Intestinale Dysbiosen erkennen und therapieren

Intestinale Dysbiosen
erkennen und therapieren
Diagnostische Fortschritte
durch metagenomische Stuhlanalysen
Kompetenzzentrum für
komplementärmedizinische Diagnostik
Labor Dr. Bayer
im synlab MVZ Leinfelden
Max-Lang-Straße 58
D-70771 Leinfelden-Echterdingen
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Telefax+49(0)711-16418-18
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www.labor-bayer.de
Liebe Leserinnen und Leser,
die labormedizinische Diagnostik entwickelt sich ständig mit hoher Dynamik
weiter und eröffnet neue Möglichkeiten, Krankheitsbilder zu erkennen, ihre
Ursachen und Mechanismen aufzuklären und neue therapeutische Potentiale zu
erschließen.
Durch die rasanten Fortschritte im Bereich der molekularen Genetik ist es möglich geworden, nicht nur Veränderungen des menschlichen Genoms zu erfassen,
sondern auch die bakteriellen Mitbewohner unseres Darmes zu identifizieren
und zu quantifizieren. Auf diese Weise wird es insbesondere möglich, rasch und
zu überschaubaren Kosten eine gesunde mikrobielle Besiedelung des Darmes
von einer dysbiotischen zu unterscheiden.
Dr. Wolfgang Bayer
Während man bis vor kurzem mittels aufwendiger Kultivierung einzelner Bakterien nur ca. 5 % der im Darm vorhandenen Mikroorganismen identifizieren
und quantifizieren konnte, erlaubt es der jetzt im Labor Dr. Bayer etablierte
zertifizierte und patentierte metagenomische Dysbiose Test Querverbindungen
zwischen einer dysbiotischen Darmbesiedelung und verschiedensten Krankheitsbildern zu ziehen. Hierzu gehören neben entzündlichen Darmerkrankungen
und dem Reizdarmsyndrom auch Erkrankungen des allergischen Formenkreises
wie z. B. Asthma, metabolische Störungen wie z. B. Diabetes Typ 2, aber auch
manche neuro-psychiatrische Störungen.
Der ermittelte Dysbiose Index und die ihm zugrunde liegenden mikrobiellen
Verschiebungen ermöglichen auch gezielte therapeutische Interventionen etwa
durch Präbiotika, probiotische Mikroorganismen oder im Extremfall durch den
Transfer einer allogenen Mikrobiota.
Mit der vorliegenden Broschüre möchten wir Ihnen diese neuen Möglichkeiten
näherbringen. Über ein reges Interesse würden wir uns sehr freuen.
Mit den besten Grüßen
Dr. Wolfgang Bayer Prof. Dr. Dr. med. Karlheinz Schmidt
2
Prof. Dr. Dr. med. Karlheinz
Schmidt
Inhalt
1
Bedeutung und klinische Relevanz der Mikrobiota
4 –5
2
Metagenomische Stuhldiagnostik
6 –9
Vorteile metagenomischer Stuhldiagnostik
Zusätzliche Stuhluntersuchungen
3
Die untersuchten Keime
9–17
Akkermansia muciniphila
9 –10
Bacteroides fragilis
Der GA-Dysbiose-Test
Alistipes
6
6 –7
7– 9
11
11
Bifidobacterium
11 –12
Faecalibacterium prausnitzii
13 –14
Ruminococcus albus/bromii
15
Dialister invisus
Lactobacillus
Ruminococcus gnavus
13
14 –15
16
Shigella /Escherichia
16 –17
4
Dysbiose und chronische Erkrankungen
17–21
Dysbiose und entzündliche Darmerkrankungen
18
Dysbiose und Allergien
19
Streptococcus sanguinis/Streptococcus salivarius
Dysbiose und Darmkrebs
Dysbiose, Adipositas und Diabetes
Dysbiose und ZNS
5
Charakteristische Befundmuster
Häufig nachzuweisende Veränderungen bestimmter Keime
6
Diätetische und therapeutische Ansatzpunkte
Interventionen in die Mikrobiota
Präbiotika
Häufig nachzuweisende Befundkonstellationen im GA-Dysbiose-Test
17
19
19 –21
21
22–23
22
23
24 –27
24
Arzneimittel
24 –25
Probiotika
25 –27
Transfer allogener fäkaler Mikrobiota
25
27
3
Intestinale Dysbiosen erkennen und therapieren – Diagnostische Fortschritte durch metagenomische Stuhlanalyse
1 Bedeutung und klinische Relevanz der Mikrobiota
Das Dysbiose-Konzept wurde 1908 von E. Metchnikoff
geprägt und bezeichnet im Gegensatz zur Eubiose,
Normobiose oder Symbiose Veränderungen der intestinalen Mikrobiota, die mit krankhaften, insbesondere entzündlichen Symptomen korreliert sind. (E. Metchnikoff:
The Prolongation of Life. P. L. Mitchell, Ed. (Putnam,
New York, 1908)).
Durch moderne Verfahren der schnellen DNA-Sequenzie­
rung konnte inzwischen im Rahmen des ‚Human Micro­
biome Project (HMP)‘ der NIH bzw. des ‚Meta-HIT
Programms‘ der EU gezeigt werden, dass die menschliche
intestinale Mikrobiota mehr als eintausend bakterielle
Spezies mit mehreren Millionen Genen umfasst.
Darüber hinaus wurde in zahlreichen Korrelations-Studien
vorwiegend in Tiermodellen aber auch beim Menschen
die Rolle der intestinalen Mikrobiota bei verschiedenen
Krankheitsbildern untersucht. Dabei konnten in gesunden Populationen einige charakteristische ‚Enterotypen‘
identifiziert werden, bei denen verschiedene Gruppen von
Bakterien auf unterschiedlichen taxonomischen Ebenen
unter- oder überrepräsentiert sind.
Für individuelle diagnostische Anwendungen im Rahmen
der labordiagnostischen Routine hat sich diese Form der
Sequenzierung sämtlicher Gene der intestinalen Mikrobiota mit anschließender bioinformatischer Aufarbeitung
der Daten aufgrund der Kosten und des Zeitbedarfes
bisher nicht etablieren können.
Eine geeignete Alternative bietet die Untersuchung der
variablen Regionen des hoch konservierten bakteriellen
16S rRNA Gens als taxonomischer Marker auf unterschiedlichen Ebenen (Phylum, Klasse, Genus, Spezies)
zur Bestimmung der relativen Häufigkeit ausgewählter
Bakterien bzw. Gruppen von Bakterien bei Patienten
im Vergleich zu einer gesunden Population. Zahlreiche
derartige Korrelations-Studien auf der Basis der Bestimmung des 16S rRNA Gens als taxonomischem Marker
zeigen Assoziationen verschiedenster Krankheitsbilder
mit der relativen Häufigkeit bestimmter Bakterien oder
Gruppen von Bakterien in der intestinalen Mikrobiota.
Der aktuelle wissenschaftliche Erkenntnisstand bezieht
sich dabei überwiegend auf tierexperimentelle Untersuchungen an keimfrei aufgezogenen Mäusen mit einer
nachträglich humanisierten Mikrobiota. In den meisten
Fällen sind dabei allerdings die molekularen pathogenetischen Mechanismen der Wechselwirkung zwischen
einer dysbiotischen intestinalen Mikrobiota und den
immunologischen und metabolischen Funktionen des
Wirtes noch nicht bekannt.
Durch die Koevolution des menschlichen Immunsystems
mit der intestinalen Mikrobiota über Millionen von Jahren
haben sich wechselseitige Abhängigkeiten entwickelt, die
über Gesundheit oder Krankheit entscheiden können.
Immerhin leben in unmittelbarer Nachbarschaft zur
Darmoberfläche von mehr als zweihundert Quadratmetern mehr als 1013 stoffwechselaktive Bakterien, deren
Der Mensch und seine
Microbiota bilden quasi
einen Superorganismus
und sind über vielfältigste
Regelmechanismen mit­
einander verbunden, deren
Zusammenwirkung für
die Aufrechterhal­tung der
Gesundheit unerlässlich ist.
4
Intestinale Dysbiosen erkennen und therapieren – Diagnostische Fortschritte durch metagenomische Stuhlanalyse
metabolische Leistung zugunsten des menschlichen Wir­
tes nicht hoch genug eingeschätzt werden kann. Gleichzeitig übt das menschliche Immunsystem Kontroll- und
Schutzfunktionen zugunsten der Homöostase der intestinalen Mikrobiota aus.
Eine wesentliche Rolle bei der Abschirmung des Darm­
epithels vom unmittelbaren Kontakt mit der Mikrobiota
spielt die dem Epithel aufliegende Schleimschicht, die
unter anderem Immunglobulin A enthält, das zusammen
mit anderen antibakteriellen Proteinen eine bakterielle
Penetration des Darmepithels verhindert.
Soweit es dennoch zum Eindringen von Bakterien in die
Schleimhaut kommt, werden diese von Makrophagen
phagozytiert und die nachfolgenden Immunreaktionen
bleiben auf die Darmschleimhaut beschränkt ohne das
systemische Immunsystem des Wirtes zu tangieren. Bei
erhöhter Permeabilität der Darmes („Leaky-Gut-Syndrom“) kann es jedoch dazu kommen, dass Pathogene
die Schleimhaut durchdringen und über eine Aktivierung
von NF-κB und anderen Signalmolekülen überschießen­de
Immunreaktionen auch jenseits der Schleimhautbarriere
auslösen können.
Umgekehrt ist auch das Immunsystem des Wirtes in der
Lage, die Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota
zu beeinflussen. Eine wesentliche Rolle spielen dabei
Defensine, aber auch nutritive Faktoren sind von großer
Bedeutung. In einigen Studien hat sich gezeigt, dass sich
bei Individuen mit gestörten Immunfunktionen eine dysbiotische Mikrobiota entwickelt, die bei Transfer-Experimenten zu Krankheitsbildern wie beispielsweise einer
Insulin-Resistenz führen können.
