Nr. 65 – Dezember 2014 - Klinik für Rheumatologie

Transcription

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Rheumak linik
U niversit ä t sSpit a l Zürich
65
rheuma
NACHRICHTEN
GASTKOLUMNE
Inhalt
Editorial
2
Impressum
2
Gastkolumne
3
Ein Jahr als Klinikleiter –
Erfahrungen im
Universitätsspital Basel
Kasuistik
6
Fallbericht «vermeintliche
Spondylodiscitis
Schwerpunkt
8
Arthrose: Stellenwert
neuer Therapieansätze
Klinische Studie: Teilnehmer gesucht
Forschung
12
Neuigkeiten vom ACR 2014
Persönlich
19
Publikationen
20
Fort- und Weiterbildung
22
Ein Jahr als Klinikleiter –
Erfahrungen im Universitätsspital Basel
Seite 3
2
editorial
Impressum
Rheuma-Nachrichten
y 22. Jahrgang – Ausgabe Nr. 65
y Auflage: 1000
y Erscheint dreimal pro Jahr
y Erscheinungsdatum: Dezember 2014
ADRIAN CIUREA
Liebe Kolleginnen, liebe Kollegen
Die «100-Tage-Frist» wurde vom amerikanischen Präsidenten
Franklin D. Roosevelt 1933 erstmalig als Redewendung eingeführt. Sie bemisst die Zeitdauer, die Journalisten einem neuen
politischen Amtsinhaber zugestehen um sich einzuarbeiten und
erste Erfolge vorzuweisen. Wir waren grosszügig und haben dem
neuen Lehrstuhlinhaber und Direktor der Klinik für Rheumatologie am Universitätsspital Basel, Professor Diego Kyburz,
ganze zwölf Monate Zeit gegeben. Er präsentiert in der geschätzten Gastkolumne seine bisherigen Erfahrungen als Klinikleiter.
Im klinischen Artikel beschreibt Dr. Lukas Wildi aktuelle
Therapieansätze bei degenerativen Gelenkerkrankungen. Aus der
Forschung berichtet Frau Dr. Britta Maurer über eine neue
Therapiestudie bei Dermatomyositis. Zudem finden Sie eine
Vielzahl von Abstracts zur rheumatologischen Grundlagenforschung, welche von unseren Forscherinnen und Forschern am
diesjährigen amerikanischen Rheumatologie-Kongress (ACR)
in Boston präsentiert wurden. Einer der vielen Highlights war
sicherlich die mit äusserster Spannung erwartete Präsentation von
Frau PD Dr. Caroline Ospelt im Rahmen der Plenary Session
«Discovery 2014»: Endlich gibt es eine mögliche Erklärung für
den klinischen Befund, dass bei der rheumatoiden Arthritis nicht
alle, sondern nur gewisse Gelenke befallen sind.
Im Namen der Redaktion wünsche ich Ihnen viel Vergnügen bei
der Lektüre.
Adrian Ciurea
Redaktion
y Beat A. Michel (Klinikdirektor)
y Pius Brühlmann (Klinik)
y Steffen Gay (Basisforschung)
Autoren dieser Ausgabe
y Gustav Andreisek
PD Dr. med., LA Institut für Radiologie USZ
y Adrian Ciurea
PD Dr. med., Leitender Arzt
y Steffen Gay
Prof. Dr. med., Leitender Arzt
Zentrum Experimentelle Rheumatologie
y Diego Kyburz
Prof. Dr., Professor für Rheumatologie,
Universitätsspital Basel
y Britta Maurer
Dr. med., Oberärztin
y Fabian Schaller
Dr. med., Assistenzarzt
y Lukas Wildi
Dr. med., Oberarzt
Gestaltung, Redaktion, Lektorat
Pomcany’s Marketing AG
Ob. Steingrubenstrasse 4, 4500 Solothurn
Regula Keller
Telefon 032 625 17 17
Fotos
Matthias Schwyn und Daniel Beyeler
Rheumaklinik
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4153 Reinach
IBSA Institut Biochimique SA
6915 Pambio-Noranco
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Rheumaklinik
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Nächste Ausgabe: April 2015
65–2014
3
DIEGO KYBURZ
Ein Jahr als Klinikleiter – Meine Erfahrungen
im Universitätsspital Basel
Nach fast 14 Jahren am UniversitätsSpital Zürich habe ich vor einem Jahr am 1. November 2013 meine Tätigkeit
als Chefarzt und Professor für Rheumatologie am Universitätsspital Basel übernommen.
Der Einstieg in die neue Tätigkeit begann mit einer Herausforderung. Bereits in meiner ersten Arbeitswoche wurde
mir eröffnet, dass der für Frühling 2014 geplante Umzug der
rheumatologischen Poliklinik vom Felix Platter Spital ins Klinikum 2 des Universitätsspitals Basel (USB) auf Mitte Dezember 2013 vorverschoben werde musste. Mit auf vier Wochen
reduzierter Planungszeit mussten sämtliche Sprechstunden
umgebucht werden. Dies war dadurch erschwert, dass sich die
medizinische Universitätspoliklinik (MUP) mitten in einem
grossen Umbau befand und damit die Anzahl der verfügbaren
Sprechzimmer reduziert war. Die Integration unserer ambulanten Sprechstunden in die MUP erforderte eine Vielzahl
von Sitzungen um die Organisationsstruktur festzulegen. In
der ersten Zeit waren auch mehrfach «Feuerwehrübungen»
notwendig, bis sich die Abläufe gefestigt hatten. Für Arbeit
war also gesorgt.
Integration der Rheumatologie im USB
Das USB hat wie andere Universitätsspitäler eine Bereichsstruktur. Die Rheumatologie ist dabei als gleichberechtigte
Klinik zusammen mit den früheren Spezialfächern der Inneren
Medizin im Bereich Medizin angesiedelt. Für mich ist es sehr
erfreulich zu erleben, wie die Kollegen der anderen Fächer
froh sind nun für rheumatologische Fragestellungen direkte
Ansprechpartner im Hause zu haben. Entsprechend hatten
wir von Anfang an eine hohe Zahl von stationären Konsil-
Curriculum Vitae
Education
1983–89Medical School University of Basel,
Switzerland
1990M.D. Degree, University of Basel, Switzerland
Title of thesis: «Malignant Non Hodgkin
Lymphomas: a retrospective analysis»
(Prof. J.P. Obrecht, Prof. R. Obrist)
Positions
2001–05Attending physician (Oberarzt) and researcher, Department of Rheumatology,
University Hospital of Zurich, Switzerland
(Prof. B. Michel, Prof. S. Gay)
2006–2013Attending physician (Leitender Arzt),
head outpatient clinic, Department of
Rheumatology, University Hospital of Zurich,
Switzerland. Lecturer in Rheumatology at the
University of Zurich
Since 11/13Head Division of Rheumatology, University
Hospital Basel, Switzerland
Professional Degrees
Haupteingang Universitätsspital Basel.
1990 M.D.
1997
Board Certification in Internal Medicine
2001
Board Certification in Rheumatology
2005Lecturer in clinical rheumatology at the
University of Zurich (PD)
2011Professor for clinical rheumatology
(Titularprofessor)
2013Professor of rheumatology, University of
Basel
GASTKOLUMNE
4
GASTKOLUMNE
anfragen, die von einer dafür eingeteilten Assistenzärztin
bearbeitet werden. Die Mehrheit der Assistenzärztinnen und
-ärzte arbeitet in den ambulanten Sprechstunden. Auch dort
ist die Auslastung sowohl durch externe Zuweisungen wie
auch Überweisungen aus den anderen Kliniken hoch. Die
Zusammenarbeit mit den anderen Disziplinen der Inneren
Medizin ist bei den häufig interdisziplinären Fällen sehr eng.
Eine langjährige Kooperation besteht zudem auch mit der
Orthopädie und der Wirbelsäulenchirurgie, die seit kurzem
eine selbständige Abteilung ist, sowie mit der Handchirurgie.
Multitasking als Klinikleiter
Was mich überrascht hat, ist die Vielseitigkeit der Aufgabenstellungen im Alltag. Nebst der medizinischen Tätigkeit ist von
Personalfragen über Finanzplanung, Sprechstundenorganisation, Forschungsfragen und der Koordination der Lehre bis
zur Mitarbeit in diversen Kommissionen ein ganzes Spektrum
von Aufgaben zu bewältigen.
Nicht immer ist es einfach sich die nötigen Freiräume zu schaffen für strategische Überlegungen und nicht zuletzt für die
Forschung, die im hektischen Alltag oft zu kurz kommt.
Sehr befriedigend ist jedoch die medizinische Tätigkeit und
die Möglichkeit zusammen mit den Kollegen zur optimalen
Betreuung von Patienten mit komplexen Krankheitsbildern
beizutragen.
Lehre und Weiterbildung
Einblick in die Tagesklinik.
Die Ausbildung von jungen Rheumatologinnen und Rheumatologen auf dem Weg zum Facharzt ist eine sehr lohnende
Aufgabe. Während die universitäre Lehre gut strukturiert ist
und hohe Priorität geniesst, ist die Weiterbildung der Assistenten bei hoher Arbeitsbelastung schwieriger umzusetzen,
zumal auch die Anforderungen des Weiterbildungscurriculums gestiegen sind. In einem zunehmend schwierigen Umfeld,
geprägt von knappen Budgets, Zeitdruck und zunehmenden
regulatorischen Vorgaben, ist es wichtig, dass sich Klinikchefs
und Leitende Ärzte dafür einsetzen, dass die Bedingungen für
eine gute Weiterbildung im Fach Rheumatologie gewährleistet
bleiben, damit auch in Zukunft gut ausgebildete Rheumatologen eine adäquate Versorgung der Patientinnen und Patienten
mit rheumatischen Erkrankungen garantieren können. In
diesem Sinne empfinde ich es als ein Privileg als Leiter der
rheumatologischen Klinik in Basel wirken zu dürfen.
Fortbildung für die Kollegen.
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Zerrungen
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Bei Verstauchungen
und Prellungen
mit Bluterguss
oder Schwellung
Für eine schnellere Rückbildung von Bluterguss oder Schwellung. Lindert den Schmerz und hemmt
die Entzündung. Einfach in der Anwendung für eine bessere Compliance. Auch nachts wirksam.
Z: diclofenacum epolaminum (Pflaster 1,3 g DHEP pro 100 g Gelatum), heparinum natricum 5’600 IE. Liste D. I: Schmerzhafte und
entzündliche Zustände mit Hämatomen/Ödemen infolge stumpfen Traumata. D: 1 Pflaster/Tag. KI: Gesicherte Überempfindlich keit gegen die Wirkstoffe; offene Wunden; Schwangerschaft 3. Trimenon. UW: Juckreiz, Rötung. IA: Keine bekannt. P: Verpackung
mit 7 oder 10 Pflastern.
IBSA Institut Biochimique SA, Headquarters and Marketing Operations, Via del Piano, CH-6915 Pambio-Noranco, www.ibsa.ch
Bewegt Menschen.
6
FABIAN SCHALLER, Gustav Andreisek
Fallbericht «vermeintliche Spondylodiscitis»
KASUISTIK
Eine 81-jährige Patientin wurde uns wegen einer seit 10 Tagen bestehenden Schmerzexazerbation lumbal, welche in
geringerer Intensität bereits seit 2 Monaten bestanden hat, zugewiesen. Die tieflumbalen Schmerzen waren bewegungsabhängig, besserten in Ruhe und es fand sich kein Trauma in der Anamnese.
