פיתוח תרופות חדשות לטיפול בהפטיטיס C

Transcription

‫‪Conquering hepatitis C in our time‬‬
‫פיתוח תרופות חדשות לטיפול בהפטיטיס‪C -‬‬
‫הכנס השנתי של "עלה"‬
‫יום ששי‪3.9.04 ,‬‬
‫‪1‬‬
1993 ‫ נוסדה בשנת‬z
‫ טכנולוגיה נרכשה ממכון ויצמן למדע‬z
‫ חברה סחירה בבורסה של לונדון‬z
‫ מעבדות ומשרדים בישראל‬z
‫ משרדים בארה"ב‬z
‫ עובדים‬60 -‫ כ‬z
www.xtlbio.com
Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd.
XTL Biopharmaceuticals Ltd.
2
HBV ‫ טפול במושתלי כבד עקב‬- HepeX-B z
HCV ‫ טפול במושתלי כבד עקב‬- HepeX-C z
‫ טפול בחולים כרוניים‬- HepeX-C Sm z
‫בקטרליות למנוע הדבקה של חיידקים‬-‫ פתוח תרופות אנטי‬z
(PA, Staph)
XTL -‫תוכניות פיתוח ב‬
3
1 ‫שלב‬
‫קרינה לחיסול מערכת‬
‫החיסון העצמית‬
2 ‫שלב‬
‫הוספת מח עצם של עכבר‬
‫חסר מערכת חיסון‬
3 ‫שלב‬
‫הוספת תאים‬
‫או רקמות‬
‫אנושיות‬
Trimera™-‫מערכת ה‬
4
C ‫הפטיטיס‬
‫תוכניות פיתוח‬
5
The Hepatitis group includes more than 5 viruses: Hepatitis
B and C are the dominant chronic infections
HBV
HCV
40 %
HBV
12.5 %
HAV
33 %
44 %
HCV
20 %
Acute Viral Hepatitis
HEV 1.75%
HDV 1.75%
Unknown 3.5%
HDV
3.5 %
Unknown
40 %
Chronic Viral Hepatitis
Viral Hepatitis
6
‫‪Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd.‬‬
‫‪7‬‬
‫פגיעה בתפקודי הכבד‬
‫‪z‬‬
‫סינון וסילוק רעלים‪.‬‬
‫‪z‬‬
‫ייצור חלבונים ומזון‪.‬‬
‫‪z‬‬
‫אגירת מזון )סוכר(‪.‬‬
‫‪z‬‬
‫ויסות ריכוז הסוכר בגוף‪.‬‬
‫‪z‬‬
‫הפיכת מזון לאנרגיה‪.‬‬
‫‪z‬‬
‫ויסות מאגר השומן‪.‬‬
‫‪z‬‬
‫אחסון ברזל‪.‬‬
‫‪z‬‬
‫עזרה בהגנה מזיהומים וסילוק בקטריות מהמערכת‪.‬‬
.‫ מתן עירוי דם נגוע בוירוס‬z
.‫ מתן תרופות שמקורן במוצרי דם‬z
.‫ שימוש בסמים‬z
.‫ מעבר מאם לילוד‬z
.‫ השתלות אברים שהיו נגועים‬z
.‫ עבודה רפואית בלתי תקינה‬z
.‫ יחסי מין‬z
‫כיצד נדבקים במחלה‬
8
.‫ בדיקת נוגדנים כנגד הוירוס‬z
.‫ בדיקה לנוכחות הוירוס‬z
‫בדיקות למחלה‬
9
Alberti & Benvegnu / Journal of Hepatology 38 (2003) S104-S118
Acute Hepatitis C
Chronic Hepatitis C
50-85%
10 - 30
years
Cirrhosis
20-30%
Decompensation
6-10%
HCC
5-10%
Death
Over 170 million chronically infected patients worldwide.
There are 30,000 new infections each year in the USA alone.
Hepatitis C Infection
10
“As the hepatitis C epidemic wreaks its slowmotion havoc, demand for liver transplants is