Interessant ist auch die Tatsache, dass es in tierexperimen­
tellen Studien zur Auslösung einer Autoimmun-Arthritis,
-Encephalomyelitis oder -Colitis bei keimfrei aufgezogenen Versuchstieren zu wesentlich geringeren Krankheitsausprägungen kommt. Insofern kann die Feststellung einer Dysbiose gerade bei derartigen immunologisch
ausgelösten entzündlichen Krankheitsbildern in Verbindung mit der Erhebung des Immunstatus von wesentlich­er
diagnostischer und therapeutischer Bedeutung sein.
Auch wenn durch klinische Interventions-Studien kausale
Zusammenhänge mit einer Dysbiose noch nicht unmittelbar nachgewiesen sind, lassen sich aus der relativen
Häufigkeit bestimmter Bakterien in der intestinalen Mikrobiota Assoziationen mit klinischen Krankheitsbildern
statistisch nachweisen, die für eine individuelle Diagnostik
und Therapie genutzt werden können.
5
Intestinale Dysbiosen erkennen und therapieren – Diagnostische Fortschritte durch metagenomische Stuhlanalyse
2 Metagenomische Stuhldiagnostik
Vorteile metagenomischer Stuhldiagnostik
Der GA-Dysbiose Test
Die klassische kulturelle Stuhl-Diagnostik erlaubt nur
den Nachweis und die Quantifizierung einer sehr begrenzten Anzahl von Keimen der Mikrobiota. Unter den
Bedingungen der Routinediagnostik sind nicht mehr
als 5 % der vorhandenen Keime detektier- und quantifizierbar. Erst durch die beeindruckenden Fortschritte der
molekularen Genetik ist es jetzt möglich, eine große Zahl
von Bakterien beziehungsweise Gruppen von Bakterien
taxonomisch zu erfassen, was mit einer erheblichen Ausweitung der diagnostischen Möglichkeiten und Aussagekraft einhergeht. Im Gegensatz zu einer Sequenzierung
sämtlicher Gene der intestinalen Mikrobiota, die sehr kosten- und zeitaufwendig ist, hat sich die Bestimmung des
bakteriellen 16S rRNA Gens als taxonomischer Marker
bewährt. Bahnbrechende Entwicklungen der Sequenziertechnik und der Bioinformatik erlauben es jetzt, zu vertretbaren Kosten ein umfassendes Bild der intestinalen
Mikrobiota zu gewinnen und entsprechende Veränderun­
gen mit verschiedensten Krankheitsbildern zu assoziieren.
Der GA-Dysbiose Test ist eine metagenomische Unter­
suchung, bei der mit Hilfe von 54 Gensonden gezielt
variable Regionen der 16S rRNA von Bakterien charakterisiert werden, um diese in der Darmmikrobiota zu
identifizieren. Diese Sonden wurden auf der Grundlage der jeweiligen 16S rRNA Sequenz spezifisch für bestimmte Bakterienspezies oder Bakteriengruppen entwickelt, z. B. Faecalibacterium prausnitzii (Spezies),
Lactobacillus (Genus), Clostridia (Klasse) oder Proteobacteria (Phylum).
Von der Bakterienkultur zur DNA Bestimmung
6
Aus Stuhlproben wird die genomische DNA der Bakterien
gewonnen, relevante 16S rRNA Sequenzen werden durch
eine PCR Reaktion vervielfältigt. Eine Fluoreszenzmarkierung der spezifischen Sonden und deren Bindung an
kleine magnetische Träger ermöglicht die Detektion und
Quantifizierung der Bakterienspezies.
Intestinale Dysbiosen erkennen und therapieren – Diagnostische Fortschritte durch metagenomische Stuhlanalyse
Zusätzliche Stuhluntersuchungen
Der Test stellt ein diagnostisches Kriterium für die relative Häufigkeit wichtiger Bakterien im Verhältnis zu
deren Wert in einer gesunden Population dar. Diese wird
auf einer Skala von - 3 bis + 3 dargestellt. Auf Basis der
durchgeführten Studien wird über einen Algorithmus ein
Dysbiose-Index errechnet, der als Summationsparameter
die Abweichungen von einer gesunden Population charakterisiert. Der Test ist CE zertifiziert und durch mehrere
Patente geschützt.
Die metagenomische Untersuchung der intestinalen
Mikro­biota kann sinnvollerweise ergänzt werden durch
weitere Stuhluntersuchungen wie
• Entzündungsmarker, z. B. Calprotectin
• Permeabilitätsmarker, z. B. Zonulin
• Immunmarker, z. B. sIgA
• Marker der Pankreasfunktion, z. B. Pankreaselastase
• Marker des intestinalen Zellturnover, z. B. M2-PK
• Energetische Biomarker: kurzkettige Fettsäuren
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Intestinale Dysbiosen erkennen und therapieren – Diagnostische Fortschritte durch metagenomische Stuhlanalyse
2 Metagenomische Stuhldiagnostik
8
Intestinale Dysbiosen erkennen und therapieren – Diagnostische Fortschritte durch metagenomische Stuhlanalyse
Modifiziert nach Pang, T. et. al.: Frontiers in Pediatrics, 2014; 2:6
3 Die untersuchten Keime
Akkermansia muciniphila
Vorkommen und Bedeutung
Das zur Klasse der Verrucomicrobia zählende Bakterium
Akkermansia muciniphila kolonisiert die der Schleimhaut vorgelagerte Mukusschicht und baut diese ab. Dabei
werden kurzkettige Fettsäuren wie Acetat und Propionat
und Oligosaccharide gebildet. Diese Nährstoffe dienen als
Substrat für das Bakterium Faecalibacterium prausnitzii.
Dieses produziert wiederum Buttersäure, eine wichtige
Energiequelle des Darmepithels. In Folge des Abbaus
der Mukusschicht wird die Schleimhaut angeregt, neuen
Mukus zu produzieren. A. muciniphila spielt damit eine
wichtige Rolle für die Epithelbarriere der Darmschleimhaut und eine ausreichende Keimzahl dieses Bakteriums
wirkt einem Leaky-Gut-Syndrom entgegen (Belzer und
de Vos, 2012).
Krankheitsassoziierte Veränderungen
a) Chronisch entzündliche Darmerkrankungen:
Bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn
wird häufig eine Reduktion von A. muciniphila
nachgewiesen.
b) Metabolisches Syndrom, Diabetes mellitus:
Adipositas, metabolisches Syndrom und Diabetes
mellitus gehen mit niedrigen Konzentrationen
von A. muciniphila einher. Es besteht eine inverse
Korrelation zwischen Körpergewicht und der
Keimzahl dieses Bakteriums. In Studien an Mäusen
(Everard et al., 2012) konnte gezeigt werden, dass
A. muciniphila die Auswirkungen einer fettreichen
Diät auf metabolische Dysfunktionen und Zunahme
der Fettmasse antagonisiert und gleichzeitig antiinflammatorische Effekte hat.
c) Autismus: Metagenomische Stuhluntersuchungen
an Kindern mit Autismus haben ein vermindertes
Auftreten von A. muciniphila und Bifidobakterium
spp. gezeigt (Wang et al., 2011).
9
Intestinale Dysbiosen erkennen und therapieren – Diagnostische Fortschritte durch metagenomische Stuhlanalyse
3 Die untersuchten Keime
Diagnostik
A. muciniphila ist erniedrigt bei chronisch entzündlichen
Darmerkrankungen, Diabetes und Adipositas.
A. muciniphila ist erhöht bei Reduktionsdiäten (was nicht
als ungünstig angesehen werden muss).
Diätetische und therapeutische Ansatzpunkte
Gewichtsreduktion bei zusätzlicher Gabe eines Probiotikums (L. plantarum, Streptococcus thermophiles, L. acidophilus, L. rhamnosus, B. lactis, B. longum und B. breve)
führt zu einer Erhöhung von Akkermansia bei gleichzeiti­
ger Erhöhung der Diversität der intestinalen Mikrobiota
(Remeli et al., 2014).
Die Gabe eines polyphenolreichen Cranberry-Extraktes
reduzierte im Tierversuch die durch eine Ernährung mit
hohem Fett und hohem Zuckeranteil ausgelöste Ge-
10
wichtszunahme sowie die Zunahme des Lebervolumens,
verbesserte die Insulinsensitivität und verminderte oxida­
tiven Stress. Durch metagenomische Untersuchungen
konnte gezeigt werden, dass durch den Cranberry-Extrakt
das Mukus-abbauende Bakterium Akkermansia stimuliert wurde (Anhe et al., 2015).
Eine FODMAP (fermentierbare Monosaccharide, Disaccharide und Oligosaccharide)-arme Ernährung kann A.
muciniphila verringern. Dies sollte bei einer längeren derartigen Ernährung berücksichtigt werden.
Erfahrungen mit dem GA-Dysbiose Test haben gezeigt,
dass eine bestehende Dysbiose mit gleichzeitiger Erhöhung von A. muciniphila durch Probiotika auf der Basis
von Lactobacillus rhamnosus nicht gebessert werden kann.
Es sollte hier auf Probiotika ohne Lactobacillen, z. B. auf
der Basis von Bifidobakterien zurückgegriffen werden.
Intestinale Dysbiosen erkennen und therapieren – Diagnostische Fortschritte durch metagenomische Stuhlanalyse
Alistipes
Bacteroides fragilis
Vorkommen und Bedeutung
Vorkommen und Bedeutung
Der zur Klasse der Bacteroidia gehörenden Gattung Alistipes werden folgende Arten zugeordnet: A. finegoldii, A.
indistinctus, A. onderdonkii, A. putredinis, A. shahii und
A. obesi. Bei der Gattung Alistipes handelt es sich um
streng anaerobe, gram-negative Stäbchen. Sie sind gallenresistent. Eine Ernährung, die reich an tierischem Eiweiß
ist, geht mit höheren Konzentrationen an Alistipes einher
(David et al., 2014).
