Offene prospektive multizentrische Phase II

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Charité  Campus Benjamin Franklin  Urologie  12200 Berlin
Urologische Klinik und Poliklinik
Direktor: Prof. Dr. med. K. Miller
Dr. med. Martin Schostak, Oberarzt der Klinik
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Durchwahl
(030) 84 45 – 25 77
(030) 84 45 – 46 20
(030) 84 45 – 25 83
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www.medizin.fu-berlin.de/uro
Offene prospektive multizentrische Phase II-Studie zur Behandlung des
hormonrefraktären Prostatakarzinoms (HRPC) mit wöchentlicher Gabe von
Docetaxel und Estramustin und Epoetin alfa über 12 Wochen und
intermittierender Wiederholung der Behandlung bei erneuter Progression
Version 1.7 (02.03.2004); Amendment Nr. 2
Principal Investigators:
Dr. med. Martin Schostak
Oberarzt der Klinik & Poliklinik für Urologie
Charité – Campus Benjamin-Franklin
Universitätsmedizin Berlin
Hindenburgdamm 30, 12203 Berlin
Tel.: +49 30 8445-2577 (Sekretariat)
Fax: +49 30 8445-4448
[email protected]
Prof. Dr. med. Axel Heidenreich
Klinikum der Universität zu Köln
Joseph-Stelzmann-Str. 9, 50931 Köln
Tel.: +49 221-478 86577 (Sekretariat)
Fax: +49 221-478 5198
[email protected]
Co-Investigators:
Dr. med. Ursula Steiner
Oberärztin der Klinik & Poliklinik für Urologie
Tel.: +49 30 8445-2577 (Sekretariat)
Fax: +49 30 8445-4448
[email protected]
Prof. Dr. med. Kurt Miller
Direktor der Klinik & Poliklinik für Urologie
Tel.: +49 30 8445-2575 (Sekretariat)
Fax: +49 30 8445-4448
[email protected]
2
Protokollautorisierung
Studientitel
Offene prospektive multizentrische Phase II-Studie zur
Behandlung des hormonrefraktären Prostatakarzinoms
(HRPC) mit wöchentlicher Gabe von Docetaxel und
Estramustin und Epoetin alfa über 12 Wochen und
intermittierender Wiederholung der Behandlung bei erneuter
Progression
Version
Version 1.7. inkl. Amendment 2 vom 02.03.2004
Studienleiter
Dr. med. Martin Schostak
Tel.: +49 30 8445-2577 (Sekretariat)
Fax: +49 30 8445-4448
[email protected]
Berlin, _______________
Ort, Datum
_______________________
Unterschrift
Erklärung: Mit meiner obenstehenden Unterschrift bestätige ich, dass die vorliegende
Studie in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki (Sommerset West 1996), der ICH
Guideline on Good Clinical Practice“ (ICH-E6; CPMP/135/95), sowie gemäß den Gesetzen und
Vorschriften der Bundesrepublik Deutschland (AMG 10. Novelle), durchgeführt wird.
Studienprotokoll AP 37/03/XX inklusive Amendment Nr. 2 vom 02.03.2004
3
Inhaltsverzeichnis
1.
2.
2.1
2.1.1.
2.1.2.
2.1.3.
2.1.4.
2.2.
2.3.
2.3.1.
2.3.2.
2.4.
2.5.
2.6.
2.6.1.
2.6.2.
2.7.
2.7.1.
2.7.2.
2.8.
2.8.1.
2.8.2
2.8.2.1.
2.8.2.2
2.8.3.
2.9.
2.10.
2.10.1.
2.10.2.
2.10.3.
2.10.4.
2.10.4.1.
2.10.4.2.
2.10.4.3.
2.10.4.4.
2.11.
2.11.1.
2.11.2.
2.11.2.1.
2.11.2.1.1.
2.11.2.1.2.
2.11.2.1.3
2.11.2.2.
2.11.2.2.1.
2.11.2.2.2.
2.11.2.2.3.
Synopsis
Detailliertes Protokoll
Einleitung
Chemotherapie des hormonrefraktären
Prostatakarzinoms
Bedeutung des Hb-Wertes für die Therapie
Steigerung der Lebensqualität durch Erythropoietin
Erythropoietin unter Chemotherapie bei
Patienten mit HRPC
Studiendesign / Art der Studie
Prüfziele
Primäres Ziel:
Sekundäre Ziele
Studienpopulation
Studienmedikation
Patientenauswahl
Einschlusskriterien
Ausschlusskriterien
Patientenzahl / Studiendauer
Patientenzahl
Studiendauer:
Prüfsubstanzen
Estramustin
Docetaxel
Monosubstanz
Kombination von Estramustin und Docetaxel
Epoetin
Rationale
Behandlungsplan
Definition eines Behandlungszyklus
Transfusion von Erythrozytenkonzentraten
Definition einer Behandlungssequenz
Dosismodifikationen
Allgemeines
Hämatologische Toxizität
Weitere, nicht-hämatologische Toxizitäten
Hypersensitivitätsreaktionen
Meldung und Erfassung von Nebenwirkungen
Kriterien für den Therapieabbruch
Unerwünschte Ereignisse
Definitionen
Unerwünschtes Ereignis (UE)
Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SUE)
Lebensbedrohliches Ereignis
Beurteilung des möglichen Zusammenhangs
mit dem Gebrauch der Substanz
Kein Kausalzusammenhang (not related)
Unwahrscheinlich (doubtful)
Möglich (possible)
S. 5
S. 9
S. 9
S. 9
S. 10
S. 11
S. 12
S. 13
S. 13
S. 13
S. 13
S. 13
S. 13
S. 15
S. 15
S. 16
S. 17
S. 17
S. 17
S. 18
S. 18
S. 18
S. 18
S. 21
S. 24
S. 25
S. 27
S. 27
S. 27
S. 28
S. 28
S. 28
S. 28
S. 29
S. 30
S. 31
S. 31
S. 31
S. 31
S. 31
S. 31
S. 32
S. 32
S. 32
S. 32
S. 32
4
2.11.2.2.4.
2.11.2.2.5.
2.11.3.
2.12.
2.12.1.
2.12.2.
2.12.3.
2.12.4.
2.12.4.
2.12.
2.13.1.
2.13.1.1.
2.13.1.2.
2.13.1.3.
2.14.
2.15.
2.15.1.
2.15.2.
2.15.3.
2.15.4.
2.15.5.
2.15.6.
2.15.6.1.
2.15.6.2.
2.15.6.3.
2.15.6.4.
2.15.7.
2.16.
2.16.
2.18.
2.18.1.
2.18.2.
2.18.3.
2.18.4.
2.18.5.
2.18.6.
2.19.
3.
3.1.
3.2.
3.3.
3.4.
Wahrscheinlich (probable)
Sehr wahrscheinlich (very likely)
Meldung von unerwünschten Ereignissen
Untersuchungen
Eingangsuntersuchungen
Untersuchungen während der Therapie
Untersuchungen im therapiefreien Intervall
Abschlussuntersuchungen
Follow up
Dosierung und Anwendung
Prüfmaterial und Zubehör
Docetaxel (Taxotere)
Estramustin
Epoetin alfa (ERYPO®)
Fallzahlplanung
Bewertungskriterien
Bewertungskriterien für die Wirksamkeit
Kriterien für die klassische Tumorevaluierung
Kriterien für die Bewertung des PSA
Kriterien für die Bewertung der tumorbedingten Schmerzen
Kriterien der Wiederaufnahme der Behandlung im therapiefr. Intervall
Zusätzliche Wirksamkeitsparameter
Zeit bis zur Progression (Time To Progression, TTP)
Überlebenszeit (Overall Survival)
Rezidivfreie Überlebenszeit (Progression Free Survival)
Remissionsdauer
Bewertungskriterien für die Verträglichkeit
Biometrische Methoden
Datenerhebung
Administratives
Patienteninformation und Einwilligungserklärung
Einhalten des Behandlungsplans
Anmeldung des Behandlungsplans
Verantwortliche Personen
Finanzierung und Versicherung
Abschlußbericht und Publikation
Literatur
Anhang
FACT-AN Bogen
Patienteninformation
Einverständniserklärung
Empfangsbestätigung
S. 32
S. 32
S. 33
S. 34
S. 34
S. 34
S. 35
S. 35
S. 35
S. 36
S. 36
S. 36
S. 38
S. 39
S. 39
S. 40
S. 40
S. 40
S. 41
S. 42
S. 42
S. 42
S. 42
S. 42
S. 42
S. 42
S. 43
S. 43
S. 44
S. 45
S. 45
S. 45
S. 46
S. 46
S. 46
S. 46
S. 47
S. 54
S. 54
(S. 1-10)
5
1. Synopsis
Offene prospektive multizentrische Phase II-Studie zur Behandlung des hormonrefraktären
Prostatakarzinoms (HRPC) mit wöchentlicher Gabe von Docetaxel und Estramustin und
Epoetin alfa über 12 Wochen und intermittierender Wiederholung der Behandlung bei
erneuter Progression
Ziele
Primäres Ziel:
• Vermeidung einer Anämie CTC Grad 2 (Hb < 10 g/dl)
Sekundäre Ziele:
• Hb-Wert-Anstieg
• Transfusionsrate
• Lebensqualität (EORTC-QLQ-C30 sowie FACT-An (zusätzliche
Faktoren))
Einschlusskriterien
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Histologisch oder zytologisch gesichertes Adenokarzinom der Prostata
Metastasiertes Adenokarzinom der Prostata, das hormonrefraktär ist, d.h.
auf Hormontherapie und/oder die bisherige Therapie mit Estramustin
nicht mehr anspricht
Dokumentierte Progression unter der zuletzt verabreichten Therapie
(Eindeutiger PSA-Anstieg, der durch zwei aufeinanderfolgende
Messungen im Abstand von mindestens 2 Wochen bestätigt ist, oder
25%-iger Anstieg messbarer Läsionen, der durch radiologische
Untersuchungen nachgewiesen ist)
Vorangegangene Hormontherapie über mindestens sechs Wochen
WHO Performance Status ≤ 2 (Karnofsky Index ≥ 60%)
Angemessene hämatologische, renale, kardiale und hepatische Funktion
gemäß den folgenden Parametern:
Absolute Neutrophilenzahl ≥ 2,0 x 109/l
Thrombozyten ≥ 100 x 109/l
Kreatinin ≤ 1,5 x der oberen Grenze des institutionellen
Normwertebereichs (ULN), im Fall eines grenzwertigen Kreatininwerts
sollte die Kreatinin Plasma-Clearance ≥ 60 ml/min betragen
Serum Bilirubin ≤ ULN
AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 1,5 x ULN
alkalische Phosphatase ≤ 5 x ULN
Lebenszeiterwartung ≥ 12 Wochen
Adäquate Serumkonzentration von Folsäure, Vitamin B12
Patient über 18 Jahre
Einverständniserklärung des Patienten
6
Ausschlusskriterien
•
•
•
Vorherige Chemotherapie (außer mit Estramustin)
Strahlentherapie in den 4 Wochen vor Studienbeginn
Vorherige Strahlentherapie, wenn davon alle zur Beurteilung des
Tumoransprechens verwendeten Läsionen betroffen waren
Vorherige Strahlentherapie, wenn davon mehr als 25% des
Knochenmarks betroffen waren
Vormalige oder bestehende Neoplasien mit Ausnahme kurativ
behandelter in situ Karzinome und Basalzellkarzinome der Haut sowie
kurativ behandelter Malignome ohne Wiederauftreten innerhalb der
zurückliegenden 5 Jahre
Patienten mit zurückliegenden oder derzeitig vorhandenen cerebralen
Metastasen oder leptomeningealer Beteiligung
Bestehende periphere Neuropathien ≥ WHO Grad 2
Chronische Durchfälle (jetzt oder in der Anamnese)
Andere schwerwiegende Begleiterkrankungen:
a) Herzinsuffizienz > NYHA 2 oder instabile Angina pectoris, vorherige
Myokardinfarkte innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn,
unkontrollierter Bluthochdruck oder Arrhythmien,
b) Bekannte signifikante neurologische oder psychiatrische
Erkrankungen einschließlich Demenz und epileptischen Anfällen,
c) Aktive Infektionen, die i.v. Antibiotika-Gabe erfordern,
d) Ulzerationen, schlecht einstellbarer Diabetes mellitus oder andere
Kontraindikationen hinsichtlich der Gabe von hoch dosierten
Kortikosteroiden,
e) Unbehandeltes Vena-cava-Syndrom,
f) Bekannter Aszites und/oder Perikarderguss,
g) Bekannter symptomatischer Pleuraerguss, der punktiert werden muss
Thrombovaskuläres Ereignis (tiefe Beinvenenthrombose innerhalb
sechs Monate vor Studieneinschluss)
Gleichzeitige Behandlung mit weiteren Antitumortherapien außer
LHRH Analoga in einer konstanten Dosierung (seit mindestens 4
Wochen vor Studienbeginn), wobei diese Therapie dann fortgesetzt
werden soll
Teilnahme an einer anderen klinischen Prüfung in den vergangenen
vier Wochen
Fehlende Bereitschaft oder Unvermögen zur Befolgung der
Behandlungs- und Untersuchungsmaßnahmen
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Patientenzahl 60
7
Therapie
Zyklus
Innerhalb eines Zyklus erfolgt die Therapie mit
420 mg (3 x 140 mg) Estramustin/die p.o. an Tag 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17
gefolgt von
35 mg/m2 Docetaxel als 30-minütige intravenöse Kurzinfusion an Tag 2, 9,
16.
Epoetin alfa:
Die Epoetin alfa-Therapie beginnt bei Unterschreitung eines Hb-Wertes von
10,5 g/dl in einer Dosierung von 1 x 40.000 IE Erythropoietin/Woche s.c..
Im Falle einer Polyglobulie (Hb-Wert größer 13 g/dl in zwei konsekutiven
Blutbild-Kontrollen) wird die Medikation bis zum erneuten Abfall unter 12
g/dl ausgesetzt, anschließend wird die Erythropoietingabe mit einer Dosis
von 40.000 IE/Woche s.c. wieder aufgenommen. Epoetin alfa sollte bis zu
einem Monat nach Beendigung der Chemotherapie weiter verabreicht
werden bzw. bis ein Hb-Wert von 12 g/dl erreicht wird.
Sequenz
Eine Sequenz besteht aus drei Zyklen. Diese beginnen an Tag 1, 29 und 57.
Eine Vorbehandlung mit Steroiden (Dexamethason oder äquivalente Dosen
anderer Wirkstoffe) erfolgt oral jeweils am Tag vor der Gabe von Docetaxel
(8 mg abends), am Tag der Gabe von Docetaxel (4 mg abends) und am Tag
nach der Gabe von Docetaxel (4 mg morgens). Zusätzlich erhalten die
Patienten 30 Minuten vor der Gabe von Docetaxel 8 mg Dexamethason i.v.
Wegen der gastrointestinalen Nebenwirkungen von Estramustin wird eine
antiemetische Begleitbehandlung dringend empfohlen.
Mit einer weiteren Therapiesequenz wird erst begonnen, wenn es im
therapiefreien Intervall zu einer Progression (Definition siehe Prüfplan
Kapitel 7.2.12.15.) kommt. Eine maximale Anzahl von Therapiesequenzen
wird nicht festgelegt.
