Paroxetin bei Hitzewallungen in der Menopause?

BDI aktuell
Medizin
Medizin
Antidepressiva als Alternative zur Hormonersatztherapie?
Paroxetin bei Hitzewallungen
in der Menopause?
Frank P. Meyer, Magdeburg / Groß Rodensleben
1. Einleitung
Die Hormonersatztherapie
(hormone replacement therapy, HRT) mit der kombinierten Anwendung von Estrogen/Progestin galt über viele
Jahre als Goldstandard zur
Behandlung klimakterischer
Beschwerden (Hitzewallungen) bei Frauen. Nach der
Publikation von HERS II
(Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study
Follow-up) im Rahmen der
Sekundärprävention und WHI
(Women’s Health Initiative)
im Rahmen der Primärprävention wurde jedoch klar,
dass zumindest postmenopausale Frauen aus einer
HRT keinen Nutzen zogen –
zumindest im Hinblick auf die
Prognose quoad vitam. Im
Gegenteil – der Schaden
überwog (Meyer 2002).
Damit wurde natürlich auch
die HRT während der Menopause fragwürdig. Langfristige
Studien mit klinisch relevanten
Endpunkten fehlen.
Die Suche nach »ungefährlichen« Alternativen ist folglich
gerechtfertigt. So erinnerte man
sich verschiedener klinischer
Versuche, in denen Frauen mit
Krebserkrankungen wegen ihrer
depressiven Symptomatik mit
Antidepressiva, speziell selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRI), behandelt
wurden. Überraschend wurden
auch die vasomotorischen Symptome bei den Patientinnen deutlich reduziert. Diese positiven
Effekte traten gleichermaßen
nach Fluoxetin (Fluctin), Paroxetin (Seroxat) und Venlafaxin
(Trevilor) auf.
Nachfolgend werden die Ergebnisse einer gezielten Paroxetin-Studie (Stearns et al.
2003) beschrieben und kommentiert.
2. Paroxetin bei
klimakterischen
Hitzewallungen – der
Bonus
Für eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, Parallelgruppenstudie, an
der sich 17 Zentren aus den
USA beteiligten, wurden 225
Frauen gescreent, von denen
schließlich 165 Frauen einbezogen wurden, die über ausgeprägte klimakterische Beschwerden klagten (Tabelle 1
auf der folgenden Seite).
Die Patientinnen erhielten
entweder Paroxetin (12.5 mg/
d) oder Paroxetin (25 mg/d)
oder Placebo und wurden
über 6 Wochen behandelt und
beobachtet. Neben der Anzahl der Hitzewallungen pro
Tag und einem HitzewallungsScore, in den Häufigkeit und
Stärke der Beschwerden eingingen, wurden weitere Beschwerden dokumentiert:
MINI (Mini International Neuropsychiatric Inventory), BDI
II (Beck Depression Inventory
II), BAI II (Beck Anxiety Inventory II), CGI (Clinical Global Impression).
Hitzewallungen und Hitzewallungs-Score sind Bestandteil der GCS (Greene Climacteric Scale).
Die Ausgangssituation in den
Behandlungsgruppen war in
Hinblick auf das Zielsymptom
Hitzewallungen (hot flashes)
einigermaßen ausgewogen. Die
Frauen in der Paroxetin 12 mg/
d-Gruppe hatten allerdings die
ungünstigste Ausgangslage:
84% der Frauen klagten seit
mehr als 12 Monaten über Beschwerden, hatten im Mittel
7.1 Hitzewallungen pro Tag
und einen Gesamt-Score von
16.5.
Durch Paroxetin wurden –
praktisch dosisunabhängig – die
Zahl der täglichen Hitzewallungen um 46-50% reduziert,
der Hitzewallungs-Score um
62-65% gesenkt, was statistisch signifikant ist. Bemerkenswert ist allerdings der starke
Placebo-Effekt. Die Zahl der
täglichen Hitzewallungen wurde von 6.6 um 27% auf 4.8
reduziert, der Gesamt-Score
wurde um 38% vermindert.
Alle anderen Aspekte brauchen
uns in dieser kurzen Übersicht
nicht zu interessieren, da zwischen den Behandlungsgruppen keine wesentlichen Differenzen auftraten (z.B. Depressionen, Angst, sexuelles
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BDI aktuell
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Tabelle 1: Paroxetin gegen Hitzewallungen im Klimakterium
165 Frauen [im Mittel 54 Jahre (36-76 Jahre)] mit Amenorrhoe seit mindestens 6 Monaten oder
Ovarektomie vor mindestens 6 Wochen wurden nach 1 Woche Placebo-run-in-Phase randomisiert:
Paroxetin (12.5 mg/d) versus Paroxetin (25 mg/d) versus Placebo.
