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MANUAL CIENTÍFICO PROMOCIONAL Departamento Médico Garmisch Pharmaceutical Manual Científico Promocional Falta el de 32 mg Generalidades: La hipertensión arterial, una de las enfermedades del aparato cardiovascular con mayor incidencia y causal de alta mortalidad, ha conllevado al desarrollo de un amplio arsenal terapéutico para su control, alentado más aún si se tienen en cuenta que la hipertensión difiere de un paciente a otro. Es por ello que la línea de medicamentos cardiovasculares de Garmisch Pharmaceutical presta especial atención a los antihipertensivos; es extensa y ofrece los principales grupos terapéuticos, entre ellos los “sartanes” o Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARA II). CANDEPREX® (Candesartán) forma parte de este grupo al igual que IRBEPREX® (Irbesartán) y Garmisch XIFEN® (Telmisartán). Cada una de estas moléculas tienen comportamientos diferentes, ya sea en su farmacocinética (la manera como el medicamento se mueve en el organismo desde su ingreso hasta la excreción) o en lo más importante, su farmacodinamia (la manera como el medicamento modifica al organismo), esto hace que cada una sea exclusiva y ocupe su sitial en el manejo individual de cada paciente. Para comprender y dimensionar los enormes beneficios de este grupo terapéutico por favor revisar el Suplemento de la Línea Cardiovascular de Garmisch Pharmaceutical, en especial lo relacionado con la Hipertensión Arterial. De este y antes de expresar las propiedades de Candeprex, sustraemos conceptos claves que permiten comprender a los ARA II puesto que, como lo veremos al hablar sobre su mecanismo de acción, todo se basa en lo siguiente: Efecto fisiológico que se obtiene con la unión o acople de la Angiotensina II con sus receptores. Tal como se lee en el Suplemento, para sostener una presión arterial adecuada el organismo se vale de diferentes medios, entre ellos el más comprometido, el conducido por el riñón. Los riñones cumplen con la función vital de depurar la sangre (desintoxicarla), y mantener el equilibrio del volumen de los líquidos del aparto circulatorio a través del control electrolítico. Son los órganos más exigentes en el flujo sanguíneo. De una presión estable y óptima depende su función de filtrado. Si baja la presión arterial y el filtrado no es el mejor, dispara un sinnúmero de mecanismos que aumentan la presión arterial. Para ello dispone del SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA (SRAA). En condiciones fisiológicas normales, este sistema sostiene una presión arterial óptima que permite la perfusión necesaria de sangre a todos los tejidos del organismo, de tal forma que al disminuir la presión y en especial el flujo a nivel del riñón, se dispara el SRAA, sube la presión arterial y mantiene la perfusión sanguínea óptima. Sin embargo y como sucede con la casi totalidad de los eventos fisiológicos, cuando se tornan patológicos (causan enfermedad), el SRAA es el principal actor en la enfermedad hipertensiva, puesto que aumenta dos factores básicos que suben la presión arterial: la resistencia vascular periférica y la volemia (conducida por la hormona aldosterona mediante la injerencia que tiene sobre equilibrio entre la sal y el agua; homeostasis hidrosalina). Con base en esta figura revisemos los elementos que intervienen en el SRAA: SISTEMA R.A.A. Angiotensinógeno Renina Angiotensina I E.C.A Aldosterona Receptor AT1 Angiotensina II Receptor AT2 Angitensinasas Angiotensina III - Células yuxtaglomerulares (en el recuadro): Forman parte de una estructura endocrina del riñón ubicada alrededor de las arterias aferentes (que llegan al riñón). - Angiotensinógeno: Proteína precursora de la angiotensina, producida en el hígado y sobre la cual actúa la renina. - Renina: Es una enzima proteolítica (transforma a las proteínas) la cual es producida, almacenada y liberada por las células yuxtaglomerulares del riñón. - Angiotensina I: Proteína cuya estructura es un decapéptido prácticamente inactivo resultante de la