Tritt eine Progression (Definition siehe Prüfplan Kapitel 2.15.) unter der
Therapie auf, so ist die Studie für den Patienten beendet, und die weitere
Behandlung liegt im Ermessen des Prüfarztes. Weiterhin gelten die unter
Kapitel 2.11.1 angegebenen Abbruchkriterien.
8
Untersuchungsmethoden
Evaluation hinsichtlich der Wirksamkeit:
Eine Bestimmung des Tumoransprechens (körperliche und radiologische
Untersuchung) erfolgt am Beginn und am Ende jeder Behandlungssequenz,
dann (nach klinischer Indikation) alle drei Monate im therapiefreien
Intervall.
Die Bestimmung des PSA erfolgt während der Therapie jeweils unmittelbar
vor Zyklusbeginn (an Tag 1, 29 und 57), dann am Ende der Sequenz (Tag
85). Im therapiefreien Intervall erfolgen die Bestimmungen alle 4 Wochen.
Die Bestimmung des Hb-Wertes erfolgt im gleichen Intervall
Die Bewertung der tumorbedingten Schmerzen erfolgt während der Therapie
wöchentlich, im therapiefreien Intervall monatlich.
Evaluation der Toxizität:
Während der Therapie erfolgen (von Tag 1 bis Tag 85 jeder Sequenz)
mindestens wöchentliche Untersuchungen (Befragung, Labor) zur
Feststellung und Bewertung aufgetretener unerwünschter Ereignisse
(Gradierung gemäß WHO). Ein EKG wird zu Beginn und am Ende jeder
Sequenz durchgeführt. Im therapiefreien Intervall erfolgen monatliche
Untersuchungen.
Die Auswertung dieser Studie erfolgt mit deskriptiven Methoden.
Statistik
9
2. Detailliertes Protokoll
2.1 Einleitung
2.1.1.Chemotherapie des hormonrefraktären Prostatakarzinoms
Das Prostatakarzinom ist die zweithäufigste Krebstodesursache des Mannes. Im lokalisierten
Stadium der Erkrankung kann durch lokale Therapiemaßnahmen eine Heilung erzielt werden. Für die
fortgeschritteneren Stadien besteht derzeit keine kurative Therapieoption. Die primäre Therapie des
fortgeschrittenen Prostatakarzinoms besteht in der Androgenablation, die chirurgisch und
medikamentös erreicht werden kann. Diese antihormonelle Therapiestrategie erreicht bei mehr als
75% der betroffenen Patienten eine Stabilisierung der metastasierten Erkrankung1. Nach etwa zwei
Jahren entwickeln nahezu alle Patienten eine hormonrefraktäre Progression ihrer Erkrankung.
Bislang galt das hormonrefraktäre Prostatakarzinom (HRPC) als chemotherapieresistent.
Remissionsraten unter 10%, wie sie 19882 und 19933 in zwei Übersichtsarbeiten verschiedener Phase
II Studien von Monochemotherapien beim androgenunabhängigen Prostatakarzinom veröffentlicht
wurden, stützten diese Ansicht. Kombinationstherapien mit Estramustin konnten zwischenzeitlich
jedoch bereits objektive Remissionsraten von 19 – 69% zeigen4. Diese haben dazu beigetragen, dass
sich die Einstellung zur systemischen Chemotherapie des hormonrefraktären Prostatakarzinoms zu
wandeln begonnen hat. Eine Standardtherapie des hormonrefraktären Prostatakarzinoms gibt es
dennoch derzeit nicht. Von der FDA sind Mitoxantron (in Kombination mit Prednison) und
Estramustin zur Therapie des hormonrefraktären Prostatakarzinoms zwar zugelassen, ein
Überlebensvorteil wurde aber noch nicht nachgewiesen, und die Zulassung beruht auf der gezeigten
palliativen Wirkung. Vielversprechende Ergebnisse zeigten sich aber auch beim Einsatz moderner
Zytostatika wie z.B. Vinblastin, Etoposid oder den Taxanen. Die Durchführung und Interpretation
klinischer Studien wird durch für das hormonrefraktäre Prostatakarzinom spezifische methodische
Probleme erschwert. Dabei besteht Uneinigkeit in der Wahl der richtigen Einschlusskriterien und vor
allem in der Definition von Endpunkten, Zielkriterien und Definition des Therapieerfolgs. Die
Mehrzahl der Patienten mit HRPC hat aufgrund der oft ausschließlichen Skelettmetastasierung keine
messbaren Weichteil-Metastasen. Das prostataspezifische Antigen (PSA) wird als einfach zu
bestimmender Marker für Krankheitsverlauf und Therapieansprechen eingesetzt. Ein Abfall um
mindestens 50% wird als partielle Remission definiert, andere Autoren fordern jedoch 75% oder
80%1. Uneinigkeit besteht ferner über die Korrelation zwischen objektivem Therapieerfolg und
dokumentiertem PSA-Abfall. Verschiedene Phase II Studien und ein anhand von Phase II Daten
validiertes prognostisches Modell konnten für PSA-Responder ein verlängertes Gesamtüberleben
nachweisen5. Versuche, klinische, skelettszintigraphische und klinisch-chemische Befund nach
festen Regeln zu allgemein akzeptierten Response-Scores zusammenzufassen, waren bisher nicht
erfolgreich, auch wenn es dazu Empfehlungen gibt6. Aufgrund der Tatsache, dass Palliation in diesen
klinischen Studien ein vorrangiges Therapieziel darstellt, besteht die Notwendigkeit weiter, hierfür
zukünftig einheitlich zu verwendende, kombinierte Bewertungskriterien zu entwickeln.
Schmerzskalen, verschiedene Skalen für Lebensqualität oder Skalen für den Performance Status
kommen dabei in Frage.
Das am stärksten zu gewichtende Zielkriterium einer klinischen Studie in der Onkologie ist das
Gesamtüberleben. Bei Patienten mit einem HRPC handelt es sich überwiegend um ältere Patienten
mit einer hohen Komorbidität. Eine Verlängerung des Gesamtüberlebens würde daher gerade für
diese Patientengruppe einen bedeutenden Fortschritt in der Therapie ihrer Erkrankung darstellen.
10
2.1.2. Bedeutung des Hb-Wertes für die Therapie
Der Einfluß des Hb-Wertes ist bei verschiedenen Tumorerkrankungen ein wichtiger unabhängiger
Faktor für die Prognose der Patienten nach Radiotherapie, wie in einer von Grau et al. publizierten
Übersicht zu Studien bei Kopf-Hals-Tumoren, Zervix-, Blasen- und Bronchialkarzinomen bestätigt
wurde. Hier konnte eine Korrelation zwischen dem Hb-Wert der Patienten und dem rezidivfreien
Überleben respektive dem Gesamtüberleben gezeigt werden. In 39 Studien mit 14.482 Patienten
zeigte sich, dass das Vorliegen eines höheren Hb-Wertes mit einem signifikant besseren rezidivfreien
Überleben oder Gesamtüberleben verbunden ist. Lediglich 12 Studien (2.790 Patienten) stellten
einen derartigen Einfluß nicht fest.7
Innerhalb des Tumorgewebes gibt es im Vergleich zur Gaußschen Normalverteilung im gesunden
Gewebe neben einem linksverschobenen normoxischen Bereich auch eine erhebliche Fraktion mit
deutlich niedrigeren pO2-Werten. Auch bei einem Hb-Gehalt im Normbereich kommt es daher zu
einem pO2-Gradienten im Tumorgewebe, der durch eine Anämie zusätzlich verstärkt wird, wie
tierexperimentelle Untersuchungen zeigen. Die mangelnde Oxygenierung von Tumorzellen in diesen
Arealen hat eine Reihe von Auswirkungen, wie z.B. die Beeinflussung der Pharmakodynamik von
zytostatisch / toxisch wirksamen Reaktionen und die Induktion von Angiogenese oder Verhinderung
von Apoptose. Eine Hypoxie im Tumorgewebe führt so zu einer Selektion von p53-defekten Zellen,
die wiederum eine erhöhte Resistenz gegenüber Strahlen und Chemotherapie aufweisen und für
einen Verlust an Therapieeffektivität und Heilungschance verantwortlich sind.8
Höper et al.9 zeigten bei ihren tierexperimentellen Untersuchungen eindeutig ein beschleunigtes
Tumorwachstum unter hypoxischen Bedingungen, sowie die Ausbildung von Metastasen
ausschließlich unter Hypoxie. Verschiedene Autoren bestätigen dies
In einer großen retrospektiven Analyse von 2719 Tumorpatienten unter Chemotherapie fanden
Barrett-Lee et al.19 ein signifikant höheres Transfusionsrisiko für Patienten mit einem
prätherapeutischen Hb-Wert < 11 g/dl gegenüber Patienten mit einem prätherapeutischen Hb-Wert
>11 g/dl.
Die Analyse von Safra et al.20 an 52 Platin-vorbehandelten Patientinnen mit Ovarialkarzinom unter
Therapie mit pegyliertem Doxorubicin ergab, daß der Ausgangs-Hb-Wert < 11,7 g/dl ein statistisch
signifikanter, unabhängiger Prognosefaktor für das Überleben ist (p=0,044; mulivariate Analyse).
Erste Berichte bei Patientinnen mit Mamma-Karzinom weisen auf ein verlängertes Überleben durch
die Kombination von Standardchemotherapeutika und Epoetin alfa hin21. In einer weiteren,
randomisierten, doppelblinden Studie zeigte sich ebenfalls ein - allerdings statistisch nicht
signifikanter - Überlebensvorteil22.
Neuere Untersuchen scheinen einen neuroprotektiven Effekt von Erythropoietin zu belegen. So
reagiert der Körper bei einer Verletzung des Nervensystems mit einer lokal gesteigerten Produktion
von Erythropoietin und seines Rezeptors23,24. Im Tierexperiment wurde von Gori et al. nach einem
chirurgischen Eingriff am Rückenmark der Tiere, unter Erythropoietingabe eine signifikant
schnellere Wiederherstellung der neurologischen Funktionen beobachtet 25.
11
2.1.3. Steigerung der Lebensqualität durch Erythropoietin
Die Erschöpfung und Müdigkeit zählen zu den häufigsten Begleitsymptomen von
Tumorpatienten.26-28Nach einer Analyse von Glaus treten diese Symptome bei 59% der
Patienten auf, andere Untersuchungen geben eine Prävalenz von 60-96 % an.29,30. Diese
Beschwerden sind zum einen durch die Tumorerkrankung bedingt, zum anderen werden sie
durch die notwendige Chemo- und Strahlentherapie verstärkt. Tumorbedingte Erschöpfung
und Müdigkeit werden multifaktoriell verursacht, wobei Anämie, Toxizität durch die
Antitumortherapie und Tumorkachexie wichtige Ursachen darstellen 31. Zunehmend werden
diese Symptome durch den Begriff Fatigue beschrieben, wobei von einigen Autoren die
physische Erschöpfung (physische Fatigue), mentale Fatigue und emotionale Fatigue
differenziert werden 32,33
Eine Studie von Vogelzang und Mitarbeitern von 1997 stellte fest, dass von Seiten der
Patienten Fatigue mit 61% als häufigstes und schwerwiegendstes Symptom betrachtet wird.
Die ebenfalls befragten behandelnden Ärzte unterschätzten die Inzidenz mit 37% 34.
Viele Studien dokumentierten die Existenz des Fatigue Syndroms, welches in Beziehung zur
Strahlenbehandlung steht und nicht spezifisch für eine Erkrankungsentität oder eine
Bestrahlungsregion ist und daher zumindest teilweise als Nebenwirkung der Therapie
angesehen werden kann 34,35. Bezüglich der Fatigue-Häufigkeit scheint es zwischen
Chemotherapie und Strahlentherapie keine Unterschiede zu geben28 Allerdings ist es bisher
unklar, warum Patienten unter Strahlentherapie an Fatigue leiden. Es wurde spekuliert, ob die
Fatigue mit Gewichtsverlust, Stimmungsschwankungen, Schmerzen oder der Dauer der
Behandlung assoziiert ist36. Häufig treten Anämien auf, die als wesentliche Ursache der
Fatigue gelten und damit neben anderen tumorbedingten Symptomen einen signifikanten
Effekt auf die Lebensqualität der Patienten haben 32,37,38.
Mit dem Einsatz von rekombinant hergestelltem Erythropoietin kann die Anämie behoben
werden und im Unterschied zu Erythrozytenkonzentrat-Transfusionen wird der
Hämoglobinwert auf einem konstant hohen Niveau gehalten. Verschiedene Kohorten- und
plazebokontrollierte-Studien konnten in den letzten Jahren zeigen, dass die Behandlung der
Anämie mit einer signifikanten Verminderung der klinischen Erschöpfung einhergeht. So
zeigte die Untersuchung von Glaspy an 1.047 ausgewerteten Patienten neben einer
signifikanten Erhöhung der Hb-Werte einen Anstieg des physischen Funktionsstatus und der
Lebensqualität. Diese Verbesserungen korrelierten mit dem Anstieg des Hb-Wertes 39. Im
Einklang damit stehen die Ergebnisse der Arbeiten von Abels 40 Littlewood 22,41, Demetri 42
und Cella 43, die Patienten mit soliden Tumoren und Patienten mit hämatologischen
Erkrankungen in ihre Untersuchungen eingeschlossen haben. Dabei wird nach einer Studie
von Cleeland und Mitarbeitern an 4.382 anämischen Patienten die größte Steigerung der
Lebensqualität in einem Hb-Bereich von 11-12 erreicht 44. Insgesamt liegen die Daten von
über 7000 Patienten aus randomisierten, plazebokontrollierten Erythropoietinstudien vor,
welche durch die Gabe von Erythropoietin eine Reduktion der Transfusionen um 50-80%
dokumentieren und einen signifikanten Anstieg der Lebensqualität aufzeigen 45.
12
2.1.4. Erythropoietin unter Chemotherapie bei Patienten mit HRPC
Eine Anämie kann in dieser Patientengruppe durch Blutverlust, Hämolyse, oder unzureichende
Blutbildung, zum Beispiel durch immunologische Hemmung der Erythropoiese (zytokinbedingte
Inhibition) verursacht sein46,47. Verdrängung des Knochenmarks durch Tumorzellen kann ebenfalls
eine Anämie bedingen 48-52. Zusätzlich bedingt eine Chemotherapie durch kumulative
Myelosuppression, durch Zytokin-Deprivation und über nephrotoxische Effekte die Ausbildung einer
Anämie 53-57.
Die Kombination der Chemotherapeutika mit Epoetin alfa erscheint in dreierlei Hinsicht sinnvoll:
1.) Vermeidung der Gewebs- und Tumorhypoxie und damit verbesserte Wirksamkeit der
zytotoxischen Substanzen.
2.) Vermeidung von Bluttransfusionen.
3.) Verbesserung der Lebensqualität durch Vermeidung einer Anämie.
In der vorliegenden Studie wird bei Patienten mit einem hormonrefraktären Prostatakarzinom die
Kombination aus den o. g. Standardchemotherapeutika mit Epoetin alfa prospektiv überprüft.
