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Palladium-‐katalysierte Kupplungen
JOHANNES GUTENBERG UNIVERSITÄT MAINZ Palladium-‐katalysierte Kupplungen: 1. Palladium-‐katalysierte Alkenylierung von Enolaten 2. Neue Entwicklungen in der Buchwald-‐Hartwig-‐Aminierung T. Ankner, C. C. Cosner, P. Helquist, Chem. Eur. J. 2013, 19, S. 1858 -‐ 1871. R. J. Lundgren, M. StradioZo, Aldrichimica Acta 2012, 45, S 59 -‐ 65. Seminar über aktuelle Probleme der Organischen und Bioorganischen Chemie Björn Palitzsch 08. Mai. 2013 1 JOHANNES GUTENBERG UNIVERSITÄT MAINZ Einleitung Palladium-‐katalysierte Kreuzkupplungen zur Knüpfung von C-‐C-‐Bindungen sind fundamental wichEge ReakEonen in der Organischen Chemie è Die kataly^sche Wirkung beruht auf der Fähigkeit von Übergangsmetallkomplexen zur: • oxida^ven Addi^on • Transmetallierung • reduk^ven Eliminierung è Nobelpreis für Chemie im Jahr 2010: Richard F. Heck, Ei-‐ichi Negishi, und Akira Suzuki E. Negishi A. Suzuki R. F. Heck 2 Einleitung JOHANNES GUTENBERG UNIVERSITÄT MAINZ Allgemeiner Mechanismus einer Kreuzkupplung • Negishi-‐Kupplung: Alkenylierung bzw. Arylierung von Arylen durch Organo-‐
zinkverbindungen: R−Zn−X • Suzuki-‐Kupplung: Alkenylierung und v.a. Arylierung von Halogenarylen durch Organoborverbindungen im Basischen: • SElle-‐Kupplung: Alkenylierung bzw. Arylierung von Halogenarylen und -‐alkenen durch Organozinnverbindungen: R−SnBu3 • Sonogashira-‐Kupplung: Kupplung von Aryl-‐
halogeniden mit endständigen Alkinen, die in einem seperaten Katalysezyklus zu Kupferacetyliden umgesetzt werden: 3 JOHANNES GUTENBERG UNIVERSITÄT MAINZ Einleitung Mechanismus Heck-‐ReakEon 4 Einleitung JOHANNES GUTENBERG UNIVERSITÄT MAINZ Das katalyEsche Zentrum: Palladium • Edelmetall aus der 10. Hauptgruppe • Elektronenkonfigura^on: [Kr] 4d10 5s0 • Wich^gste Oxida^onsstufen: 0, II, IV • Palladium(0)-‐komplexe sind obwohl sie die 18 e-‐-‐Regel erfüllen meist instabil. • Stabiler sind die quadra^schen Palladium(II)-‐komplexe mit 16 Elektronen. 5 Einleitung JOHANNES GUTENBERG UNIVERSITÄT MAINZ Voraussetzungen für die Katalyse: • Metallzentrum muss oxidierbar sein. • Beide Oxida^onsstufen müssen stabil sein. • Der Ausgangskomplex muss über freie Koordina^onsstellen verfügen. Präkatalysatoren: • Da Palladium(0)-‐komplexe rel. instabil sind wird für die Katalyse notwendige Pd(0)-‐
Spezies oo in situ durch Reduk^on von Pd(II)-‐Salzen mit Aminen oder Phosphinen erzeugt. • Pd(II)-‐Präkatalysatoren: Pd(OAc)2, PdCl2, PdCl2(PPh3)2, [Pd(P(o-‐Tol)3]2Cl2 6 Einleitung JOHANNES GUTENBERG UNIVERSITÄT MAINZ Liganden für Palladium-‐katalysierte ReakEonen: • Donorliganden sollten den höheren Oxida^onszustand stabilisieren. • Beeinflussen den Verlauf von Reak^onen entscheidend durch ihre Sterik. • Chirale Elemente steuern enan^oselek^ve Reak^onen 7 Palladium-‐ und Nickel-‐katalysierte Alkenylierung von Enolaten JOHANNES GUTENBERG UNIVERSITÄT MAINZ Bei der ReakEonen von Enolaten/Enolderivaten mit Halogenalkenen entsehen β,γ-‐
