelkarzinome verschiebt sich gegenwärtig
gestellt.
zugunsten der Adenokarzinome. In den USA sind bereits
heute mehr Neuerkrankungen an Adeno- als an Plattenepithelkarzinomen zu verzeichnen, während sich dies in
Diagnostik und Stadieneinteilung
Deutschland aktuell etwa paritätisch verhält.
Die Stadieneinteilung erfolgt nach der internationalen
Die Crux in der Diagnostik von Patienten mit Bronchial- TNM-Klassifikation (Tabelle 3) (4).
karzinom liegt darin, dass Symptome häufig erst spät Die Stadieneinteilung erfolgt unter Berücksichtigung der
auftreten. Sind Symptome jedoch aufgetreten, sollte dies TNM-Klassifikation nach der UICC in den Stadien I bis IV.
zum Anlass genommen werden, unverzüglich eine Diag- Zudem findet im klinischen Alltag bei den Kleinzelligen
nostik einzuleiten. Mehr als 90 % aller Patienten mit Bronchialkarzinomen weiterhin die Einteilung in »VeryBronchialkarzinom weisen Symptome auf, die entweder Limited«, »Limited« und »Extensive Disease« Verwenvom Lokaltumor, von Metastasen oder von
paraneoplastischen/systemischen Effekten des Tabelle 2: Histologische Differenzierung von Bronchialkarzinomen,
Tumors herrühren. Die Häufigkeit der Symptome WHO-Klassifikation epithelialer Tumoren der Lunge (nach [3]).
ist in Tabelle 1 angegeben (1).
Histologische Typisierung von Bronchialkarzinomen Häufigkeit
Patienten, die nur aufgrund des Primärtumors
Kleinzelliges Karzinom
20–25 %
symptomatisch wurden, haben eine günstigere
Nicht-Kleinzelliges Karzinom
75–80 %
Prognose (5-Jahres-Überlebensrate von 12 %) als
Plattenepithelkarzinom (Papillär, Klarzellig,
35–40 %
solche mit systemischen Beschwerden (5-J-ÜL
Kleinzellig, Basaloid)
Rate von 6 %) und solche mit klinisch manifester
Adenokarzinom (Azinär, Papillär, Bronchoalveolär mit 25–30 %
metastasierter Erkrankung (0 % 5-J-ÜLR). Die
Subtypen, Solide mit muziner Formation, Mischtypen
günstigste Prognose hatten in dieser Untermit Subtypen)
suchung Patienten ohne Symptome (18 % 5-JGroßzelliges Karzinom (Neuroendokrin, Kombiniert
5–10 %
ÜLR) (1). Daher sollten insbesondere lokale
Neuroendokrin, Basaloid, Lymphoepitheliom-ähnlich,
Symptome wie Hämoptysen, eine Veränderung
Klarzellig, Rhabdoider Phänotyp)
des Hustens oder Thoraxschmerzen eine
Adenosquamös
zusammen 5 %
sofortige symptomorientierte Diagnostik ausSonstige und unklassifizierbare Karzinome
lösen.
Tabelle 1: Häufigkeit der Symptome von Bronchialkarzinomen
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Tabelle 3: Stadieneinteilung von Bronchialkarzinomen nach der
internationalen TNM-Klassifikation (modifiziert nach [4])
T
TX
T0
Tis
T1
T2
T3
T4
N
NX
NO
N1
N2
N3
M
MX
M0
M1
Primärtumor
Zytologischer Malignomnachweis, negativer Tumornachweis in Bildgebung oder Endoskopie
Kein Tumornachweis
Carcinoma in situ
Tumorgröße3 cm,keineBeteiligung des Hauptbronchus
Tumorgröße 3 cm oder Befall Hauptbronchus 2 cm
distal der Hauptkarina oder Invasion viszerale Pleura oder
Teil-Atelektase/obstruktive Pneumonie nicht der ganzen
Lunge
Direkte Invasion Brustwand, Zwerchfell, parietales
Perikard oder mediastinale Pleura, Hauptbronchusbefall
< 2 cm distal der Hauptkarina, diese nicht befallen;
komplette Atelektase/obstruktive Pneumonie der ganzen
Lunge
Direkte Invasion von Mediastinum, Herz, großen Gefäßen, Trachea, Ösophagus, Wirbelkörper, Karina, maligner Pleura- oder Perikarderguss; Satellitenmetastase im
tumortragenden Lungenlappen
Lymphknotenbefall
Regionale Lymphknoten nicht beurteilbar
Kein Lymphknotenbefall
Befall ipsilateraler peribronchialer/hilärer Lymphknoten
Befall ipsilateraler mediastinaler/subkarinaler Lymphknoten
Befall kontralateraler mediastinaler/hilärer Lymphknoten,
Befall ipsi-/kontralateraler Skalenus- oder supraklavikulärer Lymphknoten
Metastasierung
Fernmetastasen nicht beurteilbar
Keine Fernmetastasen
Fernmetastasen, intrapulmonale Metastasen außerhalb
des tumortragenden Lungenlappens
dung (hier nach (26)). Letztere wird jedoch nicht von
allen Gruppen einheitlich verwendet. Daher sollte in Zukunft die Klassifizierung zugunsten der internationalen
und einheitlichen Stadieneinteilung der UICC (Stadien I
bis IV) erfolgen (Tabelle 4) .
