Laborgemeinschaft 1

Laborgemeinschaft
Apolipoprotein B-100 Mutation R3500Q
Institut für medizinische & molekulare
Diagnostik AG. Zürich
OMIM 107730
Info
1. Bedeutung
Mutationen im Apolipoprotein B-100 Gen führen schon im frühen Erwachsenenalter
- nach jahrelang stumm verlaufendem Krankheitsprozess - zu arteriosklerotischen Gefässschädigungen, die sich
klinisch als koronare Herzkrankheit, zerebrale Durchblutungsstörungen oder peripher-arterielle
Verschlusskrankheit manifestieren.
Die Apo B-100 Mutation führt zu einer (primären) Hypercholesterinämie mit erhöhten Werten an LDL-Cholesterin,
welches sich in den Gefässwänden akkumuliert und für die Plaquebildung in den Arterien verantwortlich ist. Der
zugrunde liegende Defekt im Apolipoprotein B wird „Familiär defektes Apo B-100“ genannt und autosomal
dominant vererbt. Gross angelegte Studien konnten aufzeigen, dass nach entsprechender Diät und
medikamentöser Behandlung mit Lipidsenkern die Cholesterinwerte wirksam gesenkt werden können, was die
Prognose entscheidend verbessert. Da klinische Manifestationen erst nach langfristig fortschreitender
Gefässschädigung auftreten, ist die frühzeitige Diagnose dieser genetisch bedingten Lipidstörung umso
wichtiger.
Apolipoproteine vom Typ B liegen im Plasma in zwei Formen vor, nämlich als Apo B-48 und als Apo B-100.
Apo B-48 kommt nur in Lipoproteinen vor, die im Darm gebildet werden und ist im Blut nur in sehr tiefen
Konzentrationen nachweisbar.
Apo B-100 ist ein grosses Protein mit einem Molekulargewicht von 500 kDa, bestehend aus 4560 Aminosäuren
und ist in allen atherogenen Lipoproteinen wie VLDL, IDL, LDL, Lp(a) enthalten. Es wird in der Leber synthetisiert
und ist sowohl für die Löslichkeit im Blut als auch für die Entfernung des Cholesterins aus dem Kreislauf
zuständig. LDL-Cholesterin wird über die Interaktion zwischen dem Liganden Apo B-100 und dem
membranständigen LDL-Rezeptor in die Leberzellen wie auch in periphere Gewebe
(z. B. Steroidhormon produzierende Zellen) aufgenommen. Diese Ligand-Rezeptor-Bindung ist für die CholesterinHomöostase essentiell. Punktmutationen im Apo B-100 Gen führen zu einer Änderung der Tertiärstruktur in der
Rezeptor-bindenden Domäne des Apo B-100. Daraus resultiert eine verminderte Affinität zum LDL-Rezeptor, was
zu erhöhten Cholesterinwerten im Blut führt. Bei Homozygotie ist die Affinität bis auf
10-20% reduziert.
Das Apo B-100 Gen ist auf dem kurzen Arm des Chromosoms 2 lokalisiert und besteht aus 28 Introns und 29
Exons. Mehr als die Hälfte des gesamten Apo B-100 Gens befindet sich im Exon 26. Die wichtigste Mutation ist
R3500Q (oder Arg3500Gln), der Austausch des Nukleotids Guanin mit Adenin, was zur Substitution der
Aminosäure Arginin durch Glutamin in Position 3500 des Genprodukts führt [1-5]. Die Prävalenz dieser Mutation
beträgt in der europäischen bzw. kaukasischen Bevölkerung 1:700 bis 1:500. In der Schweiz wurde sogar die
weltweit höchste Prävalenz von 1:210 (0.5% der Bevölkerung) festgestellt [6,7].
Zwei weitere, sehr seltene Punktmutationen, die ebenfalls zu verminderter Affinität zum LDL-Rezeptor führen,
wurden in einzelnen Familien unterschiedlicher Ethnien entdeckt. Die erste besteht im Austausch der
Aminosäure Arginin mit Cystein in Position 3531, die R3531C Mutation; die zweite in der Substitution von Arginin
durch Tryptophan in Position 3500, die R3500W Mutation. Der Einfluss dieser beiden Mutationen auf die
Rezeptoraffinität ist jedoch geringer als derjenige der R3500Q Mutation, und die klinischen Konsequenzen werden
kontrovers diskutiert [8,9].
