Child und andere Scores Die Scores in der Hepatologie bezwecken

Child und andere Scores
Die Scores in der Hepatologie bezwecken vor allem folgendes:
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Abschätzung des Schweregrades der Lebererkrankung
Bestimmung der Kurzzeit- u/o Langzeit-Ueberlebenswahrscheinlichkeit
Optimale Abschätzung des Transplantationszeitpunktes
Bestimmung der Notfallmässigkeit einer Lebertransplantation
Beurteilung der Effizienz von therapeutischen Massnahmen
Da Lebererkrankungen in der Regel sehr langsam und über viele Jahre resp.
Jahrzehnte verlaufen, ist die Testung neuer Therapieverfahren oft schwierig, weil die
Verwendung von harten (Ueberlebensrate) oder semi-harten Endpunkten (Auftreten
von gastrointerstinalen Blutungskomplikationen, hepatischer Encephalopathie)
undenkbar ist. Studien dieser Art würden Jahrzehnte dauern. Aus diesem Grunde
sind in den letzten Jahren in der Hepatologie Ersatzindikatoren oder sog. „Surrogate
Markers“, deren Aussagekraft meist durch Kombination in Scores erhöhrt wird,
entwickelt worden. Ihre Aufgabe ist es – stellvertretend – bestimmte harte oder semiharte Endpunkte in statistisch signifikanter Weise vorauszusagen. Diese Scores
können einerseits bei der Beurteilung der Effizienz einer neuen Therapie hilfreich
sein, andererseit können sie auch helfen, den Schweregrad einer Lebererkrankung
resp. deren natürlichen Verlauf abzuschätzen (z.B. Evaluation der Notwendigkeit
einer Lebertransplantation) (Christensen, 1997).
Eine Ausnahme macht das Scoring System für die Diagnose einer
Autoimmunhepatitis. Dabei handelt es sich nicht um einen prognostischen Score,
sondern um einen Score, der einem die Diagnosestellung bei der autoimmunen
Hepatitis erleichtern soll.
Folgende Scores oder Indexe sind in der Hepatologie mehr oder weniger bekannt:
1)
2)
3)
4)
5)
6)
Child-Pugh Score
MELD Score (The Model for End-Stage Liver Disease)
Mayo-Risk Score (PBZ und PSC)
Orrego Index und Maddrey-Score bei der alkoholischen Hepatitis
CLIP Score (The Cancer of the Liver Italian Program Group)
Scoring System zur Diagnose der Autoimmunhepatitis
Hiervon hat sich bisher nur gerade der Child-Pugh Score allgemein durchsetzen
können.
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1) Child-Pugh Score:
Entstanden als Modifikation des Child-Turcotte Scores (ursprünglich entwickelt zur
Bestimmung der hepatozellulären Funktonsreserve resp. zur Verbesserung der
Selektion von Kandidaten für eine portosystemische Shunt-Operation): Ersatz des
schwierig zu evaluierenden Ernährungsstatus durch die Prothrombinzeit (Quick). Es
handelt sich um einen weitgehend willkürlich kreierten Score, der auf der Basis
klinischer Erfahrung beruht (Pugh et al, 1973).
Klinische und biochemische
Parameter
Enzephalopathie
Aszites
Bilirubin
Albumin
Prothrombinzeit (Quick)
Einheit
1 Punkt
2 Punkte
3 Punkte
µmol/l
g/l
%
keine
kein
<34
<28
<40
Grad I-II
wenig
34-52
28-35
40-70
Grad III-IV
mässig - viel
>52
>35
>70
Stadium A = 5 oder 6 Punke, Stadium B = 7 bis 9 Punkte, Stadium C = 10 bis 15
Punkte.