Staging/Diagnostik
Für das Staging bei Verdacht auf Bronchialkarzinom sind
die in Tabelle 5 aufgeführten Untersuchungen erforderlich und empfohlen.
Kleinzelliges Bronchialkarzinom
Die Tendenz Kleinzelliger Bronchialkarzinome zu früher
lymphogener und hämatogener Metastasierung und die
hohe Proliferationsrate mit einer Tumorverdopplungs-
92
Tabelle 4: Stadieneinteilung der UICC
Stadium
UICC
TNM-Klassifikation Stadien (nach (26)
nur SCLC)
IA
T1
N0
M0
VLD
IB
T2
N0
M0
VLD
IIA
T1
N1
M0
VLD
IIB
T2
T3
N1
N0
M0
M0
T3
N0
M0
LD
VLD ohne Brustwandinfiltration
LD
bei Brustwandinfiltration
IIIA
T1-3 N2
T3
N1
M0
M0
LD
LD
IIIB
T1-3 N3
M0
LD
T1-3 N3
M0
ED I
N0-3 M0
N0-3 M0
LD
ED I
T4
T4
IV
T1-4 N0-3 M1
LK kontralateral hilär
oder mediastinal
LK ipsi- oder kontralateral supraklavikulär
wie LD + maligner
Pleura- oder Perikarderguss, Pleurakarzinose,
Vena cava-Syndrom,
Rekurrens-Parese
ED II Metastasen kontralaterale Lunge und/
oder sonstige hämatogene Metastasierung
EDII A Fernmetastasen nur in
einem Organ
EDIIB Fernmetastasen in
mehreren Organen
zeit von wenigen Tagen bis Wochen erfordern ein frühzeitiges und umfassendes Therapiekonzept.
Die Behandlung richtet sich sowohl auf die lokale Tumorkontrolle als auch gegen die gerade bei kleinzelligen
Bronchialkarzinomen frühzeitig vorhandenen lokoregionären und Fernmetastasen.
In etwa 70 % der Fälle besteht bereits bei Diagnosestellung eine Fernmetastasierung (Stadium IV, Extensive
Disease II). Die Erkrankung ist in diesen Fällen als systemisch zu betrachten, der Therapieplan hat dies zu berücksichtigen. Das Kleinzellige Bronchialkarzinom ist
wegen seines geringen Differenzierungsgrades sehr chemo- und strahlensensibel. Trotz hoher initialer Ansprechraten sind allerdings die Effekte einer Lebensverlängerung und besseren Lebensqualität nur von kurzer
Dauer. Unbehandelt beträgt die mediane Überlebenszeit
im Stadium der Limited Disease 11 bis 14 Wochen, im
Stadium Extensive Disease nur 5 bis 7 Wochen (5). Aktuelle Daten hierzu existieren nicht, da immer eine spezifische Tumortherapie angestrebt werden sollte und
unbehandelte Patienten eine Seltenheit darstellen müssen. Auch heute noch versterben allerdings mehr als
90 % der behandelten Patienten aller Tumorstadien im
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Tabelle 5: Empfohlene Untersuchungen für das Staging bei
Bronchialkarzinomen
des Primärtumors und/oder der lokoregionären/Fernmetastasen sollte ein Wechsel auf ein Alternativprotokoll angestrebt werden.
Untersuchung
Allgemein
Anamnese
Körperliche Untersuchung
Routinelabor
Tumormarker als Screening nicht geeignet
T (Primärtumor) Röntgen-Thorax in zwei Ebenen
CT-Thorax
Bronchoskopie mit Stufenbiopsien
Videoassistierte Thorakoskopie
Thorakotomie
N (Lymphknoten) CT-Thorax
invasives Staging bei LK > 1 cm durch
geeignete Techniken bei geplanter OP
(z. B. Bronchoskopie, Mediastinoskopie,
VideoassistierteThorakoskopie,Thorakotomie)
PET im Rahmen von Studien
M (Metastasen)
MRT/CT Schädel bei geplanter OP
Sonographie Abdomen
CT Leber unter Einschluss Nebennieren
Skelettszintigraphie
KM-Biopsie bei SCLC (ggf. Guide durch
Skelettszintigraphie, uneinheitliche
Empfehlung, z. B. bei AP-Erhöhung, Blutbildveränderungen)
Zusammenhang mit dem rekurrierenden/progredienten
Brochialkarzinom. Diese Daten haben sich trotz intensiver Forschung der vergangenen Jahre nicht wesentlich
verbessern lassen. Eine Verbesserung der Prognose kann
unter Umständen durch die Einführung neuer Chemotherapeutika, die derzeit in klinischen Studien geprüft
werden, erwartet werden.