acción de la renina sobre el angiotensinógeno. - Enzima Convertidora de Angiotensina (ECA): Enzima que actúa sobre la Angiotensina I convirtiéndola en el octapéptido Angiotensina II. Es una enzima no específica, circula en el plasma sanguíneo - Angiotensina II: Proteína con un gran poder vasoconstrictor arteriolar y presora. Se degrada rápidamente, su vida media en humanos es de 1 a 2 minutos. - Receptores de la Angiotensina II: Tipo I (AT1) y Tipo II (AT2). Para que la Angiotensina II pueda ejercer su acción sobre los diferentes órganos donde actúa, requiere acoplarse sobre el órgano blanco. Para ello se vale de receptores específicos. De su acople se desencadena el efecto. Se denominan receptores de Angiotensina II. Existen dos tipos de receptor: o El de Tipo I (AT1), del cual dependen todos los efectos fisiológicos y patológicos de la hipertensión. o Los de Tipo II (AT2), que a la larga, cuando se acoplan con la Angiotensina II, actúan produciendo efectos antagónicos a los del Tipo I. Ver la siguiente tabla: RECEPTOR ACCIONES Tipo 1 Vasoconstricción. Aumento de la retención de (AT1) sodio. Supresión en la producción de renina. Aumento en la secreción de endotelina (La endotelina (ET-1), es un potente vasoconstrictor y estimulante del crecimiento del músculo liso, es sintetizada por el endotelio vascular en respuesta a una serie de factores entre otros, la angiotensina II, la insulina y las elevaciones severas de la presión arterial). Aumento en la producción de vasopresina. Activación del sistema simpático. Hipertrofia de la célula miocárdica. Estimulo de la fibrosis vascular y LOCALIZACIÓN Vasos sanguíneos, corazón, cerebro, glándula suprarrenales, nervios. Tipo 2 (AT1) cardiaca. Aumento de la contracción cardiaca. Inducción de arritmias. Estimulo de la formación de radicales libres. Inhibición del crecimiento y diferenciación celular. Favorece la reparación celular. Produce relajación y por ende vasodilatación (posiblemente mediada por el Óxido Nítrico). Favorece el desarrollo del riñón y vías urinarias. Controla la relación entre la presión arterial y excreción de sodio (natriuresis). Estimula las prostaglandinas, bradiquinina y Óxido Nítrico en el riñón. Corazón, cerebro, glándulas suprarrenales, miometrio, tejido fetal, cuando hay injuria tisular. Como se puede apreciar el receptor AT1 es el comprometido en la hipertensión arterial y en la mayoría de las complicaciones que produce esta enfermedad. Al estimular el receptor AT2 su acción se considera beneficiosa y contrarresta en parte, el efecto del receptor AT1, por lo tanto entre menos se actué sobre él, mejor el resultado en el manejo de la hipertensión arterial. - Aldosterona. Es una hormona producida por la zona glomerular de la corteza suprarrenal cuya función es acrecentar la reabsorción de sodio y agua en los túbulos renales. Cuando hay hipotensión la Angiotensina II incrementa su liberación. La aldosterona aumenta la volemia (el volumen de sangre), el retorno venoso y el gasto cardiaco, factores todos involucrados el aumento de la presión arterial. Revisado lo anterior se puede referenciar la importancia de aquellos medicamentos que controlan el SRAA., cuando es causa de una alta presión arterial patológica. Grupos de medicamentos más comunes utilizados para el control del Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA): - INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA (IECAs): Como su nombre lo indica, la función que cumple este grupo terapéutico es impedir que la ECA transforme a la Angiotensina I, que es inactiva, a Angiotensina II quien es activa y tiene efecto sobre el organismo cuando se acopla a sus receptores. Si se observa la figura anterior se aprecia como igualmente se ve comprometida la aldosterona. Este grupo terapéutico lo configuran los llamados “priles”, teniendo su origen en el Captopril, el primer inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) que en su momento revolucionó el tratamiento de la hipertensión arterial. De él se derivaron productos como: