HPV

Geschwülste, insbesondere
Mundschleimhautkarzinom, einschließlich
Rekonstruktion
Prof. Dr. Dr. Max Heiland
Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
MKG compact; Erfurt, 06.-08.9.12
Einleitung: Karzinome der Mundhöhle
und des Rachens
§  Gehört zu den zehn häufigsten malignen Tumoren des Menschen
§  Weltweit ca. 600.000 Neuerkrankungen/ Jahr
§  Ihr Anteil an Krebs bedingten Sterbefällen beträgt 3,3%
§  Die Inzidenz von Plattenepithelkarzinomen der Lippe, Mundhöhle und
des Pharynx liegt zwischen 1,8 (Frauen in Japan) und 47 (Männer in
Malaysia) pro 100.000 per annum
§  Deutschland: Jährliche Inzidenz von 10.700 Fällen (m: 7650, w: 2950)
Haddad RI, Shin DM (2008) Recent advances in head and neck cancer. The New England journal of medicine 359(11): 1143-­‐54 H&N Cancer: Morbidität der Behandlung (1)
PEC (Plattenepithelkarzinom Kopf und Hals)
unterscheidet sich deutlich von vielen anderen
Tumorlokalisationen
–! Die Strukturen der Kopf-Halsregion sind
hochfunktionell
–! Bis zu einem Jahr Rekonvaleszenz
Vermorken, 2006; Li et al, 2007
H&N Cancer: Morbidität der Behandlung (2)
!! Signifikante und verlängerte Morbidität
–! Chemotherapie
!! Mucositis, Neutropenie, Übelkeit/Erbrechen, Neuropathie
–! Radiotherapie and Chemoradiotherapie
!! Schmerzen, Mucositis, Ösophagusstenosen, muskuläre
Dysfunktionen, Narben/Fibrosen, Xerostomie und Zahnverlust,
Carotisstenose, Osteoradionekrose, Strahlunginduzierte
Zweitmalignome
–! Chirurgie
!! Schluck-, Sprach- und Atembeeinträchtigung,
Schulterdysfunktion (z.B. Armheberschwäche)
Vermorken, 2006; Li et al, 2007
Was will der Patient?
SCCHN
Controls
(patients; %)
(non patients; %)
Cure of my cancer
90
80
Living as long as possible
61
60
Having no pain
34
52
Returning to activities quickly
27
21
Normal energy level
23
20
Being able to swallow normally
20
18
Keeping my natural voice
15
8
Item/Goal
List et al, 2004
Präkanzerose
§  Morphologisch und klinisch definiertes potentielles Vorstadium eine Karzinoms
§  Präkanzeröse Konditionen
§  Präkanzeröse Läsionen
§  Fakultative Präkanzerose
§  Niedrige Entartungsfrequenz
§  Obligate Präkanzerose
§  Hohes Entartungsrisiko
§  Kurzes Zeitintervall
---------------------------------------------------------------------------§  Plattenepithel ohne Dysplasien
§  Dysplasie im Plattenepithel
§  Leichte oder geringe Dysplasie
§  Mäßige oder mittelgradige Dysplasie
§  Schwere oder hochgradige Dysplasie
§  Carcinoma in situ
(Grad 0)
(Grad 1)
(Grad 2)
(Grad 3)
Risikofaktoren
!!
!!
!!
!!
!!
!!
Nikotin
Alkohol
HPV 16
EBV (NPC)
Exposition (Holzstaub – Nasenhaupt- und Nebenhöhle)
Chronische Irritation der Mucosa
HPV
HPV in oralen / oropharyngealen Dysplasien und im
Plattenepithelkarzinom
§  1985-2010: 22 Studien die über eine Prävalenz von HPV-16 und / oder 18 in 458 oralen
und oropharyngealen Läsionen berichteten
§  HPV-16: alleinige Prävalenz von 24,5% (16,4-36,7%)
§  Orale Läsionen: HPV-16 Prävalenz von 25,3% (14,2-45,2%)
§  Dysplastische Läsionen bei Männern doppelt so häufig wie bei Frauen (OR=2,44)
§  HPV-16 und 18 dreimal so häufig in dysplastischen Läsionen und invasiven
Karzinomen verglichen mit Biopsien aus unveränderter Schleimhaut
§  Keine signifikanten Unterschiede der HPV-16 und 18 Raten in dysplastischen Läsionen,
Karzinomen und leichten, moderaten und schweren Dysplasien
§  HPV-16 und 18 Infektion läuft während der frühen Karzinogenese ab
Jayaprakash V, Reid M, Hatton E, Merzianu M, Rigual N, Marshall J, Gill S, Frustino J, Wilding G, Loree T, Popat S, Sullivan M. Human papillomavirus types 16 and 18
in epithelial dysplasia of oral cavity and oropharynx: A meta-analysis, 1985-2010. Oral Oncol. 2011 Aug 2.