Christiansen et al. (1984) haben den prognostischen Wert der Child-Turcotte
Klassifikation bei konservativ behandelten Zirrhose-Patienten evaluiert. Das ChildStadium konnte dabei auf der einen Seite signifikant mit der Ueberlebensrate dieser
Patienten korreliert werden. Die mittlere Ueberlebensrate sinkt von 6.4 Jahren bei
einem Child-Stadium A mit 5 Punkten auf 2 Monate bei einem Child-Stadium C mit
12 und mehr Punkten. Auf der anderen Seite ist auch aufgezeigt worden, dass eine
multivariate Analyse verschiedener prognostischer Faktoren dem Child-Score
überlegen ist. Das von Christensen et al. vorgeschlagene Cox Regression Modell
erlaubt eine Abschätzung der Ueberlebenswahrscheinlichkeit der nächsten 3 oder 6
Monate (Christensen et al, 1986), ist in einer „Pocket chart“ zusammengefasst und
an sich einfach zu benutzen. Die einzelnen Prognosefaktoren werden mittels einer
grösseren Bandbreite von Punkten besser gewichtet. Trotzdem hat sich dieser Score
bisher nicht durchgesetzt, weil er für die Klinik aufgrund der vielen Variablen doch zu
kompliziert ist. Dasselbe gilt auch für andere entwickelte Scores (D’Amico et al, 1986;
Ginés et al, 1987).
Weitere, spezifischere Tests wie z.B. der Aminopyrin-Atemtest, die IndocyaningrünClearance oder die Galaktoseeliminationskapazität (GEK) (Villeneuve et al, 1986;
Merkel et al, 1991; Merkel et al, 1992) bringen meist nur unbedeutend mehr
prognostische Information als bereits mit den klinischen und biochemischen Markern
erhalten. Von wichtiger zusätzlicher prognostischer Information scheint jedoch die
GEK bei Patienten zu sein, die infolge von primären oder sekundären Lebertumoren
eine Leberteilresektion benötigen (Redaelli et al, 2002).
Der Child-Pugh Score ist somit ein klinisch anerkannter, einfacher Score, der meist
recht hilfreich bei der Führung von Zirrhose-Patienten, insbesondere bei der
Entscheidung, ob eine Transplantation avisiert werden soll, ist. Das Child-PughStadium ist entsprechend mit einer bestimmten 1-Jahres- und 10-JahresWahrscheinlichkeit verbunden:
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Prognose der Leberzirrhose
anhand des Child-Pugh Scores:
Ueberlebensraten in %
Kompensierte
Zirrhose
Dekompensierte
Zirrhose
Lebertransplantation
Child-Pugh A
Child-Pugh B
Child-Pugh C
n. 1 J.
~95%
~80%
~45%
n. 10 J.
~60%
~7%
>90%
?
Der Child-Pugh Score hat aber gewisse Schwachpunkte:
1. Die sog. „cut-off points“ der quantitativen Variablen des Scores
(Prothrombinzeit, Bilirubin, Albumin) sind willkürlich gewählt und können die
prognostische Information dieser Variablen vermindern: so wird z.B. einem
Patienten mit einem Bilirubin von 60 µmol/l die gleiche Punktezahl von 3
zugeordnet wie einem Patienten mit einem Bilirubin von 300 µmol/l, obwohl
letzterer möglicherweise eine deutlich schlechtere Prognose hat. Im
Gegensatz zu einem Cox Regression Model geht hier zusätzliche Information
verloren.
2. Die verschiedenen Variablen des Scores haben nicht unbedingt die gleiche
prognostische Gewichtung, werden im Score aber bezüglich Punktezahl
„gleichberechtigt“ behandelt.
3. Es gibt noch weitere wichtige Prognosefaktoren, die nicht im Score
berücksichtigt werden und die bei Beurteilung der Prognose resp. bei einer
therapeutischen Entschlussfassung von Bedeutung sind. Dabei handelt es
sich um Faktoren wie z.B. das Ausmass der portalen Hypertonie,
Varizenblutung, Ausmass der Niereninsuffizienz, Ernährungstatus, spezifische
Therapie der individuellen Lebererkrankung, Alkoholabstinenz, kardiovaskuläre und pulmonale Begleiterkrankungen sowie Alter des Patienten
(Schlichting et al, 1983; D’Amico et al, 1986; Ginés et al, 1987; Abad-Lacruz et
al, 1993; Selberg et al, 1997).