Eine Ausstrahlung, Provokation durch Husten oder sensomotorische Defizite lagen bei der 81-jährigen Patentin nicht vor.
In der persönlichen Anamnese fanden sich eine chronische
Niereninsuffizienz, eine medikamentös kontrollierte, arterielle
Hypertonie, eine Hyperurikämie und eine normochrome normozytäre Anämie. In der Systemanamnese bestand einzig eine
vor kurzem aufgetretene Diarrhoe, Fieber oder Schüttelfrost
wurden verneint.
Bei der klinischen Untersuchung sahen wir eine afebrile
(T° 37.2°) Patientin in gutem Allgemeinzustand mit normotonem Blutdruck (115/60mmHg) und normokarden Sinusrhythmus (61/min) bei auch sonst unauffälligem internistischen
Status. Die Beweglichkeit der LWS war insbesondere in der
Flexion schmerzbedingt, in der Lateralflexion und in der Extension schmerzfrei eingeschränkt. Es fand sich keine Klopf- oder
Druckdolenz lumbal und die neurologische Untersuchung war
unauffällig.
A
B
Die laborchemische Untersuchung zeigte eine humorale Entzündungsaktivität mit einem CRP von 111 mg/l, eine Leukozytose von 10‘500/µl und eine unauffällige Blutsenkungsreaktion
von 10 mm/h. Die abgenommenen Blut- und Urinkulturen
zeigten kein Bakterienwachstum.
Differentialdiagnostisch stand eine infektiöse Spondylodiscitis
im Vordergrund und es wurde ein MRI der LWS durchgeführt.
Die konventionell-radiologische Untersuchung der LWS zeigte
vorab geringe degenerative Veränderungen. Im MRI sah man
in der Bodenplatte des LWK3 und gering auch in der Deckplatte des LWK4 einzelne in T1 hypo- und in T2 hyperintense,
rundliche, Kontrastmittel-aufnehmende Herde (siehe Abb. 1).
Der Discus intervertebralis zeigte kaum KM-Aufnahme, so
dass die Verdachtsdiagnose einer beginnenden Spondylodiscitis L3/4 gestellt wurde.
C
Abb. 1: Sagittale MR Bilder der lumbalen Wirbelsäule. A. Das T2-gewichtete Bild zeigt ausgeprägte multisegmentale
degenerative Veränderungen der Wirbelkörper und Höhenverlust und Protrusionen mehrerer Bandscheiben. Im Wirbelkörper LWK 3 zeigt sich zudem dorsal an der Grundplatte eine hyperintense Signalalteration (Pfeil), wobei sich wenig
Bandscheibenmaterial in einen Defekt an der Bodenplatte vorwölbt. B. Die fettunterdrückte, flüssigkeitssensitive STIRSequenz zeigt ein ungewöhnlich hohes Signal welches sich in die Bandscheibe fortsetzt (kleiner Pfeil). C.
Nach Kontrastmittelgabe findet sich in den T1-gewichteten fett-unterdrückten Sequenzen eine erhebliche Anreichung von
Kontrastmittel. Die Bandscheibe zeigte nur wenig bis gar keine Kontrastmittelaufnahme. Bildgebende Differentialdiagnosen,
welche in Zusammenschau mit der Klinik postuliert wurden, waren eine aktivierte Schmorl’scher Knoten oder eine beginnende
Spondylodiszitis. (2 = LWK 2; 4 = LWK 4).
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7
A
B
Abb. 2: MR Verlaufskontrolle nach einer Woche. A. Das T1-gewichteten fettunterdrückte Bild nach Kontrastmittelgabe
zeigt eine praktisch unveränderte morphologische Darstellung der Läsion an der Bodenplatte des Wirbelkörper LWK 3
dorsal (Pfeil). Zudem fand sich in den Messwerten eine Abnahme der Kontrastmittelaufnahme, wodurch eine Spondylodiszitis bildgebend ausgeschlossen wurde. Am caudalen Bildrand (Kreis) zeigte sich nun aber eine erhebliche pathologische
Veränderung im Os sacrum, sodass eine zusätzliche Darstellung dieses Abschnittes erfolgte. B. Das koronare Bild des Os
sacrum erbrachte dann den Nachweis einer bilateralen Insuffizienzfraktur (siehe Frakturline) mit umgebenden traumatischen
Knochenmarksödem (Pfeile). (2 = LWK 2; 4 = LWK 4).
Vor dem Start einer antibiotischen Therapie wurde eine CTgesteuerte Biopsie zur histologischen und mikrobiologischen
Untersuchung angestrebt. Die diensthabende Oberärztin der
Radiologie beurteilte die Punktion aufgrund der Lage und
Ausdehnung der Herde (nur ca. 6 mm im Durchmesser) als
schwierig und riskant. Aufgrund des guten Allgemeinzustandes
der Patientin wurde mit der antibiotischen Therapie deshalb
zugewartet.
CRP’s ist rückblickend am ehesten im Rahmen der akuten
viralen Enteritis zu interpretieren, da einerseits die Stuhlkulturen kein Bakterienwachstum zeigten und andererseits auch
keine Hinweise auf eine zusätzliche kristallinduzierte Entzündung vorlagen. Die MRI-Befunde sind im Rahmen einer
Osteochondrose mit subchondralen «Geröllzysten», welche
durchaus eine geringe Kontrastmittelaufnahme zeigen können,
zu interpretieren.
In der Laborverlaufskontrolle, vier Tage nach Eintritt, zeigte sich überraschend ein spontaner Rückgang des CRP auf
28 mg/l und es normalisierte sich zwei Tage später. Eine
Verlaufs-MRI-Untersuchung zeigte unverändert die gleichen
Befunde, so dass die Diagnose einer Spondylodicitis unwahrscheinlich wurde. Im MRI des Beckens fand sich die Ursache
der Beschwerden, in einer Insuffizienzfraktur des Os sacrum
beidseits (siehe Abb. 2). Eine DXA-Untersuchung bestätigte
eine Osteoporose. Eine entsprechende Therapie mit Bisphosphonaten, Calcium und Vitamin D wurde eingeleitet und
die Patientin konnte in beschwerdefreiem Zustand entlassen
werden.
Die Diagnose einer infektiösen Spondylodiscitis ist im Frühstadium nicht immer einfach. Neben anamnestischen, laborchemischen und radiologischen Befunden ist insbesondere eine
zielgerichtete klinische Untersuchung wegweisend. Fehlende
Ruheschmerzen, Besserung auf lokale Wärme sowie die fehlende Schmerzexazerbation bei Kompression der Wirbelsäule
oder bei Bewegung der Lumbalwirbelsäule sprachen alle gegen
eine infektiöse Spondylodiscitis. Die Insuffizienzfraktur des
Kreuzbeins (Os sacrum) muss gezielt mittels MRI oder CT des
Beckens gesucht werden, da diese in den üblichen Darstellungen der Lumbalwirbelsäule nicht zur Darstellung gelangen.
Kommentar
Die klinische Manifestation von lumbalen Rückenschmerzen
zusammen mit dem erhörten CRP und den MRI-Befunden
hat vorerst die Differentialdiagnose einer Spondylodiscitis in
den Vordergrund gerückt. Die spontane Normalisierung des
8
LUKAS WILDI
Arthrose: Stellenwert neuer Therapieansätze
SCHWERPUNKT
Zur umfassenden Behandlung der Arthrose gehören die Aufklärung des Patienten über sein Leiden, die regelmässige moderate körperliche Aktivität als Anreiz für den Gewebeunterhalt, die Analgesie, die Entzündungshemmung bei Reizzuständen,
die Versorgung des Körpers mit den nötigen Vitaminen C für die Kollagensynthese und D für den subchondralen Knochen,
die Zufuhr der Substrate Chondroitinsulfat und Glucosaminsulfat für die Knorpelmatrix, die nicht mehr in ausreichender
Menge und Qualität gebildet wird, die Viscosupplementation mit Hyaluronsäure, die Schienenversorgung bei Instabilität
und sekundärer Bandüberlastung und schliesslich die operativen Verfahren als therapeutische Endstrecke.
Es steht also eine breite Palette an Massnahmen zur Verfügung, die im Zusammenspiel das Leiden für den Patienten
erträglich machen. Dennoch sind auf fast allen Ebenen neue
oder ergänzende Therapieansätze wünschenswert, weil es im
klinischen Alltag immer wieder zu Situationen kommt, die
von obigen Massnahmen nicht zufriedenstellend abgedeckt
werden.
Analgesie
Für die Analgesie scheinen auf den ersten Blick ausreichend
Ressourcen zur Verfügung zu stehen. In der Klinik werden
aber allzu oft die bestehenden Grenzen aufgezeigt. Die in der
Regel gut wirksamen NSAR können wegen der internistischen
Begleiterkrankungen oft nicht eingesetzt werden. Paracetamol wirkt bei Arthrose unbefriedigend, für Novalgin gibt es
keine wissenschaftlichen Daten und die klinische Erfahrung
zeigt gemischte Resultate. Die Opiate schliesslich kommen
beim chronic non-cancer pain zusehends in Verruf wegen
erschreckend häufiger letaler Fehlanwendungen (die Literatur
spricht von bis zu 4%1, Gewöhnungseffekt, Sturzneigung und
Antriebsminderung bis hin zu Depressionen.
NGF-Inhibitoren
Hier kommen die in der Versuchsphase stehenden Inhibitoren
der Nervenwachstumsfaktoren ins Spiel. Mehrere Phase IIIStudien konnten die dosisabhängige Schmerzreduktion belegen, zeigten aber auch relevante Nebenwirkungen auf, die sich
in Form von Parästhesien (ca. 10%) und gehäuft auftretenden
Osteonekrosen im betroffenen Arthrosegelenk äusserten.2,3
Die Pathophysiologie hinter den beobachteten Osteonekrosen
ist unbekannt. Nur in zwei Fällen von 87 wurde eine direkte
Assoziation zu Tanezumab festgestellt, dem am weitesten
entwickelten und studierten Präparat. Etwas widersprüchlich
zu dieser Feststellung fanden sich die Fälle einer raschen Progression der Arthrose bei höherer Dosierung von Tanezumab
und in Komedikation mit NSAR. Auch diese Medaille weist
also eine Kehrseite auf und ob diese Medikamente je auf dem
Schweizer Markt zugelassen werden und der Nutzen die Risiken aufwiegt, wird sich zeigen.
Behandlung des subchondralen Knochens
Der Einführung der Magnetresonanztomographie in der muskuloskelettalen Bildgebung verdanken wir wichtige Erkenntnisse über den subchondralen Knochen bei Arthrose. In den
Zonen, in denen schliesslich die von der konventionellen
Röntgendiagnostik bekannten Zysten entstehen, bestehen
im Vorfeld im MRI Knochenödemzonen, in welchen histologisch Mikrofrakturen vorkommen, Gefässeinsprossung,
Knochenmarknekrose, Knochenmarkfibrose, Einblutung und
Ödem. Diese sogenannten Bone Marrow Lesions (BML) sind
mit Schmerzen und der Progression assoziiert. Der Knochen
könnte sich also als lohnendes therapeutisches Ziel entpuppen.
Strontium Ranelat
Das in der EU für die Behandlung der Osteoporose zugelassene Strontium Ranelat zeigte in einer dreijährigen Studie
eine Wirkung auf Symptome und Knorpelverlust und steckt
im Zulassungsverfahren bei der Europäischen Arzneimittelbehörde EMA für die Indikation «Arthrose». Unklar bleibt
die Wertigkeit des erhöhten Thromboserisikos, Herzinfarktrisikos und des Risikos für eine schwerwiegende allergische
Hautreaktion. Der Entscheid der EMA wird auf grosses
Interesse stossen.
