HPV–Impfung: Was gibt es Neues?

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Zentrale Frage
aufgeklärt
HPV–Impfung: Was gibt es Neues?
Hält die HPV-Impfung, was Experten sich von ihr bei der Einführung versprochen haben? Prof. Peter
Hillemanns von der Medizinischen Hochschule Hannover umreißt die aktuelle Situation.
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ÄP Gynäkologie 2_2014
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Vaginales Mikrobiom
beeinflusst
HIV-Infektion
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Medical Education
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ÄRZTLICHE PRAXIS
Gynäkologie
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Der Schwer­punkt „Infektionen“ ­ist als Fortbildung von
der Ärztekammer Nordrhein ­zertifiziert.
Den Fragebogen dazu finden Sie auf Seite 25.
Die Erfolge der Schutzimpfungen gegen humane Papillomviren
(HPV) sind nicht zu übersehen: 90 Prozent weniger Kondylome
in Australien und 60 Prozent Rückgang in Neuseeland, sogar
die zervikalen intraepithelialen Neoplasien (CIN) nehmen in
Australien schon ab. Die Schulimpfung in England garantiert
eine exzellente Durchimpfungsrate. Aber was macht Deutschland? Weiterhin 90.000 Konisationen pro Jahr und zu viele
Kondylomlaserungen von Vulva, Vagina und Portio bei jungen
Frauen wegen unzureichender Durchimpfung! Auch die Ständige Impfkommission (STIKO), die Deutsche Gesellschaft für
Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) und der Berufsverband
der Frauenärzte (BVF) empfehlen, alle Mädchen im Alter von
12 bis 17 Jahren vor dem sexuellen Erstkontakt gegen HPV
16/18 zu impfen. Die EMA erlaubt die Impfung ab neun Jahren.
Mädchen in diesem Altersspektrum sind durch ihren Arzt über
die Impfung gegen HPV aufzuklären.
Die HPV-Typen 16 und 18 sind für circa 70 Prozent aller
­Zervixkarzinome verantwortlich. Nur mit einer entsprechenden
Prävention kann eine Konisation verhindert werden. Das wiederum verhindert Zervixinsuffizienz und Frühgeburtlichkeit, da
an der Zervix operierte Frauen ein erhöhtes Risiko hierfür
haben – besonders ausgeprägt ist das Risiko nach Messerkonisation. HPV sind auch für bis zu 50 Prozent aller Vulvakarzinome, 60 bis 65 Prozent aller Vaginalkarzinome sowie 85 Prozent
aller Analtumore verantwortlich. Zurzeit stehen zwei sichere,
gut verträgliche Impfstoffe zur Verfügung, die HPV-16/18-­
assoziierte CIN nahezu vollständig verhindern. Gegenwärtig ist
die Durchimpfungsrate in Deutschland im internationalen Vergleich sehr niedrig. Dagegen werden in Großbritannien oder
Australien fast 90 Prozent aller 12- ­beziehungsweise 13-jährigen Mädchen in Schulen geimpft. Um das Ziel einer hohen
Durchimpfungs­rate zu erreichen, bedarf es auch in Deutschland eines effi­zienten Impfprogrammes, für das sich jeder Frauenarzt engagieren sollte. Aufgrund des fehlenden therapeutischen Effektes bei Vorliegen einer prävalenten HPV-Infektion
sollte die HPV-Impfung vor der Kohabitarche appliziert werden.
Der Nachweis des Zusammenhanges zwischen HPV und dem
Zervixkarzinom führte zur Entwicklung des tetravalenten HPVImpfstoffes Gardasil® sowie des bivalenten HPV-Impfstoffes
­Cervarix®. Beide Impfstoffe richten sich gegen die HPV-Hochrisikotypen 16 und 18, die von allen HPV-Typen das höchste
onkogene Potenzial besitzen. Der tetravalente Impfstoff
schützt zusätzlich vor Infektionen mit den HPV-Typen 6 und
11, die mehr als 90 Prozent der anogenitalen Warzen und fast
alle juvenilen Larynxpapillomatosen verursachen. Circa 50
Prozent der CIN 2/3 werden durch HPV 16/18 hervorgerufen.