Enalapril, Lisinopril, Fosinopril, Quinapril, Benazepril, etc. - DIURÉTICOS: Este grupo de medicamentos logra el control de la presión arterial, reduciendo la volemia (cantidad de sangre circulante). El portafolio de antihipertensivos de Garmisch, cuenta con diuréticos, por ejemplo la indapamida (DIUREX®) y la hidroclorotiazida asociada (CANDEPREX H ®). Existen Varias clases de diuréticos (ver Suplemento). Únicamente revisemos el grupo relacionado con las tiazidas. Inhibidores del simporte de Na+ y de Cl- (diuréticos tiazídicos y parecidos a la tiazida). Nota: El simporte es una molécula proteica que se ubica en los túbulos renales y que se ocupa de favorecer el transporte activo de los electrolitos (Na+ y Cl-) de la luz del tubo hacia el espacio intersticial con la consecuente retención de agua; es decir hacen que se aumente la volemia. Su inhibición con este tipo de diuréticos, revierte el efecto retenedor de agua, aumentando la diuresis (se orina más) y se reduce la volemia. Estos diuréticos tipo tiazida (por ejemplo hidroclorotiazida) actúan inhibiendo la actividad del simporte. Son diuréticos de mediana potencia, al inhibir la reabsorción de Na + y Cl-, por lo tanto de agua. Su acción no es tan marcada como los de ASA (diuréticos de límite alto, por ejemplo furosemida) dado que hay una buena reabsorción de Na+ en los túbulos proximales. Se sintetizaron a partir de las benzotiazidas y formaron el grupo de las tiazidas. Igualmente se consideran en este grupo otras moléculas pero con un mecanismo de acción igual. Dentro de ellos tenemos: Clorotiazida, Hidroclorotiazida (Indapamida (DIUREX®), Metalazona, entre otros. - ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II (ARA II) Los antagonistas de los receptores de la Angiotensina II, son sustancias como su nombre lo indica, que actúan como antagonistas o bloqueadores de los receptores de la angiotensina II. Este bloqueo puede interferir a los dos tipos de receptores, tanto AT1 como AT2. Como lo vimos y está subrayado en amarillo, lo ideal es actuar de forma selectiva únicamente sobre los receptores AT1 y así dejar libre el efecto positivo de la Angiotensina II cuando se acopla al receptor AT2: Con el uso de un ARA II selectivo AT1 de manera directa se reduce la presión arterial: Produce vasodilatación es decir reduce la resistencia vascular periférica. Disminuye la secreción de una de las sustancia más hipertensiva, la vasopresina. Reduce la producción y secreción de aldosterona, es decir reduce la volemia (volumen de sangre circulante). Es decir que los ARA II selectivos AT1 controlan los efectos deletéreos de la angiotensina II sin interferir con el efecto beneficioso mediado por el acople con el receptor AT2. El cuadro siguiente lo resume: RECEPTOR Tipo I (AT1) Al bloquearlo con un ARA II selectivo AT1 AL BLOQUEARE EL RECEPTOR AT1, SE CONTROLA LA ACCIÓN DE LA ANGIOTENSINA II : Vasoconstricción. Aumento de la retención de sodio. Supresión en la producción de renina. Aumento en la secreción de endotelina. Aumento en la producción de vasopresina. Activación del sistema simpático (catecolaminas). Hipertrofia de la célula miocárdica. Estimulo de la fibrosis vascular y cardiaca. Aumento de la contracción cardiaca. Inducción de arritmias. Estimulo de la formación de radicales libres. Si el ARA II es selectivo no contrarresta la acción beneficiosa y protectora que ejerce la angiotensina II al acoplarse con su receptor AT2. El siguiente cuadro lo resume: RECEPTOR Tipo II (AT2) Al no bloquearlo con el uso de un ARA II selectivo AT1 SE DEJA LIBRE EL EFECTO BENEFICIOSO DEL ACOPLE DE LA ANGIOTENSINA II CON SU RECEPTOR AT 2: Inhibición del crecimiento y diferenciación celular. Favorece la reparación celular. Produce relajación y por ende vasodilatación (posiblemente mediada por el Óxido Nítrico). Favorece el desarrollo de los riñón y vías urinarias. Controla la relación entre la presión arterial y la excreción de sodio (natriuresis). Estimula las prostaglandinas, bradiquinina y Óxido Nítrico en el riñón. Visto lo anterior lo ideal es contar con un ARA II que