Vortrag Dr. Liebl Insulin Fälle Lilly Seminar Juli 2014

Praktische Insulintherapie
Dr. Andreas Liebl
1. Vorsitzender der Fachkommission Diabetes Bayern FKDB
Chefarzt am Diabetes- und Stoffwechselzentrum
Fachklinik Bad Heilbrunn
Titration für Ärzte und Patienten
• Start mit 10 E. oder 0,2E/kg,
1 x täglich abends / zur Nacht,
in Kombi mit bisherigen OAD,
insbes. Metformin
• Zielwert Nüchtern-BZ ≤ 100 mg/dL
• Dosisanpassung alle 2-4 Tage
in Abhängigkeit vom Nüchtern-BZ
303 Schema mit Insulin Detemir:
Start mit 10 Einheiten - Titration alle 3 Tage
Nü-BZ
über
Zielbereich
3
Nü-BZ
im
Zielbereich
3
Units
0
(i.d.R. 90-110)
Nü-BZ
unter
Zielbereich
(oder Hypo)
3
Units
3
When to intensify basal insulin?
weight continues to increase when
the 0.5 unit/kg/day threshold has
been exceeded.
limit the dose of basal insulin and add
prandial boluses of rapid analogues as soon
as the glycemic targets have not been
reached with reasonable doses of a oncedaily injection of a long-acting insulin
analogue
L Monnier et al, Diabetes Metab 2006;32:7-13
Neue Basalinsuline
Dr. Andreas Liebl
1. Vorsitzender der Fachkommission Diabetes Bayern FKDB
Chefarzt am Diabetes- und Stoffwechselzentrum
Fachklinik Bad Heilbrunn
Glucoseinfusionrate
Theoretisches Modell:
Dauer der Insulinwirkung 24h
0
24
48
72
Zeit
Time(h)
(h)
Heise et al Diabetes 2012;61(Suppl. 1):A259 (abstract 1013-P)
96
120
Glucoseinfusionrate
Theoretisches Modell:
Lange Wirkdauer 72h
0 24 48 72 Zeit
(h)
Time (h) Heise et al Diabetes 2012;61(Suppl. 1):A259 (abstract 1013-P)
96 120 =
Glucoseinfusionrate
Lange Wirkung über Gleichgewicht
Insulin ohne Spitzen
0
24
48
72
Zeit
(h)(h)
Time
Heise et al Diabetes 2012;61(Suppl. 1):A259 (abstract 1013-P)
96
120
Beziehung zwischen 1% HbA1cVerbesserung, Gewicht, Unterzucker und
Lebenserwartung QALY
The graph illustrates that the QALY decrement associated with an increase in weight and hypoglycaemia
by approximately 3 kg and 30%, respectively, will offset the QALY gain associated with a 1% reduction in HbA1c
(McEwan P, Evans M, Kan H, Bergenheim K.: Diabetes Obes Metab. 2010 May;12(5):431-6)
Schematische Beziehung zwischen nächtlicher
Hypoglykämie und NPG
Nächtliche Hypoglykämie
Moderne Insuline
Zielprofil
5
6
7
8
NPG (mmol/l)
NPG: Nüchternplasmaglucose
9
10
Spezielle molekulare Struktur:
Das Insulin degludec-Molekül
Glu de
dec
LysB29Nε-hexadecandioyl-γ-Glu
desB30 Humaninsulin
s
s
G I V E Q C C T S I C S L Y Q L E N Y C N
A-Kette
s
s
s
s
F V N Q H L C G S H L V E A L Y L V C G E R G F F Y T P K T
B-Kette
desB30 Insulin
NH
O
L-γ-Glu
O
HO
O
N
H
Hexadecandioyl
OH
O
Multihexamer-Bildung nach der Injektion
[ Phenol;
Zn2+]
Insulin degludec Injektion
Das Phenol aus der Lösung verteilt
sich schnell.
Di-Hexamere verbinden sich über
einzelne Seitenketten-Kontakte.