HPV and survival from cancer
100
" ! Studies from US,
Europe, Denmark,
Australia
" ! HPV-positive patients
have less than half the
risk of death from
cancer when compared
to HPV-negative
patients
" ! Five-year survival
– 90 vs 35%
Survival (%)
80
60
p<0.0001
40
20
HPV +ve
HPV –ve
0
0
Patients
at risk
HPV +ve 59
HPV –ve 60
12
24
56
41
54
29
36
48
Time (months)
44
21
29
13
60
72
21
11
7
3
Settle, K. Cancer Prev Res 2009
HPV- associated vs classical head and neck cancer
HPV- negative
HPV- positive
Any
Tonsil
Older
Younger
3:1 men
3:1 men
Low
High
Alcohol,
tobacco
Oral sexual
behaviour
Incidence
Decreasing
Increasing
Prognosis
Poor
Good
Location
Age
Gender
Socio-economic status
Risk factors
Moving forward: split into subpopulations
Nasopharynx
SCCHN
Oral cavity
(Postop trials)
HPV –ve
Oropharynx
HPV +ve
Oropharynx
Larynx
HPV +
smokers
HPV +
non-smokers
PEC der Mundhöhle
Therapie:
!! Strahlen- & Chemotherapie
!! Chirurgische Behandlung
!! Den höchsten Stellenwert in der Therapie
!! Funktionelle & kosmetische Defizite
Diagnostik
UCCH Guideline – Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle
R0-Ansatz
•  Klinische- und
Laboruntersuchung
Operative Resektion
pathway Seite 2
Intraoperative R0-Situation
nicht zu erreichen
pathway Seite 3
•  Zahnärztliche Untersuchung
•  Röntgen-PSA Diagnostik
•  Fotodokumentation
•  Kopf-/Halssonographie
•  Biopsie (oder intraoperative
Diagnostik, mit HPV Status)
•  Röntgen Thorax
TUB
Potentiell resektabel
pathway Seite 2
Nicht resektabel
pathway Seite 3
Systemische Therapie
pathway Seite 4
Tumor lokal
fortgeschritten
•  CT Thorax ( bei T3+4, N+
und/oder Rezidiv)
•  CT oder MRT Kopf/Hals, ggf
mit KM
•  Sono Abdomen
• Knochenszintigraphie bei
suspekten Knochenläsionen
Metastasen
TUB Tumor Board
TNM-Klassifikation maligner Tumoren: Mundhöhle
Mundhöhle
ICD-O C02 – C06
Malignitätskriterien:
!! Infiltration
!! Destruktion
!! Metastasierung
Voraussetzungen zur Klassifikation:
!! Histologische Diagnosesicherung
!! Klinische Untersuchung
!! Bildgebende Verfahren
UICC, Sobin LH, Wittekind C, eds. TNM Classification of Malignant Tumours, 5th edition. New York: Wiley-Liss 1997
TNM Klassifikation
Karzinome der Lippe und des Mundraums: TNM Klassifikation
T – Primärtumor
TX
Primärtumor kann nicht eingeschätzt werden
T0
Kein Nachweis eines Primärtumors
Tis
Karzinoma in situ
T1
Maximaler Tumordurchmesser 2cm oder weniger
T2
Maximaler Tumordurchmesser ≥2cm aber ≤4cm
T3
Maximaler Tumordurchmesser >4cm
T4a
(Lippe): Invasives Tumorwachstum durch die Corticalis, N. alveolaris inferior, Mundboden oder
Haut (Kinn oder Nase)
T4a
(Cavitas oris): Invasives Tumorwachstum durch die Corticalis, in die tiefe / extrinsische
Zungenmuskulatur (M. genioglossus, M. hyoglossus, M. palatoglossus, M. styloglossus),
Sinus maxillaris oder in die Gesichtshaut
T4b
(Lippe und Cavitas oris): Invasives Tumorwachstum in das Spatium massetericum, der Ossis
pterygoidei oder der Schädelbasis oder Umscheidung der A. carotis interna
Cave:
Eine oberflächliche Erosion des Knochens bzw. einer Alveole durch einen gingival
lokalisierten Primarius rechtfertigt die T4 Klassifikation nicht!