Bacteroides fragilis gehört zur Gattung Bacteroides und
zur Familie der Bacteroidaceae. Es handelt sich um gramnegative obligat anaerobe Bakterien.
Krankheitsassoziierte Veränderungen
Untersuchungen an pädiatrischen Patienten mit Reizdarmsyndrom haben insbesondere bei Vorliegen von
chronischen Bauchschmerzen eine Erhöhung von Alistipes gezeigt (Saulnier et al., 2011).
Bei Patienten mit nichtalkoholischer Fettleber finden sich
niedrige Keimzahlen für Alistipes (und Prevotella).
Diagnostik
Alistipes ist erhöht bei pädiatrischen Patienten mit Reizdarmsyndrom und wiederkehrenden Bauchschmerzen.
Alistipes ist erniedrigt bei Patienten mit nichtalkoholischer Fettleber sowie bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen.
Diätetische und therapeutische Ansatzpunkte
Eine Ernährung, die reich an tierischem Eiweiß ist, geht
mit hohen Keimzahlen von Alistipes einher.
Demgemäß ist eine Ernährung, die reich an pflanzlichen
Lebensmitteln und arm an tierischem Eiweiß ist, häufig
mit erniedrigten Keimzahlen für Alistipes assoziiert.
Bacteroides-Spezies einschließlich B. fragilis gehören zur
physiologischen Flora bei Mensch und Tier und spielen eine wichtige Rolle bei der Kolonisationsresistenz.
B. fragiles ist ein wichtiges symbiotisches Bakterium der
Darmmikrobiota, das im Zusammenhang mit der Prävention von Darmentzündungen von Bedeutung ist. B. fragilis
gehört zu den mengenmäßig häufigsten Keimen der
normalen Bakterienflora des Menschen. Die Besiedelung
findet während der ersten Lebensjahre statt.
Enteropathogene Stämme von B. fragilis sind bekannt
und eine häufige Ursache der Diarrhoe bei Kindern
(Rama­murthy et al., 2013).
B. fragilis spielt auch eine wichtige Rolle bei Infektionen,
die durch Keimverschleppung in eigentlich sterile Körperbereiche entstehen können.
Bifidobacterium
Vorkommen und Bedeutung
Bifidobakterien gehören zur Klasse der Actinobacteria
und zur Familie der Bifidobacteriaceae. Es handelt sich um
gram-positive, nicht Sporen bildende Bakterien, die vor
allem im sauren Milieu des Gastrointestinaltraktes vorkommen. Bifidobakterien bauen Zucker über eine heterofermentative Milchsäuregärung (Bifidobakteriumgärung)
ab. Als Endprodukt entstehen Lactat und Acetat.
Es handelt sich um nicht pathogene Keime, wobei im
Magen-Darm-Trakt folgende Keime besonders häufig
vorkommen:
•
•
•
•
•
B. bifidum
B. adolescentis
B. breve
B. longum
B. infantis.
11
Intestinale Dysbiosen erkennen und therapieren – Diagnostische Fortschritte durch metagenomische Stuhlanalyse
3 Die untersuchten Keime
(Groeger et al., 2013). Gleichzeitig kam es zu einer rückläufigen Entwicklung von TNF-α im Plasma bei den
Psoriasis-Patienten, nicht jedoch bei den Patienten mit
Colitis ulcerosa.
ß-Defensin und sekretorisches IgA (sIgA) sind wichtige
Immunmarker des Mukosa-assoziierten Immunsystems.
Die Gabe eines probiotischen Joghurts mit B. lactis Bb12
für drei Wochen führte zu einem statistisch signifikanten
Anstieg von sIgA im Stuhl, während ß-Defensin keine
Veränderungen zeigte (Kabeerdoss et al., 2011). Diese
Studie zeigt eine Stimulierung des Mukosa-assoziierten
Immunsystems durch die Gabe dieses Probiotikums.
Bifidobacterium
Diätetische und therapeutische Ansatzpunkte
Bifidobakterien gehören zur anaeroben Protektivflora
des Darms, wirken immunregulierend und haben eine
Schutzfunktion gegenüber pathogenen Keimen.
Immunregulation durch Bifidobakterien
Umfangreiche Untersuchungen mit oraler Gabe von Bifi­
dobacterium infantis 35624 (Konieczna et al., 2012) haben
eine ausgeprägte Wirkung auf dendritische Zellen und
regulatorische T-Zellen gezeigt. Regulatorische T-Zellen begrenzen die Immunantwort bei überschießenden
Immunrektionen, insbesondere bei Autoimmunerkrankungen. Durch Gabe von B. infantis kam es zu einer
Aktivierung regulatorischer T-Zellen mit einem Anstieg
der CD25+ Foxp3 +-Lymphozyten, was für ande­re Bifidobakteriumstämme nicht nachweisbar war. Neben der
Hochregulation regulatorischer T-Zellen kam es zu einer
vermehrten Sekretion von Interleukin 10, einem Zytokin
des Th2-Weges, was ebenfalls überschießenden Immunreaktionen entgegenwirkt.
Die immunmodulierende Wirkung von B. infantis 35624
wurde in getrennten randomisierten doppelblinden place­
bokontrollierten Studien an Patienten mit Colitis ulce­
rosa und Psoriasis untersucht. Im Vergleich zu einer
Kontrollgruppe hatten beide Patientengruppen deutlich
erhöhte Werte für CRP. CRP wurde unter sechs- bis
achtwöchiger Gabe von B. infantis signifikant abgesenkt
12
Dreimonatige Gabe von Inulin/Oligofructose bei übergewichtigen Patienten führte zu einer deutlichen Erhöhung
von Bifidobakterium und Faecalibacterium prausnitzii,
was die Möglichkeiten einer präbiotischen Beeinflussung
dieser Keime zeigt (Dewulf et al., 2012). Bei Patientinnen
mit gynäkologischen Carcinomen unter postoperativer
Radiatio kam es zu einer deutlichen Verminderung von
Lactobacillus und Bifidobakterien. Im Vergleich zu Placebo konnten diese beiden Keime durch Gabe von Inulin und Fructo-Oligosacchariden wieder erhöht werden
(Garcia-Peres et al., 2012).
Beim Morbus Crohn ergab eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie unter Gabe von Bifi­
dobacterium longum einen Rückgang der Krankheitsaktivität mit gleichzeitiger Verminderung von TNF-α (Steed
et al., 2010). Allerdings muss darauf hingewiesen werden,
dass in anderen Studien an Patienten mit chronischentzündlichen Darmerkrankungen Bifidobakterium und
Lactobacillus in Biopsieproben deutlich erhöht waren,
während es zu einem erheblichen Abfall von Faecalibacterium prausnitzii mit Verminderung der Buttersäureproduktion kam (Wang et al., 2014).
Bei Patienten mit Reizdarmsyndrom konnte durch die
Gabe von Bifidobacterium animalis DN173010 (Gujonnet et al., 2007) beziehungsweise Bifidobacterium bifidum
MIMBb75 (Guglielmetti et al., 2011) eine Verbesserung
von Lebensqualität, Blähungen und Verdauungsunregelmäßigkeiten erreicht werden.
Intestinale Dysbiosen erkennen und therapieren – Diagnostische Fortschritte durch metagenomische Stuhlanalyse
Dialister invisus
Zur Gattung Dialister gehören die Arten D. invisus, D.
micraerophilus, D. pneumosintes und D. propionicifaciens.
Es handelt sich um anaerobe gram-negative Keime.
D. invisus spielt eine wichtige Rolle im Bereich von Infektionen des Mundes wie Periodontitis oder ulcerativer
Gingivitis. Eine physiologische Bedeutung ist bisher
nicht bekannt (Morio et al., 2007).
Erfahrungen mit dem GA-Dysbiose Test haben gezeigt,
dass Dialister invisus bei Patienten mit Morbus Crohn
vermindert ist.
Faecalibacterium prausnitzii
Vorkommen und Bedeutung
Das zum Phylum Firmicutes gehörende Bakterium
Faecalibacterium prausnitzii ist einer der häufigeren
Keime im Darm des Menschen und trägt mit zirka 5 %
zur bakteriellen Gesamtzahl bei. F. prausnitzii wurde als
ein „zentraler Keim des menschlichen Mikrobioms mit
großem Einfluss auf den Stoffwechsel des Wirts und die
Erhaltung der Gesundheit“ (Li et al., 2008) beziehungsweise als „Probiotikum der Zukunft“ (Kahn et al., 2014)
bezeichnet.
F. prausnitzii gehört zu den wichtigsten Buttersäureproduzierenden Keimen im menschlichen Darm. Buttersäure stellt die Hauptenergiequelle der Epithelzellen der
Darmmukosa dar, wirkt anti-inflammatorisch und spielt
eine wesentliche Rolle bei der Aufrechterhaltung der
Inte­grität der Darmbarriere und reguliert damit die intestinale Permeabilität.
Mit zunehmendem Alter findet sich eine rückläufige
Entwicklung der Keimzahlen von F. prausnitzii (Miquel
et al., 2014).
Gut dokumentiert ist die anti-inflammatorische Wirkung
von F. prausnitzii (Sokol, 2008) einschließlich einer Inhibierung der NF-κB-Aktivierung, einer Verminderung der
IFN-γ-Produktion und einer vermehrten Bildung antiinflammatorischer Zytokine.
Krankheitsassoziierte Veränderungen
In einer polnischen Studie (Galecka et al., 2013) an Patienten mit Morbus Crohn wurde eine signifikante Verminderung des prozentualen Anteils und der absoluten
Zellzahl von F. prausnitzii gezeigt, korrelierend mit verminderten Buttersäure-Konzentrationen bei gleichzeitigem Anstieg der Essigsäure.