13
2.2. Studiendesign / Art der Studie
Offene prospektive multizentrische Phase II – Studie
2.3. Prüfziele
2.3.1.Primäres Ziel:
•
Vermeidung einer Anämie CTC Grad 2 (Hb < 10 g/dl)
2.3.2. Sekundäre Ziele:
• Hb-Wert-Anstieg
• Transfusionsrate
• Lebensqualität (EORTC-QLQ-C30 sowie FACT-An)
•
Remissionsrate und –dauer (Responserate insgesamt und für die einzelnen Sequenzen,
Bestimmung der time-to-progression (TTP))
• Beurteilung der Toxizität
2.4. Studienpopulation
•
Stationäre und ambulante Patienten mit einem hormonrefraktären Prostatakarzinom
•
Chemotherapie in palliativer Intention.
2.5. Studienmedikation
•
Estramustin 420 mg (3 x 140 mg /die p.o. an Tag 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17
•
Docetaxel 35 mg/m2 als 30-minütige intravenöse Kurzinfusion an Tag 2, 9, 16.
•
Epoetin alfa1 x 40.000 IE s.c./ Woche
Die Epoetin alfa-Therapie beginnt bei Unterschreitung eines Hb-Wertes von 10,5 g/dl in einer
Dosierung von 1 x 40.000 IE Erythropoietin/Woche s.c.. Steigt der Hämoglobinwert während der
Studie auf > 13 g/dl wird die Gabe von Epoetin alfa solange ausgesetzt, bis der Hb-Wert der
Patienten auf < 12 g/dl gesunken ist. Anschließend ist wieder mit einer Dosis von 1 x 40.000 IE
Epoetin alfa pro Woche fortzufahren. Falls der Hämoglobin-Wert im therapiefreien Intervall oder bei
Therapieabbruch < 11g/dl beträgt, erfolgt die Behandlung bis ein Hämoglobinwert von 12 g/dl
erreicht wird. Die unentgeltliche Bereitstellung der Studienmedikation Epoetin alfa endet spätestens
30 Tage nach Beendigung der Chemotherapie.
Eine Dosismodifikation erfolgt im Rahmen dieser Studie nicht.
Zur Gewährleistung eines ausgeglichenen Eisenhaushaltes wird für alle Patienten, deren
Transferrinsättigung unter 20% liegt oder deren Serumferritinspiegel unter 100 ng/ml liegt,
empfohlen täglich 200 mg orales Eisen (Fe2+) (z. B. 2 Kapseln Ferro sanol duodenal®) zu
14
verabreichen.
Transfusion von Erythrozytenkonzentraten
Zur Behandlung einer Anämie können Erythrozytenkonzentrate (EK) transfundiert werden, wenn der
behandelnde Arzt dies aufgrund der klinischen Symptomatik für notwendig erachtet. Die Gabe von
Epoetin alfa sollte nicht unterbrochen werden.
Datum und Anzahl der Transfusionen und des Hämoglobin-Wertes vor und nach der Transfusion
sind zu dokumentieren.
15
2.6. Patientenauswahl
2.6.1.Einschlusskriterien
Die Patienten müssen alle folgenden genannten Kriterien erbringen, um für die Studie geeignet zu
sein:
•
Histologisch oder zytologisch gesichertes Adenokarzinom der Prostata
•
Metastasiertes Adenokarzinom der Prostata, das hormonrefraktär ist, d.h. auf Hormontherapie
und/oder die bisherige Therapie mit Estramustin nicht mehr anspricht
•
Dokumentierte Progression unter der zuletzt verabreichten Therapie (Eindeutiger PSAAnstieg, der durch zwei aufeinanderfolgende Messungen im Abstand von mindestens 2
Wochen bestätigt ist, oder 25%-iger Anstieg messbarer Läsionen, der durch radiologische
Untersuchungen nachgewiesen ist)
•
Vorangegangene Hormontherapie
•
WHO Performance Status ≤ 2 (Karnofsky Index ≥ 60%)
•
Angemessene hämatologische, renale, kardiale und hepatische Funktion gemäß den
folgenden Parametern:
•
Absolute Neutrophilenzahl ≥ 2,0 x 109/l
•
Thrombozyten ≥ 100 x 109/l
•
Kreatinin ≤ 1,5 x der oberen Grenze des institutionellen Normwertebereichs (ULN), im Fall
eines grenzwertigen Kreatininwerts sollte die Kreatinin Plasma-Clearance ≥ 60 ml/min
betragen
•
Serum Bilirubin ≤ ULN
•
AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 1,5 x ULN
•
alkalische Phosphatase ≤ 5 x ULN
•
Lebenszeiterwartung ≥ 12 Wochen
•
Adäquate Serumkonzentration von Folsäure, Vitamin B12
•
Patient über 18 Jahre
•
Einverständniserklärung des Patienten
16
2.6.2.Ausschlusskriterien:
Patienten dürfen nicht in der Studie aufgenommen werden, wenn sie eines der nachfolgenden
Kriterien erfüllen:
•
Vorherige Chemotherapie (außer mit Estramustin)
•
Strahlentherapie in den 4 Wochen vor Studienbeginn
•
Vorherige Strahlentherapie, wenn davon alle zur Beurteilung des Tumoransprechens
verwendeten Läsionen betroffen waren
•
Vorherige Strahlentherapie, wenn davon mehr als 25% des Knochenmarks betroffen waren
•
Vormalige oder bestehende Neoplasien mit Ausnahme kurativ behandelter in situ Karzinome und
Basalzellkarzinome der Haut sowie kurativ behandelter Malignome ohne Wiederauftreten
innerhalb der zurückliegenden 5 Jahre
•
Patienten mit zurückliegenden oder derzeitig vorhandenen cerebralen Metastasen oder
leptomeningealer Beteiligung
•
Bestehende periphere Neuropathien ≥ WHO Grad 2
•
Chronische Durchfälle (jetzt oder in der Anamnese)
•
Andere schwerwiegende Begleiterkrankungen:
h) Herzinsuffizienz > NYHA 2 oder instabile Angina pectoris, vorherige Myokardinfarkte
innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn, unkontrollierter Bluthochdruck oder
Arrhythmien,
i) Bekannte signifikante neurologische oder psychiatrische Erkrankungen einschließlich
Demenz und epileptischen Anfällen,
j) Aktive Infektionen, die i.v. Antibiotika-Gabe erfordern,
k) Ulzerationen, schlecht einstellbarer Diabetes mellitus oder andere Kontraindikationen
hinsichtlich der Gabe von hoch dosierten Kortikosteroiden,
l) Unbehandeltes Vena-cava-Syndrom,
m) Bekannter Aszites und/oder Perikarderguss,
n) Bekannter symptomatischer Pleuraerguss, der punktiert werden muss
•
Gleichzeitige Behandlung mit weiteren Antitumor-Therapien außer LHRH Analoga in einer
konstanten Dosierung (seit mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn), wobei diese Therapie dann
fortgesetzt werden soll
•
•
Teilnahme an einer klinischen Prüfung innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Therapie
Thrombovaskuläres Ereignis in der Anamnese (z. B Thrombose, Schlaganfall, Embolie,
Herzinfarkt, Angina Pectoris, tiefe Beinvenenthrombose innerhalb 12 Monate vor
Studieneinschluss)
17
2.7. Patientenzahl / Studiendauer
2.7.1.Patientenzahl:
60
2.7.2.Studiendauer:
Die Rekrutierungszeit soll ca. 1 Jahr betragen. Das mediane Überleben wird auf ca. 17 Monate
geschätzt, so dass eine Nachbeobachtungszeit von 2 Jahren erforderlich ist.
Die Gesamtstudiendauer beträgt somit 3 Jahre
18
2.8. Prüfsubstanzen
2.8.1.Estramustin
Estramustin ist ein stabiles Konjugat aus Estradiol und dem Alkylanz Nor-Stickstoff-Lost, das Mitte
der 60er Jahre speziell für die Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms synthetisiert wurde.
Die Estradiol-Komponente wurde entwickelt, um eine Aufnahme des Moleküls in die Zelle zu
erleichtern, der die intrazelluläre Freisetzung der alkylierenden Komponente folgen sollte4.
Präklinische Untersuchungen haben jedoch gezeigt, dass die antineoplastische Wirkung von
Estramustin auf seiner Wirkung an den Mikrotubuli der Zelle beruht. Estramustin bewirkt eine
Depolymerisation der zytoplasmatischen Mikrotubuli und Mikrofilamente58 und bindet an die
Mikrotubuli-assoziierten Proteine59. In Kombination mit anderen am Tubulin angreifenden
Substanzen, den sogenannten Mitosehemmstoffen wie Vinka-Alkaloiden60, Paclitaxel61, oder
Podophyllotoxinen 62zeigte sich in vitro eine additive oder synergistische Wirkung. Speicher und
Mitarbeiter61 konnten eine synergistische Toxizität für Prostatakarzinom-Zelllinien, die mit
Kombinationen aus Estramustin und Paclitaxel behandelt wurden, nachweisen. Dabei war die
Expositionsdauer gegenüber Paclitaxel für die Zytotoxizität entscheidend. In klinischen Studien
konnte durch Kombinationen mit Estramustin und Vinblastin62,63, Paclitaxel62,63, Etoposid64 bei
Männern mit hormonrefraktärem Prostatakarzinom ein objektives Ansprechen im Sinne einer
Verkleinerung von Weichteilgewebe, Reduktion der Serum-PSA-Spiegel sowie einer Linderung von
Knochenschmerzen nachgewiesen werden. Auch mit der Kombination von Estramustin und
Docetaxel wurden sehr gute Ergebnisse erzielt, die nachfolgend in Kapitel 2.4 zusammengestellt
sind.
2.8.2.Docetaxel
2.8.2.1. Monosubstanz
Docetaxel ist wie Paclitaxel ein Vertreter der Taxane. Es wird halbsynthetisch aus der Vorstufe
Deacetylbaccatin-III hergestellt, die aus den Nadeln der Europäischen Eibe (Taxus baccata)
extrahiert wird65.
Docetaxel induziert die Polymerisation von Tubulin sowie dessen Einbau in die Mikrotubuli und
hemmt deren Depolymerisation66. Dabei entstehen funktionsuntüchtige Mikrotubuli-Bündel,
wodurch der Mitosevorgang und somit die Zellteilung unterbrochen wird.
Die Taxane binden an der gleichen Bindungsstelle, während die anderen Spindelgifte wie VinkaAlkaloide, Podophyllotoxine und Estramustin unterschiedliche Bindungsstellen besitzen67. Die
Affinität von Docetaxel zu den Bindungsstellen an den Mikrotubuli ist jedoch zweimal höher wie die
von Paclitaxel65. Es kommt dadurch zu einem Arrest der Zelle in der G2-Phase des Zellzykluses. Dies
geht mit einer Phophorylierung des bcl-2 Onkogens einher, was vermutlich zu einer verstärkten
Apoptose führt.
Außerdem verbleibt Docetaxel bedingt durch einen langsameren Efflux 3mal länger in der Zelle in
vitro als Paclitaxel65. Speicher und Mitarbeiter61 konnten in vitro zeigen, dass bei
Prostatakarzinomzellen die Dauer der Exposition gegenüber Paclitaxel mit der zytotoxischen
Wirkung korrelierte. Aufgrund der nachgewiesenen längeren Exposition durch den deutlich
verminderten Efflux von Docetaxel, sollte diese in vitro Beobachtung auch klinisch in einer besseren
Wirksamkeit beim Prostatakarzinom resultieren.
Docetaxel ist deutlich effektiver als Paclitaxel und die Vinka-Alkaloide in der Inhibition des
antiapoptotischen Proteins BCL-265. Dies ist bei der Behandlung des HRPC insofern von großer
Bedeutung, als Prostatakarzinomgewebe normalerweise wie gesundes Prostatagewebe
19
hormonabhängig ist, Androgenentzug zur Apoptose der Karzinomzellen führt und die Entwicklung
einer Androgenresistenz mit dem Nachweis des bcl-2 Onkogens korreliert.
In einer Phase I Studie wurde Docetaxel bereits mit einem gegen die Messenger-RNA von bcl-2
gerichteten Oligodeoxynukleotid, das zu einer Down-Regulation des Proteins BCL-2 führt,
kombiniert68. Eine Übersicht über die Wirkungsmechanismen von Docetaxel alleine oder in
Kombination mit anderen Wirkstoffen beim Prostatakarzinom wurde von Pienta69 veröffentlicht.
Docetaxel ist für die Therapie des metastasierten Mammakarzinoms nach Anthrazyklin- und
Alkylantienversagen sowie in der palliativen Therapie des metastasierten, nichtkleinzelligen
Bronchialkarzinoms zugelassen. Seine Wirksamkeit beim metastasierten Mammakarzinom wurde in
zwei vergleichenden Phase III Studien nachgewiesen70,71. Docetaxel zeigt jedoch auch bei einer
Reihe von soliden Tumoren sehr gute Ansprechraten. Beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom
wurde für Docetaxel sowohl in der first line72 als auch in der second line73 Therapie eine sehr gute
Effektivität nachgewiesen. Bei der Therapie von Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren wurden
Ansprechraten von bis zu 100% ORR und einer CR Rate von bis zu 60% berichtet74,75.
Auch beim hormonrefraktären Prostatakarzinom belegen die bisher erhobenen Daten eine
vielversprechende Wirksamkeit von Docetaxel. Mit einer Docetaxelmonotherapie (Tabelle 1)
wurden sowohl bei dreiwöchentlichen76,77 als auch bei wöchentlichen78-80 Schedules Ansprechraten
von rund 50% erreicht. Die Wirksamkeit einer Docetaxelmonotherapie (wöchentlich oder
dreiwöchentlich) wird derzeit in einer noch laufenden pivotalen Phase III Studie untersucht (Tax
327).
20
Tabelle 1: Ansprechraten für die Monotherapie mit Docetaxel beim HRPC
Autor
Schema
N
Docetaxel
75 mg/m2
d1
q21d
Docetaxel
75 mg/m2
d1
q21d
35 (35)
PR > 50%
PSA-Abfall
46%
21 (16)
38%
nicht
berichtet
Berry78
Docetaxel
36 mg/m2
d1,8,15,
22,29,36
q8w
60 (59)
41%
27%
Beer79
Docetaxel
36 mg/m2
d1,8,15,
22,29,36
q8w
Docetaxel
35 mg/m2
d1,8,15,
22,29,36
q8w
23 (19)
47%
nicht
berichtet
7/25 ORR (1 CR,
6 PR) bei
messbarer
Erkrankung
8/11 Schmerzreduktion
6/10 Abnahme
mess-barer
Erkrankung
TTP: 5,1 Mon.
Überleben: 9,4
Mon.
2/6 ORR (1 CR, 1
PR) bei messbarer
Erkrankung
22 (15)
58%
nicht
berichtet
(auswertbar)
Picus76
Friedland77
Gravis80
PR > 80%
PSA-Abfall
20%
Bemerkungen
Bei den dreiwöchentlichen Schedules stand die WHO °3/4 Hämatotoxizität (Neutropenien bei 43%76
bzw. 71%77) im Vordergrund, bei wöchentlicher Anwendung wurden solche Neutropenien nur bei
3%78 bzw. 16%79 oder bei keinem80 der Patienten berichtet.