Chemotherapie: First Line-Therapie
Stadium I bis IV
Die aktuelle Therapie des Kleinzelligen Bronchialkarzinoms aller Tumorstadien (I bis IV) basiert auf der Durchführung einer Polychemotherapie über 4–6 Zyklen. Es
gibt keine Chemotherapie-Kombination, die als einziger
Standard anzusehen ist. Etablierte Therapieprotokolle
sind Kombinationen aus Cisplatin + Etoposid (PE), Carboplatin + Etoposid (CE); Adriamycin/Epirubicin + Cyclophosphamid + Vincristin (ACO bzw. EpiCO). Der am häufigsten in internationalen Studien eingesetzte Referenzarm ist die Kombination von Cisplatin und Etoposid (6).
Die Wahl des Therapieprotokolls erfolgt unter Berücksichtigung des unterschiedlichen Nebenwirkungsprofils
bzw. der Toxizitäten der Einzelsubstanzen und der Komorbidität des Patienten. Eine Erfolgskontrolle (Bildgebung) in potentiell kurativen Stadien erfolgt jeweils vor
dem nächsten Therapiezyklus. Bei Nicht-Ansprechen
Stadium IIIB bis IV (Extensive Disease)
Die Therapiestrategie im Stadium (IIIB bis) IV (palliativer
Ansatz) richtet sich insbesondere nach dem klinischen
Befinden des Patienten und der Entwicklung tumorassoziierter Symptome (Dyspnoe, Husten, Hämoptoe).
Grundsätzlich gilt bei der Behandlung von Patienten
außerhalb von Therapieprotokollen, dass in allen Stadien
eine Dosisreduktion und eine Verlängerung der Zeitabstände zwischen den Therapiezyklen, die eine Selektionierung therapieresistenter Zell-Linien begünstigen
können, vermieden werden sollte. Eine Erhaltungstherapie nach sechs Zyklen Chemotherapie hat mit heutigen
Therapeutika keinen Stellenwert (Übersicht in [7]). Dosissteigerungen der bisherigen Standardtherapien konnten in klinischen Prüfungen bei signifikant höherer Toxizität keinen erkennbaren Vorteil in Bezug auf Langzeitüberleben erbringen. Inwieweit die Steigerung der Dosisdichte zu einer Verbesserung der Langzeitergebnisse
führt, ist noch offen und wird innerhalb von klinischen
Studien überprüft. Monotherapien in der FirstLine-Therapie sind obsolet, ebenso scheint auch eine Kombination mit mehr als drei Chemotherapeutika z. B. im Rahmen von Dosis-intensivierten Protokollen keinen Überlebensvorteil zu erbringen (7, 8, 9). Auch der Einsatz von
alternierenden Therapieschemata mit unterschiedlichen, nicht kreuzresistenten Substanzen bringt keine
Vorteile, wie zuletzt auch für die Kombinationen Cisplatin/Etoposid alternierend mit Topotecan in jeweils drei
Zyklen gezeigt (10).
Der Stellenwert einer Hochdosis-Chemotherapie mit
autologem oder allogenem Stammzellsupport ist nach
wie vor umstritten. Eine eindeutige Dosis-Wirkungsbeziehung für die Chemotherapie beim SCLC liegt nicht
vor (11), so dass myeloablative Therapiestrategien nur
innerhalb von klinischen Studien durchgeführt werden.
Eine Verbesserung der Therapieergebnisse ist beim SCLC
entscheidend von der Entwicklung neuer Substanzen
abhängig. Zwei neue Substanzen (Topoisomerase I Inhibitor CPT11, Topoisomerase I Inhibitor Topotecan, in
Kombination mit Etoposid oder Cisplatin) werden derzeit innerhalb von klinischen Studien überprüft. Nach
erfolgreicher Testung innerhalb von Phase-II-Studien bei
therapierefraktären SCLC wurde der Topoisomerase I
Inhibitor CPT11 in Kombination mit Cisplatin gegen die
First-Line-»Standard«-Therapie Cisplatin-Etoposid in einer Phase-III-Studie bei japanischen Patienten mit metastiertem SCLC geprüft. Noda et al. (27) konnten einen
signifikanten Unterschied im Überleben mit einer Steigerung des medianen Überlebens von 9,4 auf 12,8 Mo-
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Hausärztliche Onkologie
nate nachweisen. Diese Daten lassen vermuten, dass die
Kombination von Cisplatin mit CPT 11 deutlich wirksamer ist als bisherige Kombinationstherapien. Dies wird
derzeit in den USA und Europa innerhalb von Phase-IIIStudien überprüft.
