CiCa-CVVHD

Citratantikoagulation bei kontinuierlicher
Nierenersatztherapie –
CiCa-CVVHD
Torsten Slowinski
Klinik für Nephrologie
Charité Campus Mitte
3
Citrat-Antikoagulation/ Gerinnungskaskade
Citrat
Citrat
Citrat
Ca
Ca Citrat
Ca
Citrat
Ca
4
Na-Citrat
Trinatriumcitrat
50% Ca-Citrat infundiert
50% Ca-Citrat eliminiert
Na-Citrat
5
Na-Citrat
• Citrat wird über den Citratzyklus zu
Bikarbonat metabolisiert
• Bikarbonat ist ein Puffer
• Bei AKI in der Regel metabolische Azidose
• Zufuhr von Bikarbonat prinzipiell sinnvoll
und notwendig
6
Anforderung an das Dialysat
[mmol/l]
Standard
Citrate
CiCa K2
2
2
Sodium
140
133
Chloride
112
116.5
Magnesium
0.5
0.75
Calcium
1.5
0
Null wegen Antikoagulation
Bicarbonate
35
20
Reduziert wegen BIC aus infundiertem Citrat
Glucose [g/L]
1
1
Potassium
Reduziert wegen Tri-Natrium-Citrat
Erhöht wegen Chelatierung von Mg an Citrat
7
Citrat-CVVHD
Warum Calciumsubstitution ?
CiCa Dialysat
Calcium
~50% Ca-Citrat eliminiert
Citrat
Nicht wegen der Gerinnung !
8
Post-Filter ionisiertes Calcium
Calatzis et al., Nephron (2001)
James et al., JCVA (2004)
bei systemischen iCa (1,1 mmol/l) benötigt man 4 mmol Citrat pro Liter Blut
um den post-filter iCa Zielbereich von kleiner 0,35 mmol/l zu erreichen.
9
Citratantikoagulation bei CVVH
Filterlaufzeiten vs. Nadroparin
97 Patienten mit Citrat, 103 mit Fraxiparin
Postdilution-CVVH, Umsatz 4 Liter
- Citrat 3 mmol pro L Blutfluß, keine post-filter iCa Mesung
- Fraxiparin ~3000 Bolus, ~400 IE pro Stunde
Oudemans-van Straaten et al., Crit Care Med (Feb 2009)
10
Post-Filter ionisiertes Calcium
Calatzis et al., Nephron (2001)
James et al., JCVA (2004)
bei systemischen iCa (1,1 mmol/l) benötigt man 4 mmol Citrat pro Liter Blut
um den post-filter iCa Zielbereich von kleiner 0,35 mmol/l zu erreichen.
Protokoll zur regionalen Citratantikoagulation
bei CVVHD
Ca++
Ca-Lösung (91 mmol/l)
• Beginn der Behandlung
mit ca. 1,7 mmol/L Dialysat
• Eingestellt entsprechend
systemischem ionisierten Ca
Na-Citrat
4%
• Beginn der
Behandlung
mit 100 ml/min
Blutfluss
Dialysierflüssigkeit
F
i
l
t
e
r
Ci-Ca Dialysate K2
• Beginn der Behandlung
mit 2.000 ml/h Fluss
• Angepasst entsprechend
dem metabolischen
Säure-Basen Status
Na3Citrat-Lösung 4%
Dialysat
• Beginn der Behandlung
~ 4 mmol/l Blut
• Eingestellt entsprechend
post-Filter ionisiertem Ca
• Angestrebt wird ein iCa
post-Filter von 0.25 - 0.35 mmol/l
12
Regionale Citrat-Antikoagulation
Citrat- und Calcium-Dosis
13
14
Gewichtsadaptiertes Protokoll
Filterlaufzeit
100%
with censoring of haemofilters discontinued
for non-CRRT reasons
Still running filters [%]
90%
80%
all observed haemofilters
without censoring
70%
60%
50%
40%
Clotting kein Problem mehr !