Vitamin D
Die Supplementation eines Vitamin D-Mangels führt zu einer
Schmerzreduktion durch Kräftigung des subchondralen Knochens. Eine neue Studie zeigte nun auch eine Verdopplung
der Progression der Arthrose bei einem Mangel. Kommt zum
Vitamin D-Mangel ein sekundärer Hyperparathyreoidismus
hinzu, verdreifacht sich die Progression.4 Die Bestimmung des
Vitamin D-Spiegels und die allfällige Supplementation sollten
also zum Standard werden für das Arthrosemanagement.
Bisphosphonate
Auch Bisphosphonate wurden geprüft allerdings ohne den
Vitamin D-Status als wichtigen beeinflussenden Faktor zu
berücksichtigen. Die Resultate sind widersprüchlich. Für
Risedronat fand sich kein Benefit, für das stärkere Zoledronat
ergaben sich eine Schmerz- und BML-Reduktion.5 Bevor der
Knochen mit Bisphosphonaten versiegelt wird, sollte aber
auf jeden Fall ein suffizienter Vitamin D-Spiegel verifiziert
werden.
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9
Knorpel
– WnT/-b Catenin-Hemmung
– Platelet Rich Plasma
Subchondraler Knochen
– Vitamin D
– Bisphosphonate
– Strontium Ranelat
Nerven
Arthrose: Neue therapeutische Targets
– NervenwachstumsfaktorenHemmer
Behandlung des Knorpels
Wnt/b-Catenin-Signalweg
Für die Knorpelhomöostase spielt der Wnt/b-Catenin-Signalweg eine zentrale Rolle. Durch b-Catenin werden die
Chondrozyten zur Differenzierung in den hypertrophen
arthrotischen Phänotyp angeregt und produzieren Knorpeldegradierende Enzyme. Medikamente, die diesen Signalweg
beeinflussen, könnten sich als chondroprotektiv erweisen.
Eine sehr interessante und sozusagen recycelte Substanz ist
der Ca-Kanalblocker Verapamil6, ein potenter Inhibitor des
Wnt/b-Catenin-Signalwegs. Im Arthrose-Tiermodell konnte
Verapamil die Arthroseprogression verhindern. Bis zur klinischen Anwendung wäre es noch ein langer Weg. Der Therapieansatz ist aber vielversprechend.
Knorpelregeneration
Die Knorpelregeneration ist der heilige Gral der Arthrosetherapie. Eine echte Knorpelregeneration hätte die Bedeutung
eines Jungbrunnens. Man verspricht sich viel von ortsfremden
Stammzellen (z.B. aus dem Unterhautfettgewebe), die dereinst ins Gelenk eingeschleust werden könnten, wo sie sich
sofort ansiedeln, vermehren und zum gewünschten Zelltyp,
also fleissig produktiven Chondrozyten, ausdifferenzieren
würden. Hier sind noch viele Hürden zu nehmen, die richtigen
Stammzellen zu identifizieren, die sich dann auch so verhalten, wie man es sich wünscht und nicht am falschen Ort das
falsche Gewebe produzieren, z.B. Knochenfragmente in der
Synovialmembran. Die Stimulation der im hyalinen Knorpel
vorhanden Stammzellen7 erscheint deshalb viel praktikabler.
Ein Ansatz, der in diese Richtung geht, ist die intraartikuläre Verabreichung von Plättchen-angereichertem Plasma
(PRP). Die Blutplättchen vermögen hypothetisch diese Zellen und auch die adulten Chondrozyten zu stimulieren und
zur Gewebereparatur zu motivieren. Bislang ist klinisch ledig-
10
SCHWERPUNKT
lich ein cortisonähnlicher entzündungsmodulierender Effekt
belegt, der zu einer nachhaltigen Schmerzstillung und Funktionsverbesserung führt.8,9 Studien mit einem strukturellen
Endpunkt sind noch ausstehend.
Die Transplantation von autologen Knorpelzellen eignet sich
leider für die Arthrose nicht. Sie wird mit einigem Erfolg bei
fokalen traumatischen Knorpeldefekten bei jungen Patienten
angewendet, benötigt aber für ein gutes Gelingen eine intakte umgebende Knorpelschicht, an der sich das neugebildete
Gewebe verankern kann.
Zusammengefasst wurden in den letzten Jahren einige vielversprechende neue Angriffspunkte identifiziert, für die teils
schon Therapeutika verfügbar sind, aber für die die breite
Erfahrung noch fehlt. Wir dürfen mit Spannung in die Zukunft
blicken.
Referenzen
1Freynhagen, R., G. Geisslinger, and S.A. Schug,
Opioids for chronic non-cancer pain.
BMJ, 2013. 346: p. f2937.
2Panzram, B. and M. Schiltenwolf, Pain therapy with
high risk: One-sided presentation of the results
from the latest phase III study on tanezumab in
osteoarthritis pain. Pain, 2014. 155(11): p. 2432.
3Bannwarth, B. and M. Kostine, Targeting nerve
growth factor (NGF) for pain management: what
does the future hold for NGF antagonists?
Drugs, 2014. 74(6): p. 619-26.
4Zhang, F.F., et al., Vitamin d deficiency is associated
with progression of knee osteoarthritis.
J Nutr, 2014. 144(12): p. 2002-8.
5Laslett, L.L., et al., Zoledronic acid reduces knee pain
and bone marrow lesions over 1 year: a randomised
controlled trial.
Ann Rheum Dis, 2012. 71(8): p. 1322-8.
6Takamatsu, A., et al., Verapamil protects against
cartilage degradation in osteoarthritis by inhibiting
Wnt/b-catenin signaling.
PLoS One, 2014. 9(3): p. e92699.
7Alsalameh, S., et al., Identification of mesenchymal
progenitor cells in normal and osteoarthritic human
articular cartilage.
Arthritis Rheum, 2004. 50(5): p. 1522-32.
8Patel, S., et al., Treatment with platelet-rich plasma is
more effective than placebo for knee osteoarthritis: a
prospective, double-blind, randomized trial.
Am J Sports Med, 2013. 41(2): p. 356-64.
9Andia, I. and N. Maffulli, Platelet-rich plasma for
managing pain and inflammation in osteoarthritis.
Nat Rev Rheumatol, 2013.
65–2014
11
BRITTA MAURER
Doppel-blinde, randomisierte und
placebo-kontrollierte Phase-II-Studie
Aktive, therapierefraktäre Dermatomyositis
Für eine doppel-blinde, randomisierte und placebo-kontrollierte Phase-II-Studie mit einem noch nicht zugelassenen Wirkstoff
suchen wir Patientinnen und Patienten, welche unter einer
aktiven, therapierefraktären Dermatomyositis leiden. Diese
klinische Studie dauert etwas länger als ein Jahr; es sind voraussichtlich 22 Visiten von je zwei bis drei Stunden in unserer
Abteilung notwendig.
Die Prüfsubstanz BAF312 ist ein selektiver und synthetischer
Sphingosin-1-Phosphat-(S1P)-Rezeptoragonist. Erste Resultate
aus einer kleinen Phase-IIa-Studie bei Patienten mit einer aktiven und therapierefraktären Polymyositis- und Dermatomyositis waren vielversprechend: BAF312 verbesserte die Muskelund Hautsymptome. Ausserdem zeigte sich BAF312 bisher als
sicher und war im Allgemeinen gut verträglich. Diese Resultate
waren deshalb ausschlaggebend für weitere klinische Studien
mit BAF312.
In dieser klinischen Studie wird die Sicherheit, Verträglichkeit
und Wirksamkeit von BAF312 im Vergleich zu Placebo in verschiedenen Dosierungen untersucht. Die Studienteilnehmer
erhalten während sechs Monaten entweder die Prüfsubstanz
oder ein Placebo. Nach sechs Monaten können sie in die Verlängerungsphase für weitere sechs Monate übertreten.
Die wichtigsten Einschlusskriterien
– Zwischen 18 und 70 Jahre alt
– Diagnose einer Dermatomyositis seit mindestens 12 Monaten
–Ungenügendes Ansprechen auf Standardtherapie (Kortikosteroide (CS) allein/ in Kombination mit DMARDs)
➢ Stabile Dosierung:
-Kortikosteroide (≤ 20mg Prednison/ Äquivalent 1xtgl.)
-Methotrexat (≤ 25mg/ Woche)
-Azathioprin (3mg/kg/Tag)
–Negatives Tumorscreening in den letzten 6 Monaten
Haben Sie Patienten mit dieser Erkrankung, welche Interesse
bekunden, an einer klinischen Studie teilzunehmen? Dann
melden Sie sich bitte.
Kontakt
Dr. Britta Maurer, Hauptprüfärztin, Klinik für Rheumatologie,
UniversitätsSpital Zürich unter [email protected] oder
044 255 34 82.
Vielen Dank.
SCHWERPUNKT
12
STEFFEN GAY
Neuigkeiten vom ACR 2014
FORSCHUNG
Das Zentrum für Experimentelle Rheumatologie hat am Annual Meeting der American College for Rheumatology
in Boston, MA, die aufgeführten Ergebnisse des Forschungsteams vorgestellt. Von insgesamt 11 Beiträgen,
waren zwei davon «oral presentations» zu den Themen «coding and noncoding transcriptome of synovial fibroblasts» (Mojca Frank Bertoncelj / Caroline Ospelt – plenary oral presentation) und «miR-145 in skin fibrosis»
(Serena Vettori). Das gesamte Forschungsteam konnte an dem Kongress mit guten Leistungen aufwarten und hat die
Gelegenheit genutzt, sich mit den Forschern aus aller Welt zu vernetzen und Gedanken auszutauschen.
01
Long noncoding RNA NRON regulates the activity of NFAT5
through ubiquitin-independent proteasome pathway in rheumatoid arthritis.
Umekita K, Trenkmann M, Kolling C, Okayama A, Gay RE,
Gay S and Frank Bertoncelj M.
Background/Purpose: Long noncoding RNAs (lncRNAs) are
increasingly recognized as master regulators of gene expression.
The lncRNA NRON, noncoding repressor of nuclear factor of
activated T cells (NFAT) can repress the cytoplasmic-nuclear
translocation and function of NFAT1-4 transcriptional factors.
Recently, we have reported that NRON regulates also the activity of NFAT5, affecting thereby the function of rheumatoid
arthritis synovial fibroblasts (RASF). In addition, the ubiquitinindependent proteasome system has been shown to play an
important role in regulating the cellular levels of NFAT5. Our
objective was to investigate the regulation of NRON levels in
RASF and to explore the role of NRON in protein turnover
of NFAT5.
Methods: The levels and subcellular localization of NFAT5 protein in RASF were analyzed by Western blotting using a-tubulin for normalization. RASF were transfected with siRNA targeting NRON or scrambled siRNA using Lipofectamine 2000.
RASF were treated with TNFa (10ng/ml), p38MAPK inhibitor
(p38i, 10uM) SB202190, and/or proteasome inhibitor MG132
(1.0uM). Gene expression was measured by quantitative realtime PCR with normalization to GAPDH or b2-microglobulin.
ELISA was used to measure IL-6 secretion from RASF.