expected to jump by 500 percent by 2008.”
Newsweek Cover Story
April 22, 2002
Hepatitis C Liver Transplants
11
‫טפול כנגד‬
:‫חולים כרוניים‬
α ‫אינטרפרון‬
‫ ריבוירין‬+ α ‫אינטרפרון‬
‫ ריבוירין‬+ α ‫ אינטרפרון‬PEG
:‫מושתלי כבד‬
•
•
‫אין תרופה למניעת הדבקה‬
:‫תרופות בפיתוח‬
‫מעכבי אנזימים וירליים‬
Ribozymes
IRES
Antisense
siRNA
•
C-‫הפטיטיס‬
12
‫‪13‬‬
‫טיפולים ניסיוניים‬
‫‪ z‬אמנטדין – תרופה כנגד שפעת‪ .‬בשילוב עם אינטרפרון‬
‫וריבוירין עשויה לשפר את רמות התגובה‪.‬‬
‫‪ z‬היסתמין – בשילוב עם אינטרפרון וריבוירין עשוי לשפר רמות‬
‫תגובה‪.‬‬
‫‪ z‬תרופות חדישות אחרות נמצאים בשלבי פיתוח ראשוניים‪.‬‬
(Boehringer Ingelheim) HCV ‫ מעכב פרוטאז של‬:BILN-2061 z
(Rigel) HCV ‫ מעכב פרוטאז של‬:R803 z
(Vertex) HCV ‫ מעכב פרוטאז של‬:VX-950 z
(Idenix) HCV ‫ מעכב פולימרז של‬:NM-283 z
(Vertex) ‫ מעכב ייצור נוקלאוטידים בשילוב עם אונטרפרון‬:IMPDH z
(Idun) ‫ מעכב מוות של תאים‬:IDN-6556 z
(Japan Tobacco) HCV ‫ מעכב פולימרז של‬:JTK-109-003 z
‫תרופות חדשניות בפיתוח‬
14
‫קליניים תומכים בעיקרון בו ניתן להשתמש בנוגדנים‬-‫ניסויים פרה‬
.‫מנת למנוע הדבקה חוזרת של כבד מושתל‬-‫על‬
:‫ניסויים קליניים בהם משתמשים בנוגדנים כתרופה מונעת‬
HCV-IG
Cangene
Civacir
Nabi
HCV-AB 68
XTLbio
‫מניעת הדבקה ע"י נוגדנים‬
15
‫‪16‬‬
‫אתגרים בפתוח תרופות‬
‫כנגד ‪HCV‬‬
‫‪ z‬הגנום של ‪ HCV‬משתנה במהירות וכבר התגלו ‪ 6‬גנוטיפים והרבה‬
‫זנים‪.‬‬
‫‪ – HVR1 z‬אזור על חלבון המעטפת של הוירוס אשר משתנה בקצב‬
‫מהיר‪.‬‬
‫‪ HCV z‬מדביק רק תאי כבד אנושיים‪ .‬שימפנזים הם החיה היחידה אשר‬
‫יכולה להיות מודל מתאים‪.‬‬
‫‪ z‬אין מערכות תאיות בתרבית רקמה אשר מאפשרים מחקר על הוירוס‪.‬‬
‫‪ z‬אין מדע לגבי האנטרקציות בין הוירוס והתאים האנושיים‪.‬‬
‫‪ z‬אין ראגנטים וקיטים המאפשרים מדידות מהימנות למחקר יעיל‪.‬‬
.‫ כלים לבדיקת יעילות תרופות‬z
.‫ כלים לפיתוח נוגדנים ותרופות אחרות‬z
.‫קליניות‬-‫ הערכות פרה‬z
.‫ פתוח קליני‬z
‫מסלול לפתוח תרופות‬
17
(‫בדיקה ביוכימית )סריקה ראשונית‬
(‫מערכות של תרביות רקמה )פעילות בתרבית‬
(‫ )פעילות בתוך חיה‬HCV-Trimera™
‫כלים להערכת יעילות של תרופות‬
18
HepeX-C SM
‫פיתוח תרופה לטיפול בחולים כרוניים‬
19
.‫ פעילות גבוהה כנגד האנזים או הוירוס‬z
.‫ רעילות נמוכה לגוף האדם‬z
.‫ מסיסות גבוהה וחדירות סבירה‬z
‫קריטריונים לבחירת תרופות יעילות‬
20
‫‪21‬‬
‫סריקת חומרים‬