Die deutliche Verringerung der Rate an höhergradiger Hämatotoxizität deckt sich mit Ergebnissen
aus Studien, in denen die wöchentliche Applikation von Docetaxel bei Patienten mit anderen soliden
Tumoren, hauptsächlich Mammakarzinompatientinnen untersucht wurden. In 4 unabhängigen
Phase I Studien (Prostata- und Mammakarzinom) konnte gezeigt werden, dass Docetaxel in der
wöchentlichen Applikationsform in einer Dosierung von 35 mg/m2 keine °3/4 Neutropenien
induziert81-84.
Inzwischen liegen in Form mehrerer Phase II Studien Erfahrungen mit der wöchentlichen
Applikation von Docetaxel, insbesondere beim Mammakarzinom und nicht-kleinzelligen
Bronchialkarzinom, vor. Dabei wurden verschiedene Zyklusdauern untersucht. Im Gegensatz zu der
Applikation über 6 Wochen mit einer Woche Pause, wie sie z.B. von Burstein und Mitarbeitern85
veröffentlicht wurde, hatten Mey und Mitarbeiter86 Patientinnen mit einem vorbehandelten
metastasierten Mammakarzinom mit Docetaxel in einer Dosierung von 40 mg/m2 über 3 Wochen mit
einer Woche Pause behandelt und in dieser schwerst vorbehandelten Patientengruppe nur eine milde
Myelotoxizität gesehen. Dieses Applikationsschema für Docetaxel soll auch in dieser Studie
verwendet werden.
Durch die Kombination von Docetaxel mit anderen Substanzen kann die Wirksamkeit von Docetaxel
beim hormonrefraktären Prostatakarzinom noch gesteigert werden. Die Kombination mit
21
Estramustin, welche auch in dieser Studie zur Anwendung kommt, wurde dabei am häufigsten
untersucht. Die Ergebnisse zu der Kombinationsbehandlung mit Estramustin und Docetaxel sind in
Kapitel 2.4 dargestellt. Außerdem wurden in jüngster Zeit Daten zur Kombination von Docetaxel mit
Exisulind87, Calcitriol88,89 Vinorelbin90, Thalidomid91 und zu einer Dreifach-Kombination von
Docetaxel mit Estramustin und Carboplatin92 oder mit Estramustin und Trastuzumab93,94 beim
hormonrefraktären Prostatakarzinom veröffentlicht. Beim hormosensitiven/hormonunabhängigen
Prostatakarzinom wird Docetaxel auch nach erfolgter kurativer Behandlung und nachfolgendem
PSA-Anstieg alleine95,96 oder in Kombination mit Estramustin97,98 oder als neoadjuvante Therapie99101
beim Prostatakarzinom eingesetzt. Bei alten Männern mit metastasiertem Prostatakarzinom
könnte eine niedrig dosierte Monotherapie mit Docetaxel, bei gleicher Wirksamkeit (jeweils in etwa
60%-ige Responseraten)und besserer Verträglichkeit als eine Kombinationsbehandlung mit
dreiwöchentlicher Gabe von Docetaxel und Estramustin, eine Alternative zu anderen
Therapiemöglichkeiten sein102. Eine Zusammenfassung der multimodalen Therapieansätze mit
Radiotherapie und Docetaxel hat Senzer103 erstellt.
2.8.2.2 Kombination von Estramustin und Docetaxel
Die Kombination von Docetaxel und Estramustin ist sinnvoll, weil in vitro synergistische Effekte
gezeigt werden konnten104 und weil sich die Toxizitätsprofile der beiden Substanzen nicht wesentlich
überschneiden. Zudem greifen beide Substanzen in mechanistisch unterschiedlicher Weise an der
mitotischen Spindel an.
Petrylak und Mitarbeiter104 hatten in einer Phase I Studie eine Kombinationstherapie mit Docetaxel
und Estramustin in einem dreiwöchentlichen Schedule untersucht und dabei bereits eine
Ansprechrate - im Sinne eines PSA-Abfalls von mehr als 50%- von 63% gefunden. Bei 19% der
Patienten normalisierten sich die PSA-Werte. Die Einjahresüberlebensrate lag bei 68%. Bei 32% der
Patienten wurde eine WHO °4 Neutropenie festgestellt. Sie berichteten auch von einer mehr als
additiven Zytotoxizität in vitro, wenn Docetaxel und Estramustin kombiniert wurden.
In einer von Kreis und Mitarbeitern105 veröffentlichten Phase I Studie wurde mit einer
Kombinationstherapie aus Estramustin und dreiwöchentlicher Gabe von Docetaxel bei 82% der
Patienten ein PSA-Abfall von mindestens 50% gegenüber dem Ausgangswert festgestellt. Die
dosislimitierende Toxizität war Fatigue. Auf dem 70mg/m2 Niveau, der für weitere Phase II Studien
empfohlenen Docetaxel-Dosierung, wurde bei 2/6 Patienten eine Neutropenie WHO °4 festgestellt.
Die guten Ansprechraten einer Kombinationstherapie aus Docetaxel und Estramustin ließen sich in
mehreren Phase II Studien106-112 mit Ansprechraten –stets durch Nachweis eines mindestens 50%igen PSA-Abfalls gegenüber dem Ausgangswert− bei 45% bis 78% der Patienten bestätigen (siehe
hierzu auch Tabelle 2). Die Wirksamkeit einer Kombination von Taxanen und Estramustin wurde
auch in einer systematischen Übersicht der durchgeführten Studien bestätigt113. Die Kombination
von Docetaxel und Estramustin wird derzeit in einer Phase III Studie untersucht114.
In den Phase II Studien wurde die mit Abstand niedrigste Ansprechrate von Sinibaldi und
Mitarbeitern107 berichtet, der Estramustin nur an einem einzigen Tag alle 3 Wochen verabreichte. Für
Docetaxel wurden neben dreiwöchentlichen Schedules106-109 auch einwöchentliche Schedules110-112
angewendet. Dabei war, bei nahezu identischen Ansprechraten, vor allem die hämatologische
Verträglichkeit bei den einwöchentlichen Schedules besser.
Natale und Mitarbeiter110 untersuchten in einer Phase I/II Studie die Wirksamkeit der wöchentlichen
Applikation von Docetaxel in Kombination mit Estramustin. Bei einer Gesamtansprechrate über alle
Dosierungen von 78%, fanden sie keine °3/4 Neutropenie auf dem 35 mg/m2 Niveau, der für weitere
Phase II Studien empfohlenen Dosierung.
Kosty und Mitarbeiter111 fanden bei einem dem in dieser Studie ähnlichen Schedule mit einer
niedrigeren Estramustindosis nur eine Grad 3 Leukopenie bei 21 Patienten.
22
Auch bei dem von Copur und Mitarbeitern112 verwendeten Schedule trat keine °3/4 Neutropenie auf.
Diese Arbeitsgruppe setzte ein dreiwöchentliches Schema mit der Kombination Estramustin (420 mg
t.i.d. Tag 1-3 und 8; 280 mg t.i.d. Tag 9-10 und 15-18) sowie 35 mg/m² Docetaxel (Tag 2 und 9) ein.
Eine mit dem Copur-Schema verwandte Kombination von Estramustin und Docetaxel wurde auch in
einer Vorgängerstudie der AUO (AP 30/99) in Deutschland erfolgreich angewendet, hierbei wurde in
einem vierwöchentlichen Schema 35 mg/m² Docetaxel an den Tagen 2, 9 und 16 sowie Estramustin
(420 mg/die) an den Tagen 1-3 der ersten drei Wochen verabreicht. Dieses erprobte Schema findet
für die vorliegende Studie erneut Verwendung.
23
Tabelle 2: Ansprechraten für die Kombination Estramustin/Docetaxel beim HRPC in Phase II
Autor
Schema
N
Sinibaldi107 Estramustin
280 mgx5 d1
Docetaxel
70 mg/m2 d1 q21d
106
Petrylak
Estramustin
280 mgx3 d1-5
Docetaxel
70 mg/m2d2 q21d
108
Savarese
Estramustin
10 mg/kg/d d1-5
Docetaxel
70 mg/m2 d2 q21d
32 (29)
PR >
50%
PSAAbfall
45%
35 (31)
74%
45%
47 (46)
68%
57%
Bracarda109 Estramustin
280 mg x 2 d1-d10
Docetaxel
55 mg/m2 d2 q21d
Natale110
Estramustin
d1, 8: 420 mg x 3,
d2, 9: 420, 280 mg x 2,
d3,10: 280 mg x 3
Docetaxel
30/35/40 mg/m2d2, 9
q21d
Kosty111
Estramustin
140 mg
d1-5, d8-12, d15-19
Docetaxel
43 mg/m2d2, 9, 16
q28d
Copur112
Estramustin
d1,8,15: 420 mg x 3,
d2,9,16: 420, 280 mg x2,
d3,10,17: 280 mg x 3
Docetaxel 35 mg/m2d2,
9 q21d
8 (8)
75%
25%
18 (18)
(inklusive
6 Pat. mit
anderen
Therapieschema)
78%
50%
21 (21)
71%
38%
2/19 PR bei mess-barer
Erkrankung
30 (30)
76%
56%
7/12 ORR (4 PR, 3 CR)
bei messbarer Erkrankung
21/30 Symptomverbesserung
TTP: 10 Mon.
(auswertbar)
PR >
75%
PSAAbfall
n.a.
Bemerkungen
3/13 PR bei messbarer
Erkrankung
20/25 Symptomverbesserung
Erkrankung
12/24 ORR (9 PR, 3 CR)
bei messbarer Erkrankung
TTP: 8 Mon. zusätzl. low
dose Hydrocortison (40
mg/die)
Zus.Dexamethason: d1-3
(2 x 8 mg i.m.) und
Prednison: d7-10 (5 mg
p.o.)
Erkrankung
12/14 Schmerz-reduktion
24
2.8.3.Epoetin
Epoetin alfa, ein rekombinantes Protein mit 165 Aminosäuren, wird seit etwa 15 Jahren bei Patienten
mit renaler Anämie oder Tumoranämie oder anderen krebsassoziierten Anämieformen eingesetzt. Es
hat in Studien eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität durch Reduktion der
Transfusionshäufigkeit und Anhebung des Hb erreicht 115-117. Zusätzlich könntedurch Reduktion der
Tumorhypoxie die Wirkung der Chemotherapie verbessert werden. Tierexperimentelle
Untersuchungen weisen darauf hin, dass die Chemotherapie bei höheren Hämoglobinkonzentrationen
eine höhere antineoplastische Wirkung entfalten könnte17.
Epoetin alfa wird von der Firma Ortho Biotech im Rahmen dieser Studie unenetgeltlich zur
Verfügung gestellt. Die Dosierung beträgt 40.000 IE/Woche s.c.. Sämtliche Ausgaben sowie die
Rücknahme von Medikation ist zu dokumentieren. Vom Patienten zurückgegebene Medikation darf
nicht erneut ausgegeben werden.
Epoetin alfa ist (wie für rekombinante Proteine erforderlich) im Kühlschrank bei Temperaturen von
2°C - 8°C aufzubewahren, der Inhalt darf nicht einfrieren. Zur Bestellung von Nachfolgelieferungen
wird ein Fax-Vordruck von der Studienzentrale zur Verfügung gestellt.
Um die Belastung des Patienten durch Studienbesuche so gering wie möglich zu halten, kann
Epoetin alfa auch durch den Hausarzt oder durch den Patienten selbst appliziert werden. Hierzu
können Patienten Studienmedikation mit nach Hause nehmen. Für den Transport der
Studienmediaktion (Epoetin alfa) erhalten die Patienten durch das Studienzentrum eine von Ortho
Biotech zur Verfügung gestellte Kühltasche und eine Anleitung zur Lagerung der
Studienmedikation. Die Studienmedikation kann dann im Haushaltskühlschrank gelagert werden.
Nach Anleitung durch den Prüfarzt oder Hausarzt können sich Studienpatienten die
Studienmedikation selbst injizieren. Die Patienten erhalten einen Patientenausweis, indem die
aktuellen Hb-Werte sowie die zu applizierende Epoetin alfa-Dosis eingetragen werden.
Behandlungsdauer mit Epoetin alfa: Die Epoetin alfa-Therapie beginnt bei Unterschreitung eines HbWertes von 10,5 g/dl in einer Dosierung von 1 x 40.000 IE Erythropoietin/Woche s.c. und erfolgt
über mindestens 8 Wochen. Steigt der Hämoglobinwert während der Studie auf > 13 g/dl wird die
Gabe von Epoetin alfa solange ausgesetzt, bis der Hb-Wert der Patienten auf < 12 g/dl gesunken ist.
Anschließend ist wieder mit einer Dosis von 1 x 40.000 IE Epoetin alfa pro Woche fortzufahren.
Falls der Hämoglobin-Wert im therapiefreien Intervall oder bei Therapieabbruch < 11g/dl beträgt,
erfolgt die Behandlung bis ein Hämoglobinwert von 12 g/dl erreicht wird. Die unentgeltliche
Bereitstellung der Studienmedikation Epoetin alfa endet spätestens 30 Tage nach Beendigung der
Chemotherapie.
verabreichen.
25
2.9. Rationale
Für die Therapie des hormonrefraktären Prostatakarzinoms (HRPC) existiert derzeit kein allgemein
akzeptierter Standard. Die Einstufung des HRPC als chemotherapieresistente Entität beginnt sich
insbesondere unter dem Eindruck der Ergebnisse der Kombinationschemotherapie mit Estramustin
zu wandeln.
Estramustin und Docetaxel agieren als Mitosehemmstoffe mit unterschiedlichen Angriffspunkten
und einer nachgewiesenen synergistischen Wirkung in vitro. Erste klinische Studien zeigen für
Docetaxel sowohl als Monosubstanz als auch in Kombination mit Estramustin gute Ansprechraten
beim HRPC. Durch die wöchentliche Applikation geringerer Einzeldosen von Docetaxel konnte
ferner eine deutliche Reduktion der Hämatotoxizität von Docetaxel erreicht werden. Dies ist bei der
Entität des HRPC um so wichtiger, als hier eine Chemotherapie vorrangig zu einer Palliation der
krankheitsbedingten Symptomatik, vor allem der Schmerzen, führen muss.