Noch höher ist mit circa 70 Prozent der Anteil der durch HPV
16/18 verursachten Zervixkarzinome. Außerdem schützt die
Impfung optimal vor HPV-16/18-assoziierten vulvären intraepithelialen Neoplasien (VIN) beziehungsweise v­aginalen
intraepithelialen Neoplasien (VAIN) 2/3. Die längste Beobachtungsdauer liegt für den monovalenten HPV-16-Kandidatimpfstoff, der der HPV-16-Komponente des zugelassenen
tetravalenten Impfstoffes entspricht, vor. Nach bis zu 9,5 Jahren waren in der Impfgruppe keine HPV-16-assoziierte CIN
aufgetreten. Die 100-prozentige Wirksamkeit des Impfstoffes
lässt auf die Induktion eines immunologischen Gedächtnisses
schließen. Ob überhaupt, und wenn ja, wann eine BoosterImpfung notwendig ist, lässt sich noch nicht sagen. Zu diesem
Punkt werden Langzeitbeobachtungen durchgeführt.
HPV-Impfung bei infizierten Frauen
Die beiden zugelassenen Impfstoffe besitzen keine therapeutische Wirksamkeit. In einer randomisierten Studie führte der
bivalente Impfstoff bei bestehender HPV-Infektion nicht zu
einer beschleunigten Viruselimination. Aber die HPV-Impfung
kann eine Reinfektion oder eine Reaktivierung mit ImpfstoffHPV-Typen verhindern. Die natürliche Immunität nach HPVInfektion bietet nämlich keinen sicheren Schutz vor einer
­Reinfektion beziehungsweise Reaktivierung. Bei Frauen, die
bei Studienbeginn HPV-DNA-positiv waren und sich im
­Follow-up aufgrund einer hochgradigen CIN, VIN oder VAIN
einer Therapie unterzogen hatten, war das Risiko einer erneuten CIN durch die Impfung um rund 50 Prozent reduziert. Die
HPV-Impfung vermag also das Risiko einer rezidivierenden
genitalen Dysplasie zu verhindern, wahrscheinlich aber nur bei
Frauen mit postoperativ negativem HPV-DNA-Status.
Eine sichere und gut verträgliche Impfung
Das Wirkprinzip des tetravalenten beziehungsweise bivalenten Tot-Impfstoffes basiert auf synthetischen virusähnlichen
Partikeln (Virus-like Particles, VLP), die nur das Viruskapsid –
also die äußeren Proteine des HP-Virus – und keine DNA enthalten. Rund 100 Millionen Mal sind HPV-Impfungen e­ rfolgt.
Weltweit wird die HPV-Impfung von den Zulassungsbehörden als sicher und gut verträglich eingestuft.
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fokus Infektionen
Aus den sogenannten Bridging-Studien ist bekannt, dass bei
Jungen im Alter von neun bis 15 Jahren eine Impfung einen
hohen Antikörper-Titer erreichen kann1. In randomisierten,
kont­rollierten Studien konnte die Wirksamkeit gegen Genitalwarzen und Vorstufen des Analkarzinoms bei Jungen und jungen Männern durch Gabe des tetravalenten Impfstoffes gezeigt
werden2. Von daher ist zu erwarten, dass eine Impfung der Jungen auch die Infektionskette unterbrechen und zur Verhinderung von HPV-Infektionen bei Mädchen beitragen könnte.
Als erstes Bundesland in Deutschland empfiehlt Sachsen die
Impfung gegen humane Papillomviren (HPV) auch für Jungen
und Männer. Die Empfehlung gilt bisher nur für den Impfstoff
Gardasil®. Die Umsetzung orientiert sich an dessen europäischer
Zulassung, die eine Impfung von Jungen grundsätzlich erlaubt.