‫‪ z‬יותר מ‪ 1,000 -‬תרכובות המייצגות שלוש משפחות כימיות‬
‫נסרקו ליכולתם לעכב את האנזים פולימרז של ‪.HCV‬‬
‫‪ 15 z‬חומרים נמצאו מתאימים בהיותם פעילים ולא רעילים‪.‬‬
‫‪ 2 z‬תרכובות‪ BC 2125 ,‬ו‪ ,BC 2329 -‬נלקחו להמשך בדיקות‬
‫בתרביות רקמה ובחיות מודל‪.‬‬
HCV-‫ב‬
HCV ‫דוגמת סרום מחולה‬
‫טפול בתרופה פוטנציאלית‬
RNA
Extraction
RT-PCR
5’ UTR
300 bp
‫פתוח מערכת תאית לזיהום‬
22
NHS
Concentration Added (µg/ml):
-
IS
-
10
2
0.4
Effect of Compound BC2125 on HCV RNA
Levels
Huh7 cells
NHS
-
IS
-
10
1
FLC4 cells
NHS: Normal Human Serum
IS: Infectious Serum
23
NHS
-
IS
-
BC2329
50
10
2
100
BC2408
50
10
FLC4
NHS
Concentration Added
(µg/ml):
IS
BC2329
-
-
50
10
2
BC2408
0.4
50
10
2
Huh7
NHS: Normal Human Serum
IS: Infectious Serum
Effect of Compound BC2329 on HCV RNA Levels
24
Human Liver Tissue
‫השתלת כבד נגוע בתוך‬
Trimera™ ‫עכבר‬
‫הדבקת כבד‬
‫בעזרת סרום נגוע‬
‫התפתחות הוירוס בתוך העכבר‬
Viremia
‫רקמת כבד אנושית‬
0
10
20
30
40
Days Post Transplantation
50
‫כלית עכבר‬
HCV-Trimera™ Model
25
(Treatment, p.o., b.i.d., on Days 10-17; HCV-RNA tested on Day 18)
2.5x10 4
MWUT
P=0.47
[HCV-RNA copies/ml serum]
Mean Viral Load
2.0x10 4
Fisher’s
Exact
P=1.0
1.5x10 4
1.0x10
4
(75%)
n=24
5.0x10 3
0
1.5x10
1.0x10
5.0x10
MWUT
P=0.002
Fisher’s
Exact
P=0.019
(78%)
n=23
(39%)
n=23
5
50
4
MWUT
P=0.01
MWUT
P=0.003
4
Fisher’s
Exact
P=0.02
Fisher’s
Exact
P=0.01
(35%)
n=23
(30%)
n=23
3
0
Control
(71%)
n=24
Control
30
100
Dose (mg/kg/day)
In Vivo Activity: Effect of BC2125 on HCV-Trimera™ Mice
26
Percent
50
45
40
35
0
48 %
30
25
42%
20
15
10
5
5%
Control
30 m/k/d
100 m/k/d
Percent of HCV-RNA Positive Mice after
Oral Administration of BC 2329
27
Mice
Rats
Lethal Dose
1,000 mkd
250 mkd
100% Survival
250 mkd
50 mkd
Blood Chemistry*
Normal
Normal
Appearance*
Normal
Normal
Weight Loss*
No
No
Necropsy*
Normal
Normal
Histopathology*
Normal
Normal
Mice were administered with 0, 50, 250, and 1,000 mg/kg/day (b.i.d.)
Rats were administered with 0, 50, and 250 mg/kg/day (b.i.d.)
* For the non-lethal dosing schedule
Oral Toxicity Studies with BC2125 (14 Days)
28
‫‪29‬‬
‫מסקנות‬
‫‪ z‬פותחה מערכת תאית בעלת ערך רב לבדיקת יעילות תרופות‪.‬‬