Chemotherapie können gezielt der Primärbefund oder
lokoregionäre und Fernmetastasen bestrahlt werden.
Operation
Stadium I-IIIA (Very Limited und Limited Disease)
Second Line-Therapie
Lokalrezidive oder erneut auftretende Metastasen nach
erreichter Vollremission werden bei ansonsten gutem
Befinden erneut mit einer Chemotherapie behandelt. Bei
Patienten mit zuvor anhaltender Remission von mehr als
sechs Monaten kann die initial gewählte Chemotherapie
erneut zum Einsatz kommen. Bei Rezidiven oder Tumorprogress in einem kürzeren Intervall sollte eine nichtkreuzresistente Chemotherapie zum Einsatz kommen
(z. B. Wechsel ACO/EpiCO – PE/CE vice versa). Topotecan
ist für die Second Line-Therapie des SCLC zugelassen.
Radiotherapie
Stadium I-IIIA (Very Limited und Limited Disease)
Die Radiotherapie ist weiterhin wesentlicher Bestandteil
des Therapiekonzeptes bei Patienten mit SCLC. Neben
der systemischen Chemotherapie ist in den Stadien mit
potentiell kurativem Ansatz (Stadium I bis IIIA) gerade
die lokale Tumorkontrolle von großer Bedeutung. Obwohl in Deutschland bisher nicht flächendeckend umgesetzt, ist die simultane Radiochemotherapie der alleinigen Chemotherapie und der sequentiellen Chemotherapie gefolgt von der Radiotherapie überlegen, wie eine
aktuelle Studie aus Japan erneut demonstriert (12) und
von Thomas kürzlich zusammengefasst (13). Eine
Hyperfraktionierung der Einzeldosen mit 2x täglicher
Bestrahlung und simultaner Chemotherapie scheint
einen positiven Effekt auf das Langzeitüberleben auszuüben (14).
Patienten mit limited disease SCLC, die nach der ChemoStrahlentherapie eine Vollremission erzielt haben, sollten heute standardmäßig eine prophylaktische (besser:
adjuvante) (PCI) Schädelbestrahlung erhalten. In einer
Metaanlyse von Aupérin et al. (15) wurden 987 Patienten
ausgewertet, die eine komplette Remission nach Initialtherapie erzielt hatten. Die PCI verbesserte signifikant
das Gesamtüberleben, die 3-Jahres-Überlebensrate
wurde um 5,4 % erhöht, das Risiko für das Auftreten von
Hirnmetastasen halbiert.
Stadium IV (Extensive Disease)
Patienten im Stadium IV profitieren von lokaler Strahlentherapie ›am Ort der Not‹. Neben der notwendigen
94
Zur lokoregionären Tumorkontrolle der Stadien I und II
(IIIA) kann auch beim SCLC eine Operation empfohlen
werden, diese kann als Standard zumindest im Stadium
I (T1-2N0M0) angesehen werden. Sie sollte jedoch immer begleitet sein von adjuvanter oder neoadjuvanter
Chemotherapie. Der Einsatz postoperativer Radiotherapie nach R0-Resektion ist nicht belegt. Derzeitige Empfehlungen beeinhalten die adjuvante Strahlentherapie
ab N2-Status und bei einer R1/2-Resektion. Bei Erreichen
einer kompletten Remission ist eine prophylaktische
Schädelbestrahlung indiziert.
Stadium IIIB bis IV (Extensive Disease)
In ausgewählten Fällen ergibt sich auch in fortgeschrittenen Stadien die Indikation zu palliativer Operation.
Tumorzerfall mit Aspirationsgefahr, nicht beherrschbare
Tumorblutungen, Schmerzen durch Tumorinfiltration
z. B. der Thoraxwand können solche Indikationen darstellen. Die Entwicklungen im Bereich endobronchialer
Interventionen mittels Bronchoskopie (Laser, Brachytherapie, Stentversorgung) verdrängen die klassische Chirurgie zunehmend aus diesem Bereich. Im Bereich der
Mikrochirurgie treffen die Weiterentwicklungen beider
Zugangswege in Zukunft aufeinander und werden sich
sicherlich ergänzen.