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2) MELD Score (The Model of End-Stage Liver Disease)
Dieser Score versucht der allgemeinen Forderung nach einer verkürzten Wartezeit
auf der Transplantationsliste gerecht zu werden. Ursprünglich wurde der Score zur
Bestimmung des Kurzzeitüberlebens bei Zirrhose-Patienten, bei denen die Einlage
eines TIPS geplant war (Malinchoc et al, 2000). Dieser Score steht in Konkurrenz mit
dem bisher benutzten Child-Pugh Score, der diverse Mängel aufweist (siehe oben).
Er hat gegenüber dem Child-Pugh Score folgende Vorteile:
1. Basierung auf prospektiven Daten (CP Score = empirisch);
2. Objektivität, Standardisierbarkeit und Reproduktibilität der bestimmten
Parameter (im CP Score gibt es zwei subjektive Parameter wie
Encephalopathie und Aszites);
3. Minimale Paramter-Variabilität, insbesondere da hier der INR bestimmt wird
(im CP Score wird der Quick-Wert bestimmt);
4. Vorhandensein eines kontinuierlichen Spektrums (im CP Score nur 3 Stadien);
5. Bereits erfolgte Validierung für verschiedenste klinische Situationen
MELD Risk Score =
10 x [0.957 x loge (Kreatinin mg/dl)
+ 0.378 x loge (Bilirubin mg/dl)
+ 1.120 x loge (INR)]
+ 0.643 x Ursache der Zirrhose (0 = Alkohol oder
Cholestatische LE, 1 = andere Ursachen)
Der MELD Score wird weder durch die Komplikationen der portalen Hypertonie noch
wesentlich durch die Aetiologie der Lebererkrankung beeinflusst (Kamath et al,
2001), weshalb die Aetiologie im Score nicht berücksichtigt zu werden braucht. Er ist
zudem mit der residuellen Leberfunktion korreliert. Je höher der MELD Score, desto
schlechter ist die residuelle Leberfunktion (Botta et al, 2002). Die Aussagekraft des
MELD Score ist eingeschränkt bei Patienten mit hepatozellulärem Carzinom oder bei
metabolischen Krankheiten (Lladó et al, 2002).
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3) Scores bei cholestatischen Lebererkrankungen (Primär biliäre Zirrhose und
primär sklerosierende Cholangitis)
Beim Mayo-Risk Score für die PBZ handelt es sich um ein validiertes, Zeitabhängiges Modell, das die Prognose bei Aenderung des Krankheitsverlaufs
aktualisiert. Es benötigt keine Leberbiopsie. Alle Kriterien wie Bilirubin, Albumin,
Alter, Prothrombinzeit und Oedeme stellen unabhängige Ueberlebensprädiktoren dar
(Dickson et al, 1989; Grambsch et al, 1989; Murtaugh et al, 1994). Es ist gezeigt
worden, dass ein tieferer Mayo-Risk Score mit einem besseren Ueberleben nach der
Transplantation einhergeht (Markus et al, 1989). Auch eine andere Studie bei 143
PBZ-Patienten demonstriert, dass das Ueberleben, aber auch der medizinische
Aufwand für den Patienten nach der Transplantation signifikant vom Mayo-Risk
Score vor der Transplantation abhängig sind (Kim et al, 1998). So steigen bei einem
Score von > 7.8 sowohl die Sterberate als auch der postoperative Aufwand für den
Patienten fast exponentiell an, während diese Faktoren unterhalb dieses
Schwellenwertes relativ konstant bleiben.
Mayo Risk Score
bei PBZ:
R=
0.871 x loge (Bilirubin [mg/dl])
- 2.53 x loge (Albumin [g/dl])
+ 0.039 x Alter
+ 2.380 x loge (Prothrombinzeit [sec])
+ 0.859 x Oedeme [0 = keine Oedeme, keine
Diuretika; 0.5 = Oedeme, keine Diuretika oder
keine Oedeme, aber Diuretika; 1 = Oedeme und
Diuretika]
Die gleiche Voraussage bezüglich Ueberleben dieser PBZ-Patienten kann mittels
serieller Bestimmung der Galaktoseeliminationskapazität (GEK) erreicht werden
(Reichen et al, 1991
). Der „cut-off-point“ liegt bei < 4mg/kg/min.