Einschlusskriterien: Mindestens 2 bis 3 Hitzewallungen pro Tag, seit wenigstens 6 Wochen keine
Hormonersatztherapie.
Ausschlusskriterien: Krebs, Chemo- oder Strahlentherapie.
Primärer Endpunkt: Veränderung des "Hitzewallungs-Score" (Häufigkeit und Schwere) innerhalb von 6
Wochen.
Ereignis
Placebo
Paroxetin
12.5 mg/d
(n = 51)
Paroxetin
25 mg/d
(n = 58)
79
6.6
84
7.1
14.2
81
6.4
16.5
4.8
27
38
3.8
46
62
- 4.7 A
3.2
50
65
- 3.6 B
(n = 56)
Ausgangssituation
HW seit >12 Monaten (%)
HW pro Tag (n)
HW-Score
Nach 6 Wochen
HW pro Tag (n)
HW-Reduktion (%)
HW-Score-Reduktion (%)
HW-Score-Reduktion *
P versus Placebo
13.6
A
0.007 B 0.03
Paroxetin wurde als Retardformulierung angewandt [paroxetine controlled release (CR)]
HW: Hitzewallungen * Placebo-adjustiert
Interesse, Schlafstörungen, Behinderungen).
3. Paroxetin bei
klimakterischen
Hitzewallungen – der
Malus
Dem Vorteil von Paroxetin –
Reduktion der Hitzewallungen
– stehen erwartungsgemäß
Nachteile gegenüber. Die Nebenwirkungen und die wegen
schwerer Nebenwirkungen resultierenden Studienabbrüche
werden in Tabelle 2 zusammengefasst (Tabelle 2).
Da die geringe Zahl einbezogener Patientinnen (n =
165, verteilt auf drei Gruppen) verallgemeinerungsfähige Angaben nicht zulässt,
werden Literaturvergleiche
angeführt, die sich auf aussagekräftigere Stichproben stützen. Die Paroxetin-Nebenwirkungen sind deutlich im
Vergleich zu Placebo: Schwindelgefühl, Brechreiz, Schlafstörungen, Obstipation,
Schläfrigkeit, Schwächezustände. In der Literatur häufig beschrieben (in der vorliegenden Arbeit aber nicht
erwähnt) werden Mundtrockenheit, Schweißneigung
und Tremor. Es sei auch darauf hingewiesen, dass durch
Paroxetin auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch
das Reaktionsvermögen so
weit verändert werden kann,
dass die Fähigkeit zur aktiven
Teilnahme am Straßenver-
kehr oder zum Bedienen von
Maschinen beeinträchtigt
wird.
Da Paroxetin einer deutlichen
First-pass-Metabolisierung unterliegt, ist bei Patienten mit
Leberzirrhose, Rechtsherzinsuffizienz, Budd-Chiari-Syndrom mit unerwartet hohen
Blutspiegeln zu rechnen. Der
Effekt wird noch potenziert,
da es Hinweise darauf gibt,
dass die Elimination des Wirkstoffs einer nicht-linearen Pharmakokinetik unterliegt. Selbst
wenn keine Eliminationsstörungen vorliegen, beträgt die
Variationsbreite der Blutspiegel bei einer mittleren Dosierung etwa 1:10! Dadurch wird
eine längere Therapie erschwert, so dass schon früh-
Tabelle 2: Verteilung der Nebenwirkungen und Studienabbrüche
und ein Literaturvergleich*
Ereignis
Placebo
Kopfschmerzen
Schwindelgefühl
Nausea
Dyspepsie
Insomnie
Obstipation
Lethargie/Asthenie
Schläfrigkeit
Studienabbruch
* Dunner und Kunnar (1998)
** Zaninelli und Meister (1997)
8
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%
Paroxetin
12.5 mg/d
%
Paroxetin
25 mg/d
%
Paroxetin *
(n = 6.145)
%
Placebo *
(n = 1.226)
%
12
2
2
–
2
–
–
2
–
10
8
6
6
4
2
–
–
8
16
9
12
3
10
7
7
7
14
19.5
10.2
22.0
2.9**
13.1
9.4
11.9
15.9
13.0
21.2
6.4
11.3
3.4**
10.0
5.5
5.6
6.1
5.0
zeitig Blutspiegelbestimmungen (Therapeutisches Drug
Monitoring, TDM) empfohlen
wurden (Bagli et al. 1995).
4. Schlussfolgerungen
Obwohl eine HRT bei klimakterischen Beschwerden
sehr gut anschlägt, lässt sich
diese therapeutische Option
aufgrund der Datenlage nicht
mehr halten.