‫‪ z‬פותח מודל בחיה שהוא יעיל ביותר לבחירת תרופה יעילה‪.‬‬
‫‪ z‬גילינו תרכובות יעילות אשר מעכבות שכפול של ‪.HCV‬‬
‫ניסויים קליניים לפחות באחת מן התרכובות יחלו בתחילת השנה הבאה‪.‬‬
‫פיתוח נוגדנים למניעת הדבקה‬
HepeX-C™
30
Subtype
IgG1
Specificity
E2 protein
Affinity to E2 (M)
10
-11
The 2 mAbs bind to different conformational epitopes in the HVR1
region of the E2 protein of HCV
Immunoprecipitation of viral particles
from HCV-infected sera
HCV-AB HCV-AB HBV-AB
68
65
17
Genotype
1b
Genotype
2a/2c
Genotype
3a
Immunohistostaining of HCV-infected
liver with HCV-AB 68
HCV-infected
HBV-infected
(negative control)
Properties of the Two Selected mAbs
31
NHS
-
IS
AB68 AB17
Huh7 Cells
NHS
-
IS
AB68 AB17
FLC4 Cells
‫שבטיים‬-‫מניעת הדבקה ע"י נוגדנים חד‬
32
8 x 104
Mean Viral Load
6 x 104
HCV-AB 68
n=21 for all groups
(71%)
4 x 104
(43%)
(19%)
2 x 104
(14%)
Limit of Detection
2 x 104
(47%)
n=17
1 x 104
HCV-AB 65
(38%)
n=16
(24%)
n=17
(12%)
n=17
Limit of Detection
0
Untreated
5 µg
25 µg
60 µg
‫ידי נוגדנים‬-‫ על‬HCV-‫טפול בעכברים נגועים ב‬
33
Mean Viral Load
8x104
(77%)
n=17
2x104
Control
(82%)
n=17
6x104
(69%)
n=16
4x104
p=0.003
p=0.001
(44%)
(24%)
n=16
n=17
0
HCV-AB 68
1H3
4D2
4E5
Day 15 Post Transplantation
‫שבטיים‬-‫ ע"י נוגדנים חד‬Trimera™ ‫מניעת‬
‫הדבקת עכברי‬
34
‫‪35‬‬
‫ניסויים קליניים בחולי הפטיטיס‪C-‬‬
‫מטרה‪:‬‬
‫הערכת בטיחות ויעילות של נוגדן בחולים כרוניים‪.‬‬
‫פאזה ‪: 1a‬‬
‫‪ 15‬חולים‪ 5 ,‬קבוצות חולים‪ ,‬מתן הזרקה אחת תת‪-‬ורידית‪.‬‬
‫פאזה ‪:1b‬‬
‫‪ 25‬חולים‪ 5 ,‬קבוצות‪ ,‬מתן הזרקות חוזרות במינונים עולים‪.‬‬
.‫ תרופה בטוחה – אין תופעות לוואי משמעותיות‬z
.‫ יש פעילות אנטי וירלית‬z
15 ‫ מתוך‬8 -‫מתן הנוגדנים גרם לירידה ברמת הוירוס ב‬
.(100-2 ‫חולים )פי‬
(Phase 1a) ‫סיכום הניסוי הקליני הראשון‬
36
‫‪37‬‬
‫סיכום הניסוי הקליני השני )‪(Phase 1b‬‬
‫‪ z‬הנוגדן היה סביל‪.‬‬
‫‪ z‬בטוח – אין תופעות לואי משמעותיות‪.‬‬
‫‪ z‬פעילות ביולוגית מוכחת‪.‬‬
‫ ירידה ברמת הוירוס עם מתן התרופה‪.‬‬
‫ ל‪ 72% -‬מהחולים הייתה ירידה של פי ‪.5‬‬
‫ ל‪ 32% -‬מהחולים הייתה ירידה של פי ‪.10‬‬
‫‪ z‬נתגלו צורות תגובה שונות בחולים השונים‪.‬‬
HCV-RNA Ratio Relative to Pre-Treatment Levels
Infusions on Days 0, 8, 15, 22, 24, 26
100
10
Pt 103 (10 mg)
Genotype 1b