Therapie des Nicht-Kleinzelligen
Bronchialkarzinoms
Die Therapie des Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinoms erfolgt in Abhängigkeit der Stadien, die Prognose
ist abhängig vom klinischen und vom pathologischen
Stadium. Im Folgenden werden inbesondere aktuelle
Entwicklungen hervorgehoben, da besonders die Therapie der lokalisierten Stadien im Fluss ist und durch die
ersten »targeted« Therapieansätze Fortschritte in der
Behandlung des NSCLC in der nächsten Zeit zu erwarten
sind (s. u.).
Therapie der frühen Stadien I und II
Standardtherapie der frühen Stadien des Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) ist nach wie vor die
Operation. Durch Optimierung der operativen Techniken, des perioperativen Managements und der präoperativen Selektion hat sich die perioperative Mortalität
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Hausärztliche Onkologie
Tabelle 6: 5-Jahres-Überlebensrate für die einzelnen Stadien des
Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinoms (4)
Stadium Therapie
5-Jahres5-JahresÜberlebensrate Überlebensrate
cTNM
pTNM
IA
IB
IIA
IIB
IIIA
61 %
38 %
34 %
23 %
13 %
67 %
57 %
55 %
39 %
24 %
3–7 %
1%
–
–
IIIB
IV
Operation
Operation
Operation
Operation
Op./Radiotherapie
(Op.)/RTx-CTx
CTx
verbessert. Die 5-Jahres-Überlebensrate für die einzelnen Stadien ist in Tabelle 6 angegeben (modifiziert nach
Mountain [4]). Der Unterschied in der 5-J-ÜL-Rate zwischen den klinischen und pathologischen Stadien reflektiert die Unsicherheit des präoperativen Stagings, die
dazu führt, dass das klinische Stadium eines signifikanten Anteils von Patienten niedriger ist als das durch die
Operation erhobene pathologische Stadium.
Wie aus Tabelle 6 hervorgeht, sind auch in den frühesten
Stadien die Therapieergebnisse nicht zufriedenstellend.
Dies hängt mit der hohen lokalen, insbesondere aber systemischen Rezidivrate des NSCLC zusammen. Selbst im
pathologischen Stadium I erleiden 20 % der Patienten
eine systemische Metastasierung und 7 % ein lokales Rezidiv (16). Im Stadium II liegt die Rezidivrate bei 55 %,
hiervon sind 43 % systemische Rezidive und 12 % Lokalrezidive (17). Diese Daten belegen, dass leider auch die
limitierten Stadien (d. h. Stadien I und II) des NSCLC häufig eine systemische Erkrankung sind. Die adjuvante
Chemotherapie in den Stadien I und II wurde in vielen
prospektiv randomisierten Studien überprüft und hat
sich als Standardtherapie beim NSCLC im Gegensatz zum
Mammakarzinom nicht etabliert (18). Eine postoperative Radiotherapie ist ebenfalls nicht gesichert, wie aus
der PORT-Analyse hervorgeht (19).
Zusammenfassend …
ist die Standardtherapie in den lokal limitierten Stadien des
NSCLC nach wie vor die Operation. Allerdings sind bereits im
Stadium IB die Langzeitüberlebensraten so schlecht, dass
neue Therapiemodalitäten dringend zum Einsatz kommen
sollten. Insbesondere präoperative Chemotherapie-Verfahren sind potentiell in der Lage, die Langzeitprognose der Patienten in den limitierten Stadien zu verbessern. Induktionstherapie in den Stadien I und II, genauso wie auch adjuvante
Chemotherapie im Stadium I und II sind jedoch derzeit kein
Standard und sollten ausschließlich in kontrollierten Therapiestudien eingesetzt werden.
Therapie der lokal fortgeschrittenen Stadien IIIA
und IIIB
Die Prognose in den lokal fortgeschrittenen Stadien IIIA
und IIIB ist schlecht und bedarf dringend der Verbesserung. Etwa 1/3 aller Patienten werden in den lokal fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert. Die R0-Resektionsrate
im Stadium IIIA beträgt nicht mehr als 50 %, im Stadium
IIIB liegt sie unter 30 %, die systemische Rezidivrate in beiden Stadien beträgt bis 80 %. Obwohl das NSCLC IIIA mit
einer N2-Erkrankung häufig technisch operabel ist, profitieren Patienten mit dieser Krankheitsausbreitung von einer Operation nicht. Eine adjuvante Radiotherapie, die bei
einer N2-Erkrankung Standard ist, führt zwar zu einer
Verbesserung der lokalen Kontrolle, nicht jedoch zu einer
Verbesserung der Langzeitüberlebensrate (19). Auch eine
adjuvante Chemotherapie oder eine adjuvante RadioChemotherapie führt zu keinen statistisch signifikanten
Unterschieden in der Langzeitprognose (18).