In einer Pilotstudie wurde
an 165 Frauen der Effekt von
Paroxetin (12.5 mg/d versus
25 mg/d) versus Placebo getestet. Durch Paroxetin wurden die Hitzewallungen bei
klimakterischen Frauen um
etwa 60% reduziert.
Allerdings war auch der Placeboeffekt mit 38% beeindruckend hoch, so dass vor
weiterreichenden Empfehlungen umfassendere Untersuchungen erforderlich sind.
Besondere Aufmerksamkeit
erfordern die Nebenwirkungen, Wechselwirkungen und
Kontraindikationen von Paroxetin und anderen SSRI. Ausdrücklich sei auf die mögliche
Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit hingewiesen.
Ein ganz anderes Problem
besteht darin, ob in jeder Lebenslage jede (normale) Befindlichkeitsstörung unbedingt
therapiert werden muss. Dörner (2002) wies darauf hin, dass
„... der Bereich des Gesunden
auch bei Befindlichkeitsstörungen immer mehr verkleinert
und damit seiner motivierenden Stacheln beraubt...“ wird.
Er nannte beispielhaft Schlafstörungen, Essstörungen,
Angst, Aufmerksamkeitsstörungen bei Kindern, unerwünschte Kinderlosigkeit oder
Schönheitsmängel. »Klimakterische Beschwerden« bei Frauen oder Männern lassen sich
nahtlos ergänzen.
Es ist heute mehr denn je
an der Zeit, darüber nachzudenken, ob Ärzte (als Dienstleister) ihren Patienten (als
Kunden) jeden Wunsch
(durch Leistungsexpansion
zur Gewinnmaximierung) erfüllen müssen. Vielleicht lässt
sich durch die Empathie
BDI aktuell
Fortsetzung von Seite 8
der Partner und/oder Ärzte der
hohe Placeboeffekt (~ 40 %)
weiter steigern – ein Bonus
ohne Malus?
Literatur
Bagli M, Rao ML, Sobanski T, Laux G.; Do non-linear
pharmacokinetics of paroxetine call for
therapeutic drug monitoring? Pharmacopsychiat. 1995; 28:161
Dörner K.; Gesundheitssystem. In der Fortschrittsfalle. Dtsch Ärztebl 2002; 99: A2462-2466
[Heft 38]
Dunner D, Kumar R.; Paroxetine: a review of clinical
experience. Pharmacopsychiat. 1998; 31: 89-101
Meyer FP.; Hormonersatztherapie in der
Postmenopause kontraindiziert. BDI aktuell
2002; Heft 10: 22-25
Stearns V, Beebe Kl, Iyengar M, Dube E.; Paroxetine
controlled release in the treatment of
menopausal hot flashes. A randomized
controlled trial. JAMA 2003; 289: 2827-2834
Zaninelli R, Meister W.; The treatment of depression
with paroxetine in psychiatric practice in
Germany: The possibilities and current
limitations of drug monitoring. Pharmacopsychiat. 1997; 30 (Suppl.): 9-20
Anschrift des Verfassers
Prof. em. Dr. Frank P. Meyer
Magdeburger Str. 29
39167 Groß Rodensleben
Leserbriefe
Pharmastatistiker kommen und gehen,
die Verkaufsstory bleibt
Unser Leser Dr. Thomas Kühlein aus Bad Staffelstein hatte
in BDI aktuell 11/2003 die heiß diskutierte ALLHAT-Studie
verteidigt. Dieses nimmt unser Leser Dr. Th. Drescher aus
Gratulation zu dieser so klaren und schlichten Interpretation der ALLHAT-Studie – so
einfach können die Welt, die
Medizin und die Wissenschaft
sein – Hauptsache der Blutdruck wird gesenkt, Hauptsache mit dem billigsten Mittel.
Weggelassen wird, dass in der
ALLHAT-Studie 30% Afroamerikaner sind (siehe im selben Heft, Seite 19, Artikel von
Dr. Peters), dass unter Chlortalidon eine extrem hohe Inzidenz für Diabetes auftrat.
Gleichfalls weggelassen wird,
dass, wie jeder weiß, die Monotherapie mit Thiacid-Diuretika kaum zu einer normotensiven effektiven Blutdrucksenkung führt. Solche Art Studieninterpretation macht
auch klar, warum deutsche
Patienten zu den schlechtest kontrollierten Blutdruckpatienten in Europa
gehören. So kann man auch
zweifelsohne eine Studie konzipieren, bei der dann herauskommt, dass in Beziehung auf
irgendwelche noch entsprechend zu konzipierende Endpunkte, kein Unterschied mehr
zwischen einer Blutdrucksenkung und dem Belassen eines
erhöhten Blutdruckes besteht.