Auch in einer aktuellen Metaanalyse (Cao et al., 2014) auf
der Basis von elf Studien wurde eine Verminderung von
F. prausnitzii bei Patienten mit entzündlichen Darm­
erkrankungen gezeigt.
Eine Verminderung von F. prausnitzii ist assoziiert mit
einer erhöhten Rezidivhäufigkeit beim Morbus Crohn
(Sokol et al., 2008) und kann daher möglicherweise als
Prognosefaktor in der Verlaufskontrolle dienen.
Diagnostik
F. prausnitzii ist vermindert bei chronisch entzündlichen
Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, nicht selten assoziiert mit einem erhöhten Vorkommen von Ruminococcus gnavus.
13
Intestinale Dysbiosen erkennen und therapieren – Diagnostische Fortschritte durch metagenomische Stuhlanalyse
3 Die untersuchten Keime
Diätetische und therapeutische Ansatzpunkte
Eine Ernährungsweise, die reich an Ballaststoffen ist, korre­
liert mit einer höheren Häufigkeit von F. prausnitzii und höherer Buttersäureproduktion. Fruktane wie Inulin (Miquel
et al., 2014) erhöhen die Häufigkeit von F. prausnitzii.
Die Gabe von Probiotika wie z. B. Bifidobakterium longum BB536 führt zu einer vermehrten Häufigkeit von F.
prausnitzii. Generell gilt, dass Acetat-produzierende Bakterien wie Bifidobakterien und Lactobacillen F. prausnitzii stimulieren, da sie eine wichtige Energiequelle für
diesen Keim darstellen.
Lactobacillus
Vorkommen und Bedeutung
Unter dem Namen Lactobacillus wird eine Gattung von
gram-positiven, meist stäbchenförmigen Bakterien aus
der Familie der Lactobacillaceae zusammengefasst.
Lactobacillus gehört zu den Milchsäurebakterien, die
durch Gärung Milchsäure erzeugen. Die Milchsäuregärung wird in der Lebensmittelindustrie vor allem bei der
Herstellung von Milchprodukten wie Joghurt und Käse
benutzt. Die Vertreter der Gattung Lactobacillus bilden
keine einheitliche Gruppe. Homofermentative Arten produzieren aus Glucose durch Gärung praktisch ausschließlich Milchsäure, während heterofermentative Arten als
weiteres Endprodukt auch Ethanol und Kohlensäure
produzieren können. Zu den homofermentativen Arten
gehören z. B. L. acidophilus, L. alimentarius, L. casei, L.
delbrueckii, L. helveticus, L. plantarum und L. salivarius.
14
L. salivarius und L. ruminis zählen zur autochthonen
Darmflora des Menschen. Auch L. brevis, L. fermentum,
L. plantarum und L. rhamnosus können in Stuhlproben
nachgewiesen werden, kommen jedoch zum Teil nur passager vor.
Lactobacillus wird in zahlreichen Probiotika angewandt,
nicht selten auch als Kombinationspräparat zusammen
mit Bifidobakterien und ggf. weiteren Keimen.
Krankheitsassoziierte Veränderungen
Bei Patienten mit aktiver entzündlicher Darmerkrankung
(Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) wurden erhöhte
Keimzahlen für Lactobacillus und Bifidobakterium nachgewiesen (Wang et al., 2014). Wenn eine Erhöhung von
Lactobacillus im GA-Dysbiose Test nachgewiesen wurde,
sollten diese Probiotika bei Patienten mit akuter entzündlicher Darmerkrankung nur mit Vorsicht angewandt
werden.
Lactobacillus bulgaricus
Intestinale Dysbiosen erkennen und therapieren – Diagnostische Fortschritte durch metagenomische Stuhlanalyse
Ruminococcus albus/bromii
Diätetische und therapeutische Ansatzpunkte
Vorkommen und Bedeutung
a) Reizdarmsyndrom: Kontrollierte, doppelblinde und
randomisierte Studien liegen zu L. plantarium 299 V
(DSM 9843) vor, die eine statistisch signifikante
Reduktion von Schmerzen und Blähungen und eine
statistisch signifikante Verbesserung des RDSSymptomscores im Vergleich zu Placebo nachgewiesen haben (Ducrotte et al., 2012; Niedzielien et al.,
2001). Auch eine aktuelle Metaanalyse (Tiequn et
al., 2015) zeigt hoch signifikante positive Effekte
hinsichtlich der Behandlung des Reizdarmsyndroms
durch Lactobacillus bei Kindern und Erwachsenen.
Zur Klasse der Clostridia gehört Ruminococcus, eine
Gattung von Bakterien, die im Pansen und Dickdarm von
Wiederkäuern sowie auch im Dickdarm des Menschen
vorkommen. R. albus und R. bromii sind die wichtigsten
Bakterien zum Abbau nicht verdaulicher Kohlenhydrate
wie z. B. Zellulose. Nicht verdauliche Kohlenhydrate
sind eine wichtige Energiequelle für die Mikrobiota im
menschlichen Dickdarm. Mehrere Bakterien wie z. B.
auch Bacteroides spp. haben die Fähigkeit, Zellulose abzubauen, doch dürfte R. bromii der hierfür bedeutendste
Keim sein. Nach Freisetzung des Enzyms Zellulase wird
Zellulose abgebaut und es entsteht Glukose, die durch die
Bakterien als Energiequelle genutzt wird, wobei entstehende Stoffwechselprodukte wie kurzkettige Fettsäuren
der Energieversorgung der Darmmukosa dienen.
b) Infantile Koliken: Die Gabe von Probiotika auf
der Basis von L. reuteri (DSM 17938) verbesserte
signifikant Häufigkeit und Schweregrad von Koliken
bei Kindern (Chau et al., 2015).
c) Rheumatoide Arthritis: In einer randomisierten,
doppelblinden placebokontrollierten Studie wurde
der Einfluss von L. casei auf den klinischen Verlauf
bei Patienten mit rheumatoider Arthritis untersucht.
In der achtwöchigen Studie wurde ein signifikanter
Rückgang der Krankheitsaktivität im Vergleich
zur Placebogruppe festgestellt mit einem Rückgang
der Serum-Konzentrationen pro-inflammatorischer
Zytokine wie TNF-α und IL-6. Gleichzeitig wurde
IL-10, ein Zytokin des TH-2-Weges, abgesenkt
(Vaghef-Mehrabany et al., 2014).
d) Atopische Dermatitis: Mehrere Studien beschreiben
eine positive Beeinflussung der atopischen Dermatitis bei Kindern durch Gabe von L. acidophilus
beziehungsweise L. salivarius (Niccoli et al., 2014).
Krankheitsassoziierte Veränderungen
Erhöhte Konzentrationen von R. albus/R. bromii wurden
bei Patienten mit Reizdarmsyndrom beobachtet.
Patienten mit Morbus Crohn weisen im Vergleich zu ge­
sunden Kontrollen niedrige Konzentrationen von R. albus /
R. bromii auf (Mondot, et al., 2011).
Diätetische und therapeutische Ansatzpunkte
Zwischen den Konzentrationen von R. albus/R. bromii
und der Aufnahme nicht verdaubarer Kohlenhydrate
(Stärke) besteht ein enger Zusammenhang. Erhöhte Aufnahme von Ballaststoffen ist daher in der Regel mit hohen Konzentrationen dieses Keims assoziiert.
15
Intestinale Dysbiosen erkennen und therapieren – Diagnostische Fortschritte durch metagenomische Stuhlanalyse
3 Die untersuchten Keime
Ruminococcus gnavus
Vorkommen und Bedeutung
Es wird diskutiert, dass R. gnavus über seine Fähigkeit,
Muzine abzubauen, eine möglicherweise wichtige Rolle
bei der Aufrechterhaltung des Darm-assoziierten Immunsystems spielt.
R. gnavus kann jedoch ein ausgesprochener Problemkeim
sein und eine ganze Reihe von Fällen einer Bakteriämie
durch R. gnavus sind beschrieben (Hansen et al., 2013).
Krankheitsassoziierte Veränderungen
Bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, sowohl
bei Colitis ulcerosa als auch bei Morbus Crohn, wurde in
verschiedenen Studien ein erhöhtes Auftreten von Ruminococcus gnavus gefunden ( Joossens, 2011; Willing,
2010). Dies ist nicht selten assoziiert mit einer Verminderung von Faecalibacterium prausnitzii.
Shigella/Escherichia
Vorkommen und Bedeutung
Shigella und Escherichia coli gehören zur Familie der
Enterobacteriaceae.
Bei der Gattung Shigella handelt es sich um gram-negative Bakterien, die häufig fäkal-oral übertragen werden.
Sie sind medizinisch relevant als Erreger der Shigellosen
mit einer Infektionsrate von weltweit zirka 160 Millionen
Menschen pro Jahr. Durch eine Invasion in die Mukosa­
zellen zerstören Shigellen die Schleimhaut des distalen
Kolons, was sich in schmerzhaften Krämpfen und schleimig-blutigen Durchfällen äußert. Gleichzeitig produziert
insbesondere Shigella dysenteriae das Shigatoxin, was zu
schweren Intoxikationen mit hämolytischem Verlauf führen kann.
Escherichia coli hingegen ist normalerweise nicht pathogen, gehört zu den mengenmäßig häufigsten Keimen der
physiologischen Darmflora des Menschen und ist z. B. in
der Lage, Vitamin K zu produzieren. Im Stuhl befinden
16
sich typischerweise 108 bis 1010 koloniebildende Einheiten
pro Gramm Stuhl. Obwohl die meisten Stämme von E. coli
nicht pathogen sind, gibt es eine ganze Reihe von enteropathogenen (EPEC), enterotoxischen (ETEC), entero­
invasiven (EIEC) und enterohämorrhagischen (EHEC)
E. coli Stämmen. EPEC sind häufige Ursache für schwere
Durchfälle bei Kleinkindern, ETEC sind häufig Erreger
der Reisediarrhoe und bei EHEC kommt es zusätzlich
zur Produktion von Toxinen wie Shigatoxin und Vero­
toxin. Besonders kritisch ist die Entwicklung eines hämolytisch-urämischen Syndroms.