Das Ueberleben bei der PSC kann mittels des sog. Multicenter Risk Scores erfasst
werden, wobei Bilirubin, histologisches Stadium, Alter und Splenomegalie
unabhängige Variablen darstellen (Wiesner et al, 1989; Dickson et al, 1992).
Mayo Risk Score
bei PSC:
R=
0.535 x loge (Bilirubin [mg/dl])
+ 0.486 x Histologisches Stadium (1 = Stadium 1
und 2; 2 = Stadium 3; 4 = Stadium 4)
+ 0.041 x Alter
+ 0.705 x Splenomegalie (0 = nein; 1 = ja)
Kim et al. haben kürzlich einen neuen Score für die PSC entwickelt, dessen
Genauigkeit den obigen entspricht, aber unabhängig von der Leberbiopsie ist (Kim et
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al, 2000). Der Test stützt sich auf das Labordaten wie Bilirubin, ASAT und Albumin
sowie auf klinische Daten wie Alter und Anamnese einer Varizenblutung. Die
Brauchbarkeit des Scores ist an 124 PSC-Patienten getestet worden. Dabei besteht
eine gute Korrelation zwischen den geschätzten und den effektiven
Ueberlebensraten.
Adaptierter Mayo Risk
Score bei PSC:
R=
0.03 x (Alter)
+ 0.54 loge x (Bilirubin[mg/dl]
+ 0.54 loge x (ASAT [U/l]
+ 1.24 x Varizenblutung (0 = nein; 1 = ja)
- 0.84 x (Albumin [g/dl]
Diese Scores sind hilfreich bei der Ueberwachung von Cholestase-Patienten und der
Planung der Transplantation. Sie sind haben aber ganz klar auch ihre Schwächen:
So liegt die Problematik dieser Scores unter anderem darin, dass sie nur Faktoren
der Lebererkrankung im Endstadium berücksichtigen. Andere Parameter wie z.B. die
portal-hypertensive Blutung, die hepatische Enzephalopathie oder die
Niereninsuffizienz, die die Prognose in entscheidender Weise beeinflussen können,
werden zum Teil ausser Acht gelassen. Dies gilt auch für krankheitsspezifische
Komplikationen wie refraktärer Pruritus, rezidivierende bakterielle Cholangitis
(Komplikation bei PSC-Patienten), Auftreten eines Cholangiocarzinoms (10-20% der
Patienten mit PSC), schwerst beeinträchtigte Lebensqualität und hepatische
Osteodystrophie, die unter Umständen auch eine Indikation für eine
Lebertransplantation darstellen, auch wenn noch kein Endstadium der
Lebererkrankung diagnostiziert werden kann.
Bei Patienten mit PBZ ist bekannt, dass sich die Prognose bereits stark
verschlechtert, wenn das Bilirubin dauerhaft über 102 µmol/l ansteigt (Shapiro et al,
1979). Solche Patienten sollten deshalb - unabhängig der Score-Resultate bezüglich Transplantation abgeklärt werden. Auch unter medikamentöser Therapie
mit Ursodeoxycholsäure behalten sowohl das Bilirubin als auch der Mayo-Risk Score
Ihre prognostische Bedeutung (Bonnand et al, 1999).
Schliesslich ist auch ein fortgeschrittenes Child-Pugh-Stadium ein signifikanter
Prädiktor einer erhöhten Morbidität (Ricci et al, 1997).
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4) Orrego-Index und Maddrey-Score (Alkoholische Hepatitis)
Zur Erfassung des Schweregrades der alkoholischen Lebererkrankung haben Orrego
und Mitarbeiter einen Index entwickelt, der empirisch gewählte klinische mit
laborchemischen Parametern kombiniert (Orrego et al 1983). Zu den klinischen
Symptomen wie Leberhautzeichen, hepatische Enzephalopathie und Aszites werden
Laborwerte addiert, wobei dazu die bereits in der Child-Klassifikation enthaltenen
Quick-, Albumin- und Bilirubinwerte sowie die alkalische Phosphatase und das
Hämoglobin gehören. Dieser Index korreliert sehr gut mit der Einjahresüberlebensrate und hat damit auch prognostische Bedeutung. Signifikant mit einer
schlechten Prognose verknüpft sind allerdings nur vier der Variablen, nämlich
Enzephalopathie, ein tiefes Albumin, eine tiefer Quick sowie ein tiefes Hämoglobin.