World Health Organisation Classification of Tumours, Pathology and Genetics, Head and Neck Tumours, IARC Press,
Lyon, 2005. http://www.iarc.fr/en/publications/pdfs-online/pat-gen/
TNM Klassifikation
Karzinome der Lippe und des Mundraums: TNM Klassifikation
N – Regionale Lymphknoten (in diesem Fall die cervicalen Lymphknoten)
NX
Regionale Lymphknoten können nicht eingeschätzt werden
N0
Keine regionalen Lympknotenmetastasen
N1
Metastase in einem einzigen regionalen und ipsilateralen Lymphknoten, maximaler
Durchmesser ≤3cm
N2
Lymphknotenmetastasen wie unter N2a, N2b oder N2c beschrieben
N2a
Metastase in einem einzigen regionalen und ipsilateralen Lymphknoten, maximaler
Durchmesser ≥3cm aber ≤6cm
N2b
Metastasen in multiplen ipsilateralen Lymphknoten, maximaler Durchmesser bei keiner
Metastase >6cm
N2c
Metastasen in bilateralen oder kontralateralen Lymphknoten, maximaler Durchmesser bei keiner
Metastase >6cm
N3
Metastase in regionalen Lymphknoten mit einem maximalen Durchmesser >6cm
Cave:
Lymphknotenmetastasen in der Mittellinie werden als ipsilaterale
Lymphknotenmetastasen klassifiziert.
World Health Organisation Classification of Tumours, Pathology and Genetics, Head and Neck Tumours, IARC Press,
Lyon, 2005. http://www.iarc.fr/en/publications/pdfs-online/pat-gen/
TNM Klassifikation
Karzinome der Lippe und des Mundraums: TNM Klassifikation
M – Fernmetastasen
M0
M1
Keine Fernmetastasen
Vorhandensein von Fernmetastasen
World Health Organisation Classification of Tumours, Pathology and Genetics, Head and Neck Tumours, IARC Press,
Lyon, 2005. http://www.iarc.fr/en/publications/pdfs-online/pat-gen/
Stadium 0
Stadium I
Stadium II
Stadium III
Stadium IVA
Stadium IVB
Stadium IVC
Tis
T1
T2
T3
T1-3
T4
T1-4
T1-4
T1-4
N0
N0
N0
N0
N1
N0-1
N2
N3
N0-3
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1
Therapiemodalitäten nach Bourhis (Prag 2009)
T3/4
T1/2
OP
Risiko
Post-opRT/CRT
OP
RT
Risiko
Inoperabel
CRT
RT+Cetuximab
Induktion+CRT
Chirurgische Therapieprinzipien
!! Verfahren der Wahl, wenn
kurativer Ansatz möglich
!! Resektionsabstand im gesunden
Gewebe > 1,5 cm
!! R0: kein Residualtumor
!! R1: mikroskopisch Residualtumor
!! R2: makroskopisch Residualtumor
Das Tumorstadium bei Diagnosestellung
ist der wichtigste Prognosefaktor
bei Mundhöhlenkarzinomen.
