Organe einer Studie - Medizinische Klinik und Poliklinik II

Klinische Studien:
Organe einer Studie
Hartwig Klinker
Medizinische Poliklinik der Universität Würzburg
Schwerpunkt Hepatologie/Infektiologie
Leiter: Prof. Dr. H. Klinker
Organe einer Studie
Arzneimittel-Entwicklung:
Von über 12.000 potentiellen Wirkstoffen
kommen….
80 in die Präklinik
15 in die Phase I
12 in die Phase II
7 in die Phase III
3 in die Zulassung
1 Wirkstoff wird profitabel…
Organe einer Studie
Arzneimittel-Entwicklung:
Gesamter Entwicklungsprozess:
10-12 Jahre
Kosten ca. 450-1.500 Millionen US$
3-4 Jahre Präklinik
1 Jahr Phase I
2 Jahre Phase II
3 Jahre Phase III
2 Jahre Zulassungsprozess
Organe einer Studie
Sponsor
Öffentlichkeit
Produktoptimierung
Materieller Gewinn
Medizinischer Fortschritt
Sicherheit der Behandlung
(Klinische)
Studie
Prüfer/Zentrum
Forschungsinteresse
(persönliche) Reputation
Drittmittel
Prüfungsteilnehmer
Verbesserung der
persönlichen
Diagnostik/Behandlung
Organe einer Studie
Initiator
Prüfplan
Studienleiter
Sponsor
Investigator
Initiated Trial
Prüfungsteilnehmer
Prüfpräparat
Nicht-interventionelle
Prüfung
GCP
Prüfarzt
CRO
Data Safety and
Monitoring Commitee
AMG
Steering
Commitee
QC
Klinische Prüfung
Studienassistent
SOP
Zentrales
Studiensekretariat
Organe einer Studie
Sponsor
Studienleiter
Klinische Prüfung
CRO
GCP
Prüfplan
Studienassistent
(Klinische)
Studie
Nicht-interventionelle
Prüfung
Steering
Commitee
SOP
Data Safety and
Monitoring Commitee
Investigator
Initiated Trial
Prüfungsteilnehmer
Prüfpräparat
AMG
Zentrales
Studiensekretariat
Initiator
Prüfarzt
Endpoint Committee
QC
Organe einer Studie
Klinische
Prüfung:
Jede am Menschen durchgeführte
Untersuchung, die dazu bestimmt ist,
klinische oder pharmakologische
Wirkungen von Arzneimitteln zu
erforschen oder nachzuweisen oder
Nebenwirkungen festzustellen oder
die Resorption, die Verteilung, den
Stoffwechsel oder die Ausscheidung zu
untersuchen,
mit dem Ziel, sich von der Unbedenklichkeit
oder Wirksamkeit der Arzneimittel zu
überzeugen.
12. AMG, §4, Absatz 23
Organe einer Studie
Nichtinterventionelle
Prüfung:
Untersuchung, in deren Rahmen
Erkenntnisse aus der Behandlung
von Personen mit Arzneimitteln
gemäß den in der Zulassung festgelegten Angaben für seine Anwendung anhand epidemiologischer
Methoden analysiert werden.
Dabei folgt die Behandlung
einschließlich der Diagnose und
Überwachung nicht einem vorab
festgelegten Prüfplan, sondern
ausschließlich der ärztlichen Praxis
12. AMG, §4, Absatz 23
Organe einer Studie
Nichtinterventionelle
Prüfung:
Die Anwendung einer bestimmten
Behandlungsstrategie wird nicht im
Voraus in einem Prüfplan festgelegt,
sie entspricht der üblichen Praxis
Die Entscheidung zur Verordnung
des Arzneimittels ist klar von der
Entscheidung getrennt, einen
Patienten in eine Untersuchung
einzubeziehen
Auf die Patienten darf kein
zusätzliches Diagnose- oder
Überwachungsverfahren
Anwendung finden
Organe einer Studie
Prüfzentrum:
Prüfungsteilnehmer:
Trial Site;
der Ort, an dem die Prüfungsbezogenen Aktivitäten tatsächlich
durchgeführt werden.