Lange Multihexamer-Ketten lagern
sich zusammen
Jonassen I et al., Pharm Res. 2012;29(8):2104-14
Schnell
Insulin degludec Multihexamere
200 nm
Kurtzhals P et al. ADA 2011, 42-LB (Late Breaking Abstract)
Nach der Injektion
Subkutanes Depot
[Zn2+
Insulin degludec
Multihexamere
Zink verteilt sich langsam und
bewirkt, dass einzelne
Monomere freigesetzt werden
Monomere werden aus dem
Depot in den Blutstrom
aufgenommen
Jonassen I et al., Pharm Res. 2012;29(8):2104-14
Stunden
]
Glukose-Infusionsrate (mg/(kg*min))
Mittlere Glucose-Infusionsrate unter Steadystate-Bedingungen – Insulin degludec
Zeit seit der Injektion (Stunden)
IDeg 0,4 E/kg
IDeg 0,8 E/kg
IDeg: Insulin degludec
IGlar: Insulin glargin
Patienten mit Typ 2 Diabetes
Heise T et al., Diabetes, Obesity and Metabolism 14: 944–950, 2012
IDeg 0,6 E/kg
Pharmakokinetik - Insulin degludec vs. Insulin
glargin
Halbwertszeit
Insulin degludec
Halbwertszeit
(Stunden)
Mittelwert
Insulin glargin
0,4 E/kg
0,6 E/kg
0,8 E/kg
0,4 E/kg
0,6 E/kg
0,8 E/kg
25,9
27,0
23,9
11,8
14,0
11,9
25,4 Stunden
12,5 Stunden
Patienten mit Typ 1 Diabetes, im Steady State, randomisiert, doppelblind,
cross-over, euglykämischer Clamp am Tag 8
Heise T et al. Diabetes 2011;60(Suppl.1):A263
IDeg (Konzentration)
Insulin degludec-Daten:
t½ ~ 24 Std. – in vivo nach 2-3 Tagen Steady
State erreicht
0
0
24
48
72
96
120
Zeit (Stunden)
Werte als Insulinminimalkonzentration gemessen
Heise et al Diabetes 2012;61(Suppl. 1):A259 (abstract 1013-P)
144
168
192
Variabilität von Tag zu Tag (CV
%)
Konsistent geringere intraindividuelle
Variabilität im zeitlichen Verlauf unter Insulin
degludec
Fläche unter der GIR-Kurve (Zeitintervall,
Stunden)
Heise T et al., Diabetes, Obesity and Metabolism 2012;14: 859–864
Ziel: Nüchternblutzucker (NBZ) Insulin glargin
NBZ (mmol/l)
12,0
11,0
Durchschnittlicher NBZ
10,0
9,0
8,0
7,0
6,0
5,0
Zielbereich
4,0
3,0
Hypoglykämischer Bereich
2,0
1,0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
Tag
Ziel: Nüchternblutzucker (NBZ) Insulin
degludec
NBZ (mmol/l)
12,0
110
Durchschnittlicher NBZ
10,0
9,0
8,0
7,0
6,0
5,0
Zielbereich
4,0
3,0
Hypoglykämischer Bereich
2,0
1,0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
Tag
Prospektive Metaanalyse:
Nächtliche bestätigte Hypoglykämien
T2D
Studiennr. (Wochen)
Nur
Basalinsulin
Basis–BolusTherapie
T1D
gepoolt
insulinnaive T2D
0,64 [0,48; 0,86]
Signifikant
gepoolt T2D
0,68 [0,57; 0,82]
Signifikant
gepoolt T1D
0,83 [0,69; 1,00]
Nicht signifikant
0,74 [0,65; 0,85]
Signifikant
Basis–BolusTherapie
gepoolt T1D & T2D
0,25
0,5
1
Zugunsten von Insulin degludec
2
Zugunsten von Insulin glargin
Adjustiert für Studie, Diabetestyp, Antidiabetische Therapie bei Screening, Geschlecht, Herkunft und Alter
T1D, Typ 1 Diabetes; T2D, Typ 2 Diabetes
Ratner RE et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15(2):175-84
4
IDeg vs. IGlar bei Typ 2 Diabetes:
flexible Dosierung
Mo
Di
Mi
Do
8h
morgens
So
morgens
40h
abends
Sa
8h
morgens
40h
Fr
40h
abends
24h
abends
NN1250-3668 IDeg flexible Dosierung vs. IDeg fix und IGlar bei Menschen mit T2D; Meneghini L et al. ADA 2011;35-LB
abends
Das neue 24h-Basalinsulin Degludec
(Tresiba®)
•  Vergleichbare HbA1c-Senkung und
niedrigerer Nüchtern-BZ mit 1 Injektion
täglich
•  Geringeres Risiko für nächtliche
Hypoglykämien vs. Insulin glargin
•  flexible Anpassung des täglichen
Injektions-Zeitpunkts möglich (Cave!)
PEG-Lispro
•  Besteht aus Insulin lispro, das an ein 20-­‐kDa Molekül PEG (Polyethylenglykol) gekoppelt ist (~26 kDa) •  Durch die Vergrößerung des hydrodynamischen Radius übersteigt die funkXonelle Größe von LY2605541 die von Albumin (~65 kDa) •  Insulin-­‐AbsorpXon wird verzögert und die Clearance verringert → Verlängerte Wirkdauer ›  Die Kombina+on von PEG und Insulin lispro führt zu einem ultralangwirksamen Insulin, das momentan in der Phase der Zulassungsstudien steht. Modifiziert nach: Rosenstock J et al., ADA 2013: 915-­‐P Henry et al, ADA 2014
Relative contribution of PPG and FPG
to overall hyperglycaemia (%)
Relative contributions of PPG and
FPG to overall hyperglycaemia
100
Postprandial
glucose (PPG)
90
80
70
Fasting plasma
glucose (FPG)
60
50
40
30
20
10
0
<7.3
7.3-8.4
8.5-9.2
9.3-10.2
HbA1c quintiles
Monnier L et al. Diabetes Care 2003;26(3):881-5.
