Meckel-Gruber-Syndrom (MKS)

Information zur Diagnostik: Meckel-Gruber-Syndrom (MKS)
Häufigkeit und Genetik:
Inzidenzen: 1:135.000 (Deutschland), autosomal rezessiv
OMIM:
Genorte:
Gene:
#249000, #607361, #611134, #612284
17q23 (MKS1), 8q21-q22 (MKS3), 12q21 (MKS4), 4p15 (MKS6)
MKS1 (OMIM *609883), MKS3 (OMIM *609884), MKS4 (OMIM *610142), MKS6 (OMIM
*612013), weitere Gene siehe http://omim.org/
Klinik und Pathogenese:
Das Meckel-Gruber-Syndrom (MKS) zählt zu den primären Ziliopathien, bei denen eine Fehlfunktion der
primären Zilien bzw. Basalkörper zu unterschiedlichen Entwicklungsstörungen führt. Viele der beteiligten
Proteine interagieren miteinander und bilden somit ein komplexes Netzwerk. Beim MKS stehen frühembryonale Fehlbildungen, wie zystisch-dysplastische Nierenveränderungen mit Organvergrößerung (100%),
eine okzipitale Meningoenzephalozele (63-89%) sowie eine postaxiale Polydaktylie (55-85%), im Vordergrund und werden deshalb in der Regel durch pränatale Ultraschalluntersuchungen ab dem 2. Trimenon
erkannt. Aufgrund des Schweregrads der Symptome versterben die meisten Kinder intrauterin oder perinatal. Wird eine pathoanatomische Untersuchung durchgeführt, kann außerdem oftmals eine kongenitale
Leberfibrose (Duktalplattenmalformation mit portaler Fibrose, 32-100%) nachgewiesen werden. Weitere
Fehlbildungen sind z. B. eine Mikrozephalie, Anenzephalie, Dandy-Walker-Malformation, Spaltbildungen,
Klumpfüße, Herzfehler oder Augenfehlbildungen. Die klinischen Übergänge zu anderen Ziliopathien, v. a.
zum Joubert-Syndrom und zum pränatal manifesten Bardet-Biedl-Syndrom sind fließend.
Diagnostik:
Mutationen in zahlreichen Ziliengenen können ein MKS verursachen. Dabei verhalten sich die verschiedenen Ziliopathien teils allelisch zu einander, ferner sind modifizierende Gene mit Einfluss auf die phänotypische Ausprägung beschrieben.
Mutationsdetektionsraten für das Meckel-Gruber-Syndrom wurden bis dato in der Literatur nicht systematisch zusammengestellt. Für die europäische Bevölkerung kann nach aktuellem Kenntnisstand (Okt.
2012) folgende Mutations-Verteilung abgeleitet werden:
MKS1: 35%, MKS3: 25%, MKS4: 15%, MKS6: 15%.
Bei etwa 20% der Familien kann derzeit keine Mutation in den bekannten Genen nachgewiesen werden.
Material:
 2 - 5 ml EDTA-Blut bei Kindern, 5 - 10 ml EDTA-Blut bei Erwachsenen, DNA-Proben oder Gewebe (nach Absprache, evtl. auch Paraffin-Material).
 Begleitschein/Auftrag mit klinischen Angaben und Fragestellung, Ansprechpartner und vollständiger Anschrift, unterschriebener Einverständniserklärung der untersuchten Personen bzw.
bei Kindern deren Eltern oder Betreuern,
 Laborüberweisungsschein (Muster 10) bei ambulanten Patienten, ausgestellt von niedergelassenen Allgemeinmedizinern, Kinder- und Frauenärzten, Internisten, Humangenetikern oder Neurologen bzw. Angaben zur Kostenübernahme bei Privatpatienten. Humangenetische Leistungen
sind nicht budgetiert, bei Eintrag der Ausnahmekennziffer 32010!
Methodik:
- Stufendiagnostik:
• Stufe 1: Next-Generation-Sequencing-basierte Panel-Analytik der Gene MKS1 (18 kodierende
Exons), MKS3 (28 kodierende Exons), MKS4 (53 kodierende Exons) MKS6 (36 kodierende
Exons)
• Stufe 2: Analytik der weiteren bekannten MKS-Gene mittels PCR und anschließender SangerSequenzierung nach abnehmenden Mutationsfrequenzen oder in Abhängigkeit von phänotypischen Besonderheiten
-
Bei bekannter Blutsverwandtschaft oder mehreren Betroffenen in der Familie: Homozygotie-Screening
mittels SNP-Array bzw. Kopplungsanalytik mit Gen-flankierenden Mikrosatellitenmarker mit anschließender gezielter Genanalytik mittels Sanger-Sequenzierung
Pränatale Diagnostik: Möglich (Rücksprache)
Befundmitteilung: Die Ergebnisse werden nach GenDG dem verantwortlichen Arzt mitgeteilt.
Ansprechpartner:
Dr. rer. medic. Nadina Ortiz Brüchle
+49 − 0241 – 80 80281, [email protected]
Prof. Dr. med. Klaus Zerres
+49 − 0241 – 80 80179, [email protected]
Version: 02 – 29.01.2014