Die in dieser Studie verwendete Kombination von Docetaxel und Estramustin hat sich in der
vorausgegangenen AUO-Studie AP 30/99 bewährt. Ein Zyklus besteht dabei jeweils aus drei
Wochen Therapie, gefolgt von einer Woche Pause. Das Zyklusintervall von vier Wochen erlaubt ein
höheres Maß an Kontrolle und Reagibilität, was insbesondere bei einer älteren und multimorbiden
Patientenpopulation wichtig ist. In dieser Studie wird das in der vorangegangenen Studie erprobte
Schema fortgesetzt, indem nach jeweils drei Zyklen, definiert als eine Behandlungssequenz, die
Therapie bis zu einem Progress der Tumorerkrankung (klinische Progression und/oder
symptomatische Progression und/oder Wiederansteigen des PSA auf über den doppelten Wert des
Nadirs in der letzten Therapiesequenz) unterbrochen wird. Durch die Therapieunterbrechung wird
erhofft, dass sich - bei gleich guter Tumorkontrolle - die Lebensqualität der Patienten verbessert. Die
intermittierende Therapie mit einem in Abhängigkeit vom PSA unterschiedlich langen, therapiefreien
Intervall ist von der Hormontherapie des Prostatakarzinoms bekannt und hat sich dort bewährt. PSAAnstiege gehen dem klinisch nachweisbaren Rezidiv oder Progress meist voraus, so dass die
engmaschige PSA-Kontrolle im Follow-up sinnvoll ist. Ein erneutes Ansprechen auf eine
Wiederbehandlung mit Estramustin und Docetaxel nach einer Therapieunterbrechung wurde von
Petrylak und Mitarbeitern106 bei 3 von 4 Patienten bereits beobachtet. Auch Rajasenan und
Kollegen77 berichteten über ein Ansprechen auf die wöchentliche Gabe von Docetaxel (mit oder
ohne Estramustin) bei 7 von 10 Patienten, bei denen es nach einer Therapie mit einer
dreiwöchentlichen Gabe von Docetaxel zu einem Progress gekommen war.
Eine Anämie kann in dieser Patientengruppe durch Blutverlust, Hämolyse oder unzureichende
Blutbildung verursacht sein46,47. Letzteres ist in den meisten Fällen durch eine Verdrängung des
Knochenmarks durch infiltrierende Krebszellen bedingt 48-52. Zusätzliche zytokinbedingte Inhibition
der Erythropoese31 durch den Tumor selbst oder die Chemotherapie sowie kumulative
Myelosuppression und nephrotoxische Effekte führen ebenso zur Ausbildung einer Anämie 53-57. Es
wurde in mehreren Studien gezeigt, dass dies zu einer deutlichen Beeinträchtigung der
Lebensqualität führt (Littlewood22, Demetri42, Glaspy39).
Darüberhinaus gibt es Hinweise, dass die Anämie und lokale Hypoxie im Gewebe einerseits die
Tumorprogression steigern kann10-18 unddass andererseits die therapeutischen Wirkungen der
Chemotherapie hierdurch eingeschränkt sein könnte122-125. Tierexperimentelle Untersuchungen
weisen darauf hin, dass die Chemotherapie bei höheren Hämoglobinkonzentrationen eine höhere
antineoplastische Wirkung entfalten könnte17.
Die Kombination der Chemotherapeutika mit Epoetin alfa erscheint in dreierlei Hinsicht sinnvoll:
26
1.) Vermeidung der Gewebs- und Tumorhypoxie und damit verbesserte Wirksamkeit der
zytotoxischen Substanzen.
2.) Vermeidung von Bluttransfusionen.
3.) Verbesserung der Lebensqualität durch Vermeidung einer Anämie.
Das in dieser Studie verwendete Responsekriterium setzt sich aus der klassischen Tumorevaluierung
sowie der Beurteilung des PSAs und der tumorbedingten Schmerzen zusammen. Das primäre
Zielkriterium dieser Studie ist die Vermeidung der Anämie durch Epoetin alfa. Nebenparameter sind
der Hb-Wert und die Notwendigkeit, Blutkonserven zu verabreichen sowie die Lebensqualität.
Die klassische Tumorevaluierung ist beim Prostatakarzinom problematisch, da messbare
Tumorläsionen oft nicht vorhanden sind. Das PSA ist in der Praxis mit Sicherheit der wichtigste
Parameter, mit welchem das Tumorverhalten überwacht wird. Tumorbedingte Schmerzen sind für
den Patienten besonders relevant, so dass auch sie in die Responsebeurteilung eingehen sollen. In
Ermangelung eines akzeptierten Responsekriteriums wird in dieser Studie eine möglichst praxisnahe
Kombination der genannten Parameter als Responsekriterium verwendet. Die einzelnen Parameter
wurden dabei bereits in früheren Studie (AP 30/99 / AP 33/02) verwendet und erwiesen sich als
praktikabel. Das Kriterium orientiert sich auch an den Empfehlungen der internationalen PSA
Arbeitsgruppe6. Entsprechendes gilt zur Beurteilung der Tumorprogression.
27
2.10. Behandlungsplan
2.10.1.Definition eines Behandlungszyklus
Ein Zyklus dauert vier Wochen (Tag 1 bis 28). Dabei erfolgt eine Behandlung in den Wochen 1 bis
3, in Woche 4 erfolgt keine Behandlung.
Folgende Medikamente werden verabreicht:
Estramustin: 420 mg (je 140 mg morgens, mittags und abends) per os
an Tag 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17
Docetaxel:
35 mg/m2 als 30-minütige intravenöse Kurzinfusion an Tag 2, 9, 16
(nach der ersten Gabe von Estramustin)
Epoetin alfa: 1x40.000 IE s.c./ Woche. Die Epoetin alfa-Therapie beginnt bei Unterschreitung eines
Hb-Wertes von 10,5 g/dl in einer Dosierung von 1 x 40.000 IE Erythropoietin/Woche s.c.. Steigt der
Hämoglobinwert während der Studie auf > 13 g/dl wird die Gabe von Epoetin alfa solange
ausgesetzt, bis der Hb-Wert der Patienten auf < 12 g/dl gesunken ist. Anschließend ist wieder mit
einer Dosis von 1 x 40.000 IE Epoetin alfa pro Woche fortzufahren. Falls der Hämoglobin-Wert im
therapiefreien Intervall oder bei Therapieabbruch < 11g/dl beträgt, erfolgt die Behandlung bis ein
Hämoglobinwert von 12 g/dl erreicht wird. Die unentgeltliche Bereitstellung der Studienmedikation
Epoetin alfa endet spätestens 30 Tage nach Beendigung der Chemotherapie.
Epoetin alfa wird im Rahmen dieser Studie für die Dauer der ersten und zweiten Therapiesequenz
verabreicht.
verabreichen.
2.10.2.Transfusion von Erythrozytenkonzentraten
Zur Behandlung einer Anämie können Erythrozytenkonzentrate (EK) transfundiert werden, wenn der
behandelnde Arzt dies aufgrund der klinischen Symptomatik für notwendig erachtet. Die Gabe von
Epoetin alfa sollte nicht unterbrochen werden.
Datum und Anzahl der Transfusionen und des Hämoglobin-Wertes vor und nach der Transfusion
sind zu dokumentieren.
Vorübergehendes Aussetzen der EPO-Therapie siehe Kapitel Dosierung und Anwendung (2.13.1.3)
Eine Vorbehandlung mit Steroiden (Dexamethason oder äquivalente Dosen anderer Wirkstoffe)
erfolgt oral jeweils am Tag vor der Gabe von Docetaxel (8 mg abends), am Tag der Gabe von
Docetaxel (4 mg abends) und am Tag nach der Gabe von Docetaxel (4 mg morgens). Zusätzlich
erhalten die Patienten 30 Minuten vor der Gabe von Docetaxel 8 mg Dexamethason i.v. Wegen der
28
gastrointestinalen Nebenwirkungen von Estramustin wird eine antiemetische Begleitbehandlung
dringend empfohlen.
Jeder Patient sollte, sofern nicht eine Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen erforderlich ist,
alle Zyklen der Behandlung mit der gleichen Anfangsdosis erhalten.
Bei der Berechnung der Körperoberfläche muss die aktuelle Körpergröße und das aktuelle
Körpergewicht verwendet werden. Es darf keine Anpassung an ein Idealgewicht vorgenommen
werden. Dies gilt für Patienten, deren berechnete Körperoberfläche 2,2 m2 nicht übersteigt. In den
seltenen Fällen mit größerer Körperoberfläche sollte ein Wert von 2,2 m2 zugrundgelegt werden.
2.10.3.Definition einer Behandlungssequenz
Eine Sequenz besteht aus drei Zyklen. Diese beginnen an Tag 1, 29 und 57.
Mit einer weiteren Sequenz wird erst begonnen, wenn es im therapiefreien Intervall zu einer
Progression (Definition siehe Kapitel 2.15) kommt. Eine maximale Anzahl von Therapiesequenzen
wird nicht festgelegt.
Tritt eine Progression (Definition siehe Kapitel 2.15.) unter der Therapie auf, so ist die Studie für den
Patienten beendet, und die weitere Behandlung liegt im Ermessen des Prüfarztes. Weiterhin gelten
die im Kapitel 2.11.1 angegebenen Kriterien für den Therapieabbruch.
2.10.4. Dosismodifikationen
2.10.4.1. Allgemeines
Vor Beginn des jeweils nächsten Docetaxel-Applikation müssen folgende Kriterien erfüllt sein:
Neutrophilenzahl (ANZ)
Thrombozytenzahl
Kreatinin
ASAT
ALAT
AP
Bilirubin
WHO-Toxizitäten
> 1,5 x 109/l
> 100 x 109/l
< 1,5 x ULN
< 1,5 x ULN
< 1,5 x ULN
< 5 x ULN (ggf. Leber AP < 2,5 x ULN)
< ULN
< WHO Grad 2
Sind diese Werte nicht erreicht, wird die Therapie zunächst um eine Woche verschoben. Sind nach
einer weiteren Woche, also nach einem Therapieaufschub von insgesamt zwei Wochen, diese Werte
nicht erreicht, wird die Therapie nach diesem Behandlungsplan abgebrochen.
2.10.4.2.Hämatologische Toxizität
Patienten erhalten im folgenden Kurs eine auf 30 mg/m2 reduzierte Docetaxel-Dosis, wenn eine der
folgenden Bedingungen erfüllt ist:
29
-
schwere Neutropenie (ANZ < 0,5 x 109/l) länger als 7 Tage
Fieber mit i.v.-Antibiotika-Bedürftigkeit (bei Neutropenie)
Thrombozytennadir < 25 x 109/l
schwere Blutungen (aufgrund der Thrombozytopenie)
Der prophylaktische Einsatz von G-CSF im folgenden Kurs ist erlaubt, dennoch sollten die
Richtlinien für eine Dosismodifikation eingehalten werden.
2.10.4.3.Weitere, nicht-hämatologische Toxizitäten
Toxische Wirkungen werden anhand der Kriterien der WHO beschrieben. Falls für ein bestimmtes
Symptom keine WHO-Graduierung beschrieben ist, sollte die Toxizität in der folgenden Form
kategorisiert werden:
1=gering, 2=mäßig, 3=schwer und 4=lebensbedrohlich.
Gastrointestinal
Schwere Mukositis mit Bläschenbildung
und/oder Ulzera
Reduktion der Dosis um eine Dosisstufe
Diarrhoe und/oder Nausea/ Erbrechen Grad Reduktion der Dosis um eine Dosisstufe
3 (trotz adäquater Medikation anhaltend)
Wenn trotz Dosisreduktion nach 2 Zyklen
keine Besserung eintritt, sollte die
Behandlung abgebrochen werden.
Neurologisch
WHO Grad 3 + 4
Abbruch der Behandlung
WHO Grad 2
Reduktion der Docetaxel-Dosis auf 30
mg/m2
Wenn nach zwei Zyklen mit reduzierter
Dosis keine Verbesserung eintritt, wird die
Behandlung abgebrochen.
Flüssigkeitsretention
Grad 3
Abbruch der Behandlung
Hautreaktionen
Pause bis WHO ≤ Grad 2 erreicht, jedoch
maximal 2 Wochen; dann Reduktion der
Dosis um eine Dosisstufe. Wenn dann nach
2 Wochen kein Rückgang auf WHO
≤ Grad 2, Abbruch der Behandlung.
WHO Grad 3
Andere gravierende Organtoxizität
WHO Grad ≥ 3 (außer Alopezie, Übelkeit
und Erbrechen)
Abbruch der Therapie
30
2.10.4.4.Hypersensitivitätsreaktionen
Im Falle signifikanter Hypersensitivitätsreaktionen muss die Infusion mit Docetaxel unterbrochen
werden. Darunter sind zu verstehen:
-
Therapiebedürftige Hypotonie
Angioödem
Atemnot, die die Therapie mit einem Bronchodilatator erfordert
Generalisierte Urticaria.
Bei anderen Hypersensitivitätsreaktionen bleibt es der Beurteilung des Arztes überlassen, ob die
Infusion mit Docetaxel fortgesetzt wird. Jede signifikante Hypersensitivitätsreaktion und jede
Reaktion, die einen Therapieabbruch erfordert, muss unmittelbar gemeldet werden.
Bei Hypersensitivitätsreaktionen werden folgende Behandlungsmaßnahmen empfohlen:
-
Verabreichung eines H1-Antagonisten i.v.
Verabreichung von Adrenalin (oder einem äquivalenten Wirkstoff) alle 15 bis 20 Minuten bis
zum Abklingen der Reaktion oder bis 6 Dosen appliziert sind.
i.v. Flüssigkeitsgabe bei andauernder Hypotonie, die nicht auf Adrenalin oder einen äquivalenten
Wirkstoff anspricht.
Bei anhaltenden Atembeschwerden (Giemen, pfeifendes, ziehendes Atmen), die nicht auf
Adrenalin oder einen äquivalenten Wirkstoff ansprechen, wird die Verabreichung eines β2Mimetikums in Form eines Aerosols empfohlen. Obwohl Kortikosteroide keinen Effekt auf die
initiale Reaktion haben, hat sich gezeigt, dass sie „späte“ allergische Reaktionen auf eine Reihe
von Wirkstoffen hemmen können. Daher kann Methylprednisolon 125 mg i.v. (oder ein
äquivalenter Wirkstoff) verabreicht werden, um protrahierte allergische Reaktionen zu
verhindern.
Jeder Patient, der eine signifikante Hypersensitivitätsreaktion im oben definierten Sinne erleidet, darf
nicht mehr mit Docetaxel behandelt werden.
31
2.11. Meldung und Erfassung von Nebenwirkungen
2.11.1.Kriterien für den Therapieabbruch
Die Studie wird bei einem Patienten abgebrochen, wenn eines der folgenden Kriterien auftritt:
•
Progression der Tumorerkrankung unter der laufenden Therapie (Verdoppelung des PSA-Nadirs
der letzten Therapiesequenz und/oder symptomatischer Progress und/oder Zunahme messbarer
Tumorläsionen um mehr als 25 %; Patienten mit Tumorprogress werden bis zum Tode
nachverfolgt)
• Rückzug des Einverständnisses des Patienten
• Auftreten schwerer Nebenwirkungen (im Ermessen des Prüfarztes), insbesondere
Toxizitäten WHO* Grad 3 und 4, sofern im Abschnitt Dosismodifikationen nicht spezifiziert
Auftreten von durch Dosisreduktion oder symptomatische Therapie nicht zu beherrschenden
Toxizitäten
Auftreten von signifikanten Hypersensitivitätsreaktionen nach Docetaxelapplikation
• Jeder anderen Situation, bei der nach Meinung des behandelnden Arztes eine Fortsetzung der
Therapie nicht im besten Interesse des Patienten sein würde.