Subject/Trial Subject;
Eine Person, die an einer
klinischen Prüfung teilnimmt und
entweder das Prüfpräparat erhält
oder als Kontrolle dient.
Organe einer Studie
Qualität der klinischen Prüfung von
Arzneimitteln
Dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse
entsprechende pharmakolgisch-toxikologische Prüfung
vor Beginn der klinischen Prüfung
Gesicherte Qualität des/der Prüfpräparate/s
Qualifizierte Leitung und Logistik
Dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis
entsprechender Prüfplan
Qualifizierte Prüfer, ausreichende personelle,
räumliche und materiell-technische Ausstattung der
Prüfzentren
Organe einer Studie
Qualität der klinischen Prüfung von
Arzneimitteln
Qualifizierte Durchführung, Dokumentation,
Überwachung und Auswertung der klinischen Prüfung
nach GCP
Korrekte Berichterstattung über die Ergebnisse
Einhaltung der gesetzlichen Bestimmungen und
Regelungen
Kooperative Probanden/Patienten
Akzeptanz in der Gesellschaft
Organe einer Studie
Sponsor:
Sponsor ist eine natürliche oder juristische
Person, die die Verantwortung für die
Veranlassung
Organisation
Finanzierung
einer klinischen Prüfung beim
Menschen übernimmt
12. AMG, §4, Absatz 24
Organe einer Studie
Sponsor:
Der Sponsor trägt Verantwortung für:
Qualitätssicherung und Qualitätskontrolle,
Implementierung eines Qualitätssicherungsund Kontrollsystems
Beim Sponsor intern
Bei allen extern Beteiligten (z. B. Prüfer,
CROs, LABs, Datenverarbeitung),
Monitoring, Audits ( dazu muss ein
direkter Zugang zu allen Daten und
Dokumenten sichergestellt werden)
Richtlinie 2001/20/EG
Organe einer Studie
Auftragsforschungsinstitut:
CRO = Contract Research Organization
Ein Sponsor kann seine prüfungsbezogenen Pflichten und
Aufgaben ganz oder teilweise einem Auftragsforschungsinstitut (Person/Organisation) übertragen
Die Gesamtverantwortung bleibt beim Sponsor
Alle übertragenen Pflichten und Aufgaben sollen
schriftlich festgelegt werden
Alle in Leitlinien vorhandenen Verweise auf
einen Sponsor gelten in gleicher Weise für
das Auftragsforschungsinstitut
Organe einer Studie
Standardarbeitsanweisungen:
SOPs = Standard Operating Procedures
Eingehende, schriftliche Anweisung(en), um die
einheitliche Durchführung einer bestimmten Tätigkeit
sicherzustellen.
Organe einer Studie
Sponsor:
Der Sponsor trägt Verantwortung für:
Schriftliche SOPs
Durchführung der Studie
Erhebung und Dokumentation der Daten
Berichterstattung in Übereinstimmung
mit dem Prüfplan und den gesetzlichen
Bestimmungen
Prüfungsmanagement
Richtlinie 2001/20/EG
Organe einer Studie
Prüfungsmanagement:
Einsatz qualifizierter Personen
Zur Überwachung und Durchführung der klinischen
Prüfung insgesamt
Zum Umgang mit den Daten und deren Überprüfung
Zur Durchführung statistischer Analysen
Zur Erstellung der klinischen Prüfungsberichte
Organe einer Studie
Prüfungsmanagement:
Bei Einsatz von EDV-Systemen
Gewährleisten/dokumentieren, dass EDV-System
Anforderungen (u. a. Genauigkeit, Zuverlässigkeit) entspricht
SOPs für den Einsatz der Systeme
Sicherstellen, dass Änderungen an den Daten nur möglich
sind, wenn diese Änderungen dokumentiert und alte Daten
nicht gelöscht werden
Unbefugter Zugriff muss verhindert werden
Organe einer Studie
Prüfungsmanagement:
Bei Einsatz von EDV-Systemen
Liste der Personen führen, die zur Änderung der Daten