Results: The levels of NRON were significantly decreased and
the levels of NFAT5 protein were increased in RASF after
2hr of TNFa stimulation, while the levels of NFAT5 mRNA
were not changed. Down regulation of NRON after silencing
or TNFa stimulation was accompanied by the translocation of
NFAT5 from the cytoplasm to the nucleus of RASF, increasing
the transcription of known NFAT5 target genes, such as IL-6
(x-fold±SD: 3.0±2.2, p=0.03, n=4;) and MMP13 (x-fold±SD:
4.7±2.0, p=0.03, n=4). The secretion of IL-6 in the culture
medium of RASF was also significantly increased (mean±S.D:
1676±479 vs 2433±504 pg/mL, p=0.007, n=5). The treatment
of RASF with p38i significantly repressed not only the TNFainduced up regulation of IL-6 but also the TNFa-induced
down regulation of NRON (p= 0.001 and p= 0.04, n=5, respectively). Additionally, the proteasome-dependent degradation
of NFAT5 was significantly enhanced by p38i (p=0.01, n=5).
Blocking the proteasome activity by MG132 inhibited the p38induced degradation of NFAT5. Furthermore, the p38i-induced
degradation of NFAT5 was inhibited also after silencing of
NRON in RASF.
Conclusion: Our data show that TNFa down regulates the
expression of lncRNA NRON in RASF by enhancing the activity of p38MAPK. Down regulation of NRON not only enhances
the nuclear translocation and transcriptional activity of NFAT5
but also increases the total amount of NFAT5 in RASF by
influencing the turnover of NFAT5 via ubiquitinindependent
proteasome system. This novel data show the complex and
multilevel capacities of the lncRNA NRON in regulating the
function of NFAT5, thereby promoting proinflammatory and
matrix-destructive responses of RASF.
Disclosure: K. Umekita, IMI BTCure, EuroTEAM, IAR,
M. Trenkmann, None; C. Kolling, None; A. Okayama, None;
R. Gay, None; S. Gay, None; M. Frank Bertoncelj, IMI
BTCure, EuroTEAM, IAR.
02
AAA-Atpase p97 regulates autophagy-associated cell death
in arthritis.
Kato M, Klein K, Ospelt C, Kolling C, Kono M, Yasuda S, Gay
RE, Gay S and Atsumi T.
Background/Purpose: Recently we described a hypersensitivity
of rheumatoid arthritis synovial fibroblasts (RASF) compared
to osteoarthritis synovial fibroblasts to autophagy under conditions of severe endoplasmic reticulum (ER) stress, leading to
a massive cytoplasmic vacuolization, the formation of polyubiquitinated protein aggeregates and non-apoptotic cell death.
Valosin containing protein (p97/VCP) is an ATPase implicated
in the degradation of ubiquitin-labelled proteins through the
proteasome. We hypothesized that the inhibition of p97 further sensitizes RASF to autophagyassociated cell death due to
impaired proteasomal degradation and subsequent overloaded
autophagy.
Methods: RASF were transfected with siRNA targeting p97
or treated with the selective p97 inhibitor DBeQ (5 µM). To
induce ER stress, RASF were treated with thapsigargin (TG, 5
nM-5 µM). 3-methyladenine (5 mM) was used as an autophagy
inhibitor. The distribution of poly-ubiquitinated proteins was
evaluated by immunofluorescence microscopy. Cell death was
evaluated by flow cytometry using annexin V/propidium iodide
staining. Collagen-induced arthritis (CIA) was induced in Lewis
65–2014
1133
rats. Scrambled or p97 siRNA-atelocollagen complexes were
injected into ankle joints of rats. Three, seven and eleven days
after the injection, CIA was scored from 0 to 4 according to paw
thickness and ankle diameter.
Results: Both siRNA-mediated knockdown and inhibition of
p97 in RASF boosted a cytoplasmic vacuolization, the formation of polyubiquitinated protein aggeregates and cell death
under 5 µM TG treatment, and this cell death was inhibited
by 3-methyladenine. Smaller amounts of TG (50 or 500 nM)
induced a cytoplasmic vacuolization and the formation of polyubiquitinated protein aggeregates in p97-inhibited RASF but
not in control RASF. Intra-articular injection of p97 siRNA
significantly suppressed CIA (Day 3, p = 0.002; Day 7, p = 0.002;
Day 11, p = 0.04; n = 6) in rats.
Conclusion: Our data indicate that the inhibition of p97 promotes autophagy-associated cell death in RASF and suppresses
CIA in vivo. p97 may be a new potential target in the treatment
of arthritis.
Disclosure: M. Kato, None; K. Klein, None; C. Ospelt, None;
C. Kolling, None; M. Kono, None; S. Yasuda, None; R. E. Gay,
None; S. Gay, None; T. Atsumi, None.
03
Mir-145 protects against skin fibrosis in Vivo by targeting
TGF-b signaling.
Vettori S, Beyer C, Brock M, Iwamoto N, Maurer B, Trenkmann M, Jüngel A, Gay RE, Calcagni M, Valentini G, Gay S,
Distler JHW and Distler O.
Background/Purpose: In vitro, miR-145 exerts anti-fibrotic
effects in systemic sclerosis (SSc) by downregulating TGF-b signaling. In turn, ectopic TGF-b downregulates miR-145 thereby
optimizing TGF-b signaling pathways. In this study, we aimed
to investigate whether therapeutic application of miR-145 could
prevent fibrosis via regulation of TGF-b in vivo.
Methods: We used miR-145-/- (n=7–8), and mouse models of
dermal fibrosis induced by either bleomycin (n = 6) or by adenoviral overexpression of constitutively active TGF-b receptor
type I (n=3). MiR-145-/- mice and wild type controls were also
treated with intradermal bleomycin, while a subset of bleomycin-induced dermal fibrosis mice were simultaneously treated
with intradermal injections of a synthetic miR-145 designed
for in vivo transfection. Dermal thickness, myofibroblast count
(a-SMA staining on paraffin-embedded skin sections), and
collagen content (hydroxyproline assay), were analyzed as
outcomes of skin fibrosis. The expression of miR-145 and of
miR-145 targets, TGFBR2 and SMAD3, was analyzed in mice
treated with the synthetic miR-145 and in the mouse model of
skin fibrosis induced by the constitutive activation of TGF-b
receptor type I by real-time PCR.
Results: We found that miR-145-/- mice were more sensitive to
the effects of bleomycin than wild type controls, as shown by
a stronger increase of dermal thickness (2.04 versus 1.7 fold),
a-SMA count (4.4 versus 3), and collagen content (1.82 versus
1.34; all p < 0.01). According to the antifibrotic effects shown
by miR-145 in vitro, we expected to counteract bleomycin
effects in C57BL/6 mice by the simultaneous administration of
synthetic miR-145. Indeed, all explored outcomes improved in
these mice, as compared to controls injected with a synthetic
miR-scrambled: dermal thickness reduced from 1.7 to 1.27
fold, a-SMA count from 3.7 to 1.9, collagen content from 3.6
to 2.9; all p<0.01. MiR-145 expression in mice injected with the
synthetic miR-145 increased by 37 fold (p<0.01) confirming the
efficiency of the in vivo transfection. Accordingly, the downregulation of the previously identified direct miR-145 targets,
TGFBR2 and SMAD3, by 0.21 and 0.10 fold (p < 0.05) supports the hypothesis that the anti-fibrotic effects of miR-145 are
mediated by the downregulation of these TGFb signaling components. Finally, in mice overexpressing constitutively active
TGFb receptor type I, miR-145 was strongly down-regulated
by 0.55 fold in fibrotic skin as compared to mock-transfected
controls, confirming the existence of a regulatory feedback loop
between miR-145 and TGF-b in vivo and further proofing the
relevance of the miR-145/TGF-b interaction in vivo.
Conclusion: Here we show for the first time that the therapeutic
application of miR-145 protects against skin fibrosis in vivo,
thus opening the road to new therapeutic targeted approaches
to SSc and other fibrotic disorders. We also confirm on the in
vivo level, that the anti-fibrotic effects of miR-145 are mediated
by the downregulation of the TGF-b signaling components
TGFBR2 and SMAD3, and that the abnormal miR-145 expression that is observed in SSc is dependent, at least in part, on
activation of TGF-b.
Disclosure: S. Vettori, None; C. Beyer, None; M. Brock, None;
N. Iwamoto, None; B. Maurer, None; M. Trenkmann, None;
A. Jungel, None; R. E. Gay, None; M. Calcagni None; G. Valentini, None; S. Gay, None; J. H. W. Distler, None; O. Distler,
Actelion Pharmaceuticals US, Pfizer Inc, Ergonex, BristolMyers Squibb, Bayer, United BioSource Corporation, Roche/
Genentech, Medac, Biovitrium, Boehringer Ingelheim Pharma,
Novartis Pharmaceutical Corporation, 4D Science, Active
Biotec, Sinoxa, Sanofi-Aventis Pharmaceutical, Serodapharma,
GSK, Epipharm.
04
Regulation of PIWIL4 by histone modifications in rheumatoid
arthritis.
Pleštilova L, Gaur N, Filkova M, Aradi-Vegh B, Senolt L,
Ciurea A, Gay RE, Vencovsky J, Neidhart M, Gay S, Jüngel A.
Background/Purpose: Analog to miRNAs that bind to argonaute proteins to suppress gene expression, a new group of noncoding RNAs piwi-interacting RNAs (piRNAs, 26–31 nt) build
complexes with the argonaute-family members «P-element
induced wimpy testis» (PIWI)-like proteins to repress retrotransposons in germ cells. In somatic cells a high expression of
the PIWIL proteins was associated with cancer. The aim of our
study was to analyse the expression and regulation of PIWIL
proteins in synovial cells and in peripheral blood mononuclear
cells (PBMC) from patients with rheumatoid arthritis (RA)
focusing on the regulation of PIWIL4 by histone methylation
and acetylation.
14
FORSCHUNG
Methods: Expression of PIWIL mRNA was analysed by TaqMan RealTime-PCR and normalised to HPRT1 in synovial
fibroblasts (SF) and synovial tissues (ST) from RA and osteoarthritis (OA) patients (n=5 each). PIWIL4 protein expression
was analysed by Western blot. RASF and OASF (n=5–12)
were stimulated or not for 24 hours with Poly(I:C) (10ug/ml),
LPS (100ng/ml) or TNFa (10ng/ml) in combination with IL1b
(1ng/ml). RASF (n=3–6) were treated or not with the DNA
methylation inhibitor 5-Azacytidine (5-AZA, 1uM, 7 days),
the histone deacetylase inhibitor Trichostatin A (TSA, 1uM,
24h), the histone methylation inhibitor 3-Deazaneplanocin
A (DZNep, 2.5uM, 48h) or with the methyl donor Betaine
(50mM, 14 days).
After silencing PIWIL4 we assessed proliferation by cell counting. We analysed expression of PIWIL4 mRNA in PBMC
isolated from patients with RA, systemic lupus erythematosus
(SLE), axial spondyloarthritis (axSpA) and from healthy controls (HC, n=6–12 each).
Results: PIWIL2, 3 and 4 but not PIWIL1 could be detected
in both RA and OASF without significant changes (RA/OA
mean dCt=3.87/2.83, 9.50/ 12.32, 2.63/3.21). A high expression
of PIWIL4 was also found in ST of patients with RA and OA
(mean dCt=3.59/2.91).