Unabhängige Risikofaktoren für eine Fibrose sind neben Alter und weiblichem
Geschlecht der BMI, der Blutglucosewert sowie das Ausmass der
Leberparenchymsiderose (Raynard et al, 2002). Ein weiterer wichtiger Faktor, der die
Prognose beeinflusst, ist die Alkoholzufuhr. 50% der Patienten mit alkoholischer
Hepatitis, die weiter trinken, haben nach 10 – 13 Jahren eine Zirrhose.
Um den Schweregrad der alkoholischen Lebererkrankung abschätzen zu können,
gibt es noch einen zweiten Score, den sog. Diskriminationsfaktor oder MaddreyScore (Maddrey, 1988):
DF = 4.6 x (Prothrombinzeit [TP] – Kontroll-TP [sec]) + Bilirubin [mg/kl] > 32
Ein DF > 32 sagt bei der alkoholischen Hepatitis eine schwere Verlaufsform mit einer
hohen 30 Tage Mortalität voraus und kann zur Indikationsstellung bei der Gabe von
Steroiden verwendet werden. Er ist im Vergleich um Orrego-Index leichter
berechenbar.
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5) CLIP Score (The Cancer of the Liver Italian Program Group)
Das prognostische Assessment von Patienten mit Leberzirrhose und
hepatozellulärem Carzinom (HCC) sollte auf der einen Seite die Leberfunktion und
auf der anderen die Tumorausbreitung erfassen. Im Child-Pugh Score wird lediglich
die Leberfunktion beurteilt und der Tumor ausser Acht gelassen. Der CLIP Score
beurteilt sowohl Leberfunktion als auch die Tumorausdehnung und ermöglicht es
deshalb, die Prognose von HCC-Patienten genauer abschätzen und damit deren
Management verbessern zu können. Dieser Score vermag die Prognose von
Patienten mit HCC effectiv abzuschätzen: je höher der Score, desto schlechter ist die
Prognose (The Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) Investigators, 1998).
Variable
Child-Pugh Stadium
A
B
C
Tumormorphologie
uninodulär und Ausdehnung von < 50%
multinodulär und Ausdehnung von <
50%
ausgedehnter Befall und Ausdehung von
> 50%
AFP
< 400
> 400
Portalvenenthrombose
Nein
Ja
Score
0
1
2
0
1
2
0
1
0
1
In einer kürzlich erschienen Studie an 196 Zirrhose-Patienten mit HCC konnten
mittels des CLIP Scores folgende Daten bezüglich Ueberleben errechnet werden: Bei
einem CLIP Score von 0, 1, 2, 3, 4-6 wurde ein medianes Ueberleben von 35.7, 22.1,
8.5, 6.9 respektive 3.2 Monaten festgestellt. Die entsprechenden 1-Jahres- und 2Jahresüberlebensraten betrugen 84%, 66%, 45%, 36% und 9% respektive 65%,
45%, 17%, 12% und 0% (The Cancer of the Liver Italian Program (CLIP)
Investigators, 2000). Die Anwendung dieses einfachen Scores in der Klinik kann bei
der Entscheidungsfindung bezüglich Art und Aggressivität einer Therapie hilfreich
sein (Farinati et al, 2000).
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6) Scoring System zur Diagnose der Autoimmunhepatitis
Es handelt sich um ein Scoring System, das vor allem für Studienzwecke entwickelt
worden ist, in schwierigen Fällen aber durchaus auch in der klinischen Praxis hilfreich
sein kann. Der Score ist lediglich für die Initialpräsentation des Patienten bestimmt.
Für andere Situationen, wie z.B. für den Verdacht auf ein Rezidiv nach
Lebertransplantation, ist dieser Score nicht validiert worden. Der Score gibt im
weiteren keine Auskunft über den Schweregrad der Erkrankung (Alvarez et al, 1999).
18.06.03/C.Oneta