autorisiert sind
Angemessene Datensicherung
Ggf. Blindversuchsanordnung absichern,
z. B. Verblindung während Dateneingabe und –verarbeitung
aufrechterhalten
(andererseits muss aber auch notfallmäßige Entblindung
möglich sein)
Organe einer Studie
Prüfungsmanagement:
Bei Datentransformation: Vergleich mit Originaldaten und –
beobachtungen muss möglich bleiben
Verwendung eines eindeutigen Codes zur
Identifizierung der Prüfungsteilnehmer
Aufbewahrung aller sponsorspezifischen essentiellen
Dokumente über die klinische Prüfung
Organe einer Studie
Unabhängiges
Datenüberwachungskommittee:
IDMC = Independent Data Monitoring Committee =
Data Safety and Monitoring Committee = DSMC
Kann vom Sponsor eingesetzt werden, um in bestimmten
Abständen zu bewerten:
Fortgang der klinischen Prüfung
Sicherheitsdaten und Hauptzielparameter für die Wirksamkeit
Soll dem Sponsor Empfehlungen geben, ob die klinische
Prüfung fortgesetzt, geändert oder abgebrochen werden soll
Organe einer Studie
Unabhängiges
Datenüberwachungskommittee:
Beispiel: SMART-Studie (HIV-Therapie)
HIV-Standard-Therapie: Kontinuierliche, Viruslast-orientierte,
virustatische Behandlung
Risiko: Langzeit-Toxizität
Frage (Studie): Wirksamkeit und Sicherheit einer
immunologisch-orientierten, intermittierenden Therapie?
Risiko: Resistenzentwicklung
Kontinuierliche Überwachung der
Resistenzdaten der Studienpopulation
Organe einer Studie
Sponsor:
Der Sponsor trägt Verantwortung für:
Auswahl der Prüfer und Prüfzentren
(Qualifikation, Ressourcen)
Vertragliche Absicherung mit allen
Beteiligten
Anträge bei der Ethik-Kommission sowie
Vorlagen/Anträge/Anzeigen bei den
zuständigen Behörden
(Bundesbehörden, Landesbehörden)
Richtlinie 2001/20/EG
Organe einer Studie
Ethik-Kommission:
Independent Ethics Committee (IEC)
Unabhängiges Gremium aus Medizinern,
Wissenschaftlern und Laien
Die klinische Prüfung eines Arzneimittels bei
Menschen darf vom Sponsor nur begonnen
werden, wenn die zuständige EthikKommission diese nach Maßgabe des §42
Abs. 1 AMG zustimmend bewertet und die
zuständige Bundesbehörde diese nach
Maßgabe §42, Abs, 2 AMG genehmigt hat.
12. AMG §40 Abs. 1
Organe einer Studie
Sponsor:
Der Sponsor trägt Verantwortung für:
Ggf. Abschluss einer Versicherung für den
Prüfer (Schutz vor rechtlichen oder finanziellen
Forderungen aus der klinischen Prüfung)
Ggf. Regelung einer finanziellen
Entschädigung für Prüfungsteilnehmer
entsprechend gesetzlicher Bestimmungen
Dokumentation finanzieller Regelungen
zwischen Sponsor und Prüfer/Institution
(J Beispiel)
Organe einer Studie
Sponsor:
Der Sponsor trägt Verantwortung für:
Informationen zum/zu den Prüfpräparat(en)
Herstellung, Verpackung, Kennzeichnung
und Codierung von Prüfpräparaten
Lieferung und Handhabung des/der
Prüfpräparate(s)
Aufzeichnungen über Versand, Empfang, Ausgabe,
Rücknahme, Entsorgung, Rückrufsystem, System für
die Vernichtung ungebrauchter Prüfpräparate
Ständige Bewertung der Sicherheit des/der
Prüfpräparate(s)
Meldung von unerwünschten
Arzneimittelwirkungen
Organe einer Studie
Monitoring:
Überwachung des Fortgangs der klinischen
Prüfung sowie die Sicherstellung, dass diese
gemäß Prüfplan, Standardarbeitsanweisungen
(SOPs), Guter Klinischer Praxis (GCP) sowie
geltenden gesetzlichen Bestimmungen
durchgeführt, dokumentiert und berichtet wird.