* Falls eine WHO-Klassifizierung nicht anwendbar ist, bitte folgende Kategorisierung verwenden:
Grad 0 = keine Toxizität
Grad 1 = geringe Toxizität
Grad 2 = mäßige Toxizität
Grad 3 = schwere Toxizität
Grad 4 = lebensbedrohliche Toxizität
Alle Nebenwirkungen, die zu einem Therapieabbruch führen, müssen bis zum Abklingen oder bis
zur Stabilisierung nachbeobachtet werden. Nach Abbruch der Studie liegt die weitere Therapie im
Ermessen des Prüfarztes.
2.11.2.Unerwünschte Ereignisse
2.11.2.1.Definitionen
2.11.2.1.1.Unerwünschtes Ereignis (AE)
Jedes unerwünschte medizinische Ereignis, das bei einem Patienten oder bei einem Teilnehmer an
einer klinischen Prüfung nach Verabreichung eines Arzneimittels auftritt und das nicht unbedingt in
ursächlichem Zusammenhang mit dieser Behandlung steht. Unerwünschte Ereignisse (AE) sind jede
unbeabsichtigte Reaktion (einschließlich eines anomalen Laborbefundes), jedes Symptom oder jede
vorübergehend mit der Verabreichung der Prüfmedikation einhergehende Erkrankung. Ob dieses
Ereignis im Zusammenhang mit der Einnahme der Prüfsubstanz steht oder nicht, bleibt hierbei
unberücksichtigt.
2.11.2.1.2.Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE)
Jedes unerwünschte medizinische Ereignis, das unabhängig von der Dosis
- zum Tode führt,
- lebensbedrohlich ist,
- eine stationäre Behandlung des Patienten/Probanden oder eine Verlängerung des stationären
Aufenthaltes erforderlich macht,
- zu bleibenden oder signifikanten Schäden/Behinderungen führt, oder
- eine angeborene Missbildung bzw. einen Geburtsfehler zur Folge hat.
32
Anmerkung: Bei medizinisch bedeutsamen Ereignissen, die eine erhebliche Gefahr für den Patienten
darstellen oder die eine Intervention erforderlich machen, um zu verhindern, dass es zu einer der oben
genannten Folgen kommt, sollte aufgrund des medizinischen und wissenschaftlichen Sachverhalts
entschieden werden, ob diese wie schwerwiegende unerwünschte Ereignisse berichtet werden.
Krankenhauseinweisungen aufgrund folgender Ursache müssen nicht als SAE gemeldet werden:
• Arzneimittelapplikation (z. B. Chemotherapie)
• Testverfahren, dass nach Protokoll gefordert ist
• Einweisung aus sozialer Indikation ohne AE
• OP oder andere Maßnahme, die vor Eintritt in die Studie geplant war
Todesfälle aufgrund Tumorprogress die sicher nicht in einem kausalen Zusammenhang mit einer
Studienmedikation stehen müssen nicht als SAE gemeldet werden. Diese Ereignisse sind als AE in der
entsprechenden Seite im CRF einzutragen.
2.11.2.1.3.Lebensbedrohliches Ereignis
Jedes Ereignis, währenddessen der Patient zu irgendeiner Zeit dem Risiko des Todes ausgesetzt war.
Die Definition bezieht sich nicht auf Ereignisse, die hypothetisch zum Tode führen könnten, wenn sie
schwerer ausgeprägt wären.
2.11.2.2.Beurteilung des möglichen Zusammenhangs mit dem Gebrauch der Substanz
Folgende Kategorien eines Zusammenhangs des unerwünschten Ereignisses mit der Gabe der
Prüfmedikation sind möglich und müssen vom Prüfarzt beurteilt/eingestuft werden:
2.11.2.2.1. Kein Kausalzusammenhang (not related)
Ein Ereignis, das (nach Einschätzung des Prüfarztes) nicht im kausalen Zusammenhang mit dem
Gebrauch der Prüfmedikation steht.
2.11.2.2.2.Unwahrscheinlich (doubtful)
Ein Ereignis, für das eine andere Ursache wahrscheinlicher ist, z. B. eine Begleitmedikation,
Begleiterkrankungen und/oder der Zeitpunkt des Auftretens des Ereignisses lässt einen
Kausalzusammenhang mit der Prüfmedikation unwahrscheinlich erscheinen.
2.11.2.2.3.Möglich (possible)
Ein Ereignis, das durch den Gebrauch der Prüfmedikation verursacht sein könnte. Eine andere
Erklärung, z. B. Begleitmedikation, Begleiterkrankungen, ist nicht schlüssig. Der zeitliche
Zusammenhang ist angemessen, daher kann ein Kausalzusammenhang nicht ausgeschlossen werden.
2.11.2.2.4.Wahrscheinlich (probable)
Ein Ereignis, das durch den Gebrauch der Prüfmedikation verursacht sein könnte. Der zeitliche
Zusammenhang deutet auf einen Kausalzusammenhang hin (z. B. bestätigt durch Absetzversuch).
Eine alternative Erklärung (z. B. Begleitmedikation, Begleiterkrankungen) ist weniger wahrscheinlich.
2.11.2.2.5. Sehr wahrscheinlich (very likely)
Ein Ereignis, das als mögliche unerwünschte Nebenwirkung aufgeführt wird und nicht
schlüssig (z. B. Begleitmedikation, Begleiterkrankungen) anderweitig begründet werden
33
kann. Der zeitliche Zusammenhang (mit der Medikationsanwendung) ist sehr naheliegend (z.
B. bestätigt durch Absetzversuch und Reexposition).
2.11.3. Meldung von unerwünschten Ereignissen
Alle unerwünschten Ereignisse (nicht schwerwiegende und schwerwiegende), die zwischen der
ersten studienspezifischen Handlung (z. B. Ausschleichen von Medikation, studienspezifische
Beurteilung und/oder studienspezifische Maßnahmen (Labor, Röntgen, physikalische
Untersuchungen)) und dem studienspezifsch festgelegten Ende der Berichtsperiode auftreten, müssen
auf der Seite "Unerwünschte Ereignisse" im CRF dokumentiert werden.
Todesfälle sind grundsätzlich unter Angabe der Todesursache, als schwerwiegende unerwünschte
Ereignisse zu melden, sofern nicht ein Ausschlussgrund vorliegt (siehe Absatz SAE).
Bei einem AE/SAE, das als assoziiert zu Präparat Docetaxel bzw. Estramustin bzw. Erypo angesehen
wird, ist umgehend jedoch spätestens innerhalb von 24 Stunden der Studienleiter (Tel.: 030/ 84452575 oder 030/ 8445-6130 Fax: 030/ 8445-4448 email: [email protected]) und der
entsprechende pharmazeutische Hersteller zu informieren.
•
•
Für Docetaxel: Aventis Pharma Deutschland GmbH, Arzneitmittelsicherheit;
Fax: 069/3051776
Für Erypo: Ortho Biotech Deutschland , Arzneitmittelsicherheit,
Fax: 02137/955906
Der Leiter der klinischen Prüfung entscheidet über die Notwendigkeit, schwerwiegende
unerwünschte Ereignisse gemäß § 40 Arzneimittelgesetz an die beteiligten Ethikkommissionen zu
melden.
34
2.12. Untersuchungen
(Es handelt sich hier um Standarduntersuchungen, zusätzliche Untersuchungen, insbesondere solche,
die dem Strahlenschutz unterliegen, erfolgen im Rahmen dieser Studie nicht)
2.12.1.Eingangsuntersuchungen
Vor Beginn der Therapie werden folgende Untersuchungen vorgenommen:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Allgemeine und krankheitsspezifische Anamnese
Körpergröße (nur Studienbeginn), Gewicht, Allgemeinzustand (AZ nach WHO = ECOG,
Karnofsky,)
Körperliche Untersuchung einschließlich Dokumentation beurteilbarer Tumorläsionen sowie
orientierende neurologische Untersuchung
Schmerzanamnese (Schmerzskala, Analgetikakonsum)
Röntgen-Thorax in 2 Ebenen
EKG
Echokardiographie (wenn indiziert)
Knochenszintigraphie
Weitere bildgebende Diagnostik entsprechend Symptomatik
Laboruntersuchungen: Blutbild mit Differentialblutbild, Gesamtbilirubin, ALAT, ASAT, AP,
Leber-AP, Calcium, Elektrolyte, Kreatinin, PSA
Lebensqualität (EORTC QLQ-C30 und FACT-An (zusätzliche Faktoren))
Diese Untersuchungen werden auch vor Beginn der zweiten und dritten Behandlungssequenz
durchgeführt, decken sich aber zum großen Teil mit den sowieso am Zyklusbeginn vorgeschriebenen
Untersuchungen beziehungsweise der monatlichen Kontrolluntersuchung.
2.12.2.Untersuchungen während der Therapie
Während der Therapie (Tag 1 bis 85 jeder Sequenz) werden folgende Untersuchungen durchgeführt:
•
•
•
•
Täglich: Führen eines Schmerztagebuchs durch den Patienten, Dokumentation der
Schmerzintensität nach der visuellen Analogskala um 12 Uhr.
Wöchentlich ab Tag 1: Führen des Epoetin alfa Patientenausweises, Blutbild mit
Differentialblutbild, Kreatinin, ALAT, ASAT, AP (ggf. Leber-AP), Gesamtbilirubin,
Schmerzanamnese, Erfassung der höchsten Schmerzintensität in der vorangegangenen Woche,
Dokumentation des aktuellen Schmerzmittelverbrauchs, Erfassung von Toxizitäten
Vor jedem Zyklus (Tag 1, 29, 57): zusätzlich PSA, körperliche Untersuchung, Gewicht,
Allgemeinzustand (AZ nach WHO = ECOG, Karnofsky,), Lebensqualität (EORTC QLQ-C30
und FACT-An (zusätzliche Faktoren))
Am Ende der Sequenz (Tag 85): zusätzlich: EKG, Knochenszintigraphie und Röntgen-Thorax in
2 Ebenen sowie weitere bildgebende Diagnostik entsprechend der Symptomatik, Bestimmung
aller bei der Eingangsuntersuchung erhobenen Laborparameter, Lebensqualität (EORTC QLQC30 und FACT-An (zusätzliche Faktoren))
35
2.12.3.Untersuchungen im therapiefreien Intervall
Im therapiefreien Intervall führt der Patient das Schmerztagebuch weiter. Es werden folgende
monatliche Kontrolluntersuchungen durchgeführt:
•
•
•
•
PSA, Blutbild mit Differentialblutbild, Kreatinin, ALAT, ASAT, AP (ggf. Leber-AP),
Gesamtbilirubin
Schmerzanamnese, Erfassung der höchsten Schmerzintensität im vorangegangenen Monat,
Dokumentation des aktuellen Schmerzmittelverbrauchs
Erfassung von Toxizitäten, körperliche Untersuchung, Gewicht, Allgemeinzustand (AZ nach
WHO = ECOG, Karnofsky,)
Alle drei Monate: Knochenszintigraphie und Röntgen-Thorax in 2 sowie weitere bildgebende
Diagnostik entsprechend der Symptomatik
2.12.4. Abschlussuntersuchungen
Die Abschlussuntersuchung (bei regulärem oder vorzeitigem Studienabbruch) wird innerhalb von
acht Wochen nach der letzten Gabe der Prüfmedikation durchgeführt. Dabei werden die
Eingangsuntersuchungen wiederholt.
2.12.5. Follow up
Innerhalb von acht Wochen nach Beendigung der letzten Behandlungssequenz werden die
Abschlussuntersuchungen durchgeführt. Eine Dokumentation des Follow up ist alle 3 Monate bis
zum Lebensende vorgesehen.
36
2.13. Dosierung und Anwendung
2.13.1. Prüfmaterial und Zubehör
2.13.1.1.Docetaxel (Taxotere)
Arzneimittelgruppe: Zytostatikum, Mitosehemmer, Taxoid.
Docetaxel ist eine Verbindung aus der pflanzlichen Wirkstoffklasse der Taxoide. Es wird
halbsynthetisch aus der Vorstufe 10-Deacetylbaccatin-III hergestellt, die ihrerseits aus den Nadeln der
Europäischen Eibe (Taxus baccata L.) extrahiert wird.
Das Molekül besteht aus einem Taxanring mit einem viergliedrigen Oxetanring an den
Kohlenstoffatomen 4 und 5 sowie einer „voluminösen“ Esterseitenkette am Kohlenstoff.
Darreichungsformen
Taxotere® Durchstechflaschen zur Einmalentnahme mit 0,5 bzw. 2,0 ml Infusionslösungs-konzentrat
zur intravenösen Infusion nach Verdünnen.
Art und Menge des Wirkstoffs
Taxotere® 80 mg:
Durchstechflasche Taxotere® 80 mg enthält 80 mg Docetaxel (wasserfrei) in 2,0 ml Polysorbat 80
(theoretisches Volumen) entsprechend einer Wirkstoffkonzentration der viskösen Lösung von 40
mg/ml Docetaxel (wasserfrei).
Tatsächlich enthält die Taxotere® 80 mg Durchstechflasche 2,36 ml der Lösung zu 40 mg/ml
entsprechend 94,4 mg Docetaxel. Dieses Volumen wurde bei der Entwicklung von Taxotere®
ermittelt und validiert, um die Flüssigkeitsverluste bei der Herstellung der Basislösung - bedingt
durch Schaum, Anhaftung an den Flaschenwänden und „Totraum“ - auszugleichen. Diese
Mehrfüllung gewährleistet, dass das entnehmbare Mindestvolumen der Basislösung 8 ml mit einer
Konzentration von 10 mg/ml Docetaxel beträgt; das entspricht der angegebenen Füllmenge von 80
mg pro Durchstechflasche.
Taxotere® 20 mg:
Durchstechflasche Taxotere® 20 mg enthält 20 mg Docetaxel (wasserfrei) in 0,5 ml Polysorbat 80
(theoretisches Volumen) entsprechend einer Wirkstoffkonzentration der viskösen Lösung von 40
mg/ml Docetaxel (wasserfrei).
Tatsächlich enthält die Taxotere® 20 mg Durchstechflasche 0,59 ml der Lösung zu 40 mg/ml
entsprechend 23,6 mg Docetaxel. Dieses Volumen wurde bei der Entwicklung von Taxotere®
ermittelt und validiert, um die Flüssigkeitsverluste bei der Herstellung der Basislösung - bedingt
durch Schaum, Anhaftung an den Flaschenwänden und „Totraum“ - auszugleichen. Diese
Mehrfüllung gewährleistet, dass das entnehmbare Mindestvolumen der Basislösung 2 ml mit einer
Konzentration von 10 mg/ml Docetaxel beträgt. Das entspricht der angegebenen Füllmenge von 20
mg pro Durchstechflasche.
37
Beigepackt zu Taxotere® 80 mg:
Durchstechflasche mit 6 ml Lösungsmittel (theoretisches Volumen), bestehend aus 13 Gew.-%
Ethanol in Wasser für Injektionszwecke.
Tatsächliches Lösungsmittelvolumen (Mehrfüllung zum Ausgleich von Volumenverlusten bei
Rekonstitution zur Herstellung der Basislösung): 7,33 ml ± 5%. Die Mehrfüllung wurde bei der
Entwicklung der Darreichungsform ermittelt und validiert; sie gewährleistet ein entnehmbares
Volumen von 8 ml Basislösung mit einer Konzentration von 10 mg/ml Docetaxel (entsprechend der
ausgewiesenen Menge von 80 mg Docetaxel).