Befall der regionalen Lymphknoten
halbiert die 5-JahresÜberlebenswahrscheinlichkeit
Topographie der Halslymphknotenregionen
Level I: Enthält die submentale und die submandibuläre LK-Gruppe wird
begrenzt von: Unterrand des Unterkiefers, dem vorderen Bauch des kontralateralen M. digastricus, dem hinteren Bauch des ipsilateralen M. digastricus
Level II: Enthält die obere Gruppe der tiefen jugulären Lymphknoten, reicht
von der Schädelbasis bis zur Karotisbifurkation bzw. Zungenbein; wird begrenzt nach dorsal durch die Hinterkante des M. sternocleidomastoideus,
nach ventral durch die laterale Grenze des M. sternocleidomastoideus
der Nervus accessorius teilt den Level II in IIa (caudal) und IIb (cranial)
Level III: Enthält die mittlere Gruppe der tiefen jugulären Lymphknoten
reicht von der Karotisbifurkation bis zur Kreuzung M. omohyoideus mit der V.
jugularis int. bzw. bis zur Unterkante des Ringknorpels; wird begrenzt nach
dorsal durch die Hinterkante des M. sternocleidomastoideus, nach ventral
durch die laterale Grenze des M. sternocleidomastoideus
Level IV: Enthält die untere Gruppe der tiefen jugulären Lymphknoten
reicht von der Kreuzung M. omohyoideus mit der V. jugularis int. bis zur
Clavicula; wird begrenzt nach dorsal durch die Hinterkante des M. sternocleidomastoideus, nach ventral durch die laterale Grenze des M. sternocleidomastoideus
Level V: Enthält die Lymphknoten des posterioren Dreieckes, wird begrenzt
nach dorsal durch die Vorderkante des M. trapezius, nach ventral durch die
Hinterkante des M. sternocleidomastoideus, nach caudal durch die Clavicula
Head and Neck, Surgery and Oncology. Third edition. Jatin P. Shah, Snehal G. Patel. Mosby, Elsevier, 2003
Staging der Halslymphknoten
Head and Neck, Surgery and Oncology. Third edition. Jatin P. Shah, Snehal G. Patel. Mosby, Elsevier, 2003
Klassifikation der Neck dissection
Lymphknotenerkrankungen im Kopf-Hals-Bereich. Onkologie und Differenzialdiagnostik. Jochen A. Werner.
Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 2002.
Wovon profitieren die Patienten schon heute ?
!! Moderne Operationsverfahren
!!Einzeitige Rekonstruktion
!!CAD/ CAM unterstützte Knochenrekonstruktion
!!Berücksichtigung der Entnahmemorbidität
!! Konsequente Patientenvorstellung im interdisziplinären
Tumorboard
!! Individuelle interdisziplinäre Therapiekonzepte
!! Einschluß in Studien$$
Unterkiefer
!! häufig kontinuitätsunterbrechende Resektionen, sehr selten
kontinuitätserhaltend
!! ohne Defektüberbrückung/-rekonstruktion in der Regel nicht
akzeptables ästhetisches und funktionelles Ergebnis
!! einzeitige, auch knöcherne Rekonstruktion
!! am häufigsten mit Fibula, gefolgt von Beckenkamm
!! virtuelle Planung von Transplantat und Osteosyntheseplatte
!!
bei eingeschränkter Prognose:
!! Rekonstruktionsplatte mit Weichteillappen
24
Oberkiefer
!!
Im Seitenzahnbereich auch mit alloplastischer Defektdeckung befriedigende
Ergebnisse erzielbar (bessere lokale Tumornachsorge)
!!
Resektion im Gesunden bei fortgeschrittenen Tumoren schwieriger, daher
!!
!!
!!
Zweizeitiges Vorgehen häufiger
Verwendung intraoperativer Navigation
Prognose meistens schlechter (andere Histologie, z.B. adenoid-zystisches
Karzinom)
!!
!!
Rekonstruktion nur mit Weichteillappen bei ausreichendem Restkiefer möglich
Für die knöcherne Rekonstruktion Fibula oder Scapula
25
Management von Patienten mit
mikrochirurgischen Transplantaten
1.) präoperativ:
Hämoglobin ! 10 mg%, großzügige Indikation von Tracheotomie und PEG, frühzeitige Planung von IMC oder ICU.
2.) intraoperativ: Hämoglobin konstant über 9 mg%, i.v.-Heparin (200
IE/kg/24h) als Perfusor vor dem Absetzen des Lappens, keine
Blutsperre.