Levels of PIWIL4 mRNA were further enhanced by Poly(I:C)
in both RASF and OASF 2.9-fold (p=0.003)/3.4-fold (p=0.013);
LPS 2.1-fold (p=0.026)/2.6-fold (p=0.025) and TNFa in combination with IL1b 1.9-fold (p=0.003)/1.7-fold (p=0.007). However, on the protein level no induction of PIWIL4 expression
could be detected.
Treatment of RASF with 5-AZA did not regulate PIWIL4
expression, treatment with TSA down-regulated PIWIL4
mRNA to 0.4-fold (p=0.003); DZNep to 0.7-fold (p=0.026) and
Betaine treatment caused 1.4-fold induction of PIWIL4 mRNA
(p=0.043).
PIWIL4 silencing in RASF significantly decreased mRNA
expression of the histone deacetylase HDAC1 (to 0.6-fold,
p=0.0003), but not HDAC2 or HDAC3. Furthermore PIWIL4
silencing decreased cell proliferation in RASF stimulated with
TNFa and IL1b by 30% (p=0.034).
In PBMC of patients with RA the expression of PIWIL4 was
higher than in HC (mean dCt=2.18 vs. 2.64, p<0.05), but lower
than in patients with SLE (mean dCt=1.42, p<0.001). There
was no difference between RA and axSpA patients (mean
dCt=2.30).
Conclusion: We have demonstrated that PIWIL4 expression is
regulated by inflammatory cytokines and epigenetic modifications with functional consequences on proliferation suggesting
a role of PIWIL4 in the activation of synovial fibroblasts in RA.
Disclosure: L. Pleštilova’, FP7 OSTEOIMMUNE 289150;
N. Gaur, None; M. Filkova’, MHCR project 023728; B.
Aradi-Vegh, EuroTEAM; L. Senolt, MHCR project 023728;
A. Ciurea, Pfizer Inc, Abbott Immunology Pharmaceuticals,
Abbott Immunology Pharmaceuticals, Pfizer Inc, Merck Pharmaceuticals, UCB; R. E. Gay, None; J. Vencovsky, MHCR
project 023728; M. Neidhart, None; S. Gay, None; A. Jüngel,
IMI-BTCure, IAR.
05
The Role of the transcription factor cAMP responsive element
binding protein 1 in lipopolysaccharide-induced tolerance.
Klein K, Gay RE, Kolling C, Lin L-L, Gay S and Ospelt C.
Background/Purpose: In macrophages, repeated stimulation of
Toll-like receptor (TLR) 4 leads to adaptation of signaling pathways and epigenetic modifications resulting in a tolerant state
of the cell which protects inflamed tissues from damage. We
have recently shown that in contrast to macrophages, rheumatoid arthritis synovial fibroblasts (RASF) lack these protective
mechanisms and keep on secreting inflammatory cytokines and
matrix degrading metalloproteinases also after repeated stimulation with LPS. The objective was to investigate mechanisms
behind tolerizable and nontolerizable effects in RASF.
Methods: RASF were treated with LPS (100 ng/ml). 24h after
the initial stimulation, cells were re-stimulated with LPS (10 ng/
ml) for another 24h. The expression levels of IL6, IL8, CXCL10,
matrix metalloproteinases (MMP) 1 and MMP3, as well as
RIG1 and OAS1 were analyzed by quantitative Real-time PCR
or ELISA. Nuclear factor-kB (NF-kB) and activator protein-1
(AP-1) promoter activities in RASF (n=4) were evaluated
by Dual-Luciferase reporter assays after repeated stimulation
with LPS. RASF (n=8) were transfected with siRNAs targeting
cAMP responsive element binding protein 1 (CREB1) or scrambled siRNAs as control prior to stimulation with LPS (100 ng/ml,
24h). Activation of CREB1 after repeated LPS stimulation was
analyzed in nuclear extracts (n=2) using p-CREB1 antibodies.
Results: RASF (n=10) maintained their production of IL6 after
repeated TLR4 stimulation (single stimulation: 13.2 ± 5.8 ng/
ml, double stimulation: 12.4 ± 7.1 ng/ml). A lack of tolerizable effects of RASF was also found for MMP1 and MMP3,
whereas the interferon-responsive genes OAS1, RIG1, MDA5
and CXCL10 were tolerizable. RASF (n=5) secreted 531 ± 385
pg/ml CXCL10 after a single LPS stimulation and 111 ± 97 pg/
ml CXCL10 after double stimulation (p<0.05). Reporter gene
activities for NF-kB and AP-1 were similar in single and double
stimulated RASF, excluding potential differences in the activation of these transcription factors as underlying mechanisms
for tolerizable/non-tolerizable effects in RASF. Silencing of
CREB1 reduced the LPS-induced expression levels of the
tolerizable genes CXCL10 (x-fold: ctrl 54.8 ± 64.9; siCREB1
34.5 ± 42.9; p<0.05), OAS1 (x-fold: ctrl 24.0 ± 21.1; siCREB1
15.6 ± 15.2, p<0.05) and RIG1 (x-fold: ctrl 14.8 ± 12.1; siCREB1
10.1 ± 8.6, p<0.05), whereas LPS-induced expression levels of
the non-tolerizable genes IL6, IL8, MMP1 and MMP3 were
not affected. Similar effects of CREB1 silencing were obtained
when secreted protein levels of LPS-induced CXCL10, IL6,
IL8, MMP1 and MMP3 where measured. The phosphorylation
of CREB1 was not changed by LPS double compared to single
stimulation indicating that CREB1 activation was not impaired
by double stimulation.
Conclusion: The expression of tolerizable genes in RASF is
dependent on the transcription factor CREB1. Based on the
fact that CREB1 activation is not altered by repeated LPS
stimulation, epigenetic modifications on target gene promoters
65–2014
1155
that effect the recruitment of CREB1 to promoters are likely to
contribute to tolerization effects seen in RASF.
Disclosure: K. Klein, IMI-BT Cure, IAR Epalinges; R. E.
Gay, IMI-BT Cure, IAR Epalinges, euroTEAM; C. Kolling,
None; L. L. Lin, Pfizer Inc; S. Gay, IMI-BT Cure, IAR Epalinges, euroTEAM; C. Ospelt, IMI-BT Cure, IAR Epalinges,
euroTEAM.
06
Transforming growth factor beta is a major regulator of microRNA synthesis in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts.
Engler A, Karouzakis E, Kolling C, Gay RE, Gay S and Ospelt
C.
Background/Purpose: Transforming growth factor beta (TGFbmodulates microRNA (miRNA) biogenesis in a variety of cell
types. The expression of miRNAs is deregulated in the synovial fibroblasts from patients with rheumatoid arthritis (RASF).
However, the role of TGFb in the regulation of miRNAs in
RASF was not investigated so far. The aim of the current study
was to investigate the role of TGFb in the regulation of miRNAs and in the inflammatory and matrix-destructive properties
of RASF. Moreover, the effects of TGFb on TNFb-induced
signaling were analyzed.
Methods: Synovial tissues were obtained from RA patients
undergoing joint replacement surgery. RASF (n=6) were stimulated with 10 ng/ml TGFb, 10 ng/ml TNFa or with TGFb and
TNFb together in cultivation medium supplemented with 5%
FCS for 24, 48 or 72 hours. Total RNA was isolated using Qiagen miRNeasy Kit. Global expression of miRNAs was analyzed
by human miRNA Array analysis (Card A, Life Technologies)
and verified by measurement of single miRNAs using real-time
PCR with miRNA-specific TaqMan primers. The levels of
interleukins (ILs) and matrix metalloproteinases (MMPs) were
detected by Real-time TaqMan and SYBR green PCR.
Results: The global miRNA expression profile was altered
by stimulation of RASF with TGFb after 48h in all patients.
The expression of 29 miRNAs was downregulated by 25–70%
whereas the levels of 32 miRNAs were upregulated by 50–800%.
TGFbinduced changes in several miRNAs that were previously
reported to be deregulated in RASF. In particular, the levels of
miR-155, miR-221, miR-222 and miR-335 were downregulated,
while the expression of miR-18a, miR-22, miR-145 and miR203 was significantly increased. We then investigated whether
TGFb can modify the effects of TNFa. Stimulation with TNFb
alone increased the levels of miR-155 by 8.2-fold±1.2 (p=0.01),
while the co-stimulation with TNFa and TGFb resulted only
in 4.3-fold±0.5 (p=0.03) increase in miR-155 levels. Treatment with TNFa decreased the expression of miR-145 by
0.7-fold±0.1 (p=0.03). However, co-stimulation with TNFa and
TGFb reversed this effect completely and increased the levels
of miR-145 by 2.0-fold±0.3 (p=0.03). In contrast, TGFb amplified TNFa-induced reduction in the expression of miR-222
and miR-335. Stimulation with TGFa or TNFb alone already
significantly reduced the expression of these miRNAs and costimulation with TGFb and TNFa together led to a further
decrease in the levels of miR-222 (by 0.35-fold±0.05, p=0.03)
and miR-335 (by 0.4-fold±0.08, p=0.02). Moreover, TGFb
mitigated the matrix-destructive activities of RASF that were
induced by TNFa by strongly decreasing TNFa-induced MMP1
expression (by 16-fold, p_0.04). In contrast TNFa-initiated IL6
production was increased by TGFb (by 1.7-fold, p=0.03).
Conclusion: In the current study we found that TGFb modulates the expression of miRNAs involved in the pathogenesis of
RA. Moreover, TGFb influences the inflammatory and matrixdestructive activities of RASF by reduction of TNFa-induced
MMP1 expression and by enhancement of TNFa-initiated IL6
production. Thus, TGFb has dual effects in the regulation of
RASF and exhibits pro-inflammatory as well as anti-matrixdestructive properties.
Disclosure: A. Engler, None; E. Karouzakis, None; C. Kolling,
None; R. E. Gay, None; S. Gay, None; C. Ospelt, None.
07
The proangiogenic function of the epigenetic regulator EZH2
in synovial tissue is mediated by fibroblasts in rheumatoid
arthritis.
Trenkmann M, Gay S, Veale DJ and Fearon U.
Background/Purpose: The histone methyltransferase Enhancer
of Zeste 2 (EZH2) is overexpressed in solid tumors and is
associated with invasion, malignancy and tumor angiogenesis.
EZH2 expression is upregulated in rheumatoid arthritis (RA)
synovial fibroblasts (SF) whose activated phenotype drives them
to invade and destroy articular cartilage. Another hallmark of
the inflamed rheumatoid joint is angiogenesis and RASF are
important regulators of this pathway secreting proangiogenic
molecules and providing a molecular scaffold for blood vessel
formation. Here, we studied the role of EZH2 in the interplay
of RASF and endothelial cells in RA.
Methods: Fresh biopsies of synovial tissue (ST) from RA
patients were stimulated with tumor necrosis factor alpha
(TNFa, 10ng/ml) for 24h (explant culture) and RNA was isolated (n=3). Human microvascular endothelial cells (HMVEC)
were stimulated with proinflammatory stimuli, Toll-like receptor (TLR) ligands or synovial fluid (2%, 5% and 10%) for different periods of time (n=3). RASF (n=4) were transfected with
siRNA targeting EZH2. After 72h and 96h, cells were analyzed
for EZH2, interleukin (IL)-6, IL8 and vascular endothelial
growth factor (VEGF) expression at mRNA (by quantitative
real-time PCR) and protein levels (by ELISA).