ungesäUgte Carbonylverbindungen: è Sowohl intra-‐, als auch intermolekular è Auch enan^oselek^ve Varianten è Oo entscheidender SchlüsselschriZ bei der Synthese von biologisch wirksamen Naturstoffen Tobias Ankner, Casey C. Cosner, Paul Helquist, Chem. Eur. J. 2013, 19, S. 1858 -‐ 1871. 8 Palladium-‐ und Nickel-‐katalysierte Alkenylierung von Enolaten JOHANNES GUTENBERG UNIVERSITÄT MAINZ Genereller Mechanismus: reduk^ve Eliminierung oxida^ve Addi^on Subs^tu^on des Liganden D. A. Culkin, J. F, Hartwig, Acc. Chem. Res. 2003, 36, S. 234 -‐ 245. 9 Palladium-‐ und Nickel-‐katalysierte Alkenylierung von Enolaten JOHANNES GUTENBERG UNIVERSITÄT MAINZ 1973: Erste intramolekulare Kupplung eines Enolats mit einem Aryliodid durch Nickel(0)-‐
katalyse (Cytosta^kum) Kopfeibe (Cephalotaxus harringtoniana) M. F. Semmelhack, R. D. Stauffer, T. D. Rogerson, Tet. Le<. 1973, 14, S. 4519 -‐ 4522. 10 Palladium-‐ und Nickel-‐katalysierte Alkenylierung von Enolaten JOHANNES GUTENBERG UNIVERSITÄT MAINZ 1977: Erste intermolekulare Alkenylierung eines Lithiumesterenolats è Erstmals keine äquimolaren Menge an Katalysator nö^g. è 350% Umsatz bezüglich des Katalysators. è Stereospezifische Umsetzung bezüglich der E/Z-‐Konfigura^on des Alkens. è Umsatz von Ketonen mit dieser Methode nicht möglich. A. A. Millard, M. W. Rathke, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, S. 4833 -‐ 4835. 11 Palladium-‐ und Nickel-‐katalysierte Alkenylierung von Enolaten JOHANNES GUTENBERG UNIVERSITÄT MAINZ Intramolekulare Palladium-‐katalysierte Alkenylierungen Annellierung nach Piers E. Piers, P. C. Marais, J. Org. Chem. 1990, 55, S. 3454 -‐ 3455. 12 Palladium-‐ und Nickel-‐katalysierte Alkenylierung von Enolaten JOHANNES GUTENBERG UNIVERSITÄT MAINZ Anwendung der Annellierung in der Naturstoffsynthese: Crinipellin B antibiotische Wirkung
Zitzen-‐Haarschwindling (Crinipellis sCpitaria) Edward Piers, Johanne Renaud, J. Org. Chem. 1993, 58, S. 11 -‐ 13. 13 Palladium-‐ und Nickel-‐katalysierte Alkenylierung von Enolaten JOHANNES GUTENBERG UNIVERSITÄT MAINZ Beispiele zum Au]au von verbrückten Kohlenstoffgerüsten in der Naturstoffsynthese: T. Yoshimitsu, S. Nojima, M. Hashimoto, T. Tanaka, Org. Le<. 2011, 36, S. 3698 -‐ 3701. M. Utsugi, Y. Kamada, M. Nakada, Tetrahedron. Le<. 2008, 49, S. 4754 -‐ 4757. H. Shigehisa et. al., Tetrahedron Le<ers, 2008, 49, S. 3983-‐3986. 14 Palladium-‐ und Nickel-‐katalysierte Alkenylierung von Enolaten JOHANNES GUTENBERG UNIVERSITÄT MAINZ Synthese von SEcksto^eterozyklen: Umsetzung von Cyclohexanon-‐Derivaten zu Azabicyclo-‐[3.3.1]nonanen X R1 R2 R3 Katalysator [mol Äq.] Base [mol Äq.] T [°C] t [h] Ausbeute [%] 1 Br Bn H H 0,2 1,5 KOtBu 66 0,5 40 2 I Bn H H 0,2 1,5 KOtBu 66 0,5 55 3 I Bn H H 0,2 1,5 KOtBu RT 24 42 4 I Bn H H 0,05 2,5 KOPh 66 3 92 5 Br CH(CH3)Ph H H 0,2 1,5 KOtBu 66 0,5 24 6 I Bn H H 0,2 1,5 KOtBu 66 0,5 75 7 I Bn H CH3 0,2 1,5 KOtBu 66 0,75 41 8 I Bn H CH3 0,05 2,5 KOPh 66 2,5 82 9 I Bn CH3 CH3 0,2 1,75 KOtBu 66 1 74 J. Bonjoch, F. Diaba, G. Puigbó, D. Solé., Adv. Tetrahedron. Le<. 