30%
20%
10%
0%
0
12
24
36
48
60
72
84
Filter lifetime [h]
Morgera et al
Crit Care Med 37:2018 –2024, 2009
15
Steuerung der
Ci-Ca Pumpen
über das
Benutzerinterface
der multiFiltrate
Citratpumpe
und
Ca-Pumpe
16
17
Citrat-CVVHD
18
Gewichtsadaptiertes Protokoll
Gewicht
Einstellungen
bei Beginn
< 60 kg
60-90 kg
> 90 kg
Blutfluß [ml/min]
80
100
120
Dialysat [ml/h]
1500
2000
2500
Citrat [ml/h]
140
170
205
entspr. [mmol/l Blut]
4,0
4,0
4,0
Calcium [ml/h]
38
50
65
entspr. [mmol/l Dialysat]
1,7
1,7
1,7
19
Metabolische Alkalose und Azidose
unter regionaler Ciratantikoagulation
20
Interventionen bei metabolischer Alkalose
Metabolische Alkalose = zu viel Bikarbonat
Erinnerung:
- Bikarbonat im Dialysat ist reduziert auf 20 mmol/l
- Citrat wird zu Bikarbonat metabolisiert
1. Möglichkeit: Erhöhung des Dialysatflusses
Ca-Citrat
Bicarb
Citrat
Erhöhung des
Dialysatflusses
21
Interventionen bei metabolischer Alkalose
weniger Bikarbonat und Citrat ►Korrektur der Alkalose
aber:
höherer Dialystafluss ► höhere Calciumelimination
bedeutet: gleichzeitige Erhöhung des Calciumflusses notwendig
(auf Calcium/Diaysat Ratio von z.B. 1,7 mmol/l)
Ca
Ca-Citrat
Citrat
Calcium !
22
23
Interventionen bei metabolischer Alkalose
Metabolische Alkalose = zu viel Bikarbonat
Erinnerung: Citrat wird zu Bikarbonat metabolisiert
2. Möglichkeit: Weniger Citrat geben
Ca-Citrate
Citrate
24
Interventionen bei metabolischer Alkalose
weniger Citrat ► weniger Bikarbonat ►Korrektur der Alkalose
aber:
weniger Citrat ► weniger Calciumbindung ►weniger Antikoagulation
also:
gleichzeitige Reduktion des Blutflusses notwendig
(auf Citrat/Blut Ratio von z.B. 4 mmol/l)
Ca-Citrat
Citrat
25
26
Interventionen bei metabolischer Alkalose
Möglichkeiten
1.
2.
Erhöhung des Dialysatflusses
Verminderung des Citrat- (und Blut-) Flusses
Empfehlungen:
Bei nur adäquater oder zu niedriger Dialysedosis (Z.B. Tendenz zu hohem
Kalium, hoher Harnstoff) ► Erhöhung des Dialysatflusses
Bei hoher Dialysedosis (z.B. Bedarf an Kaliumsubstitutin, sehr niedriger
Harnstoff) ► Verminderung des Citratflusses
27
Interventionen bei metabolischer Azidose
Metabolische Azidose
Möglichkeiten:
1.
2.
Verminderung des Dialysatflusses
Erhöhung des Citrat- (und Blut-) Flusses
Empfehlungen:
Bei nur adäquater oder zu niedriger Dialysedosis (Z.B. Tendenz zu hohem Kalium,
hoher Harnstoff) ► Erhöhung des Citratflusses
Bei hoher Dialysedosis (z.B. Bedarf an Kaliumsubstitutin, sehr niedriger
Harnstoff) ► Verminderung des Dialysatflusses
28
Säure-Basen Management
Erwartete Blut-Bikarbonatkonzentration [mmol/l]
30 28
200
26
24
180
20
Alkalosis
160
Blood flow [ml/min]
22
18
Regulierungsmöglichkeiten:
140
 Änderung des Blutflusses
120
mit automatischer und proportionaler
Änderung des Citratflusses
100
Acidosis
80
mit automatischer und proportionaler
Änderung des Calciumflusses
60
40
1000
 Änderung des Dilaysatflusses
1500
2000
2500
3000
3500
Ci-Ca Dialysate K2 [ml/h]
4000
4500
29
50%
2
48%
1
46%
0
44%
-1
42%
-2
40%
-3
38%
-4
baseline
Base excess [mmol/l]
Dialysate to blood flow [%]
Base excess
36%
-5
34%
-6
32%
-7
30%
-8
group 1
28%
-9
group 2
26%
-10
group 3
-1
0
1
2
3
4
5
6
Duration of citrate-CVVHD [days]
Morgera et al
Crit Care Med 37:2018 –2024, 2009
30
Metabolische Alkalose unter
Citratantikoagulation?
Oudemans-van Straaten et al., Crit Care Med (2009)
31
Bessere Kontrolle des Calciums durch
Citratantikoagulation?
Total Calcium
ionisiertes Calcium
Calcium Substitution
Kindgen-Milles et al., ASAIO (2008)
32
Die drei Säulen der
Citrat-Antikoagulation
Säure-Basen Status
Antikoagulation
Calcium Balance
Start mit einer
Citrate Dosis
von 4.0 mmol/l
Start mit einer
Calcium Dosis
von 1.7 mmol/l
Start mit einer
Standard BlutDialysat-Ratio
z.B.: 100 ml/min : 2 l/h
Bestimmung des
postfilter ion. Ca
Kontrolle des
systemischen ion. Ca
Kontrolle des
Säure-Basen Status
Im Zielbereich von
0.25-0.35 mmol/l ?