Krankheitsassoziierte Veränderungen
1. Diarrhoen: Schwere Diarrhoen durch entero­
pathogene E. coli Stämme. Besonders kritisch sind
enterohämorrhagische E. coli.
2. Chronisch entzündliche Darmerkrankungen:
So genannte adhärent-invasive E. coli (AIEC) spielen
offensichtlich eine wichtige Rolle bei chronisch
entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus
Crohn und Colitis ulcerosa. Sie sind in der Lage,
in intestinale Epithelzellen einzuwandern, wobei
eine Replikation in infizierten Makrophagen in der
Lamina propria möglich ist (Barnich et al., 2007).
3. Tumorerkrankungen: Einzelne Arbeiten disku­
tieren die Bedeutung pathogener E. coli Stämme
in der Pathogenese von colorectalen Carcinomen
(Bonnet et al., 2013).
E. coli
Intestinale Dysbiosen erkennen und therapieren – Diagnostische Fortschritte durch metagenomische Stuhlanalyse
Streptococcus sanguinis/
Streptococcus salivarius spp. thermophilus
Diätetische und therapeutische Ansatzpunkte
Vorkommen und Bedeutung
Der apathogene Stamm E. coli Nissle 1917 (Mutaflor®)
zählt zu den mit am besten untersuchten Probiotika. Er
wurde während des ersten Weltkrieges aus Stuhlproben
von Soldaten isoliert, die im Gegensatz zu ihren Kameraden keine schweren Durchfallerkrankungen entwickel­
ten. Der Stamm besitzt Adhesine für eine effektive Kolonisierung und limitiert das Anhaften und Eindringen von
pathogenen Bakterien in die Epithelzellen des Darms.
Ein weiterer apathogener Stamm ist E. coli DSM 17252
(Symbioflor® 2)
S. salivarius spp. thermophilus kommt in zahlreichen probiotischen Mischungen vor und ist ebenfalls in Molkereiprodukten wie z. B. Joghurt weit verbreitet.
Die Gabe solcher probiotischer Mischungen ist z. B. beim
Reizdarmsyndrom eine therapeutische Option (OrtizLucas, 2013). S. salivarius K12 hat im Tierversuch bei
Mäusen einen protektiven Effekt gegenüber einer Candidiasis (Ishijima, 2012).
S. thermophilus hat aufgrund seiner Fähigkeit zur Milchsäureproduktion im Tierversuch protektive Effekte gegen­
über Clostridium difficile (Kolling, 2012).
Auf der anderen Seite sind auch schwer verlaufende Bakte­
riämien durch S. sanguinis bekannt wie z. B. eine infektiöse
Endocarditis (Kadovaki, 2013).
4 Dysbiose und chronische Erkrankungen
Untersuchungen an tierexperimentellen Modellen haben
in den letzten Jahren enge Beziehungen zwischen einer
veränderten Mikrobiota (Dysbiose) und verschiedenen,
insbesondere chronisch entzündlichen Erkrankungen
nachgewiesen, die zu einem Teil auch in Humanstudien
bestätigt werden konnten. Dabei konnte gezeigt werden,
dass Epithelzellen und Immunzellen der Darmschleimhaut über ein vielfältiges Repertoire an Rezeptoren verfügen, die mit unterschiedlichsten bakteriellen Produkten
der Mikrobiota in Wechselwirkung treten können. Dazu
gehören beispielsweise G-Protein gekoppelte Rezeptoren,
die durch kurzkettige Fettsäuren wie Butyrat aktiviert
werden können. Weitere von der Mikrobiota gebildete
Produkte wie Peptidoglycane, Lipopolysaccharide, Flagellin, aber auch bakterielle RNA etc. können die entsprechenden Rezeptoren von Immun- und Epithel-Zellen der
Darmschleimhaut aktivieren.
Diese Veränderungen der Darmschleimhaut und die dabei
wiederum freigesetzten Folgeprodukte haben Rückwir­
kungen auf die qualitative und quantitative Zusammen­
setzung der Mikrobiota. Auf die mechanistischen Details
dieser vielfältigen Wechselwirkungen zwischen Mikrobiota und Immunsystem soll an dieser Stelle nicht eingegangen werden, da dies einen gesonderten Beitrag
erforderlich macht. Hier sollen in erster Linie die pathogenetischen Konsequenzen der Dysbiose im Vordergrund
stehen wie sie für entzündliche Darmerkrankungen, Aller­
gien, Adipositas, Diabetes,Tumorerkrankungen, aber auch
manche neuro-degenerative Erkrankungen bekannt sind.
17
Intestinale Dysbiosen erkennen und therapieren – Diagnostische Fortschritte durch metagenomische Stuhlanalyse
4 Dysbiose und chronische Erkrankungen
Dysbiose und entzündliche Darmerkrankungen
Die wesentlichen Erkenntnisse zur Pathogenese chronisch
entzündlicher Darmerkrankungen (IBD) wie Morbus Crohn
und Colitis ulcerosa stammen aus experimentellen ModellUntersuchungen an Mäusen. Interessant ist dabei zunächst
die Tatsache, dass keimfrei aufgezogene Mäuse eine höhere
Inzidenz an entzündlichen Darmerkrankungen zeigen als
Mäuse mit einer physiologischen (normobiotischen) Mikrobiota (Maslowski et al., 2009). Dies bedeutet, dass eine
physiologische Mikrobiota auf die Darmschleimhaut eine
protektive Wirkung gegen entzündliche Veränderungen
ausübt. Erst eine normobiotische bakterielle Kolonisation
des Darmes und die Vielzahl der darin enthaltenen Antigene veranlasst offensichtlich die Darmschleimhaut dazu,
einerseits eine effiziente Barriere gegen das Eindringen
pathogener Keime zu etablieren und andererseits die loka­
le Immunabwehr so zu gestalten, dass eine Rekoloni­sie­
rung einer dysbiotischen Mikrobiota durch apathogene,
kommensale Keime begünstigt wird.
Eine besonders wichtige Rolle spielt dabei die Kolonisierung mit Bakterien, die niedermolekulare Fettsäuren wie
Acetat, Propionat und Butyrat produzieren. Diese niedermolekularen Fettsäuren sind wichtige Energieträger für
den Stoffwechsel der Epithelzellen des Darmes und regulieren deren Proliferation und Differenzierung, sie beeinflussen die Genexpression und üben eine entzündungshemmende Wirkung auf die Darmschleimhaut aus.
Bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen ent­
hält die Mikrobiota regelmäßig sehr niedrige Anteile an
derartigen Bakterien (Frank et al., 2007).
Von Butyrat konnte gezeigt werden, dass es mit dem
Niacin-Rezeptor in Wechselwirkung tritt und über die
IL-18 Sekretion entzündungshemmend wirkt. Ebenso
kann Butyrat durch die Differenzierung CD4- und Foxp3positiver regulatorischer T-Zellen Immuntoleranz bewirken (Furusawa et al., 2013).
Eine weitere Rolle bei der anti-inflammatorischen Wirkung der kurzkettigen Fettsäuren könnte der durch
Bildung freier Radikale (ROS) vermittelten Aktivierung
des Inflammasoms zukommen, das die Integrität der
Schleimhaut-Barriere und den Erhalt der Schleim­haut
Homöostase begünstigt.
18
Darüber hinaus sind sowohl Butyrat als auch Acetat Inhibitoren der NF-κB Aktivierung und können auf diesem
Weg eine anti-inflammatorische Wirkung ausüben.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die engen
wechselseitigen Beziehungen zwischen einer dysbioti­schen
Mikrobiota und entzündlichen Darmerkrankungen durch
entsprechende Studien hinreichend belegt sind. Hieraus
ergeben sich auch präventive und therapeutische Ansatzpunkte, um durch strukturelle und funktionelle Modulation der dysbiotischen Mikrobiota die entzündlichen
Akti­vitäten zurückzudrängen oder ganz zu verhindern.
Dabei hat sich der GA-Dysbiose-Test als wertvolles Dia­
gnos­tikum z. B. für entzündliche Darmerkrankungen (IBD)
und das Reizdarm-Syndrom (IBS) etablieren lassen. Im
Vergleich zu gesunden Kontrollen zeigen Patienten mit
Reizdarmsyndrom gehäuft Dysbiosen, allerdings moderater Ausprägung, während sich bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa
und M. Crohn) in hoher Häufigkeit schwergradige Dysbiosen nachweisen lassen.
Intestinale Dysbiosen erkennen und therapieren – Diagnostische Fortschritte durch metagenomische Stuhlanalyse
Dysbiose und Darmkrebs
Von chronisch entzündlichen Prozessen, wie z. B. M.
Crohn oder Colitis ulcerosa ist bekannt, dass sie die Entstehung von Tumoren begünstigen. Dabei haben verschie­
dene Studien gezeigt, dass der dysbiotischen Mikrobiota
eine ursächliche Bedeutung zukommt (Sears et al., 2014).
Es wurden auch einzelne Bakterienstämme in der dysbio­
tischen Mikrobiota identifiziert, die das Auftreten von
Colon-Tumoren begünstigen, wie beispielsweise Fusobakterien (Kostic et al., 2013).
Ebenso konnte gezeigt werden, dass eine pränatale Modulation der mütterlichen Mikrobiota durch Lactobacillen
zu einer effektiven Prävention von Allergien bei Kindern
beitragen kann (Kalliomäki et al., 2001).
Eine wesentliche protektive Rolle bei der Entstehung und
Progression von Colon-Tumoren spielt das Inflammasom.