Damit geht die Sächsische Impfkommission (SIKO) über die
bundesweit geltenden Impfempfehlungen hinaus.
Die für die Impfempfehlungen in Deutschland zuständige STIKO
am Robert Koch-Institut (RKI) rät bisher nur bei Mädchen von
zwölf bis 17 Jahren zur Schutzimpfung. Die STIKO verweist als
Begründung auf die noch nicht ausreichenden Daten zum Nutzen, den eine zusätzliche Impfung von Jungen und Männern für
die Gesundheit der Gesamtbevölkerung erbringen würde. Zugelassen ist der Impfstoff Gardasil® europaweit aber schon seit
Längerem sowohl für Mädchen als auch für Jungen ab neun
Jahren. Das heißt, dass sich sowohl Jungen als auch ältere
Frauen­in Deutschland prinzipiell impfen lassen können. Die
Kosten werden jedoch in der Regel nicht von den gesetzlichen
Krankenkassen getragen.
Vereinfachte Dosierung zu erwarten
Beide Impfstoffe sind nunmehr in mehr als 100 Ländern
­lizensiert und fester Bestandteil in den meisten industrialisierten Ländern. Nicht nur in den Phase-III-Studien, sondern auch
in den Regionen mit hoher Durchimpfungsrate konnte das hohe
Sicherheitsprofil und die antizipierte Wirksamkeit bei Genitaldysplasien und Condylomen bestätigt werden3–6. Beim bivalenten Impfstoff ist der Antikörpertiter nach einem Zwei-Dosenschema bei den neun- bis 14-Jährigen mit drei Dosen bei den
15- bis 24-Jährigen vergleichbar, und das über bisher vier Jahre
hinweg7. Daher wurde aktuell das Standardprotokoll für
Cervarix®­ auf eine Zwei-Dosenapplikation für die neun- bis
14-Jährigen zum Zeitpunkt null und sechs Monate zugelassen.
Diese vereinfachte Dosierung kann eine Erhöhung der Durchimpfungsrate bei Mädchen bei gleichzeitigem gesundheitsökonomischen Nutzen bewirken.
Entwicklung von HPV-Impfstoffen läuft weiter
Auf dem europäischen HPV-Kongress EUROGIN 2013 in Florenz
wurden im November 2013 die ersten Ergebnisse des neunfachen – also nonovalenten – HPV-Impfprogrammes (9vHPV) der
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Firma Merck, USA, vorgestellt: Mehr als 14.000 Frauen, Mädchen und Jungen wurden in dieses komplexe Studienprogramm
auf­genommen. Randomisiert wurde der Neunfach-HPV-Impfstoff mit dem schon eingeführten tetravalenten HPV-Impfstoff
Gardasil® verglichen. Der Neunfach-Impfstoff enthält zusätzlich
die fünf HPV-Typen 31, 33, 45, 52 und 58, sodass insgesamt eine
theoretische Impfeffektivität gegenüber dem invasiven Zervixkarzinom von 90 Prozent, gegenüber den hochgradigen zervikalen intraepithelialen Neoplasien CIN 2/3 von 75 bis 85 Prozent
und gegenüber CIN 1 von 50 bis 60 Prozent erwartet wird8. Aber
Abb. 1: Linksseitige endoskopische pelvine Lymphonodektomie beim frühen Adenokarzinom der Cervix uteri pT1b1
auch der bivalente Impfstoff Cervarix® mit seinem potenten Adjuvanz AS-04 erzielte in Studien eine Impf­effektivität bei den
initial HPV-Negativen von mehr als 90 Prozent gegen CIN 3
aufgrund vermutlicher hoher Kreuzprotektion allein beim DreiDosenschema4, deren Langzeit­wirkung jedoch fraglich ist und
durch Feldbeobachtungen noch der Bestätigung unterliegt.