Beigepackt zu Taxotere® 20 mg:
Durchstechflasche mit 1,5 ml Lösungsmittel (theoretisches Volumen), bestehend aus 13 Gew.-%
Ethanol in Wasser für Injektionszwecke.
Tatsächliches Lösungsmittelvolumen (Mehrfüllung zum Ausgleich von Volumenverlusten bei
Rekonstitution zur Herstellung der Basislösung): 1,83 ml ± 5%. Die Mehrfüllung wurde bei der
Entwicklung der Darreichungsform ermittelt und validiert; sie gewährleistet ein entnehmbares Volumen
von 2 ml Basislösung mit einer Konzentration von 10 mg/ml Docetaxel (entsprechend der
ausgewiesenen Menge von 20 mg Docetaxel).
Zubereitung/Verdünnung
Herstellung der Basislösung1)
1. Die im Kühlschrank gelagerten Packungen werden 5 Minuten bei Raumtemperatur
stehengelassen.
2. Ziehen Sie das gesamte Lösungsmittel aus der Durchstechflasche auf. Injizieren Sie es in die
entsprechende Taxotere® Durchstechflasche (Die resultierende Prämixlösung enthält 10 mg
Docetaxel pro ml).
4. Mischen Sie die Prämixlösung mindestens 45 Sekunden lang durch vorsichtiges Hin-und-herKippen mit der Hand. Schütteln Sie die Lösung nicht.
5. Lassen Sie die Prämixlösung 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen.2) (Die angesetzte
Prämixlösung bleibt 8 Stunden stabil)
1) Für das Handling von Taxotere® sind die allgemeinen Anforderungen beim Umgang mit
Zytostatika zu beachten. Das Ansetzen muss unter aseptischen Bedingungen, am besten auf einer
sterilen Arbeitsbank, erfolgen.
2) Die Lösung muss klar und homogen sein. Leichte Schaumbildung ist normal und auf das
Polysorbat 80 zurückzuführen.
Herstellung der Taxotere®-Infusionslösung
1. Ziehen Sie die benötigte Menge der angesetzten Prämixlösungen (1 ml enthält 10 mg Docetaxel)
aus allen Durchstechflaschen in einer neuen Spritze auf.
2. Injizieren Sie das benötigte Gesamtvolumen in eine Infusionsflasche (250 ml oder 500 ml 0,9%
NaCl bzw. 5% Dextrose)
3. Mischen Sie die Infusionslösung gründlich durch manuelles Hin-und-her-Kippen.
4. Die Taxotere®-Infusion ist fertig, und über einen Zeitraum von 4 Stunden physikalisch chemisch
stabil.
38
Nebenwirkungen
Zur Verhinderung bzw. Verminderung der unten aufgeführten Nebenwirkung der
Flüssigkeitsretention erfolgt eine routinemäßige Prämedikation mit Dexamethason oral bzw.
intravenös. Die Prämedikation hat zugleich einen günstigen Einfluss auf die
Hypersensitivitätsreaktion sowie die Nebenwirkungen Übelkeit und Erbrechen. Unter den möglichen
Nebenwirkungen bei der bisher überwiegend zur Anwendung gekommenen Dosis steht die
Neutropenie im Vordergrund. Der Nadir ist bei der Standarddosierung von 100 mg/m2 (empfohlene
Dosierung beim Mammakarzinom) um den 7. Tag nach Applikation zu erwarten. Eine Neutropenie
Grad 3 nach WHO ist bei der wöchentlichen Applikation in geringerer Einzeldosis nur in maximal
11% der Patienten beobachtet worden. Weitere Nebenwirkungen, die unter Docetaxel auftreten
können, sind (nach absteigender Häufigkeit) Alopezie, Asthenie, Hautreaktionen (einschließlich
Nagelveränderungen), Übelkeit, Durchfälle, Flüssigkeitsretention, Erbrechen und Stomatitis. Seltene
Nebenwirkungen (unter 20%) sind periphere Neurotoxizität in Form von milden bis moderaten
reversiblen Parästhesien, Hypersensitivität und allergische Reaktionen, Arthralgien oder Myalgien
und Thrombozytopenien.
Vorübergehende kardiovaskuläre Ereignisse wie Arrhythmie, Bradykardie, Tachykardie, Hypertonie
oder Hypotonie sind ungewöhnlich und wahrscheinlich Ausdruck von Hypersensitivitätsreaktionen.
2.13.1.2. Estramustin
Estramustin besteht aus einem Estradiol-Molekül, das über eine Carbamatester-Gruppe mit NorNitrogen Stickstoff-Lost verbunden ist. Seine Antitumorwirkung wird nicht wie bei der Synthese
beabsichtigt über eine alkylierende Wirkung, sondern über seinen Eingriff am Mikrotubulusapparat
der Zelle erreicht. Die bessere Wasserlöslichkeit des als Medikament eingesetzten
Estramustinphosphats resultiert durch eine Phosphatgruppe an der 17ß-Position des D Steroidrings.
Die orale Bioverfügbarkeit beträgt 75%.
Darreichungsformen
Estramustin wird von verschiedenen Herstellern als Trockensubstanz mit Lösungsmittel zur
intravenösen Gabe oder als farblose Kapseln in einer Größe von 140 mg und 280 mg
Estramustinphosphat angeboten. Es muss bei 2-8°C vor Feuchtigkeit und Licht geschützt gelagert
werden.
Nebenwirkungen
Haupttoxizität ist die gastrointestinale Toxizität mit Übelkeit und Erbrechen, die sich jedoch mit
antiemetischen Maßnahmen gut beherrschen lässt. Bei 15-30% der Patienten können Diarrhoen
auftreten. Eine kardiovaskuläre Toxizität am ehesten als Folge der Östrogenkomponente tritt bei 10%
der Patienten auf. Diese beinhaltet Verschlechterung einer vorbestehenden Herzinsuffizienz,
Thromboembolien, kardiale Ischämien und zerebrovaskuläre Ischämien. Als Folge der
Östrogenmedikation tritt bei der Mehrzahl der Patienten eine Gynäkomastie auf. Selten können
Erhöhung der Leberenzyme, Fieber, Urtikaria und Ausschläge auftreten. Myelosuppression zählt
nicht zu den typischen Nebenwirkungen.
Weitere Informationen zur Anwendung von Estramustin sind der entsprechenden Fachinformation zu
entnehmen.
39
2.13.1.3. Epoetin alfa (ERYPO®)
Epoetin alfa (ERYPO®) ist eine sterile, gepufferte Injektionslösung zur intravenösen oder
subkutanen Injektion mit Polysorbat 80 und Glycin. Im Rahmen dieser Studie wird die
Studienmedikation von der Firma Ortho Biotech unenetgeltlich zur Verfügung gestellt. Sämtliche
Ausgaben sowie die Rücknahme von Medikation ist zu dokumentieren. Vom Patienten
zurückgegebene Medikation darf nicht erneut ausgegeben werden.
Die Medikation ist (wie für rekombinante Proteine erforderlich) im Kühlschrank bei Temperaturen
von 2°C - 8°C aufzubewahren, der Inhalt darf nicht einfrieren. Zur Bestellung von
Nachfolgelieferungen wird ein Fax-Vordruck von der Studienzentrale zur Verfügung gestellt.
Um die Belastung des Patienten durch Studienbesuche so gering wie möglich zu halten, kann
Epoetin alfa auch durch den Hausarzt oder durch den Patienten selbst appliziert werden. Hierzu
können Patienten Studienmedikation mit nach Hause nehmen. Für den Transport der
Studienmediaktion (Epoetin alfa) erhalten die Patienten durch das Studienzentrum eine von Ortho
Biotech zur Verfügung gestellte Kühltasche und eine Anleitung zur Lagerung der
Studienmedikation. Die Studienmedikation kann dann im Haushaltskühlschrank gelagert werden.
Nach Anleitung durch den Prüfarzt oder Hausarzt können sich Studienpatienten die
Studienmedikation selbst injizieren. Die Patienten erhalten einen Patientenausweis, indem die
aktuellen Hb-Werte sowie die zu applizierende Epoetin alfa-Dosis eingetragen werden.
Behandlungsdauer mit Epoetin alfa:
Die Therapie mit Epoetin alfa beginnt sobald der Hb-Wert unter 10,5g/dl fällt in einer Dosierung
von 1 x 40.000 IE / Woche s.c..
Steigt der Hämoglobinwert während der Studie auf > 13 g/dl
wird die Gabe von Epoetin alfa solange ausgesetzt, bis der Hb-Wert der Patienten auf < 12 g/dl
gesunken ist. Anschließend ist wieder mit einer Dosis von 1 x 40.000 IE Epoetin alfa s.c. pro Woche
fortzufahren. Falls der Hämoglobin-Wert bei Therapieende < 11g/dl beträgt erfolgt die Behandlung
bis ein Hämoglobinwert von 12 g/dl (maximal jedoch bis zu 30 Tagen nach Therapieende) erreicht
wird. Bei Hämoglobinwerten ≥ 11 g/dl endet die Epoetin alfa Gabe mit dem Ende der
Chemotherapie.
2.14.Fallzahlplanung
In Anbetracht der unzureichenden Erkenntnislage wird auf eine statistische Fallzahlplanung
verzichtet. Für die vorgesehende Pilotstudie wurde eine Patientenzahl von 60 gewählt.
40
2.15. Bewertungskriterien
2.15.1. Ansprechrate der Chemotherapie
Kombinierte Ansprechrate
Zur Bestimmung der Wirksamkeit wird gemäß der Fallzahlplanung der Studie die kombinierte
Ansprechrate (Anzahl der Responder/Anzahl der ausgewerteten Patienten) als zusammengesetzter
Zielparameter herangezogen. Die Auswertung erfolgt primär für die zweite Behandlungssequenz,
sekundär aber auch für die anderen Behandlungssequenzen und für die gesamte Studie. Ein Patient
gilt dabei als "Responder", wenn in der jeweiligen Behandlungssequenz eine komplette (CR) oder
eine partielle (PR) Remission (Definition s.u.) erreicht wurde. In die Berechnung der Ansprechrate
für die gesamte Studie geht jeder Patient mit dem besten Ansprechen, das bei einer der
Behandlungssequenzen erzielt wurde, ein.
Das Ansprechen für die einzelnen Sequenzen wird dabei getrennt mittels der klassischen
Tumorevaluierung (nach körperlicher und radiologischer Untersuchung), mittels den im Verlauf
gemessenen PSA-Werten und mittels der vom Patienten im Tagebuch auf der visuellen analogen
Schmerzskala für die tumorbedingten Schmerzen (TS; 0=keine Schmerzen, 10=stärkste Schmerzen)
dokumentierten Schmerzwerte beurteilt. Aus den Einzelbewertungen wird dann eine
Gesamtbewertung nach folgendem Schema vorgenommen.
Schema für die zusammengesetzte Beurteilung des Ansprechens
Ansprechen gemäß
"klassischer"
Tumorevaluierung
(Radiologie = Rad)
CRRad
CRRad
CRRad
NCRad
NCRad
NCRad
CRRad
PRRad
≥ NCRad
≥ NCRad
NCRad
PDRad
egal
egal
PSA
tumorbedingter
Schmerzen (TS)
CRPSA
CRPSA
NCPSA
CRPSA
NCPSA
CRPSA
NCPSA
≥ NCPSA
PRPSA
≥ NCPSA
NCPSA
egal
PDPSA
egal
CRTS
NCTS
CRTS
CRTS
CRTS
NCTS
NCTS
≥ NCTS
≥ NCTS
PRTS
NCTS
egal
egal
PDTS
Gesamtbeurteilung
CR
PR
PR
PR
PR
PR
PR
PR
PR
PR
NC
PD
PD
PD
2.15.2. Kriterien für die klassische Tumorevaluierung
Die klassische Tumorevaluierung ist beim Prostatakarzinom oft nur schwer möglich, da häufig keine
messbaren Tumorläsionen vorhanden sind. Der Beurteilung werden folgende Kriterien zugrunde
gelegt, wobei auch nicht messbare Läsionen in die Bewertung mit eingehen müssen. Bei der
Bewertung dieser nicht messbaren aber beurteilbaren Läsionen ist die Meinung des Prüfarztes ggf. in
Verbindung mit einer externen Begutachtung maßgeblich. Wegen der eingeschränkten Aussagekraft
der klassischen Tumorevaluierung ist für jede Behandlungssequenz nur eine solche Evaluierung am
41
Ende der Sequenz vorgesehen. CR oder PR müssen durch eine zweite Untersuchung im Abstand von
mindestens 4 Wochen bestätigt werden.
Komplette Remission (CRRad):
Vollständiges Verschwinden sämtlicher Tumorbefunde für mindestens 4 Wochen
Partielle Remission (PRRad):
Mindestens 50%-ige Verkleinerung der Tumordimensionen* für mindestens 4 Wochen (im
Vergleich zum Ausgangsbefund am Beginn der Behandlungssequenz), keine neuen Läsionen, keine
Progression einer Läsion
No Change (NCRad) bzw. Stable Disease (SDRad):
weder CRRad oder PRRad (nach o.g. Definition) noch PDRad (nach u.g. Definition)
Progression (PDRad):
Mindestens 25%-ige Vergrößerung der Tumordimensionen* von einer oder mehreren Läsionen im
Vergleich zum kleinsten seit Beginn der Behandlungssequenz beobachteten Befund (einschließlich
Ausgangsbefund) oder Auftreten neuer Läsionen
*Summe der Quadrate der senkrecht aufeinanderstehenden Durchmesser
2.15.3. Kriterien für die Bewertung des PSA
Das PSA wird während der Therapie monatlich, im therapiefreien Intervall alle 4 Wochen bestimmt.
Für die Ansprechrate einer Sequenz werden zunächst aber nur die drei unter Therapie bestimmten
PSA-Werte (Tag 29, 57 und 85 der Sequenz) herangezogen, wobei in der Praxis die beiden kleinsten
gemessenen Werte entscheidend sind.
Komplette Remission (CRPSA):
Absinken des PSA unter die Nachweisgrenze des Labors oder unter einen für jedes Labor vor der
Studie festzulegenden Grenzwert. CRPSA muss durch einen zweiten Wert im Abstand von mindestens
4 Wochen bestätigt werden. In diesem Fall ginge der Patient mit CRPSA in die Auswertung dieser
Sequenz ein, obwohl danach die Studie bei diesem Patienten wegen Progression (unter Therapie)
eventuell (bei Bestätigung des Anstieges, siehe Kriterien für PDPSA) abgebrochen würde.
Partielle Remission (PRPSA):
Mindestens 50%-ige Abnahme des PSA für mindestens 4 Wochen im Vergleich zum
Ausgangsbefund am Beginn der Behandlungssequenz. In diesem Fall ginge der Patient mit PRPSA in
die Auswertung dieser Sequenz ein, obwohl danach die Studie bei diesem Patienten wegen
Progression (unter Therapie) eventuell (bei Bestätigung des Anstieges, siehe Kriterien für PDPSA)
abgebrochen würde.