Defizite im Bereich des Inflammasoms begünstigen entzündliche Darmerkrankungen und die Entwicklung von
Colon-Tumoren. Onkogene Stämme von E. coli wurden
dabei als eine Ursache identifiziert (Arthur et al., 2012).
Die überwiegende Mehrzahl der Erkenntnisse über die
Beziehungen zwischen Allergien und der Mikrobiota
stammt aus tierexperimentellen Studien an Mäusen, bei
denen gezeigt werden konnte, dass die Keime der physio­
logischen Mikrobiota die Th2-Differenzierung abregu­
lieren. Ein wesentlicher Mechanismus der ToleranzErzeugung ist dabei, dass die durch die Mikroben aktivierten dendritischen Zellen der Darmschleimhaut IL-10
produzieren, das die Differenzierung CD4- und Foxp3positiver regulatorischer T-Zellen stimuliert und dadurch
Toleranz erzeugt.
Nicht selten kommt es im Gefolge der durch die dysbiotische Mikrobiota begünstigten Colitis und der Entwicklung von Colon Tumoren auch zu einer Beteiligung der
Leber etwa in der Form einer Fettleber mit dem Risiko
der Entwicklung von Lebertumoren.
Unter den Bedingungen einer dysbiotischen Mikrobiota
findet sich hingegen eine erhöhte Produktion der Th2
Zytokine und ein erhöhter Spiegel an Immunglobulin E
im Serum und es zeigen sich die typischen allergischen
Symptome (Hill et al., 2012).
Auch die mit einer dysbiotischen Mikrobiota verbundene
Bildung sekundärer Gallensäuren wie z. B. Desoxycholsäure kommt als Ursache für die Entstehung von Lebertumoren infrage (Yoshimoto et al., 2013). An dieser Stelle
sollte auch angemerkt werden, dass bei einer bestehenden
dysbiotischen Mikrobiota die Wirksamkeit einer Chemotherapie von Tumoren erheblich eingeschränkt sein
kann (Viaud et al., 2013).
Dysbiose und Allergien
Aus epidemiologischen Untersuchungen lässt sich zweifelsfrei ableiten, dass zwischen dem Auftreten von Aller­
gien und einer dysbiotischen Mikrobiota enge Zusammenhänge bestehen. Insbesondere konnte bei Kindern
mit allergischem Asthma eine Dominanz von Clostridium
difficile bei gleichzeitig verminderten Anteilen von Bifidobacterien in der Mikrobiota nachgewiesen werden
(Kalliomäki et al., 2001).
Dysbiose, Adipositas und Diabetes
Die grundlegenden Erkenntnisse über den Zusammenhang zwischen der intestinalen Mikrobiota und metabolischen Störungen wie Adipositas und Diabetes stammen
aus Untersuchungen an keimfrei aufgezogenen Mäusen,
die einen wesentlich geringeren Körperfett-Anteil aufweisen als konventionell gehaltene. Werden jedoch die
keimfrei aufgezogenen Versuchstiere in eine konventionelle Haltung überführt, so beobachtet man einen massiven Anstieg des Anteils an Körperfett, ohne dass sich an
der Nahrungsaufnahme oder der körperlichen Aktivität
etwas geändert hat. (Bäckhed et al., 2004).
Auch in Humanstudien konnte gezeigt werden, dass eine
dysbiotische Mikrobiota mit metabolischen Störungen
wie Adipositas und Diabetes korreliert sein kann. Insbesondere wurde über eine zu geringe Kolonisierung mit
19
Intestinale Dysbiosen erkennen und therapieren – Diagnostische Fortschritte durch metagenomische Stuhlanalyse
4 Dysbiose und chronische Erkrankungen
Bacteroidetes und eine Dominanz von Firmicutes-Stämmen berichtet, die sich nach Gewichtsabnahme wieder
normalisierte (Ley et al., 2006). In anderen Studien mit
teilweise unterschiedlicher Methodologie konnte dieser
Zusammenhang allerdings nicht bestätigt werden (Kelsen
et al., 2012).
Als ein wesentlicher Mechanismus des Zusammenhangs
zwischen Mikrobiota und Adipositas wurde die erhöhte
Freisetzung und Resorption von Monosacchariden aus
dem Darm nachgewiesen mit der Folge einer verstärkten
Lipogenese in der Leber und entsprechender Fetteinlagerung (Bäckhed et al., 2005).
Darüber hinaus konnte als ein weiterer Mechanismus
gezeigt werden, dass die mit der Adipositas einhergehende Mikrobiota in der Lage ist, die Fettverbrennung im
Muskelgewebe zu hemmen. Bei keimfrei aufgezogenen
Versuchstieren konnte hingegen eine erhöhte Fettverbrennung in der Muskulatur und eine erhöhte InsulinSensitivität nachgewiesen werden. Dem mit Fasten assoziierten Adipocyten-Faktor (FIAF) könnte bei dieser
durch die Mikrobiota vermittelten metabolischen Regulation eine Schlüsselrolle zukommen (Tilg et al., 2009).
Von Bedeutung ist auch die Tatsache, dass sich nach dem
Transfer der Mikrobiota von adipösen auf schlanke Versuchstiere bei diesen eine Adipositas entwickelte, was für
eine kausale Rolle der dysbiotischen Mikrobiota bei der
Entstehung einer Adipositas spricht (Turnbaugh et al.,
2006). Auch in Zwillings-Studien konnte der Zusammenhang bestätigt werden.
Der Zusammenhang zwischen Diabetes Typ 2 und Adi­
positas kann durch zahlreiche Studien als gesichert gelten,
wobei sowohl in Tierversuchen als auch bei Hu­man­studien
eine gesteigerte inflammatorische Aktivität nach­gewiesen
wurde. Dies steht im Zusammenhang mit erhöhten
Kon­zentrationen an zirkulierendem Lipopolysaccharid
(LPS), einem Bestandteil der Membran gram-negativer
Bakterien, sowohl bei diabetischen Versuchstieren als
auch bei Patienten mit Diabetes Typ 2.
Von LPS ist bekannt, dass es den Glukose-Stoffwechsel
beeinträchtigt, was im Zusammenhang mit einem Diabetes Typ 2 an eine Beteiligung der Mikrobiota denken lässt.
Mikrobiota und Typ 2Diabetes: Intestinale Mikrobiota
sowie Stoffwechsel- und
Immun-Funktionen des Wirts
stehen in enger Wechsel­wirkung und werden durch
weitere Faktoren beeinflusst
(nach Allin et al., 2015)
20
Intestinale Dysbiosen erkennen und therapieren – Diagnostische Fortschritte durch metagenomische Stuhlanalyse
Gleichzeitig wurde durch metagenomische Analysen nach­
gewiesen, dass Patienten mit Diabetes Typ 2 eine dys­
bio­tische Mikrobiota aufweisen (Qin et al., 2012). Ins­
besondere konnte gezeigt werden, dass zu geringe Anteile
von Bakterien wie z. B. Faecalibacterium spp., die entzün­
dungshemmendes Butyrat produzieren, in der dysbioti­
schen Mikrobiota der Diabetes Typ 2 Patienten vorhanden
sind (Karlson et al., 2013). Ein unmittelbarer Zusammenhang zwischen einer dysbiotischen Mikrobiota und
dem Auftreten einer Insulin-Resistenz konnte dadurch
nachgewiesen werden, dass nach der Transplantation der
Mikrobiota gesunder Spender bei den Empfängern die
Anteile Butyrat produzierender Bakterienstämme und
die Insulin Sensitivität gleichzeitig anstiegen (Vrieze et
al., 2012).
Auch für den Typ 1 Diabetes sind Zusammenhänge mit
einer dysbiotischen Mikrobiota nachgewiesen worden. Ins­
besondere die Diversität der Mikrobiota ist bei Patien­ten
mit Diabetes Typ 1 vermindert (Brown et al., 2011).
Dysbiose und ZNS
Zahllose Studien haben in den letzten Jahrzehnten die
Zusammenhänge zwischen dem enteralen Nervensys­
tem, dem enteralen Immunsystem und dem enteralen
Hormonsystem untersucht (Mayer, 2011). Erst durch den
Nachweis eines Zusammenhangs zwischen einer dysbio­
tischen Mikrobiota und dem Krankheitsbild Autismus
mittels Mikrobiom Sequenzierung wurde das Interesse
auf die Bedeutung einer dysbiotischen Mikrobiota für
weitere gestörte Funktionen des ZNS gelenkt (Mayer et
al, 2014). Ein erhebliches Problem bei der Untersuchung
der Wechselwirkungen zwischen Mikrobiota und ZNS
besteht darin, dass die für die Untersuchung der Mikrobiota etablierten sehr erfolgreichen tierexperimentellen
Modelle nur unzureichend für Untersuchungen des ZNS
herangezogen werden können. Dennoch lassen sich auch
hinsichtlich der ZNS Funktionen aus tierexperimentellen
Befunden wichtige Erkenntnisse gewinnen, wenn etwa
gezeigt werden kann, dass Mäuse mit einer dysbiotischen
Mikrobiota Heißhunger mit Polyphagie und Adipositas
entwickeln können (Vijay-Kumar et al, 2010).
Die Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse
und ihre wechselseitige Beeinflussung
Verhaltensstörungen
und psychische Einflüsse
(z. B. Stress) beeinflussen
die Darmfunktion und verändern Lebensraum und
Zusammensetzung der
intestinalen Mikrobiota
Veränderungen
der intestinalen
Mikrobiota beeinflussen
Darm- und
Hirnfunktionen
Nach neuesten vor allem tierexperimentellen Untersuchungen bestehen Zusammenhänge zwischen einer dysbiotischen Mikrobiota und Stress-Reaktionen, Angstzuständen sowie kognitiven Beeinträchtigungen (Moloney
et al., 2014; DePalma et al., 2014).