Die primären Studienziele wurden analog den Zulassungsstudien­
von Gardasil® konzipiert und hatten zum Ziel, die hohe Protektion gegenüber HPV 6, 11, 16, 18 impftypbedingten Infektionen
und Erkrankungen wie beim tetravalenten Impfstoff sowie die
hohe Protektion gegen die fünf neuen impftypbezogenen
­Infektionen und Erkrankungen (Typ 31, 33, 45, 52, 58) zu belegen. Weiterhin sollte der Nachweis der nicht inferioren
Immuno­genität von Jugendlichen (9- bis 15-jährige Mädchen
und Jungen) im Vergleich zu jungen Frauen (sogenanntes Immuno-Bridging) neben dem adäquaten Sicherheits- und Toleranzprofil belegt werden.
Diese Studien beziehungsweise Substudien sind abgeschlossen,
nur die erforderlichen Nachbeobachtungsstudien laufen noch.
Gegenüber den alten und den neuen HPV-Typen war eine entsprechend hohe Wirksamkeit nachzuweisen. Bezüglich der Endpunkte in der Gesamtgruppe CIN/VIN/VAIN, dem kombinierten
Endpunkt aus CIN 2/VIN 2–3/VAIN 2–3 und auch in dem Endpunkt sechsmonatige Persistenz ergab sich eine I­mpfeffektivität
zwischen 96 und 97,1 Prozent. Die Erfolgsrate zeigte sich zudem
in der Auswertung der therapeutischen wie auch der abklärungsbedingten Interventionen (Schlingenkonisationen, Laserungen, Biopsien) mit einer Risikoverminderung um 87 bis 97
Prozent in der nonovalenten Impfgruppe9.
Hillemanns
Können Jungen von einer HPV-Impfung profitieren?
Die Neunfach-HPV-Impfung zeigte in den Sicherheitsanalysen
trotz des Einschlusses von nun neun Impftypen und der hierdurch bedingt erhöhten Gesamtdosis von Impfstoff und Adjuvanz (Aluminiumhydroxid) keine erhöhte Rate von schweren
Nebenwirkungen (serious adverse events). Die Reizungen und
Beschwerden an der Injektionsstelle waren bei den Mädchen
häufiger als bei den Jungen (73–85 %). Im direkten Vergleich
mit Gardasil® war die Rate an lokalen Reaktionen auf die Impfung höher (40 % vs. 29 % Schwellung an der Injektionsstelle),
wobei dies in den meisten Fällen bei den 16- bis 26-Jährigen
gering bis moderat ausgeprägt war.
Die Einreichung der Zulassungsunterlagen bei der nordamerikanischen Food and Drug Agency (FDA) und auch der European
Medicine Agency (EMA) soll noch dieses Jahr erfolgen. In Län-
Hillemanns
Abb. 2: Adenokarzinom 8 x 3 mm 6-9 Uhr
dern mit hoher Durchimpfungsrate ist eine Verminderung der
CIN 3 schon zu erkennen, dies wird durch die nonovalente Impfung deutlich zunehmen. Aufgrund der aktuellen Publikation zur
kombinierten Auswertung von vier europäischen prospektivrandomisierten Studien HPV- versus Zytologie-Screening an
175.000 Frauen mit Nachweis einer 60- bis 70-prozentigen
Reduktion von invasiven Zervixkarzinomen in der HPV-Gruppe
überlegen einige Länder die Umstellung von Pap-Abstrich auf
HPV-Test ab 30 Jahren. In den USA, den Niederlanden und in der
Toskana/Italien wurde dies schon beschlossen10. In Deutschland
beschäftigen sich eine S3-Leitlinie zur Prävention des Zervix­
karzinoms und ein Rapid Report des IQWiG im Auftrag des
­Gemeinsamen Bundesauschusses mit dieser Fragestellung11,12.