2003, 44, S. 8387-‐8390. 15 Palladium-‐ und Nickel-‐katalysierte Alkenylierung von Enolaten JOHANNES GUTENBERG UNIVERSITÄT MAINZ Vorversuche zur Synthese von FR901483 FR901483 • Isoliert aus dem Kulturüberstand des Pilzes Cladobotryum sp. • Potentes Immunsuppressivum. D. Solé., X. Urbaneja, J. Bonjoch, Tetrahedron Le<, 2003, 44, S. 8387-‐8390. A. Asari, P. Angelov, J. M. Auty, C. J. Hayes, Tetrahedron Le<. 2007, 48, S. 2631-‐2634. 16 Palladium-‐ und Nickel-‐katalysierte Alkenylierung von Enolaten JOHANNES GUTENBERG UNIVERSITÄT MAINZ Intermolekulare Pd-‐katalysierte Alkenylierungen von Enolaten 1984: Reak^onen von intermediär gebildeten Zinnenolaten mit Halogenalkenen M. Kosugi, I. Hagiwara, T. Sumiya, T. Migita, Bull. Chem. Soc. Japan, 1984, 57, S. 242-‐246. 17 Palladium-‐ und Nickel-‐katalysierte Alkenylierung von Enolaten JOHANNES GUTENBERG UNIVERSITÄT MAINZ Synthese einer BryostaEnuntereinheit • Moduliert die Ak^vität der Proteinkinase C • Inhibiert die Angiogenese und das Zellwachstum Moos^erchen (Bugula neriCna) P. Almendros, A. Rae, E. J. Thomas, Tetrahedron Le<. 2000, 41, S. 9565-‐9568. A. E. Trindade-‐Silva, G. E. Lim-‐Fong, K. H. Sharp, M. G. Haygood, Curr. Op. Biotech 2010, 21, S. 834-‐842. 18 Palladium-‐ und Nickel-‐katalysierte Alkenylierung von Enolaten JOHANNES GUTENBERG UNIVERSITÄT MAINZ EnanEoselekEve intermolekulare Pd-‐katalysierte Alkenylierung von Enolaten (R)-‐KenPhos 95% 90% ee (R,RP) 96% 89% ee (R,SP) 91% 34% ee è Nur wenn das zusätzliche Stereozentrum am Phosphor die gleiche Konfigura^on aufweist bleibt die Enan^oselek^vität der Reak^on erhalten. T. Hamada, S. L. Buchwald, Org. Le<. 2002, 4, S. 999-‐1001. 19 Palladium-‐ und Nickel-‐katalysierte Alkenylierung von Enolaten JOHANNES GUTENBERG UNIVERSITÄT MAINZ EnanEoselekEve intermolekulare Pd-‐katalysierte Alkenylierung è Das zusätzliche Chiralitätszentrum verbessert die Enan^oselek^vität der Reak^on. A. M. Taylor, R. A. Altman, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, S. 9900-‐9901. 20 JOHANNES GUTENBERG UNIVERSITÄT MAINZ Buchwald-‐Hartwig-‐Aminierung Direkte Umsetzung von Aminen mit Arylbromiden zu Arylaminen: è Unabhängig voneinander beschrieben von Buchwald und Hartwig im Jahr 1995. è Zuvor war die Aminierung nur über intermediäre Aminostannane bzw. Aminoborane durchführbar. Stephen L. Buchwald (links) John F. Hartwig (rechts) A. S. Guram, R. A. Rennels, S. L. Buchwald, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1995, 34, S. 1348-‐1350. J. Louie, J. F. Hartwig, Tetrahedron Le<. 1995, 36, S. 3609-‐3612. 21 JOHANNES GUTENBERG UNIVERSITÄT MAINZ Buchwald-‐Hartwig-‐Aminierung Mechanismus reduk^ve Eliminierung oxida^ve Addi^on reduk^ve Eliminierung β-‐Hydrid-‐ eliminierung Deprotonierung Anlagerung des Amins A. S. Guram, R. A. Rennels, S. L. Buchwald, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1995, 34, S. 1348-‐1350. D. S. Surry, S. L. Buchwald, Chem. Sci. 2011, 2, S. 27-‐50. 