Results: Ex vivo, TNFa induced the expression of EZH2 in
RA ST (1.8±0.3-fold) which was accompanied by an increase
in the expression and copious secretion of proinflammatory
and proangiogenic mediators, namely IL6 (from 77±88 ng/ml
to 197±163 ng/ml) and IL8 (from 105±53 ng/ml to 220±30 ng/
ml). Since RA ST explant cultures maintain the synovial architecture with cell-cell and cell-matrix contacts thus mimicking
the in vivo situation, these data indicate that chronic inflammation within the RA synovium upregulates EZH2 expression in
vivo. Our previous work demonstrated that TNFa upregulates
EZH2 in RASF. Silencing of EZH2 in RASF changed the
16
FORSCHUNG
expression and secretion of IL6 and VEGF into cell culture
supernatants whereas no significant changes were observed
for IL8. Specifically, IL6 and VEGF were downregulated by
EZH2 knockdown both under basal (by 39±17% and 29±8%)
and TNFa-stimulated (by 30±18% and 38±6%) conditions
which was confirmed at the protein level by ELISA. To elucidate whether other cell types show the same EZH2 expression
pattern, HMVEC were studied for their response to pathogenetically relevant stimuli. No significant changes in EZH2
expression, however, were observed following proinflammatory
stimuli (TNFa, IL-1b, IL-17), TLR stimulation (TLR2, 3 and
4) or treatment with synovial fluid, ruling out a direct effect
of inflammation-induced EZH2 on endothelial cell behaviour.
Conclusion: Here we show that TNFa induces the expression
of the epigenetic regulator EZH2 in RA ST explants ex vivo.
In vitro, TNFa regulates EZH2 expression in RASF but not
in endothelial cells. Silencing of EZH2 in RASF decreased
the expression and secretion of IL6 and VEGF. These data
imply that induction of EZH2 by TNFa in synovial tissue and
RASF drives proinflammatory and proangiogenic mechanisms
in RASF.
Disclosure: M. Trenkmann, None; S. Gay, None; D. J. Veale,
Abbvie, MSD, Pfizer Inc, Roche, Pfizer, Roche, Abbott, MSD,
Pfizer, Roche; U. Fearon, None.
08
Association of circulating miRNAs with spinal involvement in
patients with axial spondyloarthritis.
Prajzlerova K, Fojtıkova M, Forejtova Š, Jüngel A, Gay S,
Pavelka K, Vencovsky J, Senolt L and Filkova M.
Background/Purpose: The altered expression of miRNAs and
dysregulation of their target genes has been shown to contribute
to the development and maintenance of autoimmune diseases.
In addition, cell-free circulating miRNAs appear promising
diagnostic and/or prognostic biomarkers. Our aim was to
identify circulating miRNAs in patients with axial spondyloarthritis (AxSpA) and to investigate their relationship with spinal
involvement.
Methods: The study included 20 patients with non-radiographic
AxSpA (nr-AxSpA) according to the ASAS criteria with sacroiliitis confirmed by MRI, 48 patients with radiographic AxSpA
(with and without spinal involvement, including 5 patients with
a bamboo spine), and 29 healthy controls (HC). Total RNA
from plasma was isolated using phenol-chloroform extraction
and equal amount of RNA was used for reverse transcription.
A comprehensive analysis of miRNAs was performed using
TaqMan® Low Density Array (TLDA) in 5 samples from each
group. dCt method was used for relative quantification as follows: dCt= Ct(array average)-Ct(miRNA) followed by x-fold
change calculation. The expression of selected miRNAs was
further validated by single assays in the remaining samples and
the levels of miRNAs were normalized to an average of 3 spikein controls of C. elegans origin: dCt= Ct(spike-in average)Ct(miRNA). Data were analyzed using one-way ANOVA and
unpaired t-test with Welch’s correction.
Results: Out of total 760 miRNAs analysed by TLDA, 162
miRNAs were detected in a group of HC, 156 miRNAs in
patients with nr-AxSpA and 110 in patients with radiographic
AxSpA. All patients with AxSpA had at least 2-fold lower
levels of 56 miRNAs when compared with HC. In patients
with radiographic AxSpA, 72 miRNAs showed at least 2-fold
decrease in comparison with nr-AxSpA. Twenty-one miRNAs
were selected according to the differential expression between
groups of patients and possible relationship to the pathogenesis
of AxSpA for further analysis. Out of 21 selected miRNAs, 14
miRNAs were significantly lower (p<0.05) in all patients with
AxSpA compared to HC. MiR-625* (p=0.0055) and miR-222
(p=0.045) showed significantly lower levels in patients with nrAxSpA compared with HC. In all patients with radiographic
AxSpA, 20 miRNAs were significantly lower in comparison
with the group of nr-AxSpA patients and HC, in particular miR24, miR-27a, miR-106a, miR-222 or miR-223 (p<0.0001). Levels
of these miRNAs were significantly lower (p<0.01 for miR-24,
-27a, -106a, -223, p<0.05 for miR-222) in a subgroup of patients
with bamboo spine compared with other patients with AxSpA.
Conclusion: Expression of circulating miRNAs is altered in
patients with AxSpA. Reduced expression of several miRNAs
was associated with the degree of spinal involvement, with
the lowest expression observed in patients with the bamboo
spine. Given the involvement of these dysregulated miRNAs
in innate immunity and new bone formation, our data suggest
their role in the pathogenesis of AxSpA and potential use of
circulating miRNAs as biomarkers of disease progression.
Acknowledgements: IGA project no. NT 14498, project of
MHCR for conceptual development of research organization
023728, IMI BTCure, Osteoimmune.
Disclosure: K. Prajzlerova, None; M. Fojtıkova, None; Forejtova, None; A. Jüngel, None; S. Gay, None; K. Pavelka, None;
J. Vencovsky, None; L. Senolt, None; M. Filkova, MHCR
project 023728.
09
DNA methylation analysis of lymph node stromal cells of
rheumatoid arthritis patients.
Karouzakis E, Ospelt C, Hähnlein J, Gay RE, Tak PP, Gerlag
DM, Neidhart M, Gay S and van Baarsen LGM.
Background/Purpose: Lymph node stromal cells (LNSC) build
the scaffold that enables migration and interaction of lymphocytes in the lymph node. More recently, it has been shown
that during inflammation LNSC play a crucial role in shaping
the immune response and maintaining tolerance. Since DNA
methylation changes have been reported in autoimmune diseases, we analysed the DNA methylation profile of LNSC from
healthy individuals and rheumatoid arthritis (RA) patients.
Methods: Needle biopsies of inguinal lymph nodes were
strained through a 70µm nylon mesh and the resulting stromal
part was cultured in DMEM with 10% FCS. Adherent cells
were passaged 4 times before total genomic DNA was isolated.
DNA samples (healthy n=4 and ACPA+ RA n=5) were subjected to the Illumina HumanMethylation 450 array, which
65–2014
17
allows the analysis of 485.000 methylation sites per sample. It
covers the promoters, 5-UTR, 3-UTR, gene body, first exon
of 99% RefSeq genes and 96% of CpG islands. After strict
quality control analyses we calculated the differential methylated regions using the COHCAP bioinformatics package in
R (version 3.0.1). The results obtained by array analyses were
validated for a selected number of probe sequences by pyrosequencing.
Results: The bioinformatics analysis between healthy and RA
LNSC revealed 557 significantly differential methylated CpG
sites (delta b-value >0.25, p<0.05. We found 57% of the differentially methylated CpG sites to be hypomethylated and 43%
hypermethylated. 374 genes were found to be associated with
the differential methylated sites. Functional annotation clustering was performed using the hypermethylated (167 genes) and
hypomethylated (207) genes. For the hypermethylated genes,
the highest enrichment was associated with homophylic cell
adhesion and positive regulation of cell death pathways. For
the hypomethylated genes, pathways associated with cell adhesion, cell projection, regulation of cell growth and cell motion
were significantly differentially methylated. Next, we analysed
for specific genes with differentially methylated CpG islands.
Interestingly, we identified the hypermethylated genes CXCL4
(RA b-value=0.46 - healthy b-value=0.20, p=0.008) and Lactotransferin (RA b-value=0.52 – healthy b-value=0.25 p=0.016)
that have previously associated with RA. In addition, other
gene targets were found to be strongly hypomethylated such
as NTGN1 (RA b-value =0.13 - healthy b-value=0.40, p=0.016)
and KCNE1 (RA b-value=0.09-healthyb-value=0.35, p=0.010).
Conclusion: This the first study reporting epigenetic modifications in LNSC of RA patients. Specifically, DNA methylation
analysis identified interesting known and novel gene targets
altered in the LNSC of RA patients.
Disclosure: E. Karouzakis, None; C. Ospelt, None; J. Hahnlein,
None; R. E. Gay, None; P. P. Tak, GSK; D. M. Gerlag, GSK;
M. Neidhart, None; S. Gay, None; L. G. M. van Baarsen, None.
10
Downregulation of miRNA-196a and its downstream HOXC8
target gene in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts.
Filkova M, Trenkmann M, Aradi-Vegh B, Pleštilova L, Stanczyk J, Michel BA, Senolt L, Gay RE, Gay S and Jüngel A.
Background/Purpose: Comprehensive analysis of 260 miRNAs
suggested a downregulation of miR-196a in rheumatoid arthritis (RA) synovial fibroblasts (SF) compared with osteoarthritis
(OA) SF. Mature miR-196a originates from 2 regions in human
genome: MIR-196-A1 (chromosome 17) and MIR-196-A2
(chromosome 12) both located in HOX- gene clusters. The
altered expression of miR-196a has been reported in multiple
conditions, such as cancer. Our aim is to analyze the expression
and regulation of miR-196a in cells from patients with RA.
Methods: Expression of pri-miRNA precursor and mature
miR-196a was analyzed in RA/OA synovial tissue, SF under
proinflammatory and hypoxic conditions, peripheral blood
mononuclear cells (PBMC), synovial fluids and sera using Taq-
Man RealTime-PCR. Chromatin immunoprecipitation (ChIP)
was used to analyze histone methylation and acetylation within
both promoters MIR-196A1 and MIR-196A2 in SF. Ilumina
sequencing with subsequent single assay verification was performed following Lipofectamine transfection with pre-miR196a or anti-miR-196a to identify miR-196a targets genes.
Results: Expression of miR-196a is significantly lower in RA
synovial tissues (n=6) compared with OA (n=4, p=0.01) as well
as RASF (n=19) compared with OASF (n=15, p<0.0001). No
difference was observed in PBMC or synovial fluids while a
lack of cell-free miR-196a was detected in RA and OA sera.
The precursor pri-miR-196A1 was expressed neither in RA
nor OA SF while pri-miR-196A2 was significantly downregulated in RASF vs. OASF (n=4 each, p<0.05). Expression of miR-196a in SF was not affected by proinflammatory
cytokines (TNFa, IL-1b), TLR ligands (LPS), 1% hypoxia or
5’AZA mediated DNA demethylation. ChIP of MIR-196A2
promoter revealed significantly higher methylation of repressive H3k27me3 (p=0.005), lower methylation of activating
H3k4me3 (p=0.001) and hypoacetylation of H3 (p=0.008) in
RASF (n=13) compared to OASF (n=10) explaining the downregulation of the mature miR-196a in RASF. Using Ilumina
sequencing after pre-miR transfection of RASF (n=2) HOXC8
and HOXA7 were identified as most likely direct miR-196a
targets. Downregulation HOXC8 (p=0.01) as well as HOXA7
(p<0.0001) pre-miR-196a transfection (n=5), and upregulation
of HOXC8 (p=0.11) and HOXA7 (p=0.56) and upon anti-miR196a transfection (n=5) suggest these HOX genes as direct
targets. However, unexpectedly, significant downregulation
of HOXC8 was observed in RASF (n=17) vs. OASF (n=18,
p=0.004) while the expression HOXA7 was not significantly
different between RASF and OASF (p=0.91).