Da circa 30 Prozent der Zervixkarzinome auf andere Hoch­risikoHPV als HPV 16/18 zurückzuführen sind, bleibt aktuell die Teilnahme an den frauenärztlichen Untersuchungen zur Krebsfrüherkennung auch nach einer HPV-Impfung unverzichtbar. In
dieser Übergangsphase ist es jedoch wichtig zu betonen, dass
auch der neue Impfstoff seine größte Wirksamkeit vor Aufnahme­
des Geschlechtsverkehrs entfalten wird. Daher ist es wichtig,
rechtzeitig mit den bisherigen Impfstoffen zu impfen, und nicht
zu spät mit dem nonovalenten Impfstoff. Mit einer maximalen
Wirksamkeit ist nur dann zu rechnen, wenn eine hohe Durchimpfungsrate und damit ein „Herdenimmunitätseffekt“ erreicht
werden. Impfen ist auch eine Aufgabe des Frauenarztes.
Literatur
1. Block SL, Nolan T, Sattler C et al. Comparison of the immunogenicity
and reactogenicity of a prophylactic quadrivalent human papilloma­
virus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in male
and female adolescents and young adult women. Pediatrics. [Com­
parative Study Research Support, Non-U.S. Gov‘t]. 2006;118(5):
2135-2145.
2. Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S et al. Efficacy of quadrivalent
HPV vaccine against HPV Infection and disease in males. N Engl J Med
2011;364(5):401–411.
3. Munoz N, Kjaer SK, Sigurdsson K et al. Impact of human papilloma­
virus (HPV)-6/11/16/18 vaccine on all HPV-associated genital disea­
ses in young women. J Natl Cancer Inst 2010;102(5):325–339.
4. Lehtinen M, Paavonen J, Wheeler CM et al. Overall efficacy of HPV16/18 AS04-adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical
­intraepithelial neoplasia: 4-year end-of-study analysis of the rando­
mised, double-blind PATRICIA trial. Lancet Oncol 2012;13(1):89–99.
5. Donovan B, Franklin N, Guy R et al. Quadrivalent human papillomavirus
vaccination and trends in genital warts in Australia: analysis of national
sentinel surveillance data. Lancet Infect Dis 2011;11(1):39–44.
6. Ali H, Guy RJ, Wand H et al. Decline in in-patient treatments of genital
warts among young Australians following the national HPV vaccina­
tion program. BMC Infect Dis 2013;13:140.
7. Romanowski B, Schwarz T, Ferguson L et al. Immune response to the
HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine administered as a 2-dose or
3-dose schedule up to 4 years after vaccination. EUROGIN; 2013;
­Florence.
8. Luxembourg A. An overview of the 9-valent HPV L1 virus-like particle
vaccine clinical development program. EUROGIN 2013 Congress Pro­
ceedings; 3.–6.11.2013; Florence, Italy 2013. p. 101.
9. Joura EA, on behalf of the V503-001 study team. Efficacy and immu­
nogenicity of a novel 9-valent HPV L1 virus-like particle vaccine in
16- to 26-year-old women. EUROGIN; 3.-6.11.2013; Florence, Italy
2013. p. 102. SS 8–4
10. Ronco G, Dillner J, Elfstrom KM et al. Efficacy of HPV-based screening
for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four Euro­
pean randomised controlled trials. Lancet 2013 Nov 1.
11. Jentschke M, Hillemanns P. Prävention des Zervixkarzinoms: Das wird
die neue S3-Leitlinie berücksichtigen. gynäkologie + geburtshilfe
2012/6:22–25.
12. IQWiG. [S13-03] Nutzenbewertung eines HPV-Tests im Primärscree­
ning des Zervixkarzinoms – Rapid Report. Erteilt am 21.10.2013 vom
Gemeinsamen Bundesausschuss.
Autor: Prof. Dr. med. Peter Hillemanns
Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
Tel.: 0511-532-6147
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