22 Buchwald-‐Hartwig-‐Aminierung JOHANNES GUTENBERG UNIVERSITÄT MAINZ SelekEve Monoarylierung von Ammoniak Mo^va^on: -‐ Ammoniak ist eine billige Grundstoffchemikalie -‐ Primäre Arylamine sind wich^ge Edukte bei der Herstellung von Arzneistoffen, Farben, Pigmenten und Gummi. Probleme bei der kataly^schen Umsetzung von Ammoniak: -‐ Austausch der Liganden am Katalysator durch Ammoniak -‐ Die reduk^ve Eliminierung von Ar−Pd−NH2 verläuo sehr langsam (Ausbildung von komplexen verbrückten Strukturen). -‐ Unkontrollierte Mehrfacharylierung, da das monoarylierte Produkt reak^ver ist. Q. Shen, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, S. 10028-‐10029. 23 Buchwald-‐Hartwig-‐Aminierung JOHANNES GUTENBERG UNIVERSITÄT MAINZ Verbessertes Protokoll: Präkatalysator [Pd(P(o-‐Tol)3)2], Ammoniak in 1,4-‐Dioxan è Der Katalysator ermöglicht auch die Umsetzung von Chloriden, Iodiden und Tosylaten. è Tolerierung von basenlabilen Gruppen im Substrat. è Ammoniak gelöst in 1,4-‐Dioxan G. D. Vo, J. F. Hartwig. , J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, S. 11049-‐11061. 24 Buchwald-‐Hartwig-‐Aminierung JOHANNES GUTENBERG UNIVERSITÄT MAINZ Synthese von Indolen durch Pd-‐katalysierte Kreuzkupplungen mit Ammoniak: è An die Pd-‐katalysierte Kreuzkupplung von Ammoniak schließt sich direkt die Basen-‐vermiZelte Cyclisierung zum Indol an. P. G. Alsabeh, R. J. Lundgren, L. E. Longobardi, M.StradioZo, Chem. Comm. 2011, 47, S. 6936-‐6938. A. L. Rodriguez, C. Koradfin, W. Dohle, P. Knochel, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2000, 39, S. 2488-‐2490. 25 Buchwald-‐Hartwig-‐Aminierung JOHANNES GUTENBERG UNIVERSITÄT MAINZ Direkte Synthese von Dibenzodiazepinen durch Pd-‐katalysierte Kreuzkupplungen mit Ammoniak: Nicht beobachtet! D. Tsvelikhovsky, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, S. 14228-‐14231. 26 Buchwald-‐Hartwig-‐Aminierung JOHANNES GUTENBERG UNIVERSITÄT MAINZ ChemoselekEve Arylierung von Substraten mit mehreren Amingruppen: è Durch die zusätzliche Koordina^onsstelle am Ligand reagiert das sterisch weniger anspruchsvolle Amin bevorzugt! B. J. Tardiff, R. McDonald, M. J. Ferguson, M. StradioZo, J. Org. Chem. 2012, 77, S. 1056-‐1071. 27 Buchwald-‐Hartwig-‐Aminierung JOHANNES GUTENBERG UNIVERSITÄT MAINZ ChemoselekEve Arylierung von Substraten mit mehreren Amingruppen: B. J. Tardiff, R. McDonald, M. J. Ferguson, M. StradioZo, J. Org. Chem. 2012, 77, S. 1056-‐1071. 28 JOHANNES GUTENBERG UNIVERSITÄT MAINZ •
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Zusammenfassung Palladium-‐katalysierte Reak^onen bieten vielfäl^ge Möglichkeiten zum Au{au von Kohlenstoffgerüsten. Die Alkenylierung von Enolaten eignet sich zum Au{au von verbrückten Kohlenstoffgerüsten und S^cksto|eterozyklen. Die Buchwald-‐Hartwig Aminierung ist eine zuverlässige Methode zur Aminierung von Arylhalogeniden. Sie kann auch zur Synthese von S^cksto|eterozyklen genutzt werden. Ammoniak kann als güns^ge S^ckstoffquelle zur Monoarylierung genutzt werden. Substrate mit mehreren Amingruppen können selek^v umgesetzt werden. Vielen Dank für die Aufmerksamkeit! 29