Zweck:
Schutz der Rechte und des Wohls der
Prüfungsteilnehmer
Überprüfung der Vollständigkeit und
Korrektheit der Prüfungsdaten
Monitoring sollte vor Ort stattfinden
Organe einer Studie
Monitoring:
Beispiele:
Aufklärung unterschrieben?
Ausgabe der Studienmedikation dokumentiert?
t
h
c
i
r
Be
Vollständige Dokumentation unerwünschter
Ereignisse (UE)/Adverse events (AE)?
Laborwerte korrekt übertragen?
Alle aktuellen Studiendokumente vor Ort?
Liste der Prüfer/Studienassistenten aktualisiert?
u. v. a.
Organe einer Studie
Sponsor:
Der Sponsor trägt Verantwortung für:
Auswahl und Qualifikation der Monitore
Umfang und Art des Monitorings
unter Beachtung von Zielsetzung, Zweck, Design,
Komplexizität, Verblindung, Umfang und Zielparameter
der klinischen Studie
Organe einer Studie
Audit:
Systematische und unabhängige Überprüfung
der mit der klinischen Prüfung in Zusammenhang stehenden Aktivitäten und Dokumente
zur Feststellung, ob die überprüften studienbezogenen Aktivitäten gemäß Prüfplan, den
Standardarbeitsanweisungen (SOPs) des
Sponsors, der Guten Klinischen Praxis (GCP)
sowie den geltenden gesetzlichen Bestimmungen durchgeführt und die Daten
gemäß den Anforderungen dokumentiert,
ausgewertet und korrekt berichtet wurden.
Organe einer Studie
Audit:
Beispiele:
Studiendaten aktualisiert?
Monitoring-Berichte korrekt?
t
h
c
i
r
Be
Lagerung der Studienmedikation korrekt?
Aufbewahrung der Prüfbögen (CRF/Case
Report Form) korrekt?
Alle aktuellen Studiendokumente vor Ort?
Technische, personelle, räumliche Ausstattung
adäquat?
u. v. a.
Organe einer Studie
Audit:
Top Ten Audit findings:
Prüfer ändert Ein-/Ausschlusskriterien sowie
die Behandlung/Medikation ohne PrüfplanÄnderung
Prüfplan mit 800 (!) Notes to File außer Kraft
gesetzt…aber keine einzige PrüfplanÄnderung vorhanden
Unterschrift des Prüfers fehlt auf allen
Einwilligungserklärungen
„ein Auditor hat mir mal gesagt, dass ich bloß nicht
so viel in die Krankenmakte schreiben soll. Das
wäre gar nicht gut“
„GCP??? Nie gehört!....Ist das eine neue Krankheit?“
Organe einer Studie
Audit:
Top Ten Audit findings:
Patientin wird schwanger während der
Studienteilnahme, Weiterbehandlung mit
Studienmedikation, Fehlgeburt. Keine weitere
Dokumentation oder Follow up, nicht im CRF
Investigator-Sponored Trial: Kein CRF,
rudimantäre Krankenakten, Einhaltung des
Prüfplans nicht nachvollziehbar
Keine Anzeichen in der Studiendokumentation,
dass der Prüfer in die Studiendurchführung
involviert war
Prüfarzt-Ressourcen nicht akzeptabel: Phase I
Unit: 1 Study nurse für 30 aktiv laufende Studien
Betrug: Erfinden von klinischen Daten und PatientenVisiten
Organe einer Studie
Fehler und Probleme
Lösungen und Ideen
Vor Fehlern ist niemand sicher
Das Kunststück besteht darin,
denselben Fehler nicht zweimal
zu machen
Edward Heath
Ein kluger Mann macht nicht
alle Fehler selber
Er gibt auch anderen eine Chance
Winston Churchill
Man liest soviel von der Schädlichkeit
des Rauchens
Ich habe deshalb beschlossen,
das Lesen aufzugeben
Winston Churchill
Organe einer Studie
Leiter der
klinischen
Prüfung (LKP):
Coordinating Investigator;
Arzt, der für die Leitung der
klinischen Prüfung verantwortlich ist.