Conclusion: MiR-196a is one of the few miRNA showing a significant dowregulation in resident cells of synovial tissue in RA
patients regulated by histone modifications. Although HOXC8
and HOXA7 are suggestive of being direct targets of miR-196a,
their distinctive role in unique RASF behavior remains to be
investigated. Given low expression of miR-196a in RASF and
location within HOXC cluster, we hypothesize that expression
of HOXC8, except regulation by miR-196a, may be influenced
by additional epigenetic features similar to those regulating
miR-196a.
Disclosure: M. Filkova, MHCR no. 23728; M. Trenkmann,
None; B. Aradi-Vegh, EuroTEAM; L. Pleštilova’, OSTEOIMMUNE; J. Stanczyk, None; B. A. Michel, None; L. Senolt,
MHCR no 23728; R. Gay, None; S. Gay, None; A. Juengel,
IMI BTCure.
11
Joint specific positional differences in coding and noncoding
transcriptome of synovial fibroblasts as a determinant of the
susceptibility of synovial joints to rheumatoid arthritis.
Ospelt C, Armaka M, Russo G, Bratus A, Trenkmann M,
Karouzakis E, Kolling C, Gay RE, Kollias G, Gay S and Frank
Bertoncelj M.
18
FORSCHUNG
Background/Purpose: The molecular mechanisms underlying
the topographic differences in the susceptibility of synovial
joints to develop rheumatoid arthritis (RA) are unknown. Positional embryonic expression of Hox genes along proximaldistal and anterior-posterior body axes is critical for proper
limb development. Adult skin fibroblasts retain the positional
embryonic Hox code and exhibit major anatomic differences in
their transcriptome, defining their unique positional identities.
Synovial fibroblasts (SF) in the joints of RA patients drive joint
destruction and inflammation locally. We hypothesized that
SF from different joints show a joint specific, positional gene
expression pattern, which can predispose joints to develop certain types of arthritides, like RA or osteoarthritis (OA).
Methods: SF were derived from knees, shoulders and metacarpophalangeal joints (MCPs) of RA and OA patients (n=9 each)
undergoing joint replacement surgery. SF were obtained also
from front paws, ankles and knees of wildtype (wt) and TNF
transgenic (TNFtg) mice (n=7 each). Total RNA was extracted
and RNA sequencing was performed with the Illumina HiSeq
2000 sequencing system followed by hierarchical clustering.
Functional annotation clustering of mRNAs was done using
Database for Annotation, Visualization, and Integrated Discovery (DAVID). Positionally expressed RNAs were validated
by qPCR.
Results: Unsupervised hierarchical cluster analysis showed
clustering of SF according to anatomic joint localization rather
than disease. The positional embryonic HOX code was retained
in SF, clearly differentiating between different joints. Among
the Hox cluster residing long noncoding RNAs, HOTTIP was
expressed in distal, MCP-derived SF and HOTAIR in posterior, knee-derived SF. Several positionally expressed mRNAs,
e.g.HOXC8 and HOXD13, were differentially expressed in
MCP-derived RA and OA SF.DAVID analysis showed positional enrichment of GOTERM limb development, anterior/posterior patterning, cartilage development, extracellular
region part, cell adhesion, regulation of transcription. While
some outliers where found when clustering was based on
mRNA expression, clustering of SF into knee, shoulder and
MCPs was perfect when based on miR expression. For example, miR-24 was positionally expressed in shoulder, miR-34c in
MCP, and miR-137 in knee-derived SF, irrespective of disease.
The positional expression of these miRs was confirmed in wt
and TNFtg mice. Interestingly, miR-204 and miR-146a were
positionally expressed in MCPs of OA but not of RA patients.
These miRs were indeed positional also in wt mice but their
MCP specific expression in humans correlated to ankle specific
expression in wt mice. In addition, their expression was significantly changed in ankles of TNFtg compared to wt mice.
Conclusion: SF from joints of different anatomic sites exhibit
particularly different mRNA and miR expression patterns
suggesting that functionally unique subsets of SF populate
different joints. The existence of positionally imprinted «risk»
signatures of SF may account for the susceptibility of certain
synovial joints to develop RA in humans and mice and may
have major implications for synovial disease pathways operating early in RA.
Disclosure: C. Ospelt, IMI BTCure, EuroTEAM, IAR,
CABMM start-up grant; M. Armaka, None; G. Russo, None;
A. Bratus, None; M. Trenkmann, None; E. Karouzakis, IMI
BTCure, EuroTEAM, IAR; C. Kolling, None; R. E. Gay,
None; G. Kollias, None; S. Gay, None; M. Frank Bertoncelj,
IMI BTCure, EuroTEAM, IAR, CABMM start-up grant.
65–2014
19
Gratulationen und Willkommen
PERSÖNLICH
Gratulation zur Ehrenmitgliedschaft
Gratulation zum Tutor
Prof. Dr. med. Steffen Gay und Prof. Dr. med. Renate Gay
sind aufgrund ihres jahrzehntelangen Einsatzes für
Forschung und Lehre in
der Rheumatologie von der
Deutschen Gesellschaft für
Rheumatologie zu Ehrenmitgliedern ernannt worden.
Dr. Martin Toniolo, Oberarzt, wurde an der
Generalversammlung der SGUM (Schweizerische Gesellschaft für Ultraschall in der
Medizin) zum Tutor Ultraschall des Bewegungsapparates ernannt.
Wir gratulieren herzlich.
Herzlich willkommen
Gratulation zum Quality-Award
Frau Dr. med. Britta Maurer ist dieses Jahr
für das interdisziplinäre Myositis-AssessmentProgramm mit dem Quality-Award des USZ
ausgezeichnet worden.
Gratulation zum Titel
Die Medizinische Fakultät der Universität
Zürich hat KD Dr. med. Sandra Blumhardt
als Anerkennung der Leistungen in Lehre
und Didaktik den Titel «Klinische Dozentin»
verliehen.
Um einen neuen Schwerpunkt in Medizindidaktik und Ausbildung am Krankenbett zu setzen, hat die Medizinische Fakultät
der Universität Zürich als erste in der Schweiz den Titel der
Klinischen Dozentin bzw. des Klinischen Dozenten eingeführt.
Was in anderen Ländern, zum Beispiel in der USA, unter dem
Titel des «clinical professorship» schon etabliert ist, wurde
2004 erstmals als Titel lanciert und ausgeschrieben. Dieser
Titel kann nach mindestens fünf Jahren Erfahrung im Lehrbetrieb, sowie nach Durchführung einer fundierten didaktischen Ausbildung erlangt werden. Im Umfeld der stetigen
Umstrukturierungen unter anderem im Rahmen der BolognaReform ist es besonders wichtig, die Ausbildung der jungen
Ärztinnen und Ärzte am Krankenbett durch sehr erfahrene
Kliniker sicher zu stellen.
Frau KD Dr. med. Sandra Blumhardt arbeitet seit 2005 als
Oberärztin bei uns, sie leitet die Schwerpunkte Wirbelsäuleninfiltrationen, Ultraschall und Stosswellentherapie.
Dr. med. Julio Sanchez hat sein Medizinstudium in Spanien 1999 abgeschlossen, absolvierte eine Weiterbildung in Allgemeinmedizin
von 2002 bis 2003, um anschliessend für mehr
als ein Jahr als Oberarzt an der Notfallstation des Universitätsspitals San Juan de Alicante zu arbeiten.
Danach führte er eine Praxis als Allgemeinarzt und war
anschliessend für fast vier Jahre Oberarzt auf der Notfallstation
eines Spitals in Benidorm. Zwischenzeitlich war er wiederholt
Gastarzt an orthopädischen Kliniken wie auch im Jahr 2008
an der Klinik für Rheumatologie des USZ. In den Jahren
2005 bis 2008 arbeitete er zusätzlich als Assistenzarzt in der
Orthopädie. 2008 bis 2012 war er Assistenzarzt an der Clínica
de Reumatología am Universitätsspital in Madrid. Seit dem
Jahre 2012 kennen wir Julio bestens als hochengagierten und
kompetenten Arzt für Rheumatologie an unserer Klinik. Julio
besitzt sowohl die Facharztspezialität für Allgemeinmedizin
wie auch Rheumatologie.
Wir freuen uns sehr, dass Julio ab 1. Januar 2015 das Spezialgebiet der Notfallrheumatologie als Oberarzt leiten wird und
wünschen ihm für diese anspruchsvolle Arbeit viel Erfolg und
Freude.
20
Original- und Übersichtsartikel
PUBLIKATIONEN
Januar bis März 2015
Originalarbeiten
1.Klawitter M, Hakozaki M, Kobayashi H, Krupkova O,
Quero L, Ospelt C, Gay S, Hausmann O, Liebscher T,
Meier U, Sekiguchi M, Konno SI, Boos N, Ferguson SJ,
Wuertz K. Expression and regulation of toll-like receptors
(TLRs) in human intervertebral disc cells.
Eur Spine J. 2014 [Epub ahead of print]
2.Frank-Bertoncelj M, Hatemi G, Ospelt C, Ramiro S,
Machado P, Mandl P, Gossec L, Buch MH. ] Mentoring of
young professionals in the field of rheumatology in Europe:
results from an EMerging EUlar NETwork (EMEUNET)
survey.
Clin Exp Rheumatol. 2014 [Epub ahead of print]
3.Zufferey P, Ghosn J, Becce F, Ciurea A, Aubry-Rozier B,
Finckh A, So AK. Anti-tumor necrosis factor drug survival
in axial spondyloarthritis is independent of the classification criteria.
Rheumatol Int. 2014 [Epub ahead of print]
4.Ciurea A, Scherer A, Weber U, Neuenschwander R,
Tamborrini G, Exer P, Bernhard J, Villiger PM, Kissling
R, Michel BA, Stekhoven D; rheumatologists of the Swiss
Clinical Quality Management Program for axial spondyloarthritis. Age at symptom onset in ankylosing spondylitis:
is there a gender difference?
Ann Rheum Dis 73(10):1908-10, 2014
5.Svegliati S, Marrone G, Pezone A, Spadoni T, Grieco
A, Moroncini G, Grieco D, Vinciguerra M, Agnese S,
Jüngel A, Distler O, Musti AM, Gabrielli A, Avvedimento
EV. Oxidative DNA damage induces the ATM-mediated
transcriptional suppression of the Wnt inhibitor WIF-1 in
systemic sclerosis and fibrosis.
Sci Signal 7(341):ra84, 2014
6.Karouzakis E, Trenkmann M, Gay RE, Michel BA, Gay
S, Neidhart M. Epigenome Analysis Reveals TBX5 as a
Novel Transcription Factor involved in the activation of
rheumatoid arthritis synovial fibroblasts.
J Immunol 2014 [Epub ahead of print)
7.Khanna D, Furst DE, Allanore Y, Bae S, Bodukam V,
Clements PJ, Cutolo M, Czirjak L, Denton CP, Distler O,
Walker UA, Matucci-Cerinic M, Müller-Ladner U, Seibold
JR, Singh M, Tyndall A. Twenty-two points to consider
for clinical trials in systemic sclerosis, based on EULAR
standards.