Ein weiterer Ansatz im Stadium IIIA und auch im Stadium IIIB ist eine Induktionstherapie, die aus einer Kombination von Chemotherapie und Radiotherapie besteht.
Mithilfe der Positronen-Emissions-Tomographie (nichtinvasive Methode der Prädiktion des Ansprechens nach
Induktionstherapie) konnte gezeigt werden, dass Patienten, die in der PET eine metabolische Remission hatten,
ein statistisch höheres rezidivfreies Überleben und Gesamtüberleben aufwiesen als Patienten, die in der PET
keine metabolische Remission aufwiesen (20). Diese Daten werden von einer belgischen Gruppe bestätigt (21).
Erstmalig ist es somit möglich, nach einer Induktionstherapie Patienten zu identifizieren, die eine günstige
Prognose aufweisen und die vermutlich von einer Operation nach Induktionstherapie profitieren.
Bei Patienten mit nicht operablem Stadium III (Stadium
IIIB oder Stadium III medizinisch inoperabel) ist die Standardtherapie eine kombinierte Radio-Chemotherapie.
Zusammenfassend …
ist die Prognose der lokal fortgeschrittenen NSCLC Stadium
IIIA und IIIB schlecht. Die Patienten in gutem Zustand, die
medizinisch operabel sind, sollten in Zentren vorgestellt werden und innerhalb von Therapiestudien mit multimodalen
Konzepten behandelt werden. Patienten in schlechterem Zustand und Patienten, die medizinisch oder technisch nicht
operabel sind, sollten einer kombinierten Chemotherapie
und Radiotherapie zugeführt werden.
Therapie des NSCLC Stadium IV
Bei Patienten in gutem Allgemeinzustand (PS WHO 0, 1)
besteht eine klare Indikation zu einer palliativen Chemotherapie mit dem Ziel, die Überlebenszeit zu verlängern und die Lebensqualität zu verbessern (18).
Z. Allg. Med. 2003; 79: 90–97. © Hippokrates Verlag in MVS Medizinverlage Stuttgart GmbH & Co. KG, Stuttgart 2003
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Hausärztliche Onkologie
Zusammenfassend …
sollte der therapeutische Nihilismus bei Patienten mit NSCLC
im Stadium IV der Vergangenheit angehören. Es besteht für
Patienten mit einem guten PS eine klare Indikation zu einer
Platin-haltigen Zweierkombinationstherapie mit einer neuen
Substanz (Docetaxel, Gemcitabine, Navelbine, Paclitaxel).
Bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand und bei älteren Patienten ist eine Navelbine- oder Gemcitabine-Monotherapie belegt.
Obwohl Therapieempfehlungen für das Stadium IV gemacht
werden können und 1-Jahres-Überlebensraten von 30–40 %,
mediane Überlebensraten von mehr als zehn Monaten erzielt
werden können, sind die Ergebnisse nach wie vor nicht zufriedenstellend. Daher gilt auch im Stadium IV, dass Patienten möglichst im Rahmen von Therapiestudien in engere
Kooperation mit Zentren, die sich an Therapiestudien beteiligen, behandelt werden sollen.
Zweitlinientherapie
Die besseren Ergebnisse und die Verringerung der
Nebenwirkungen durch die palliative Therapie des NSCLC
Stadium IV führen dazu, dass immer häufiger Patienten
im Rezidiv eines NSCLC einer Zweitlinientherapie zugeführt werden können. Aufgrund von zwei prospektiv randomisierten Phase-III-Studien ist eine Zweitlinientherapie mit Docetaxel derzeit als Standardtherapie für Patienten in gutem Allgemeinzustand und rezidiviertem
oder refraktärem NSCLC zu empfehlen (28, 29).
Targeted Therapie
Unter targeted Therapie versteht man die gezielte Beeinflussung eines Gens oder Proteins, das am malignen Phänotyp einer »Krebszelle« beteiligt ist. Das bei NSCLC am
weitesten erforschte »target« ist der EGFR (epidermal
growth factor receptor). EGFR, ein Mitglied der Erb-Familie, ist auf etwa 80 % der NSCLC exprimiert, vermittelt
anti-apoptotische Signale und ist an der Proliferation,
Metastasierung und Neoangiogenese beteiligt. In vitro
führte die Inhibition von EGFR zu einem Proliferationsstopp bei Zelllinien. In Tierexperimenten wurde die
Wachstumsrate von transplantierten Tumoren signifikant gehemmt und die zytostatische Wirkung von Chemotherapeutika synergistisch beeinflusst.