Nachweis einer mindestens zweijährigen Erfahrung in der klinischen
Prüfung von Arzneimitteln (12. AMG,
§40, Absatz 1, Nr. 5)
Bei multizentrischen Studien ist der
Ethikantrag bei der für den LKP
zuständigen Ethik-Kommission zu
stellen (12. AMG, §42, Absatz 1)
Organe einer Studie
Steering
Committee:
Gruppe von Fachleuten, die
gemeinsam eine Studie leiten
(vgl. Vorstand eines Industrie-Unternehmens,
Medizinische Fakultät)
Zusammensetzung (Beispiel):
2-3 Kliniker des betreffenden
Fachgebietes
Klinischer Pharmakologe
Biometriker
Gesundheitsökonom
Radiologe
Klinischer Chemiker
Organe einer Studie
Hauptprüfer:
Principal Investigator;
Arzt, der für die Leitung eines Teams
von Prüfern in einem Prüfzentrum
verantwortlich ist.
Wird die Leitung einer klinischen
Prüfung von einem Hauptprüfer
wahrgenommen, J
Nachweis einer mindestens zweijährigen Erfahrung in der klinischen
Prüfung von Arzneimitteln (12. AMG,
§40, Absatz 1, Nr. 5)
Organe einer Studie
Prüfer:
Investigator;
Arzt, der für die Durchführung der
klinischen Prüfung in einem
Prüfzentrum verantwortlich ist.
Wird die Leitung einer klinischen
Prüfung von einem Prüfer
wahrgenommen, J
Nachweis einer mindestens zweijährigen Erfahrung in der klinischen
Prüfung von Arzneimitteln (12. AMG,
§40, Absatz 1, Nr. 5)
Organe einer Studie
Prüfer:
Nachweis der durch Aus- und Weiterbildung sowie beruflichen Erfahrung gewonnenen Qualifikation durch Lebenslauf
und/oder anderer relevanter Unterlagen
Vertrautheit mit Prüfpräparat
Kenntnis von GCP und gesetzlichen
Bestimmungen
Nachweis ausreichender Ressourcen:
Erforderliche Anzahl geeigneter Prüfungsteilnehmer
Ausreichende Zeit für Studiendurchführung
Qualifiziertes Personal, entsprechende Einrichtungen
Organe einer Studie
Prüfer:
Medizinische Versorgung der
Prüfungsteilnehmer
Kommunikation mit der Ethik-Kommission
Einhaltung des Prüfplans
Verantwortung für das/die
Prüfpräparat(e) im Prüfzentrum:
Evtl. Delegation an Apotheker oder andere geeignete
Person
Aufzeichnungen über Lieferung der Prüfmedikation, den
Bestand, die Rückgabe an den Sponsor/Entsorgung:
Datum, Menge, Chargenbezeichnung, Verfalldatum
Bestimmungsmäßige Lagerung
Bestimmungsmäßige Verwendung
Organe einer Studie
Prüfer:
Einhaltung des Randomisierungsverfahrens,
Dokumentation und Erläuterung jeder
vorzeitigen Entblindung
Einholen und Dokumentation der Einwilligungserklärung der Prüfungsteilnehmer:
Beachtung gesetzlicher Bestimmungen, GCP und
ethischer Grundsätze (Deklaration von Helsinki)
Keine unangemessene Beeinflussung des
Studienteilnehmers
Einräumen einer ausreichenden Bedenkzeit
Aufklärung über alle relevanten Gesichtspunkte der
klinischen Prüfung
Organe einer Studie
Prüfer:
Einholen und Dokumentation der Einwilligungserklärung der Prüfungsteilnehmer:
Aufklärung über alle relevanten Gesichtspunkte der
klinischen Prüfung:
Zweck der klinischen Prüfung
Behandlung während der klinischen Prüfung
Einzuhaltende Vorgehensweise bei der klinischen
Prüfung
Verpflichtungen des Prüfungsteilnehmers
Darstellung experimenteller Gesichtspunkte
(Forschungsvorhaben)
Mögliche Risiken
Zu erwartender Nutzen
Alternative Behandlungsverfahren
Organe einer Studie
Prüfer:
Einholen und Dokumentation der Einwilligungserklärung der Prüfungsteilnehmer:
Aufklärung über alle relevanten Gesichtspunkte der
klinischen Prüfung:
Entschädigung im Falle einer Schädigung (Versicherung)