Rheumatology (Oxford) 2014 [Epub ahead of print]
8.Avouac J, Palumbo-Zerr K, Ruzehaji N, Tomcik M, Zerr
P, Dees C, Distler A, Beyer C, Schneider H, Distler O,
Schett G, Allanore Y, Distler JH. The Nuclear Receptor
Constitutive Androstane Receptor/NR1I3 Enhances the
Profibrotic Effects of Transforming Growth Factor a and
Contributes to the Development of Experimental Dermal
Fibrosis.
Arthritis Rheumatol 66(11):3140-50, 2014
9.Zerr P, Palumbo-Zerr K, Huang J, Tomcik M, Sumova B,
Distler O, Schett G, Distler JH. Sirt1 regulates canonical
TGF-b signalling to control fibroblast activation and tissue
fibrosis.
Ann Rheum Dis 2014 [Epub ahead of print]
10. Frauenfelder T, Winklehner A, Nguyen TD, Dobrota R,
Baumueller S, Maurer B, Distler O. Screening for interstitial lung disease in systemic sclerosis: performance of highresolution CT with limited number of slices: a prospective
study.
11. Elhai M, Avouac J, Walker UA, Matucci-Cerinic M,
Riemekasten G, Airò P, Hachulla E, Valentini G, Carreira
PE, Cozzi F, Balbir Gurman A, Braun-Moscovici Y,
Damjanov N, Ananieva LP, Scorza R, Jimenez S, Busquets
J, Li M, Müller-Ladner U, Kahan A, Distler O, Allanore Y;
EUSTAR co-authors; EUSTAR co-authors. A gender gap
in primary and secondary heart dysfunctions in systemic
sclerosis: a EUSTAR prospective study.
Ann Rheum Dis. 2014 [Epub ahead of print]
12. Kurinna S, Schäfer M, Ostano P, Karouzakis E, Chiorino
G, Bloch W, Bachmann A, Gay S, Garrod D, Lefort K,
Dotto GP, Beer HD, Werner S. A novel Nrf2-miR-29desmocollin-2 axis regulates desmosome function in keratinocytes. Nat Commun 5:5099, 2014
65–2014
21
PUBLIKATIONEN
Reviews
13. Frank-Bertoncelj M, Gay S. The epigenome of synovial
fibroblasts: an underestimated therapeutic target in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 16:117, 2014
14. Ramming A, Distler JH, Schett G, Gay S, Jüngel A.
[Epigenetic modifications in autoimmune diseases.]
Z Rheumatol 73:636-638, 2014
15. Alder H, Michel BA, Marx C, Tamborrini G, Langenegger
T, Bruehlmann P, Steurer J, Wildi LM, Computer-based
diagnostic expert systems in rheumatology: where do we
stand in 2014?
Int J Rheumatol Epub 672714, 2014
16. Neidhart M, Karouzakis E. Genetics: a new interpretation
of genetic studies in RA.
Nat Rev Rheumatol 10:199-200, 2014
Letters
17. Ospelt C, Gay S. Response to: «Cadmium the missing link
between smoking and increased rheumatoid disease activity?» by Cates and Hutchinson.
Artikel in Zeitschriften
18. Toniolo M. Das geschwollene Gelenk, Leading Opinions
Innere Medizin 01/2014
22
FORT- UND
WEITERBILDUNG
Fort- und Weiterbildung
Rheumaklinik UniversitätsSpital Zürich
1. Januar bis 31. März 2015
Datum
Thema
Zeit
Ort
Dienstag,
27. Januar
Experimentelle Rheumatologie
– PD
Dr. Nilufar Mohebbi
Klinik für Nephrologie, USZ
Electrolyte imbalance in autoimmune diseases
13.30 bis
14.10 Uhr
Wagi 14, 3. OG,
Besprechungsraum
352
Dienstag,
3. Februar
– Antonia
Fettelschoss, PhD
Klinik für Dermatologie, UniversitätsSpital Zürich
Bispecific Antibodies in Cancer Therapy
13.30 bis
14.10 Uhr
Wagi 14, 3. OG,
Besprechungsraum
352
Dienstag,
17. Februar
– Snezna
Sodin-Semrl, PhD
University Medical Center Ljublijana, Department of Rheumatology (SL)
Part 1: Serum amyloid A and its Autoantibodies»
Part 2: A
nti-phosphatidylserine/Prothrombin Antibodies are associated with Adverse Pregnancy Outcome
13.30 bis
14.10 Uhr
Wagi 14, 3. OG,
Besprechungsraum
352
Dienstag,
3. März
– Dr. Steve Eyre
University of Manchester (GB)
– Fina Kurreeman, PhD
Leiden University Medical Cnter (NL)
Identification of a novel noncoding RNA in the TRAF1-C5 region
associated with rheumatoid arthritis
13.30 bis
14.10 Uhr
Wagi 14, 3. OG,
Besprechungsraum
352
Dienstag,
24. März
– Prof.
Gian-Paolo Dotto
University of Lausanne
Notch/CSL signaling in CAF activation and field canzerization
13.30 bis
14.10 Uhr
Wagi 14, 3. OG,
Besprechungsraum
352
Dienstag,
31. März
– Branko Simic, PhD
Center of Molecular Cardiology, Universität Zürich
Titel wird auf der Homepage bekanntgegeben:
http://www.rheuma-net.ch/weiter_bildung
13.30 bis
14.10 Uhr
Wagi 14, 3. OG,
Besprechungsraum
352
Aktualisierte Informationen finden Sie auf der Website http://www.rheuma-schweiz.ch/go2/de/33
Sponsoren «Fort- und Weiterbildung»
Folgende Firmen haben unsere Weiterbildungsveranstaltungen unterstützt, wofür wir uns herzlich bedanken!
VIZNERBOREL
65–2014
23
FORT- UND
WEITERBILDUNG
Condrosulf ® hält das Fortschreiten der Arthrose auf.1,2,3
Das Chondroitinsulfat in Condrosulf® ist der erste Wirkstoff überhaupt, dessen strukturerhaltende Wirkung
in der Behandlung der Gonarthrose durch eine 1A-Evidenz dokumentiert ist.1,2,3,4
1. Kahan A, Uebelhart D, De Vathaire F, Delmas PD, Reginster JY. Long-Term Effects of Chondroitins 4 and 6 Sulfate on Knee
Osteoarthritis: The Study on Osteoarthritis Progression Prevention, a Two-Year, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled
Trial. Arthritis Rheum 2009; 60(2): 524–533. 2. Michel BA, Stucki G, Frey D, De Vathaire F, Vignon E, Bruehlmann P, Uebelhart D.
Chondroitins 4 and 6 Sulfate in Osteoarthritis of the Knee: A Randomized, Controlled Trial. Arthritis Rheum 2005; 52(3): 779–786.
3. Hochberg MC. Structure-modifying effects of chondroitin sulfate in knee osteoarthritis: an updated meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of 2-year duration. Osteoarthritis Cart 2010; 18: S28–S31. 4. In Anlehnung an die Klassifizierung
der United States Agency for Health Care Policy and Research, die auch von der EULAR Task Force verwendet wird.
Z: chondroitini sulfas natricus. I: Degenerative Gelenkerkrankungen. D: 800 mg täglich während einer 3-monatigen Kur.
Kl: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff. UW: Leichte gastrointestinale Beschwerden, sporadisch allergische Reaktionen.
IA: Keine bekannt. P: Tabletten zu 800 mg: 30*/90*; Granulat in Beuteln zu 800 mg: 30*/90*. Liste B. *Kassenzulässig.
Ausführliche Angaben siehe Arzneimittel-Kompendium der Schweiz.
IBSA Institut Biochimique SA, Headquarters and Marketing Operations, Via del Piano, CH-6915 Pambio-Noranco, www.ibsa.ch
Bewegt Menschen.
01/2014
Actemra ® (Tocilizumab):
Monoklonaler humanisierter
Antikörper gegen den IL-6-Rezeptor. Indikation: Behandlung der
mittelschweren bis schweren aktiven
rheuma toiden Arthritis bei erwachsenen
Patienten, die auf eine Behandlung mit DMARDs
oder TNF-Hemmer nicht ausreichend angesprochen
haben. Gabe als Monotherapie oder in Kombination mit
Methotrexat und/oder anderen DMARDs. Behandlung von
Kindern und Jugendlichen ab 2 Jahren mit systemischer juveniler
idiopathischer Arthritis (sJIA), welche auf eine vorgängige Therapie
mit nicht-steroidalen Antirheumatika und Steroiden unzureichend angesprochen haben oder mit aktiver polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis
(pJIA), die eine inadäquate Antwort auf Methotrexat zeigten. Dosierung: Erwachsene:
8 mg/kg alle 4 Wochen über 1 Stunde i.v. Kinder und Jugendliche mit sJIA: 12 mg/kg für
Patienten < 30 kg Körpergewicht; 8 mg/kg für Patienten ≥ 30 kg Körpergewicht alle 2 Wochen
über 1 Stunde i.v. Kinder und Jugendliche mit pJIA: 8 mg/kg alle 4 Wochen über 1 Stunde i.v., kann jedoch bei Patienten < 30 kg Körpergewicht bei Nicht-Ansprechen nach 8 Wochen auf 10 mg/kg erhöht werden.
Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe. Kombination mit
TNF-Hemmern: Gleichzeitig und bis zu 1 Monat nach Behandlung mit Anti-TNF-Antikörpern. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Bei aktiven Infektionen ist die Anwendung von Actemra nicht zu empfehlen; bei Neigung zu Infektionen ist Vorsicht
geboten. Bei Vorliegen einer aktiven Lebererkrankung, einer Leberinsuffizienz, einer geringen Zahl an neutrophilen Granulozyten oder
Thrombozyten darf Actemra nur mit Vorsicht angewandt werden. Schwere + fatale Überempfindlichkeitsreaktionen wurden festgestellt. Vorsicht
bei der Anwendung bei Patienten mit bekannter Divertikulitis (Perforationsgefahr). Interaktionen: Keine Beeinflussung durch gängige Antirheumatika.
Schwangerschaft/Stillzeit: Es liegen keine Daten zur Anwendung in der Schwangerschaft oder Stillzeit vor. Unerwünschte Wirkungen: Häufigste unerwünschte
Wirkungen sind Infekte, v. a. der oberen Luftwege, Kopfschmerzen und erhöhter Blutdruck während der Infusion sowie Leberenzymerhöhungen. Packungen: Durchstechflaschen à 80 mg, 200 mg und 400 mg Tocilizumab als Infusionskonzentrat. Verkaufskategorie A. Weitere Informationen entnehmen Sie bitte der publizierten Fach information unter
www.swissmedicinfo.ch. Stand November 2013.
1) Gabay C et al. Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised, double-blind, controlled phase 4 trial; Lancet 2013;381:1541–50.
2) Arzneimittelfachinformation Actemra ® (www.swissmedicinfo.ch). 3) Smolen JS et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic ans biological disease-modifying
antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis 2013; http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-204573.
* Bezüglich Reduktion von Anzeichen und Symptomen zur Woche 24 (DAS28-Reduktion, DAS28-Remission, DAS28 LDA, ACR 20/50/70-Ansprechen).
Head-to-Head-Studie mit Überlegenheitsdesign, zwischen Actemra und Adalimumab, bei RA. ** Tumornekrosefaktor Inhibitor-Inadequate Response.
Tel. 061 715 41 11, Fax 061 715 41 12
www.roche-rheumatology.ch

Nr. 65 – Dezember 2014 - Klinik für Rheumatologie

Transcription

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