Neben Antikörpern gegen EGFR wie IMC-C225 wurden
zwei »small drugs«, ZD1839 und OSI 774 entwickelt.
ZD1839 wurde in zwei Phase-II-Studien als Rezidivtherapie eingesetzt (22, 23). Diese Daten führten erstaunlicherweise zu einer Zulassung von Iressa in Japan, die
Substanz ist derzeit in Europa und USA wegen fehlender
Phase-III-Daten nicht zugelassen.
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Nachdem präklinische Daten synergistische Effekte zwischen ZD1839 und Chemotherapeutika gezeigt hatten,
wurden zwei prospektiv randomisierte Studien initiiert,
in denen die Effektivität einer Kombination von ZD1839
mit einer Standardchemotherapie überprüft wurde. In
der INTACT 1 Studie wurde die Kombinationstherapie
Gemcitabine und Cisplatin, in der INTACT 2 Studie Paclitaxel und Carboplatin jeweils mit und ohne ZD1839
überprüft. In beiden Studien waren alle Endpunkte (Ansprechen, krankheitsfreies Überleben, Zeit bis zum Progress, Überleben) identisch, so dass eine Kombination
Chemotherapie und ZD1839 derzeit nicht empfohlen
werden kann (24, 25).
Verbesserung des »Disease Management«
In den nächsten Jahren dürfte eine Reihe von Substanzen
entwickelt werden, die in die essentiellen Signalwege
der malignen Transformation bei Lungentumoren eingreifen. Der Erfolg dieser Substanzen wird sich nur in klinischen Studien nachweisen lassen, die in dafür spezialisierten Zentren durchgeführt werden. Mit der Entwicklung von »targeted« Therapien wird es entscheidend
sein, eine enge Vernetzung zwischen allen beteiligten
Ärzten aufzubauen. Dazu wurde an der Universität Göttingen eine interdisziplinäre Ambulanz eingerichtet, in
der ausschließlich Patienten mit Bronchialkarzinomen
vorgestellt werden. In dieser Interdisziplinären Lungenkarzinom-Ambulanz (ILKA) werden die Patienten in einer interdisziplinären Konferenz unter Beteiligung der
Universitätsabteilungen für internistische Onkologie,
Strahlentherapie, Thoraxchirurgie und Pneumologie sowie des akademischen Lehrkrankenhauses Weende besprochen, um zeitnah die weiteren Schritte von Diagnostik und Therapie festzulegen. Wir hoffen, damit ein attraktives Angebot für zuweisende Kollegen zu machen
im Sinne einer Verbesserung der interdisziplinären Versorgung von Patienten mit Bronchialkarzinom.
Literatur
1. Scagliotti GV: Symptoms, signs and staging of lung cancer. In:
Spiro SG (Eds): Lung Cancer, vol. 6. Sheffield, Eur Resp Soc Journals
Ltd, 2001: 86
2. Henschke CI et al.: Early Lung Cancer Action Project: overall design and findings from baseline screening. Lancet 1999; 354: 99
3. Travis W, Colby T, Corrin B: Histologic typing of lung and pleural
tumors-The World Health Organization (WHO) Classification of
lung cancer. 1999
4. Mountain C: Revisions in the International System for Staging
Lung Cancer. Chest 1997; 111: 1710
5. Livingston RB: Small cell carcinoma of the lung. Blood 1980: 56:
575
6. Paesmans M et al.: Etoposide (VP16) and Cisplatin (CDDP) merit
their key role in chemotherapy (CT) for small cell lung cancer
Z. Allg. Med. 2003; 79: 90–97. © Hippokrates Verlag in MVS Medizinverlage Stuttgart GmbH & Co. KG, Stuttgart 2003
Hausärztliche Onkologie
(SCLC): a meta-analysis with a methodology assessment, by the
European Lung Cancer Working Party. Proc. ASCO 1999; 18: 474a
7. Schütte W: Chemotherapy as treatment of primary and recurrent small cell lung cancer. Lung Cancer 2001; 33 Suppl 1: 99
8. Ardizzoni A et al.: Standard versus intensified chemotherapy
with granulocyte colony-stimulating factor support in small-cell
lung cancer: a prospective European Organization for Research and
Treatment of Cancer-Lung Cancer Group Phase III Trial-08923. J
Clin Oncol 2002; 20: 3947
9. Pujol JL et al.: Dose-intensity of a four-drug chemotherapy
regimen with or without recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in extensive-stage small-cell lung