Riesenstudie
ohne große Relevanz
Es sei deshalb nochmals mit
Nachdruck betont, dass wissenschaftliche Studien mit Signifikanzkriterien, für die eine
große Zahl an Patienten notwendig ist, um überhaupt Signifikanzen zu erreichen (siehe
Artikel des Koll. Krut), kaum
in eine klinische Relevanz für
die Behandlung des einzelnen
Patienten, auch bei noch so
viel NNT Berechnungen, eins
zu eins umgesetzt werden können. Sie sind bestenfalls in der
Lage aufzuzeigen, dass Wirkungen existieren, mit denen wir
versuchen können, Prozesse zu
beeinflussen.
Erbsenzähler contra
Erbsenzähler
Klar ist wohl, dass es Unterschiede in der Lebenserwartung zwischen einem normotensiven und einem hypertensiven
Patienten
gibt,
wenngleich wir aber noch nicht
einmal erschöpfend alle Pathomechanismen kennen.
Normotensivität zu erreichen,
kann nur individuell aus der
Fülle der vorhandenen Möglichkeiten konzipiert werden.
Nicht zuletzt an der Lebensqualität des Patienten orientiert sich Effektivität der Behandlung und wohl weniger an
solchen harten, in der individuellen Praxis eher virtuellen
Endpunkten, wie Mortalität.
Da sollten eben auch die Nebenwirkungsprofile eine Rolle
spielen, wenn man u.a. an
Compliance denkt.
Deprimierend, weil Wissenschaft zunehmend verdrängend, in dieser ganzen, in den
Hettstedt zum Anlass für einen lesenswerten Rundschlag
zum Thema Brauchbarkeit und Einsatz großer klinischer
Studien in der Praxis und an der Verkaufsfront.
(BY)
letzten Jahren aus meiner
Sicht, mittlerweile unsäglich
hoch gepuschten Diskussion
über die Therapiestudien bezüglich der Volkskrankheiten,
ist auch die Tatsache, dass aus
den verschiedensten Richtungen versucht wird, mittlerweile im Sinne von „Erbsenzählerei“ über Signifikanzen
und der zum Teil minimalen
Beeinflussung und Wichtung
der Ergebnisse durch Randkriterien zu streiten. Und jeder Autor meint dabei, eine
eigne einzig richtige Interpretation des Datenmaterials vorlegen zu können.
Entkleidet man diese ganze
Geschäftigkeit ihres scheinbar
wissenschaftlichen Mantels,
bleiben letztendlich nur noch
ökonomische Interessen, seien es die der Industrie, die der
Krankenkassen oder der Politik übrig. Man ist versucht, an
alle Interpreten einmal die
Frage zu richten, wie man
denn mit den Studien umgehen würde, wenn die Kosten
der Medikamente keine Rolle
spielen würden?
Diese immer häufiger werdende Art der Diskussion und Publikation, die mit ähnlich minimal statistischen Differenzen,
wie in den Marketing-Offerten
der Industrie empört deren
Aussagen zu widerlegen sucht
und über das ach so schnöde
Gewinnstreben jener (ja was
soll diese denn sonst wollen)
klagt, wird zunehmend ermüdend.
Wirtschaftliche Indikation
verdrängt Wissenschaft
Offenbar vergisst man, in
welchem System man lebt,
auch wenn es Marktwirtschaft heißt, ist es immer
noch Kapitalismus. Auch die
Kollegen, die mit der eigenen Praxis betriebswirtschaftlich ein kapitalistisches Unternehmen betreiben, vermarkten ihre Leistungen nach strategisch betriebswirtschaftlichen
Gesichtspunkten und beschränken sich längst nicht
auf das unbedingt medizinisch Notwendige. Dabei
geht eine tatsächlich wissenschaftliche Diskussion, die die
dialektische Zweiseitigkeit
von biostatistischen Daten
und individueller ärztlicher
Erfahrung integriert, verloren. Gerade dies wäre aber
für den in der praktischen Patientenbetreuung stehenden
Arzt sehr wichtig, um individuelle optimale Therapiekonzepte zu entwickeln.
Dem stehen aber gleichfalls
alle in den letzten Jahren unternommenen Bemühungen
gegenüber, eine dirigistische
Medizin (Leitlinie, DMP o.ä.)
zu entwickeln. Leitlinien sind
eine wunderbare Sache, nur
hält sich leider ein Großteil
unserer Patienten in ihre biologischen Individualität und
Vielfalt nur höchst unvollkommen an diese.
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