Es ist schon länger bekannt, dass bei keimfrei aufgezogenen Versuchstieren die Reaktionen der HypothalamusHypophysen-Nebennieren Stressachse verstärkt sind (Sudo
et al., 2004). Eine Kolonisierung mit Bifidobakterien reduziert die neuro-endokrinen Reaktionen, scheint aber
Angstzustände zu verstärken.
Bei entsprechenden Studien hat sich auch gezeigt, dass
bei keimfrei aufgezogenen Versuchstieren Beeinträchtigungen hinsichtlich der neuronalen Plastizität und kognitiver Funktionen vorliegen, die sich durch eine Normalisierung der Mikrobiota beheben lassen (Stilling et al., 2014).
Bisher stehen nur wenige Humanstudien zur Verfügung,
um die tierexperimentellen Befunde auch beim Menschen
zu verifizieren. Fortschritte wurden aber insbesondere
durch die gleichzeitige Untersuchung des ZNS mittels
funktioneller Kernspintomographie und der Mikrobiota
erzielt. So hat sich beispielsweise gezeigt, dass es unter einer durch Einnahme von Probiotika veränderten Mikrobiota zu einer reduzierten somatosensorischen Antwort
auf bestimmte Aufgaben kommt (Tillisch et al., 2013).
Es kann erwartet werden, dass im Rahmen des ‚American
Gut Project‘ weitere Querverbindungen zwischen neuroendokrinen Funktionen und einer veränderten Mikrobiota
aufgedeckt werden.
21
Intestinale Dysbiosen erkennen und therapieren – Diagnostische Fortschritte durch metagenomische Stuhlanalyse
5 Charakteristische Befundmuster
Auf Grund der mehrjährigen Erfahrungen mit dem GADysbiose Test konnten für eine ganze Reihe von Keimen
häufig vorkommende Veränderungen bei bestimmten Erkrankungen herausgearbeitet werden.
Gleichzeitig haben sich bei definierten Erkrankungen
bestimmte Keim-Konstellationen erkennen lassen, die
die gestörten Gleichgewichte innerhalb der intestinalen
Mikro­biota widerspiegeln können.
Diese Veränderungen sind in den beiden folgenden Tabellen zusammengestellt.
Häufig nachzuweisende Veränderungen bestimmter Keime
22
Keim
vermindert ↓
erhöht ↑
Akkermansia municiphila
Chronisch entzündliche Darm­
erkrankungen, metabolisches Syndrom,
Diabetes mellitus, Autismus
Ansteigendes Verhalten bei
Gewichtsreduktion
Alistipes
Chronisch entzündliche Darm­
erkrankungen, nicht-alkoholische
Fettleber
Pädiatrische Patienten mit Reizdarm­
syndrom und chronischen Bauch­
schmerzen
Bacteroides/Prevotella
Obstipation
–
Bacteroides fragilis
Chronisch entzündliche
Darmerkrankungen
–
Bifidobacterium
Inverse Korrelation mit Schmerzen
beim Reizdarmsyndrom
Aktive entzündliche
Darmerkrankung
Dialister invisus
Morbus Crohn
–
Faecalibacterium prausnitzii
Chronisch entzündliche
Darmerkrankungen
–
Firmicutes Bacilli
–
Chronisch entzündliche Darm­
erkrankungen, Diabetes Typ 2
Firmicutes Clostridia
Diabetes Typ 2,
Kinder mit Colitis ulcerosa
–
Lactobacillus
Verschiedene Allergien
Aktive entzündliche Darmerkrankung,
Reizdarmsyndrom
Proteobacteria
–
Aktive entzündliche Darmerkrankung
Ruminococcus albus/bromii
Morbus Crohn
Reizdarmsyndrom,
faserreiche Ernährung
Ruminococcus gnavus
–
Morbus Crohn
Shigella/Escherichia
–
Morbus Crohn
Streptococcus sanguinis/salivarius
–
–
Intestinale Dysbiosen erkennen und therapieren – Diagnostische Fortschritte durch metagenomische Stuhlanalyse
Häufig nachzuweisende Konstellationen im GA-Dysbiose-Test
Erkrankung
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen
(Colitis ulcerosa/M. Crohn)
Befundkonstellation
F. prausnitzii ↓ Firmicutes ↓
Bacteroidetes ↑ E. coli ↑ Proteobacteria ↑
im akuten Schub auch
Lactobacillus ↑ Bifidobacterium ↑
Reizdarmsyndrom
Bifidobacterium ↓ Lactobacillus ↑
Übergewicht
Bacteroidetes ↓ Bifidobacterium ↓ Firmicutes ↑
Metabolisches Syndrom/Typ 2 Diabetes
F. prausnitzii ↓ Proteobacteria ↑ E. coli ↑
Firmicutes/Bacteroides-Ratio ↑
Nicht-alkoholische Fettleber
Alistipes ↓ Prevotella ↓ Lactobacillus ↑
Escherichia ↑ Streptococcus ↑
Autismus
Firmicutes ↓ Bacteroidetes ↑ Proteobacteria ↑
Raucher
Firmicutes ↓ Bacteroidetes ↑
Quellen: eigene Daten sowie Allin et al., 2015; Walters et al., 2014; Wright et al., 2015
23
Intestinale Dysbiosen erkennen und therapieren – Diagnostische Fortschritte durch metagenomische Stuhlanalyse
6 Diätetische und therapeutische Ansatzpunkte
Interventionen in die Mikrobiota
Arzneimittel
Beim gesunden Menschen nehmen Alter, Geschlecht,
Genetik, Ernährung, Lebensbedingungen, Verhaltensweisen etc. Einfluss auf die Struktur und Funktion der
Mikrobiota. Ebenso kommt es unter verschiedensten
Krankheitszuständen und deren Therapien zu entsprechenden Veränderungen.
Den stärksten modulierenden Einfluss auf die Mikrobiota
üben sicherlich oral eingenommene Antibiotika aus, die
derzeit mit großer Häufigkeit und in großen Mengen appliziert werden. In den meisten Fällen sind dabei die antibiotischen Wirkungen auf die Mikrobiota als Nebenwirkungen einer aus anderen Indikationen durchgeführten
Antibiotika-Therapie zu sehen. Antibiotika werden aber
durchaus auch eingesetzt, um die Mikrobiota gezielt zu
verändern, wenn sich etwa pathogene Keime im Bereich
des Darmes etabliert haben. Seit langem bekannt ist auch
die Antibiotika-Therapie bei hepatisch ausgelösten Encephalopathien, wenn es der Leber nicht mehr gelingt,
neuro­toxische Produkte der Mikrobiota zu entgiften.
Eine Vielzahl exogener Faktoren ist also in der Lage,
strukturelle und funktionelle Veränderungen an der Mikro­
biota herbeizuführen. Ebenso ist es unter therapeutischen
Zielsetzungen möglich, durch entsprechende gezielte Interventionen in die Mikrobiota einzugreifen. Das Repertoire reicht dabei von Nahrungsmitteln (z. B. Präbiotika)
und Arzneimitteln (z. B. Antibiotika) bis zur Gabe von
Bakterienkulturen (z. B. Probiotika) und dem Transfer einer
gesamten allogenen Mikrobiota (z. B. Stuhltransplantation).
Begleitende Maßnahmen können Lebensstilmodifikation,
Ernährungsumstellung, Phytotherapeutika, Mikronährstoffe und auch psychotherapeutische Maßnahmen (z. B.
beim Reizdarmsyndrom) beinhalten.
24
Leider weisen derartige antibiotische Therapien in aller
Regel keine ausreichende Spezifität auf, sodass nicht nur
die pathogenen, sondern auch die kommensalen Keime
Intestinale Dysbiosen erkennen und therapieren – Diagnostische Fortschritte durch metagenomische Stuhlanalyse
der Mikrobiota getroffen werden. In vielen Fällen entwickelt sich daher nach einer antibiotischen Therapie eine
dysbiotische Mikrobiota, die durch entsprechende Maßnahmen wieder normalisiert werden muss. Hierzu können
Präbiotika, Probiotika oder auch der Transfer einer allogenen Mikrobiota beitragen.
Spiegels beitragen, als nachgewiesener und damit zulässiger ‚Health Claim‘. Generelle positive gesundheitliche Wirkungen wie sie für die unlöslichen Ballaststoffe
(Faser­stoffe) z. B. aus Hafer oder Roggen nachgewiesen
wurden, haben sich für die Präbiotika bzw. die löslichen
Ballaststoffe bisher nicht belegen lassen.
Für eine Vielzahl weiterer Arzneimittel ist mit Wechselwirkungen mit der intestinalen Mikrobiota zu rechnen.
Neben dem Präbiotika-Konzept, das auf positive Wirkungen löslicher Ballaststoffe setzt, sind auch Ernährungskonzepte entwickelt worden, die auf eine Eliminationsdiät,
d. h. den Ausschluss bestimmter Nahrungs-Bestandteile
setzen. Nach P. R. Gibson und S. J. Sheperd (2010) sollte
besonders auf fermentierbare Oligo-, Di- und Monosa­
ccharide sowie Polyole in der Nahrung verzichtet werden
(sog. FODMAP-Konzept). Dieses Konzept führt in den
Komplex der Nahrungsmittel-Unverträglichkeiten, der
im Rahmen dieser Broschüre nicht abgehandelt wird,
sondern im Labor Bayer einen eigenen diagnostischen
Schwerpunkt bildet.