3.) postoperativ: Hämoglobin über 9 mg%, Oberkörper erhöht, keine zirkulären
Halsverbände, iv-Heparin für 7 Tage (pTT 40-60 sec.), tägliche
Kontrolle von Thrombozyten, pTT und Hämoglobin, frühest
mögliches Ausschleichen der Sedierung.
Apparative Ausstattung
OP-Mikroskop Zeiss OPMI Vario S8
!!
!!
!!
1:6 Zoom
Arbeitsbereich von 200 bis 415mm
Xenonlicht
Doppler: Mini dopplex D900 (Huntleigh diagnostics)
!!
!!
!!
Zur postoperativen Perufusionskontrolle
8Mhz
Eindringtiefe 20mm
Nahtmaterial
!!
Gefäßanastomose: 8/0 Seralon (Nylon)
Ergebnisse nach mikrochirurgischer Rekonstruktionen
"! 8,6% arteriell
"
"!Niedrigste
"
Niedrigste Komplikationsrate
"! 6,6% venös
bei Radialislappentransplantaten
"! 6,2% Totalverlußt des Transplantats
"! 7,7% Teilverlußt des Transplantats
"! 5,3% Relevante Nachblutung
Pohlenz P, Blessmann M, Blake F, Li L, Schmelzle R, Heiland M: Outcome and complications of 540 microvascular free
flaps. Clin Oral Investig 11, 89-92, 2007
Microvascular Flaps In The Department Of Oral- And
Maxillofacial Surgery During The Last 17 Months
Period of time: 1.11.10 – 31.03.2012
Transplant Count Mean OP-time
ALT
11
464,64
Fibula
60
589,02
Iliac crest
8
537,37
Lat. Dorsi
14
555,79
Radial
54
496,6
Scapula
6
736,3
695
2
MSAP
727
1
Gracilis
708
1
Serratus
total
157
ICU
3,54
4,4
3,75
6,46
4
4,16
1
Inpatient-time
39,4
27,48
21,87
45,9
28,6
39,3
44,5
2
48
21 revisions: including 11 heavy bleedings and
10 disturbed blood flows with 7x loss of the Tx in total
Beckenkammtransplantat
!!
!!
!!
unbeständige Hautgefäße
kurzer Gefäßstiel
langes Knochentransplantat
Scapulatransplantat
!!
Kombination mit Latissimuslappen möglich
!!
langer Gefäßstiel
!!
intraoperative Umlagerung des Patienten notwendig
!!
kein Zwei-Team-Ansatz
Fibulatransplantat
Pro
!! Länge bis zu 25cm
!! Präparation von zwei Hautinseln möglich
!! Langer und großlumiger Gefäßstiel
!! Verschiedene Möglichkeiten der Osteotomie
!! Geringe Entnahmemorbidität
!! Zwei-Team-Eingriff möglich
Contra
!! Geringe knöcherne Höhe
!! Entnahmedefekt muss zusätzlich gedeckt werden
!! Präoperative Angiographie / MRT-Angiographie notwendig
!! Langstreckige Defekte des Unterkiefers
!! Größere alveoläre Atrophie des Ober- oder Unterkiefers
!! Ersatz von langen Röhrenknochen
A. fibularis entspringt
aus der A. tibialis post
Gefäße folgen dem
Knochen
lateral
Knochen folgt den
Gefäßen
medial
Blake F, Heiland M, Schmelzle R, Harms J, Werle H, Pohlenz P, Li L. The medial approach to the fibula: a feasible alternative.
J Oral Maxillofac Surg. 2008 Feb;66(2):319-23.
Osteosynthese mit 2.0 Platte und Schrauben$
Therapiemodalitäten nach Bourhis (Prag 2009)
T3/4
T1/2
OP
Risiko
Post-opRT/CRT
OP
RT
Risiko
Inoperabel
CRT
RT+Cetuximab
Induktion+CRT
Strahlentherapie- Indikation
Strahlentherapeutische Therapieprinzipien
§  Schädigung der DNA durch Doppelstrangbrüche
§  Indikationen
§  Neo- / adjuvante Radiotherapie und/oder Radiochemotherapie
§  Alleinige primäre Strahlentherapie
§  Palliative Indikation
§  Nebenwirkungen:
§ 
§ 
§ 
§ 
Mukositis
Xerostomie
Osteoradionekrose (vorher Gebißsanierung !!!)