Das "familiär defekte Apo B-100" ist nicht zu verwechseln mit dem LDL-Rezeptordefekt im Rahmen der familiären
Hypercholesterinämie, welche in der Schweiz mit einer Prävalenz von etwa 1:500 (0.2% der Bevölkerung)
ebenfalls häufig vorkommt. Bei dieser Störung des Cholesterinstoffwechsels, bei der die Komplikationen bereits
im Kindesalter manifest werden können, sind inzwischen über 1000 Mutationen bekannt. Leider hat sich bis heute
noch keine Methode für die Routinediagnostik durchgesetzt.
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2. Nachweismethoden
Mit klassischen, klinisch-chemischen Analysemethoden nachgewiesene, stark erhöhte Cholesterinwerte
(Gesamtcholesterin >8, LDL-Cholesterin >5 mmol/l, Gesamt-Chole-sterin/HDL-Cholesterin-Quotient >6,5) lassen
eine genetisch bedingte Hypercholesterin-ämie nur vermuten. Nach Ausschluss der verschiedenen
Einflussfaktoren (sekundäre Hypercholesterinämie) ist die molekulargenetische Abklärung indiziert.
Nach Amplifizierung der DNA mit spezifischen Primern werden die Mutationen mittels Sequenzanalyse ermittelt.
3. Indikationen
• Abklärung der Ursache einer primären Hypercholesterinämie
• Abklärung einer prämaturen (vor dem 55. Lebensjahr) Atherosklerose
• Familiär gehäuftes Vorkommen von Hyperlipoproteinämien
• Definitive Diagnose des "familiär defekten Apolipoproteins B-100"
• Abklärung von Blutsverwandten eines Index-Patienten
4. Untersuchungsmaterial
5 ml Blut im EDTA-Röhrchen
5. Literatur
[[1] M. Vrablik, R. Ceska, A. Horinek. Major apolipoprotein B-100 mutation in lipoprotein metabolism and atherosclerosis. Physiol. Res. 2001, 50:337-343.
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J. Davignon, B.J. McCarthy. Familial defective apolipoprotein B-100: a mutation of apolipoprotein B that causes
hypercholesterolemia. J. Lipid. Res. 1990, 31:1337-1349.
[3] H. Flaadt, A.R. Miserez. Molekulare Diagnose von Störungen mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko. Vom
internationalen Primärpräventionsprogramm in die diagnostische Praxis. Schweiz. Med. Forum Nr. 21, 22. Mai
2002: S. 523-526.
[4] A.R. Miserez. Die molekulare Basis der intra- und extrazellulären Cholesterin-Homöostase. Die Bedeutung der
genetischen Prädisposition als Risikofaktor für eine prämature koronare Herzkrankheit. Schweiz. Med. Forum
Nr. 12, 21. März 2001: S. 320-324.
[5] OMIM™ Online Mendelian Inheritance in Man. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Omim/dispmim?107730
[6] A.R. Miserez, R. Laager, N. Chiodetti, U. Keller. High prevalence of familial defective apolipoprotein B-100 in
Switzerland. J. Lipid. Res. 1994; 35:574-583.
[7] A.R. Miserez. Familiäre Hypercholesterinämie: Zweite WHO-Konferenz und Internationales MED-PED-Programm.
Schweiz. Med. Forum Nr. 29/30, 25. Juli 2001: S. 760-764.
[8] C.R. Pullinger, D. Gaffney, M.M Gutierrez, M.J. Malloy, V.N. Schumaker, C.J. Packard J.P. Kane. The apolipoprotein B R3531C mutation: characteristics of 24 subjects form 9 kindreds. J. Lipid. Res. 1999; 40:318-327.
[9] J.P. Rabes, M. Varret, M. Devillers, P. Aegerter, L. Villéger, M. Krempf, C. Junien, C. Boileau. R3531C mutation
in apolipoprotein B gene is not sufficient to cause hypercholesterolemia. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000;
20:e76-e82.
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