Im gewünschten
Zielbereich ?
Im gewünschten
Zielbereich ?
Nein
Adjustierung der
Citrat Dosis
Ja
Nein
Adjustierung der
Calcium Dosis
Ja
Nein
Adjustierung der
Blut-Dialysat-Ratio
Ja
33
Meta-Analysis: Bleeding complications
40
[%]
30
20
10
0
Monchi
Kutsogiannis
Betjes
van Straten
Citrat Heparin
Hetzel
Oudemans-van Starten
(2011) Critical Care 15:202
34
Meta-Analysis: transfusion requirements
1,5
[EK/d]
1
0,5
0
Monchi
Kutsogiannis
Betjes
van Straten
Citrat Heparin
Hetzel
Oudemans-van Starten
(2011) Critical Care 15:202
35
transfundierte
Erythozytenkonezentrate pro
CVVH Tag
Citrat-Anticoagulation:
Less transfusions not only by less bleeding !
1,2
transfundierte Patienten [%]
60
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
50
40
30
after clotting of hemofilter
20
10
other causes
0
Heparin
Citrat
Heparin
Citrate
Monchi et al.
Intensive Care Med 30:260–265, 2004
36
Improved survival in sepsis !
Immunmodulation with citrate ?
Oudemans-van Straaten et al., Crit Care Med (Feb 2009)
37
The next study ….
• Multicenter-trial, 174 pts, all on mechanical ventilation
• Citrate-CVVH versus Heparin-CVVH
38
No survival benefit with citrate
39
Citratmetabolismus
„Citrat wird vornehmlich in der Leber metabolisiert“
Was passiert bei Leberversagen?
40
Ca-Citrate accumulation
4,0
total-Ca++ [mmol/l]
10 patients with acute liver failure (MOF)
bilirubin 10,3±6,9 mg/dL
3,0
2,0
1,0
5
10
15
20
25
30
days
Morgera S et al., Nephron 2004
41
42
THE LIVER CITRATE ANTICOAGULATION THRESHOLD STUDY
(L-CAT)
Endpunkt für Effektivität:
• Filterlaufzeit
Endpunkte für Sicherheit:
•Schwere metabolische Azidose oder Alkalose (pH≤ 7.2; ≥ 7.55)
aus jedem Grund
•Schwere Hypo- oder Hypercalcämie (≤0.9; ≥1.5 mmol/L) aus
jedem Grund
43
Gründe für Beendigung der Ci-Ca CVVHD
Mean filter-lifetime:
70.4 hours
44
Filter lifetime until clotting
98% at 72 h
181 filters analyzed
- 5 filters clotted overall = 3%
- 4 filters clotted before 72h = 2%
45
pH ≤ 7.20
•19 Patienten mit insgesamt 23 Episoden, davon 7 vor Behandlungsbeginn
•pH range: 6.64 - 7.20
•Zeit bis zum Auftreten der Azidose: 0 - 57.2 h
•3 Patienten in Azidose gestorben (Laktatazidose und resp. Azidose)
•Alle anderen Azidosen während der Behandlung ausgeglichen
•Zeit bis zum Ausgleich der Azidose: 0.5 - 25 h
46
pH ≥ 7.55
•3 Patienten mit 4 Episoden
•pH range: 7.56 - 7.58
•Zeit bis zum Auftreten der Alkalose: 8.8 - 47.2 h
•Alle Alkalosen erfolgreich behandelt
•Zeit bis zum Ausgleich der Alkalose: 3.0 - 6.0 h
47
48
Calciumdosis und systemisches ionisiertes Calcium
49
Drei Patienten mit Zeichen der Citratkumulation
• Patient 1
Fulminates akutes Leberversagen (Bili 16.1 mg/dL) bei
MODS bei graft-vs-host Erkrankung nach Sammzelltransplantation
Bei Beginn der Behandlung Laktatazidose
pH 7.28, BE -5.3, Laktat 3.6 mmol/L (32 mg/dL)
Nach 31 h Verschlechterung, Tod nach 46,5 h
pH 7.06, BE -23.4 and lactate of 23.31 mmol/l (210 mg/dL).
Letzter systemische iCa 0.9 mmol/L und total Calcium 2.23 mmol/L
-> Ratio total Calcium/iCa 2.57.