propenda por una mayor selectividad sobre los receptores AT 1. Existe un número grande de los llamados SARTANES (ARA II) cuyo mecanismo de acción es el mismo para todos. Sin embargo cada molécula tiene un comportamiento farmacológico individual modificando su farmacodinamia (forma cómo actúa sobre el organismo, teniendo selectividad sobre los receptores o fijándose en él en mayor o menor cuantía) o teniendo un comportamiento farmacocinético distinto. Analizando tres factores farmacológicos que a continuación se expresan, se pone de manifiesto el comportamiento de varios SARTANES: 1. Reducción de la presión arterial que ocasiona el fármaco durante las 24 horas. Este parámetro relaciona la intensidad del bloqueo o inhibición del efecto de la angiotensina II sobre el incremento de la presión sanguínea. Es un parámetro de importancia clínica. Veamos algunos ARA II de los cuales se conoce el porcentaje de inhibición en las 24 horas igualmente relacionados con sus dosis: - Valsartán 80mg, 30% (VALSAPREX®) - Telmisartán 80mg, 40% (Garmisch XIFEN®) - Losartán 100mg, 25- 40% - Irbesartán 150mg, 40% (IRBEPREX®) - Irbesartán 300mg, 60% (IRBEPREX®) - Olmesartán 20mg, 61% (OLMEPREX®) - Olmesartán 40mg, 74% (OLMEPREX®) 2. Afinidad por el receptor AT 1 en vez del receptor AT 2: - Losartán 1.000 veces. Telmisartán 3.000 veces (Garmisch XIFEN®). Irbesartán 8.500 veces (IRBEPREX®). Olmesartán 12.500 veces (OLMEPREX®) Valsartán 20.000 veces (VALSAPREX®) 3. Otro parámetro que distingue a un ARA II es lo relacionado a la vida media, es decir el tiempo en que dura el medicamento actuando eficazmente en el organismo. Algunas de las vidas medias conocidas incluyen: - Valsartán 6 horas. Irbesartán 11- 15 horas. Olmesartán 13 horas. Telmisartán 24 horas. Visto lo anterior podremos comprender las propiedades de: Para ello tomaremos como base la ficha técnica del producto explicando con notas aquellos apartes de mayor importancia. CANDEPREX ® 8 mg, 16 mg o 32 mg CANDEPREX H® COMPOSICIÓN: Cada TABLETA de CANDEPREX® contiene: 8 mg, 16 mg o 32 mg de Candesartán Cilexetil. Cada TABLETA de CANDEPREX H® contiene: 16 mg de Candesartán Cilexetil más 12,5 mg de Hidroclorotiazida. PROPIEDADES: Candesartán: Es el principio activo de CANDEPREX®, un antagonista selectivo de los receptores de la angiotensina II (ARA II), con una afinidad muy elevada por el subtipo AT1. El Candesartán no inhibe la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) ni aumenta los niveles de bradiquinina o sustancia P, por lo que no induce la aparición de tos. Nota: El párrafo anterior hace mención a la gran ventaja que tienen los ARA II frente a los Inhibidores de la Enzima Convertidora de la Angiotensina (IECAS) puesto que estos al inhibir la ECA reducen los niveles de bradiquinina. La bradiquinina es un péptido fisiológico y farmacológicamente activo. La bradiquinina causa vasodilatación por medio de la secreción de prostaciclinas (prostaglandinas), Óxido Nítrico y el factor hiperpolarizante derivado del endotelio. El efecto colateral más evidente y molesto de los IECAs es la producción de tos. A veces es tan marcada que al ser intolerable el médico se ve en la necesidad de suspender los IECAs, viéndose en la necesidad de suspenderlos y buscar refugiarse en los ARA II. Disminuye la resistencia vascular periférica sistémica, sin modificar la frecuencia cardíaca, el volumen sistólico y el volumen minuto. Nota: Lo anterior hace mención al hecho que CANDEPREX® produce vasodilatación arterial por lo cual disminuye la resistencia vascular periférica, reduciendo la presión arterial sin interferir con la función del corazón, tanto en su ritmo como en la cantidad de sangre que expulsa en un minuto. Favorece la hemodinamia renal. Nota: Se debe recordar que el Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA) está conducido por los riñónes y cuando el flujo de sangre disminuye, responde incrementando la presión arterial. Si la hemodinamia se mejora, se controla el SRAA. No afecta la glucemia ni el perfil lipídico. El efecto hipotensor del