HCV-RNA 3.6 x 106 IU/ml
1
0.1
0.01
100
Pt 101 (10 mg)
Genotype 1b
HCV-RNA 4 x 103 IU/ml
10
1
0.1
0.01
0
10
20
30
40
50
60
Days
70
80
90
100 110 120
Infusion-Related Response Pattern
38
z 24 patients
z Study sites: Mount Sinai, Mayo Clinic, University of Virginia,
INOVA Fairfax Hospital, Hadassah, Rabin Medical Center
z 6 cohorts: 20, 40, 80, 120, 240, and 480 mg doses of HCV-AB 68
z Placebo controlled, double blinded
z First 3 cohorts (20, 40, 80 mg):
1 infusion at anhepatic phase
Daily for 7 days
Weekly for 3 weeks
Monthly for 2 months
z Amended protocol (120, 240, 480 mg)
1 infusion at anhepatic phase
3 infusions during first 24 hours
(continuous administration)
Daily for 7 days
Weekly for 3 weeks
Bi-monthly for 2 months
‫ניסוי קליני במושתלי כבד‬
39
Placebo Patients
80 mg Patients
10
10
Anti-E2
P 1008
P 4011
Anti-E2
P 5004
1
P 5009
P 5010
P 1012
1
P 5016
0.1
0.1
0.01
0
20
40
60
80
0
100
10
20
30
40
Days
20 mg Patients
70
80
90
120 mg Patients
P 6102
P 3001
1
P 5103
P 6013
P 4014
P 7015
1 1
0.1
.
0.1
0.01
0.01
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
0
10
20
30
40
50
60
70
Days
Days
40 mg Patients
(Blinded: 3 Active, 1 Placebo)
80
90
240 mg Patients
10
10
P 5118
P 5005
1
P 6006
P 6007
0.1
0. 01
0
10
20
30
40
50
Days
60
70
80
90
Anti-E2
Anti-E2
60
10
Anti-E2
Anti-E2
10
50
Days
‫רמות נוגדנים במושתלי כבד‬
P 4019
P 5020
1
P 5017
0.1
0
10
20
30
40
50
Days
60
70
80
90
40
‫‪41‬‬
‫סיכום‬
‫‪ z‬הצטברות התרופה הושגה ע"י מתן יומי של ‪ 120‬מ"ג‬
‫וכן ‪ 240‬מ"ג‪.‬‬
‫‪ z‬הצטברות התרופה בדם מלווה בירידה ברמות הוירוס‪.‬‬
‫‪ z‬העובדה שרמת התרופה יורדת במהירות מעידה על כך‬
‫שהנוגדן נקשר אל הוירוס‪.‬‬
‫‪42‬‬
‫מערכות תאים לסריקת תרופות‬
‫פיתוח תרופה פוטנציאלית לטיפול בחולים כרוניים‬
‫פיתוח נוגדנים אשר יכולים למנוע הדבקה‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫מודל יעיל להערכת יעילות של תרופות‬
‫מסקנות‬
XTLbio ‫צוות‬
43

פיתוח תרופות חדשות לטיפול בהפטיטיס C

Transcription

Similar documents

כנס פארמה ישראל בוועידה הכלכלית הלאומית 2015 של משקיעים בבריאות

רשימות המוסדות ללימוד השפה הגרמנית - Goethe

Epic EHR Consent Form Page 1 of 2

July 2015 - מרכז ארצי לבחינות ולהערכה

דלקת כבד נגיפית C (Hepatitis C)