Strahlenkarzinom
Strahlentherapie H&N-Tumore Ergebnisse
LC (%)
Surv (%)
Niedriges Risiko
80–90
70–80
Hohes Risiko
40–50
40
RT
10–40
30
CRT
50–60
30–40
Postoperative RT
Inoperable Tumoren
Chemotherapeutische Therapieprinzipien
§  Indikationen
§  Neo- / adjuvante Chemotherapie und/oder Radiochemotherapie
§  Palliative Chemotherapie
§  Zytostatika hemmen die Entwicklung und Vermehrung
von (schnell) wachsenden Zellen
§  Einteilung nach chemischer Struktur und
Wirkungsmechanismus:
§  Alkylierende Substanzen (Hemmen die Proteinsynthese durch Alkylierung der
DNA)
§  Antimetabolite (beeinträchtigen die DNA-Synthese durch Interferenz mit
Folsäure)
§  Alkaloide (hemmen die Mitose durch Störung des kontraktilen Spindelapparates)
§  Zytostatische Antibiotika (werden an die DNA gebunden und hemmen ihre
Funktion)
§  Hormone (bewirken Veränderungen der Zellentwicklung über Rezeptoren)
§  Enzyme (entziehen auxotrophen Zellen Substrat)
§  Radioaktive Isotope (wirken zellschädigend durch β- oder γ-Strahlung)
§  Sonstige Wirkstoffe
EXTREME Studie
Cetuximab /Erbitux®
= Antikörper gegen den Wachstumsfaktor-Rezeptor EGFR
!! Studie an 442 Patienten mit rezidivierten oder metastasierten PEC
der Oropharynx-Region
!! Kombination von Cetuximab mit einer platinbasierten Chemotherapie
und 5-FU versus alleinige Chemotherapie
!! Mediane Gesamtüberleben verlängerte sich signifikant um fast
3 Monate
Cave!!
!! Kein Vergleich zur Standard-Therapie: RT-Chemotherapie
!! EGFR nur in 6% der Mundhöhlenkarzinome amplifiziert
RT ± C225 (Cetuximab): Phase III bei
inoperablen H&N-Tumoren (n=424)
p=0.03
Bonner. et al. NEJM 354:567-78, 2006
p=0.005
DÖSAK - pN1 Studie
Multizenter- Therapievergleichstudie innerhalb des DÖSAK für PECs der
Mundhöhle oder des Oropharynx, der AHMO, DGMKG, DGHNO, ARO
!! Wirksamkeit einer postoperativen adjuvanten Strahlentherapie bei Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom
der Mundhöhle oder des Oropharynx und gleichzeitig
histologisch gesicherter solitärer ipsilateraler zervikaler
Lymphknotenmetastase (pN1)
!! Relevantes Einschlusskriterium:
Tumorstadien: pT1 pN1 cM0 sowie pT2 pN1 cM0
ICRAT-Studie
randomisierte offene-Label-Pilot Phase II Studie
"
Randomisierte Phase II Studie mit 2 verschiedenen Protokollen
von TPF- Induktionschemotherapie gefolgt von Radiotherapie
+ Cetuximab (TPF-HART-CET) vs. (CIS- HART)"
"
"
Relevantes Einschlusskriterium: "
Histologisch gesichertes, unresektables PEC der Mundhöhle, "
des Oropharynx und Hypopharynx (Stadium IVA & IVB) "
ICRAT
Induktionschemotherapie
Protokoll Arm A:
3 Zyklen (alle 3 Wochen)
DOCETAXEL
75 mg/m! d1
CISPLATIN
75 mg/m! d1
5-FU
750 mg/m! d1-4
47
ICRAT
Komplette Response oder Partielle Response #Fortführung
der Therapie mit konsolidierender RTX mit Cetuximab
!! Cetuximab loading dose mit initial 400 mg/m2 und anschließend
wöchentlich 250 mg/m2 (6x)
!! Radiatio mit 72 Gy
48