Candesartán es dosisdependiente, sin diferencias de edad y el sexo. El comienzo de la acción se observa dentro de las 2 horas luego de la administración oral. Se une altamente a proteínas plasmáticas (más del 99%) y su vida media es de aproximadamente 9 horas. Se elimina principalmente vía urinaria y biliar sin sufrir metabolismo hepático. No requiere ajuste de dosis en aquellos pacientes con insuficiencia renal y/o hepática leve a moderada. Puede ser ingerido con o sin alimentos. Nota: Recientemente y gracias a la observación clínica y esquemas terapéuticos, se encontró muy interesante asociar a los ARA II con un diurético como la hidroclorotiazida. Dicha combinación ofrece respuestas antihipertensivas más potentes. Debido a ello CANDEPREX® ofrece, además del candesartán solo, otra combinación en que se asocia la hidroclorotiazida (CANDEPREX H®). La importancia de esta última es permitirle al médico un recurso adicional cuando el control de la hipertensión no se logra adecuadamente con la monoterapia de los dos principios activos por separado. Hidroclorotiazida: Interfiere los mecanismos tubulares renales de la reabsorción de electrólitos, aumentando la excreción de sodio y cloruro en cantidades aproximadamente equivalentes. La acción diurética de la Hidroclorotiazida reduce el volumen plasmático, aumenta la actividad de la renina plasmática y la secreción de aldosterona con el consecuente incremento de potasio en orina, pérdida de bicarbonato y reducción del potasio sérico. Se estima que, mediante el bloqueo del sistema renina-angiotensinaaldosterona, la coadministración de Candesartán tiende a invertir la pérdida de potasio asociada a este diurético. El inicio de la diuresis ocurre a las 2 horas y los efectos pico se registran por lo general a las 4 horas, mientras que la acción persiste aproximadamente durante 6 a 12 horas. INDICACIONES: CANDEPREX® 8 mg, 16 mg y 32 mg, están indicados en el tratamiento de la hipertensión arterial. CANDEPREX H® está indicado en el manejo de pacientes hipertensos cuando la monoterapia no es suficiente. DOSIFICACIÓN: Dosis inicial y de mantenimiento: 1 tableta de CANDEPREX® 8 mg una vez al día. La dosis puede aumentarse a 1 tableta de CANDEPREX® 16 mg una vez al día. Si no se logra un control adecuado de la presión arterial después de 4 semanas de tratamiento con esta última posología, la dosis puede aumentarse hasta un máximo de 1 tableta de CANDEPREX® 32 mg una vez al día. En caso de insuficiencia renal y hepática severa y/o colestasis, la dosis inicial es de 4 mg. CANDEPREX H®: 1 tableta una vez al día. CONTRAINDICACIONES: CANDEPREX® 8 mg, 16 mg y 32 mg: Hipersensibilidad a alguno de los componentes. Embarazo y lactancia. No debe emplearse durante el embarazo, debido a los posibles efectos sobre el feto. En caso de que el tratamiento se considere esencial, la lactancia deberá interrumpirse. Estenosis de la arteria renal, reducción del volumen intravascular, uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio. CANDEPREX H®: Hipersensibilidad a los componentes del producto. Embarazo y lactancia. Insuficiencia renal severa o hepática severa. Hipopotasemia, hipercalcemia y otros desordenes hidroelectrolíticos. EFECTOS SECUNDARIOS: Son leves y transitorios e incluyen: Cefalea, vértigo, astenia, aumento de los niveles de creatinina y menos frecuentemente de las transaminasas, hipotensión, alteraciones hematológicas, hiperpotasemia, hiponatremia, hipoglucemia, hiperuricemia, náuseas, lumbalgia, artralgia, mialgia, infección del tracto respiratorio superior y mareos. INTERACCIONES: Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de sal a base de potasio, heparina, litio y AINEs. PRESENTACIONES: CANDEPREX® 8 mg Caja x 15 y x 30 tabletas (Reg. San. No.: INVIMA 2009M-0009322). CANDEPREX® 16 mg Caja x 15 y x 30 tabletas (Reg. San. No.: INVIMA 2009M-0009243). CANDEPREX® 32 mg Caja x 30 tabletas (Reg. San. No.: INVIMA 2012M-0012992). CANDEPREX H® Caja x 15 y x 30 tabletas (Reg. San. No.: INVIMA 2009M-0009838). DEPARTAMENTO MÉDICO GARMISCH PHARMACEUTICAL