50
Drei Patienten mit Zeichen der Citratkumulation
• Patient 2
Severe sepsis und MODS nach Leberteilresektion (Malignom),
Bili 18,8 mg/dL
Bei Beginn der Behandlung leichte Hyperlaktatämie (2.5 mmol/l, 23 mg/dL)
Innerhalb von 12 Stunden nach Beginn fallendes iCa auf 0.85 mmol/l und
steigendes total Ca auf 2.76 mmol/L -> Ratio 3.2
Citratdosis wurde reduziert und Calciumdosis erhöht
-> Normalisierung von iCa und total Ca auf ratio von 2.1 nach 12h
51
Drei Patienten mit Zeichen der Citratkumulation
• Patient 3
Fulminantes akutes Leberversagen bei Paracetamolintoxikation,
Bili 11,6 mg/dL
Bei Beginn der Behandlung leichte Hyperlaktatämie (2.5 mmol/l, 23 mg/dL)
Innerhalb von 6 Stunden nach Beginn fallendes iCa
von 1.0 auf 0.62 mmol/l
trotz Erhöhung der Calciumdosis von 1.7 auf 2.0 mmol/L
-> weitere Erhöhung der Calciumdosis auf 3.0 mmol/L
-> Normalisierung des iCa aber Anstieg des total Ca auf 3.7 mmol/L,
ratio 3.2
-> Abbruch der CiCa-CVVHD nach insgesamt 41 h
52
Citratantikoagulation bei Leberdysfunktion
• Ist möglich.
• Gibt es andere Faktoren, die zu eingeschränkter
Citratmetabolisierung führen ?
53
Factor: hypoxia ?
PATIENTS
hepatic failure
n=10
pH
BE (mmol/L)
hypoxic (PaO2<60mmHg)
n=10
pH
BE (mmol/L)
other
n=20
pH
BE (mmol/L)
Pre-treatment
7.30±0.12
-6.75±4.06
7.36±0.14
-0.67±1.24
7.41±0.07
-2.50±5.50
4 hrs
7.36±0.19*
-5.03±3.07*
7.31±0.10*
-3.83±2.22*
7.42±0.07
-3.90±1.10
12 hrs
7.40±0.25*
-3.07±1.65*
7.31±0.12*
-2.43±2.18*
7.43±0.08
-3.20±2.90
24 hrs
7.37±0.06**
-3.06±2.63*
7.32±0.08*
-2.13±0.15*
7.43±0.04
-1.90±1.20
36 hrs
7.36±0.02**
-2.90±1.13**
7.31±0.07*
-5.80±0.82**
7.44±0.05
-1.00±2.50
48 hrs
7.37±0.02**
-1.50±1.55**
7.29±0.11*
-6.40±2.83**
7.42±0.07
-1.50±1.40*
* versus pre-treatment, p<0.05;
** versus pre-treatment, p<0.01
Gong D et al., Chinese Medical Journal, 2003
54
Citratmetabolismus bei Hypoxie
wikipedia.de
55
Citratmetabolismus bei Hypoxie
Isocitratdehydrogenase
Abhängig von NAD+
Supprimiert durch NADH+H+
56
Citratmetabolismus ist abhängig von Sauerstoff !
Oxidation
57
Drei Patienten mit Zeichen der Citratkumulation
• Patient 3
Fulminantes akutes Leberversagen bei Paracetamolintoxikation,
Bili 11,6 mg/dL
Bei Beginn der Behandlung leichte Hyperlaktatämie (2.5 mmol/l, 23 mg/dL)
Innerhalb von 6 Stunden nach Beginn fallendes iCa
von 1.0 auf 0.62 mmol/l
trotz Erhöhung der Calciumdosis von 1.7 auf 2.0 mmol/L
-> weitere Erhöhung der Calciumdosis auf 3.0 mmol/L
-> Normalisierung des iCa aber Anstieg des total Ca auf 3.7 mmol/L,
ratio 3.2
-> Abbruch der CiCa-CVVHD nach insgesamt 41 h
58
59
Metformin associated lactic acidosis (MALA)
--> impaired oxydation -> increased lactate production
--> impaired gluconeogenesis -> decreased lactate clearance
- decreased citrate metabolism
60
Citratmetabolsimus
• Citratantikoagulation bei Leberdysfunktion ist
möglich.
• Messung und Beobachtung von Zeichen der
Citratkumulation
• Sofort reagieren bei Zeichen der Citratkumulation
• Vorsicht bei Patienten mit Hypoxie,
Hyperlaktatämie, Schock, Paracetamolintoxiation
• Citrat stoppen bei andauernder Citratkumulation