cancer: a multicenter randomized phase III study. J Clin Oncol
1997; 15: 2082
10. Mavroudis D et al.: Cisplatin-etoposide alternating with
topotecan in patients with extensive stage small cell lung cancer
(SCLC). A multicenter phase II study. Lung Cancer 2002; 38: 59
11. Klasa RJ, Murray N, Coldman AJ: Dose-intensity meta-analysis
of chemotherapy regimens in small-cell carcinoma of the lung. J
Clin Oncol 1991; 9: 499
12. Takada M et al.: Phase III study of concurrent versus sequential
thoracic radiotherapy in combination with cisplatin and etoposide
for limited-stage small-cell lung cancer: results of the Japan
Clinical Oncology Group Study 9104. J Clin Oncol 2002; 20: 3054
13. Thomas M: Empfehlungen zur Therapie des Bronchialkarzinoms.
Pneumologie 2002; 56: 113
14. Turrisi AT et al.: Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N Engl J Med 1999; 340: 265
15. Auperin A et al.: Prophylactic cranial irradiation for patients
with small-cell lung cancer in complete remission. Prophylactic
Cranial Irradiation Overview Collaborative Group. N Engl J Med
1999; 341: 476
16. Martini N et al.: Incidence of local recurrence and second
primary tumors in resected stage I lung cancer. J Thorac Cardiovasc
Surg 1995; 109:120
17. Martini N et al.: Survival after resection of stage II non-small
cell lung cancer. Ann Thorac Surg 1992; 54: 460
18. Stewart L, Pignon J: Chemotherapy in non-small cell lung
cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients
from 52 randomised clinical trials. Br Med J 1995; 311: 899
19. Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: systematic review and meta-analysis of individual patient data from
nine randomised controlled trials. PORT Meta-analysis Trialists
Group. Lancet 1998; 352: 257
20. Griesinger F et al.: FDG-PET after induction chemotherapy in
NSCLC IIIA and IIIB is highly predictive for disease-free survival in
the group of CT-responders. J Cancer Res Clin Oncol 2002; 128
(Suppl 1): 76
21. Vansteenkiste JF et al.: Potential use of FDG-PET scan after induction chemotherapy in surgically staged IIIa-N2 non-small-cell
lung cancer: a prospective pilot study. The Leuven Lung Cancer
Group. Ann Oncol 1998; 9: 1193
22. Fukuoka M et al.: Final results from a phase II trial of ZD 1839
(Iressa) for patients with advanced non-small-cell lung cancer
(IDEAL1). Proc ASCO 2002; 21: 298a
23. Kris M et al.: A phase II trial of ZD1839 (Iressa) in advanced
non-small cell lung cancer (NSCLC) patients who had failed platinum- and docetaxel-based regimens (IDEAL2). Proc ASCO 2002;
21: 292a
24. Johnson D et al.: ZD1839 (Iressa) in combination with paclitaxel and carboplatin in chemotherapy naive patients with advanced NSCLC: results from a phase III clinical trial (INTACT2). Ann
Oncol 2002; 13: 127
25. Giaccone D et al.: A phase III clinical trial of ZD1839 (Iressa) in
combination with gemcitabine and cisplatin in chemotherapy naive patients with advanced NSCLC. Ann Oncol 2002; 13, Supp 5: 2
26. Havemann K, Wolf M: Das Kleinzellige Bronchialkarzinom.
Educational der Deutschen Krebsgesellschaft 1996; 22: 10
27. Noda K et al.: Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med
2002; 346: 85
28. Shepherd FA et al.: Prospective randomized trial of docetaxel
versus best supportive care in patients with non-small-cell lung
cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J
Clin Oncol 2000; 18: 2095
29. Fossella FV et al.: Randomized phase III trial of docetaxel versus vinorelbine or ifosfamide in patients with advanced nonsmall-cell lung cancer previously treated with platinum-containing chemotherapy regimens. The TAX 320 Non-Small Cell Lung
Cancer Study Group. J Clin Oncol 2000; 18: 2354
Zur Person
PD Dr. med. F. Griesinger,
Abteilung Hämatologie und Onkologie,
Universität Göttingen. Oberarzt in der
Abteilung, zuständig für die Interdisziplinäre Kurzzeitonkologie und die RoutineLabore. Schwerpunkte: Klinische Untersuchungen zur Behandlung von NichtKleinzelligen und Kleinzelligen Bronchialkarzinomen mit Schwerpunkt auf Induktionstherapie.
Präklinische Untersuchungen des Einflusses von Tumoroxygenierung auf die Therapie im Tiermodell inklusive innovativer Imaging-Verfahren. Klinische Untersuchungen zur Radioimmuntherapie bei Lymphomen. Molekularbiologische
Untersuchungen bei Leukämien und Lymphomen.
Z. Allg. Med. 2003; 79: 90–97. © Hippokrates Verlag in MVS Medizinverlage Stuttgart GmbH & Co. KG, Stuttgart 2003
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