Präbiotika
Das Präbiotika-Konzept wurde 1995 von Gibson et al.
eingeführt. Dieses Konzept beschreibt einen Eingriff in
die Zusammensetzung der Mikrobiota durch den geziel­
ten Verzehr unverdaulicher Nahrungsbestandteile. Damit
weicht die Definition der Präbiotika nicht wesentlich von
der Definition der löslichen Ballaststoffe ab. Bei Präbiotika
wie bei löslichen Ballaststoffen handelt es sich im Wesentlichen um Kohlenhydrat-Polymere die entweder in
der Nahrung auf natürliche Weise enthalten sind, durch
technologische Prozesse aus Nahrungsquellen angereichert sind oder synthetisch hergestellt werden. Typische
Vertreter der löslichen Ballaststoffe bzw. Präbiotika sind
Fruktane wie z. B. Inulin, Polyuronide wie z. B. Pektin,
Polydextrose, Raffinose, Xylose, Lactulose etc.
Wissenschaftlich nachgewiesen ist die Tatsache, dass
durch den Verzehr dieser Nahrungskomponenten die
Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota verändert
werden kann. In einigen Fällen wurden von der European
Food Safety Authority (EFSA) auch positive gesundheitliche Wirkungen anerkannt. So gilt die Aussage, dass die
Ballaststoffe bzw. Präbiotika beta-Glucan und Glucomannan zur Aufrechterhaltung eines normalen Cholesterin-
Diätetische Leitlinien hinsichtlich einer optimalen Mikro­
biota lassen sich aus den teilweise extrem unterschiedlichen Ernährungsempfehlungen in den verschiedenen
Ländern derzeit nicht herleiten. Auch über den Einfluss
bestimmter Formen der Ernährung, wie z. B. Vegetarismus, fehlen entsprechende kontrollierte Studien.
Probiotika
Probiotika sind lebensfähige Mikroorganismen, die nach
oraler Aufnahme einen gesundheitsfördernden Einfluss
auf den Wirtsorganismus haben können (Salminen et al.,
1998). Probiotika kommen als Zusatzstoffe in Lebensmitteln (probiotischer Joghurt oder andere angereicherte
Lebensmittel) zur Anwendung sowie in Nahrungsergänzungsmitteln bzw. ergänzenden bilanzierten Diäten. Spezifische klinische Indikationen sind den als Arzneimitteln
zugelassenen Probiotika vorbehalten.
25
Intestinale Dysbiosen erkennen und therapieren – Diagnostische Fortschritte durch metagenomische Stuhlanalyse
6 Diätetische und therapeutische Ansatzpunkte
Probiotika können vielfältige positive Wirkungen ausüben
wie
1. Antagonistische Wirkungen gegenüber
pathogenen Keimen
–– Aufrechterhaltung der Kolonisationsresistenz
–– Adhäsionskonkurrenz zu pathogenen Keimen
am Darmepithel
–– Produktion antimikrobieller Substanzen,
wie Defensine und Bakteriozine
–– Toxin-Inaktivierung
2. Regulative und immunmodulatorische
Wirkungen
–– Stabilisierung der Barrierefunktion durch
Ab­regulierung von Signalstoffen wie Zonulin
–– Verbesserung der Biofilmbildung
–– Beeinflussung der Motilität
–– Verbesserung der intestinalen Immunfunktion
durch Anregung der sIgA-Bildung
–– anti-inflammatorische Wirkungen, Abregulation
von pro-inflammatorischen Signalmolekülen
wie NF-κB
–– „Crosstalk“, also Kommunikation mit Keimen
der intestinalen Mikrobiota durch Austausch
von Sig­nalstoffen, damit Stabilisierung der intestinalen Mikrobiota
In den handelsüblichen Produkten kommen vorwiegend
die nachfolgend aufgeführten Keime vor (ohne Anspruch
auf Vollständigkeit):
1. Lactobacillen, wie L. acidophilus, L. delbrueckii
subsp. bulgaricus, L. paracasei subsp. paracasei,
L. plantarum, L. rhamnosus, L. reuteri
2. Bifidobacterien wie B. animalis subsp. lactis,
B. bifidum, B. breve, B. infantum, B. longum
3. Streptococcus, wie S. salivarius subsp. thermophilus
4. Escherichia coli, wie E. coli Nissle 1917 oder E. coli
DSM 17252
5. Saccharomyces boulardii
26
Bei vielen der als Nahrungsergänzungsmittel im Handel
befindlichen Probiotika handelt es sich um Kombinationen,
insbesondere von Lactobacillen und Bifidobacterien.
Zur Sicherheit von Probiotika: Eine umfangreiche Über­
sichtsarbeit auf der Basis von 622 Studien (Hempel et
al., 2011) beschreibt keine statistisch signifikante Erhöhung von Nebenwirkungen bei der Gabe von Probio­tika
im Vergleich zu Kontrollgruppen. Bei chronisch schwerkranken Patienten sowie bei Patienten unter Immun­
suppression wurden jedoch in Einzelfällen schwere Nebenwirkungen wie z. B. Bakteriämien und Fungämien
beschrieben (Didari et al., 2014).
Bei der Abhandlung der einzelnen Keime haben wir bereits
auf eine ganze Reihe von klinischen Ansatzpunkten für
den Einsatz von Probiotika hingewiesen. Einige wichtige
klinische Indikationen können nachfolgend zusammengefasst werden:
1. Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen:
Positive Wirkungen von Lactobacillen und Bifidobacterien vor allem bei Colitis ulcerosa, weniger bei
M. Crohn bei insgesamt uneinheitlicher Studienlage
(Saez-Lara et al., 2015).
2. Antibiotika-induzierte Diarrhöen: Statistisch
sig­nifikante Reduktion der Diarrhöen um ca. 40 %.
Studien meist mit Lactobacillen (Hempel et al., 2012),
aber auch günstige Ergebnisse mit S. boulardii.
3. Infektiöse Diarrhöe: Reduktion von Diarrhöen und
Stuhlfrequenz durch Lactobacillen und S. boulardii
(Applegate et al., 2013).
4. Reizdarmsyndrom: Positive Studienergebnisse mit
verbessertem Allgemeinbefinden sowie Reduktion
von Schmerzen, Blähungen und Stuhlhäufigkeit
liegen für Lactobacillen und Bifidobacterien vor
(Ducrotte et al., 2012; Guglielmetti et al., 2011)
Intestinale Dysbiosen erkennen und therapieren – Diagnostische Fortschritte durch metagenomische Stuhlanalyse
Transfer allogener fäkaler Mikrobiota
Über eine durch Einläufe zugeführte allogene fäkale
Mikro­biota zur Behandlung einer Enterocolitis wurde
bereits 1958 berichtet (Eiseman et al., 1958). Im Jahr 1981
wurde auch der Transfer allogener fäkaler Mikrobiota
mittels Jejunal-Sonde zur Wiederherstellung einer homöostatischen Mikrobiota nach Enterocolitis beschrieben
(Bowden et al., 1981).
Verbesserung des RDS-Symptom-Score unter B. bifidum im
Vergleich zu Placebo (aus Guglielmetti et al. 2011)
5. Helicobacter pylori: Adjuvante Gabe von Probiotika
bei der Eradikationstherapie vermindert Neben­
wirkungen der Antibiotika-Behandlung und zeigt
eine Tendenz zu höheren Eradikationsraten
(Ruggiero, 2014).
6. Infektionen der oberen Luftwege: Auf der Basis
von 13 randomisierten kontrollierten Studien konnte
eine statistisch hoch signifikante Überlegenheit von
Probiotika gegenüber Placebo bei der Verhütung
von Infektionen der oberen Luftwege mit geringerer
Häufung von Antibiotika-Therapien und verminderten Fehlzeiten gezeigt werden ( Hao et al., 2011).
Fazit für die Praxis
Durch die Untersuchungen von Rohlke et al. (2010) sowie
Yoon et al. (2010) wurde der Transfer allogener fäkaler
Mikrobiota mittels Colonoskopie speziell zur erfolgreichen Behandlung von rezidivierenden und therapierefraktären Infektionen mit Clostridium difficile etabliert.
Auch in Deutschland wird die Stuhltransplantation zur
Behandlung der durch Clostridium difficile verursachten rezidivierenden Enterocolitis erfolgreich angewandt
(Kleger et al., 2013).
Konstantinov et al. (2013) weisen darauf hin, dass es nach
Stuhltransplantation auch zu einer Vermehrung der mit
entzündlichen Veränderungen der Darmschleimhaut assoziierten Bakterien kommen kann. Hieraus wird ersichtlich, wie wichtig eine sorgfältige Spenderauswahl und ein
umfassendes Screening der gespendeten Mikrobiota ist.
Inzwischen hat sich die Stuhltransplantation auch bei einer anderen Indikation als effektiv erwiesen. So konnten
Vrieze et al. (2012) zeigen, dass der Transfer von allogener
fäkaler Mikrobiota von schlanken Spendern auf Patienten
mit metabolischem Syndrom nach sechs Wochen zu
einem Anstieg Butyrat-produzierender Darmbakterien
und einer signifikanten Erhöhung der Insulin-Sensitivität
führt.
Man darf gespannt sein, bei welchen Indikationen eine
Stuhltransplantation in der Zukunft noch erfolgreich angewandt werden wird.
Anzustreben ist eine individuell optimierte probiotische
Therapie auf der Basis einer metagenomischen Untersuchung der intestinalen Mikrobiota. Eine unkontrollierte
Gabe von Probiotika kann auch unerwünschte Wirkungen nach sich ziehen. Dies konnte z. B. gezeigt werden für die Gabe von L. rhamnosus bei Patienten mit
einer Erhöhung von A. muciniphila in der metagenomischen Stuhlanalyse.
27
Intestinale Dysbiosen erkennen und therapieren – Diagnostische Fortschritte durch metagenomische Stuhlanalyse
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Impressum
Intestinale Dysbiosen erkennen und therapieren –
Diagnostische Fortschritte durch metagenomische
Stuhlanalyse
Autoren:
Dr. rer. nat. Wolfgang Bayer,
Prof. Dr. Dr. med. Karlheinz Schmid
© 2015 synlab Services GmbH
Herausgeber:
Laboratorium für spektralanalytische
und biologische Untersuchungen Dr. Bayer
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Bildnachweise:
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