No Change (NCPSA) bzw. Stable Disease (SDPSA):
weder CRPSA oder PRPSA (nach o.g. Definition) noch PDPSA (nach u.g. Definition)
Progression (PDPSA):
Wiederansteigen des PSA auf/über den doppelten Wert des PSA-Nadirs in der letzten
Therapiesequenz. Wird ein solcher Wert festgestellt, so muss er durch eine Kontrolle nach 2 Wochen
bestätigt werden, es sei denn, es liegt auch aus klinischer Sicht eine Progression vor. Für kleine PSAWerte muss vor der Studie für jedes Labor ein Grenzwert festgelegt werden, unter welchem
Zunahmen im Sinne einer Verdoppelung nicht relevant sind.
42
2.15.4. Kriterien für die Bewertung der tumorbedingten Schmerzen
Die tumorbedingten Schmerzen werden vom Patienten täglich im Tagebuch bewertet. Es obliegt dem
Arzt, aus diesen Schmerzwerten eine Gesamtbeurteilung zu erstellen, wobei er sich an die Kriterien
für den PSA-Wert anlehnen muss. Auf die kombinierte Ansprechrate haben die tumorbedingten
Schmerzen nur insofern einen Einfluss, dass bei fortbestehenden, tumorbedingten Schmerzen die
Gesamtbeurteilung nicht "CR" lauten kann und dass bei 25%-iger Zunahme der tumorbedingten
Schmerzen die Gesamtbeurteilung "PD" lauten muss. Gerade im letzten Fall muss der Arzt darauf
achten, dass nicht eine kurzfristige Zunahme tumorbedingter Schmerzen fälschlicherweise zur
Beurteilung "PD" führt.
2.15.5. Kriterien für die Wiederaufnahme der Behandlung im therapiefreien Intervall
Während des therapiefreien Intervalls ist das PSA der entscheidende Parameter für die
Wiederaufnahme der Therapie (also dem Beginn der zweiten bzw. dritten Behandlungssequenz). Ein
Anstieg des PSA auf über das Doppelte des PSA-Nadirs in der letzten Therapiesequenz gilt als
Progression, die in einer Kontrolle nach 2 Wochen bestätigt werden muss. Auch können die 25%-ige
Zunahme der tumorbedingten Schmerzen (siehe Anmerkungen dazu in Kapitel 2.15.4.) oder eine
"klassische" Tumorprogression, welche aufgrund klinischer Verdachtsmomente in einer
entsprechenden Untersuchung nachgewiesen wurde, Anlass für die Wiederaufnahme der Therapie
sein und als Progression gewertet werden. In der Regel geht der "klassischen" Tumorprogression
aber ein Ansteigen des PSA-Wertes voraus.
Bei nachgewiesener PSA-Progression muss die Behandlung wieder aufgenommen werden und nach
den vorher genannten Kriterien sollte auch die Veränderung tumorbedingter Schmerzen und ggf. die
radiologische messbare Progression mit erfasst und dokumentiert werden.
2.15.6. Zusätzliche Wirksamkeitsparameter der Chemotherapie
2.15.6.1.Zeit bis zur Progression (Time To Progression, TTP)
Die Zeit bis zur Progression wird als Zeitraum zwischen der ersten Gabe der Studienmedikation und
dem ersten Nachweis der Progression definiert.
2.15.6.2. Überlebenszeit (Overall Survival)
Die Überlebenszeit wird als Zeitraum zwischen der ersten Gabe der Studienmedikation und dem Tod
definiert.
2.15.6.3. Rezidivfreie Überlebenszeit (Progression Free Survival)
Die rezidivfreie Überlebenszeit wird als Zeitraum zwischen der ersten Gabe der Studienmedikation
und dem ersten Nachweis der Progression definiert.
2.15.6.4. Remissionsdauer
Als Remissionsdauer wird der Zeitraum vom Tag des ersten Nachweises von PR oder CR in der
jeweiligen Sequenz bis zur Feststellung der Progression definiert. Diese Dauer kann nur für die
Patienten berechnet werden, bei denen PR oder CR erreicht wurde.
43
2.15.7. Bewertungskriterien für die Verträglichkeit
Alle im Rahmen der Studie beobachteten Nebenwirkungen (Definition s. Kapitel 2.11.13.) werden
hinsichtlich ihres Schweregrades nach den Kriterien der WHO bewertet. Falls eine WHOKlassifizierung nicht anwendbar ist, wird folgende Kategorisierung verwendet:
Grad 0 = keine Toxizität
Grad 1 = geringe Toxizität
Grad 2 = mäßige Toxizität
Grad 3 = schwere Toxizität
Grad 4 = lebensbedrohliche Toxizität
2.16. Biometrische Methoden
Die Auswertung dieser Studie erfolgt mit deskriptiven Methoden.
Alle Patienten, die im Rahmen der Studie mindestens eine Gabe der Studienmedikation erhalten
haben, gehen in die primäre Auswertung (Intent-to-Treat Analyse (ITT)) ein. Patienten, die
mindestens 80% der geplanten Therapie erhalten haben werden in einer Per-Protocol Analyse (PP)
ausgewertet. Nur in Ausnahmefällen (grobe Verstöße gegen die Ein- und Ausschlusskriterien)
können Patienten von der Auswertung ausgeschlossen werden. Über solche Patienten wird
kasuistisch berichtet.
Die Beschreibung von Wirksamkeit und Verträglichkeit erfolgt für die Sequenzen getrennt und
zusammenfassend auch für die gesamte Studie. In die Auswertung der einzelnen Sequenzen gehen
jeweils nur die Patienten ein, bei welchen die Behandlung in der entsprechenden Sequenz begonnen
wurde.
Hinsichtlich der Wirksamkeit wird die Ansprechrate einschließlich der zweiseitigen 90%Konfidenzintervalle berechnet.
Zusätzliche deskriptive Analysen sind jederzeit möglich.
Patienten, bei denen relevante Verstöße gegen die Ein- und Ausschlusskriterien (Ausnahme: nur
Verletzung sicherheitsrelevanter Parameter) vorliegen, die nicht gemäß dem Prüfplan behandelt
wurden oder bei denen die Dokumentation unzureichend ist, werden von dieser Auswertung
ausgeschlossen.
Alle unerwünschten Ereignisse werden gelistet.
Es werden außerdem jeweils die Anteile der Patienten mit Toxizitäten mit einem Grad > 2 (WHO)
berechnet. Dies erfolgt je nach Bedarf auch für einzelne Organsystem und für ausgewählte
Toxizitäten.
44
2.17. Datenerhebung
Die Datenerhebung erfolgt im dafür vorgesehenen Dokumentationsprogramm online durch das
Internet
45
2.18. Administratives
2.18.1. Patienteninformation und Einwilligungserklärung
Vor Rekrutierung und Behandlungsbeginn werden alle potentiellen Kandidaten über Sinn und Zweck
der Behandlung in vollem Umfang aufgeklärt. Die verwendete schriftliche Patienteninformation und
die Einwilligungserklärung werden der Ethikkommission zur Beratung
vorgelegt. Das
Aufklärungsprotokoll muss eine detaillierte und umfassende Beschreibung des Behandlungsplans
enthalten und Hinweise darauf, dass die Belange der ärztlichen Schweigepflicht im Rahmen dieses
Behandlungsplans gewährleistet sind, dass staatliche Gesundheitsbehörden sowie Beauftragte des
Studienleiters jedoch ggf. Einblick in die Krankenunterlagen erhalten können. Aufklärung und
Einwilligungserklärung müssen entsprechend den Anforderungen der Deklaration von Helsinki von
1996 oder den gesetzlichen Anforderungen des jeweiligen Landes abgefasst sein.
Sobald die Information an den Patienten weitergegeben wurde und der Arzt überzeugt ist, dass der
einzelne Kandidat die Bedeutung der Teilnahme an der Behandlung versteht, wird der Patient nach
seiner Einwilligung zur Teilnahme an dieser Behandlung gefragt. Bei Personen, die eine solche
Einwilligung nicht geben können (z. B. nicht geschäftsfähig infolge geistiger Behinderung bzw.
durch physische Beeinträchtigungen hierzu unfähig, wie z. B. bei Koma), muss ein gesetzlicher
Vertreter aufgeklärt werden und die Einwilligung geben. Die Einwilligung muss schriftlich durch
eigenhändiges Unterschreiben des Aufklärungsprotokolls erfolgen. In jedem Fall wird auf den
Dokumentationsbögen des Patienten vermerkt, dass die Aufklärung erfolgt ist und seine
Einwilligung eingeholt wurde.
2.18.2. Einhalten des Behandlungsplans
Die Behandlung muss genau wie im genehmigten Behandlungsplan beschrieben durchgeführt
werden. Ausgenommen sind Notfallsituationen, bei denen die Sorge für Schutz, Sicherheit und Wohl
des Patienten eine andere Behandlung erforderlich machen. Jede Abweichung vom Behandlungsplan
muss dokumentiert und begründet werden.
Dr. med. M. Schostak / Prof. Dr. med. A. Heidenreich / Dr. med. U. Steiner / Prof. Dr. med. Kurt
Miller besitzen aufgrund ihrer bisherigen Erfahrungen in der klinischen Prüfung eine Qualifikation,
die eine Studienleitung nach AMG erfordert. Das Monitoring und die statistische Datenauswertung
erfolgt durch die Ortho Biotech.
Die ethische und rechtliche Verantwortung für die Durchführung der Studie liegt beim Leiter der
klinischen Prüfung und den Prüfärzten. Über alle schwerwiegenden oder unerwarteten
unerwünschten Ereignisse, die während der Studie auftreten und die Sicherheit der
Studienteilnehmer oder die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnten, ergeht eine
unverzügliche Information mit der Stellungnahme des Prüfleiters an die Ethikkommission.
Gegebenenfalls erforderliche Protokolländerungen und
–ergänzungen werden durch den
Studienleiter geprüft und umgesetzt. Durch das Auftragsforschungsinstitut erfolgt die erneute
Vorlage bei den zuständigen Ethikkommissionen.
46
2.18.3. Anmeldung des Behandlungsplans
Der Behandlungsplan wird durch Ortho Biotech bei den zuständigen Regierungspräsidien
angemeldet und durch die Studienzentrale beim Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte hinterlegt.
2.18.4. Verantwortliche Personen:
Diese Studie wird im Auftrag der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (Sponsor nach AMG)
durch den Studienleiter Dr. med. Schostak sowie PD Dr. med. Heidenreich (Urologische Klinik der
Charité,
Campus
Benjamin-Franklin,
Berlin
sowie
Urologische
Klinik
des
UniversitätsklinikumsKöln) durchgeführt. Das Vorhaben wird durch die Ortho Biotech finanziell
unterstützt. Das eingesetzte Docetaxel sowie das eingesetzte Erypo werden kostenlos durch den
pharmazeutischen Hersteller (Aventis Pharma bzw. Ortho Biotech) zur Verfügung gestellt.
2.18.5. Finanzierung und Versicherung:
Es handelt sich um eine Investigatorstudie. Die Verantwortung für das Studienprotokoll und dessen
korrekte Umsetzung liegt beim Investigator und dem Studienleiter. Eine finanzielle Unterstützung
der
Studiendokumentation,
Auswertung,
des
Monitorings,
des
elektronischen
Dokumentationsmanagements sowie des Studiensekretariats des Studienleiters erfolgt durch die
Firma Ortho Biotech. Die Höhe der Unterstützung ist an den konkret zu erbringenden
studienbedingten Mehraufwand angepasst und wird in einem gesonderten Vertrag festgelegt.
Während der gesamten Behandlungsdauer sind die Probanden nach den Vorschriften des
Arzneimittelgesetzes durch die Herstellungsfirma von Docetaxel, Aventis Pharma Deutschland
GmbH, Bad Soden am Taunus versichert beim
Gerling-Konzern, Industrie-Service GmbH Südwest
HR-Betrieb, Theodor-Heuss-Allee 108, 60486 Frankfurt
Telefon 069 / 75 67 323, Fax 069 / 75 67 267
Versicherungsscheinnummer 70-005315354-3
2.18.6. Abschlussbericht und Publikation:
Die Studiendaten sind Eigentum des Studienleiters. Eine Publikation der Daten wird angestrebt,
auch im Falle von Negativergebnissen.
Die Publikation erfolgt durch den Studienleiter gemeinsam mit den Investigatoren. Die
Koautorenschaften richten sich nach den im Rahmen der Studiendurchführung und -auswertung
erbrachten Leistungen. Vor Publikation wird ein Manuskript Vertretern der Firmen Aventis Pharma
und Ortho Biotech so rechtzeitig vorgelegt, dass mögliche Veränderungsvorschläge diskutiert
werden können.
47
2.19.
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3. Anhang
3.1. FACT-AN Bogen
Bitte geben Sie jeweils an, wie sehr jede der folgenden Aussagen im Laufe der letzten 7
Tage auf Sie zugetroffen hat, indem Sie die entsprechende Zahl ankreuzen.
Überhaupt
nicht
Ich bin erschöpft .................................................................
0
ZUSÄTZLICHE FAKTOREN
HI
7
HI
12
An
1
An
2
An
3
An
4
An
5
An
6
An
7
An
8
An
9
An
10
B
1
An
11
An
12
BL
4
An
13
An
14
An
15
Ein
wenig
Mäßi
g
Ziem
lich
Sehr
1
2
3
4
Ich fühle mich insgesamt sehr schwach .............................
0
1
2
3
4
Ich fühle mich lustlos (ausgelaugt).....................................
0
1
2
3
4
Ich bin müde .......................................................................
0
1
2
3
4
Es fällt mir schwer, etwas anzufangen, weil ich müde bin ....
0
1
2
3
4
Es fällt mir schwer, etwas zu Ende zu führen, weil ich
müde bin..............................................................................
0
1
2
3
4
Ich habe Energie .................................................................
0
1
2
3
4
Ich habe Schwierigkeiten beim Gehen ...............................
0
1
2
3
4
0
1
2
3
4
0
1
2
3
4
Mir ist schwindlig...............................................................
0
1
2
3
4
Ich bekomme Kopfschmerzen ............................................
0
1
2
3
4
Ich leide unter Atemnot ......................................................
0
1
2
3
4
Ich habe Schmerzen im Brustkorb......................................
0
1
2
3
4
Ich bin zu müde, um zu essen.............................................
0
1
2
3
4
Ich habe Interesse an Sex....................................................
0
1
2
3
4
0
1
2
3
4
0
1
2
3
4
0
1
2
3
4
Ich bin in der Lage meinen gewohnten Aktivitäten
nachzugehen (Beruf, Einkaufen, Schule, Freizeit, Sport
usw.)....................................................................................
Ich habe das Bedürfnis, tagsüber zu schlafen.....................
Ich habe Lust, meinen gewohnten Aktivitäten
nachzugehen (Beruf, Einkaufen, Schule, Freizeit, Sport
usw.)....................................................................................
Ich brauche Hilfe bei meinen gewohnten Aktivitäten
(Beruf, Einkaufen, Schule, Freizeit, Sport usw.)...................
Ich bin frustriert, weil ich zu müde bin, die Dinge zu
tun, die ich machen möchte ................................................

Offene prospektive multizentrische Phase II

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