>10.2
Limitations of Regular Human
Insulin 6 Non-diabetic Subjects
l 
Slow onset of activity
–  Inconvenient for
patient
(administered 30-60
minutes prior to
meal)1
Long duration of activity
–  Potential for late
postprandial
hypoglycemia (4-6
hours)1
–  Lasts up to 12 hours
6 Hum-R Type 1 Subjects*
50
45
Insulin (mU/I)
l 
40
35
30
25
20
15
10
5
0
0
60
120 180
240
*(5 Minutes Before Meal) Minute
Adapted from Pampanelli, et al. Diabetes Care. 1995;18:1452-1459.s
300
360
420
The STEPwise™ study: rationale
•  Designed in response to guidance from the ADA/
EASD
•  Optimise (basal dose) and intensify (addition of
bolus doses) treatment when HbA1c is ≥7%
•  Insulin aspart administration initially OD,
progressing to BID and then TID as needed
SimpleSTEP
► 
Addition:
► 
Titration:
ExtraSTEP
► 
Addition:
► 
Titration:
SMPG, self-monitored plasma glucose; PPG, postprandial blood glucose
Meneghini et al. Endocr Pract 2011; 17:727–36; data on file
With largest perceived meal
Pre-meal SMPG 4–6 mmol/L
Largest measured PPG increment
Post-meal SMPG 6–8 mmol/L
STEPwise™: study design
+ IAsp ×3
Randomisation
ExtraSTEP
+ IAsp ×2
Largest measured PPG
increment
Target postprandial:
4–8 mmol/L
+ IAsp ×1
+ IAsp ×1
SimpleSTEP
Insulin detemir
initiated
Run-in period
detemir + OADs
-12
Largest perceived meal
+ IAsp ×2
+ IAsp ×3
0
Period 1
12
Period 2
24
Period 3
Inclusion criteria:
►  Type 2 diabetes >6 months
Meneghini et al. Endocr Pract 2011; 17:727–36
► 
HbA1c 7.5-10.0%
► 
Basal insulin ≥3 months+1–3 OADs
Target preprandial:
4–6 mmol/L
36 Weeks
STEPwise™: dose, hypoglycaemia and HbA1c in
treatment period 1
10
9.59.5
9
8.5 8.5
8.5
8.7
8.0 8
8.2
7.5 7.5
7.0 7
6.5 6.5
06
1.5
8
7
Dose (U/kg)
HbA1c (%)
9.0 9 8.9
Hypoglycaemia (episodes/year)
10.010
6
5
4
1.0
0.5
3
2
1
0
Period 1
ExtraSTEP
SimpleSTEP
Meneghini et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A199; data on file
Minor
Nocturnal
Bolus dose
Bolus dose
0.0
Basal dose
Basal dose
Treatment period 1
Total dose
Total dose
STEPwise™: dose, hypoglycaemia and HbA1c in
treatment period 2
10
9.59.5
9
8.5 8.5
8.0 8
8.5
8.7
8.2
7.8
7.7
7.5 7.5
7.0 7
6.5 6.5
06
1.5
8
7
Dose (U/kg)
HbA1c (%)
9.0 9 8.9
Hypoglycaemia (episodes/year)
10.010
6
5
4
1.0
0.5
3
2
1
0
Period 1 Period 2
ExtraSTEP
SimpleSTEP
Meneghini et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A199; data on file
Minor
Nocturnal
Bolus dose
Bolus dose
0.0
Basal dose
Basal dose
Treatment period 2
Total dose
Total dose
STEPwise™: dose, hypoglycaemia and HbA1c in
treatment period 3
10
9.59.5
9
8.5 8.5
8.0 8
7.5 7.5
8.5
8.7
8.2
7.8
7.7
7.7 7.5 7.0 7
6.5 6.5
06
1.5
8
7
Dose (U/kg)
HbA1c (%)
9.0 9 8.9
Hypoglycaemia (episodes/year)
10.010
6
5
4
1.0
0.5
3
2
1
Period 1 Period 2 Period 3
0
ExtraSTEP
SimpleSTEP
Meneghini et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A199; data on file
Minor
Nocturnal
Bolus dose
Bolus dose
0.0
Basal dose
Basal dose
Treatment period 3
Total dose
Total dose
STEPwise™: addition of first bolus injection
70
Percentage of patients (%)
60
50
40
ExtraSTEP
30
SimpleSTEP
20
10
0
Breakfast
ExtraSTEP group added
insulin based on PPG
measurement
Meneghini et al. Endocr Pract 2011; 17:727–36; data on file
Lunch
Dinner
SimpleSTEP group added
insulin based on patient
assessment
Overall study conclusions
•  An overall reduction in HbA1c of 1.2% was achieved
with the addition of IAsp
•  The greatest HbA1c reductions were achieved with the
first and second bolus injections
•  Improvement in glycaemic control was comparable in
both groups
•  The number of hypoglycaemic episodes increased with
increasing number of IAsp injections
•  Basal–bolus treatment can be introduced in a more
patient-friendly approach using a simple stepwise
addition of prandial insulin
Meneghini et al. Endocr Pract 2011; 17:727–36