Freiwilligkeit der Teilnahme
Zugang an der Studie beteiligter Personen zu
persönlichen Daten und Befunden
Vertrauliche Behandlung der Aufzeichnungen
Die voraussichtliche Dauer der Prüfung
Organe einer Studie
Prüfer:
Gewährleistung von Genauigkeit,
Vollständigkeit, Lesbarkeit und Aktualität der
Daten in den Prüfbögen
Übereinstimmung der dokumentierten Daten
mit den Original-Unterlagen
Nachvollziehbarkeit aller Korrekturen im
Prüfbogen
Aufbewahrung der Prüfungsunterlagen
Regelmäßige Berichte zum Fortgang der
klinischen Prüfung
Meldung unerwünschter Ereignisse
Meldung einer Unterbrechung/Beendigung
einer klinischen Prüfung
Erstellung eines Abschlussberichtes
Organe einer Studie
Studienassistent(in):
Studienkoordination
Pre-Screening
Terminplanung
In-house-Monitoring
Dokumentation/Datenpflege
Pflege des Prüfarztordners
Kommunikation
Organe einer Studie
Medizinischer Dokumentar:
Studiendokumentation
Planung, Überwachung, Auswertung
Bearbeitung statistischer Beratungsfälle
Monitoring klinischer Studien der Phasen I - IV
Verlaufskontrolle von Wirksamkeits- und
Verträglichkeitsstudien
Organisation und Überwachung von
Multicenterstudien
Dokumentation und Datenanalyse
humanpharmakokinetischer Studien
Einsatz von Statistikprogrammsystemen zur
Auswertung von Studien
Organe einer Studie
Investigator
Initiated Trial (IIT):
Klinische Prüfung, in der der Prüfer
gleichzeitig auch Sponsor/Initiator ist.
Sponsor-Prüfer: eine Person, die
alleine oder zusammen mit anderen
eine klinische Prüfung sowohl initiiert
als auch alleine durchführt.
Zu den Pflichten des Sponsor-Prüfers
zählen sowohl die eines Sponsors als
auch die eines Prüfers.
Organe einer Studie
Zentrales Studiensekretariat:
Sinnvoll bei größeren, multizentrischen Studien
In der Regel dem Studienleiter zugeordnet
Zentrale Anlaufstelle für alle Arten von Rückfragen
und Problemen
Sekretariatspersonal sollte sich mit allen Detailfragen
zur Studie sehr gut auskennen
Kann auch zuständig sein für Planung,
Randomisation, Monitoring, Data Management etc.
Organe einer Studie
Zentrale Einrichtungen:
Sinnvoll zur Verringerung der Varianz von Befunden
Einzusetzen immer dort, wo verschiedene Befundinterpretationen möglich sind oder Ergebnisse mit
unterschiedlichen Methoden erzielt werden.
Spezielle Labordiagnostik
Histopathologische Untersuchungen
Mikrobiologische Untersuchungen
Auswertung radiologischer Befunde
Verbesserung der Qualität, Vergleichbarkeit der
Daten, Objektivität
Organe einer Studie
Endpoint-Committee:
Gremium, das das Erreichen eines Studienendpunktes beurteilt
Beispiele:
„Kardiale Todesursache“
„AIDS-definierende Erkrankung“
„Verbesserung der Leberhistologie“
„Diabetes-bedingte Gefäßkomplikation“
„Infektiöse Komplikation“
„Allergische Hautreaktion“
Einzusetzen immer dort, wo Studienendpunkte nicht
vollkommen klar zu definieren sind
Organe einer Studie
12. AMG-Novelle, GCP, ICH…..:
Europäische Harmonisierung
Besserer Schutz der Prüfungsteilnehmer
ICH:
(International Conferences on Harmonisation of Technical
Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)
Harmonisierung der technischen Anforderungen
GCP-Anforderungen für alle klinischen Prüfungen
Vereinfachung und Harmonisierung der
Verwaltungsvorschriften für klinische Prüfungen
Überblick über alle laufenden Prüfungen
Organe einer Studie
Optimierung des Studienablaufs durch:
T E A M W O R K!