אספקטים גנטיים וקליניים של היפרכולסטרולמיה משפחתית

Familial hypercholesterolemia
Ronen Durst MD.
Division of Cardiology and the Center for Research, Prevention and
Treatment of Atherosclerosis
Jerusalem
History of cholesterol as a risk factor
1779 - Parry published that angina pectoris was due to obstructed
coronary artery
1908 - Ignatowski described a relationship between cholesterol-rich
food and experimental atherosclerosis
1910 - Windaus reported that atheromatous lesions had 6 times as
much cholesterol as a normal arterial wall
1912 - Anichkov induce atherosclerosis in rabbits
1913 - Anichkov reported that cholesterol the primary factor in
initiating atherosclerosis (foam cells)
History of cholesterol as a risk factor
• Before Framingham, most physicians believed that
atherosclerosis was an inevitable part of aging
• Physicians were taught that blood pressure was supposed to
increase with age enabling to pump blood through an elderly
person's narrowed arteries
• Framingham was the first study to identify Cholesterol as a
risk factor
History of cholesterol as a risk factor
1950 – Gofman identified LDL and HDL
“As a young assistant professor, you're expected to start some research. In the
first six months, I didn't have any good ideas about cancer which I thought I
might work on. But I had one idea about heart disease [and] cholesterol,
which was poo-pooed at the time [as] just a bunch of nonsense.”
1970-1980 – Brown and Goldstein identified LDL
receptor and HMGcoA reductase.
1978- MERK (Alberst) found the first non toxic
statin
Lipid metabolism
Familial hypercholesterolemia
Clinical diagnostic criteria
•
•
•
•
Tendon xanthomata
Corneal arcus
Xanthelasmata
Family (or personal) history of early coronary
artery disease (CAD)
• Biochemical measures (i.e., plasma LDLcholesterol).
Simon Broome
•
•
•
•
Total cholesterol 260 mg/dl if under 16 years old
TC > 290 mg/dl) if over 16 years old or LDL-cholesterol > 190 mg/dl
Xanthomata in first or second degree relative
Family history of myocardial infarction under age 60 in a first degree
relative or family history of myocardial infarction under age 50 in a second
degree relative
• Family history of TC > 7.5 mmol/l (290 mg/dl) in a first or second degree
relative.
For "definite" FH, both 1 and 2 must be present. For "possible" FH, both 1 and
3, or 1 and 4 must be present.
Genetic testing
Genetic diagnosis
Gene
LDL receptor
ApoB
PCSK9
LDLRAP1
(ARH)
Exon sequencing cost ≈ 5$
Mode of
inheritance
AD
AD
AD
Recessive
No of exons
18
29
12
9
Risk for CHD in FH patients
• Cumulative probability of CHD in FH at 60
– 52% in males
– 32% in females
• Prevalence of CHD
– 30% in first degree relatives of FH patients with hyperlipidemia
– 10% of non hyperlipidemia patients
Stone et al, circulation 1974
Roger R. Williams
‫איתור חולי יתר‪-‬כולסטרול משפחתי לפי ‪MED-PED‬‬
‫‪FH‬איתור חולה‬
‫קבלת היסטוריה משפחתית‬
‫של יתר כולסטרול‬
‫וציור עץ משפחה‬
‫אישור האבחנה‬
‫בדיקה מולקולרית‬
‫‪PED-MED‬רישום במאגר‬
‫בדיקת בני משפחה‬
‫בקרבת דם ראשונה‬
‫הרחבת‬
‫המשפחה‬
‫ מצבת הנבדקים במאגר הישראלי‬MED-PED
259 Index Cases
(Families)
842 Patients& Relatives
531 FH
Clinically diagnosed
169
Diagnosis Pending
311 non FH
362
Molecularly Diagnosed
348 FH Hetrozygotes
14 FH Homozygotes
6%
JD.Bari
10%
1%
17%
31%
24%
3%
8%
D147H
del502-505
del197
R385Q
Stop167
Stop660
Y807C
Other
MED PED
•
•
•
•
1/500 of the population is FH carriers
In Israel ≈ 14,000
Diagnosed cases in Israel hundreds
many patients with FH are still not
adequately treated
‫למה זה חשוב?‬
‫• ‪ 50%‬מקורבי משפחה מדרגה ראשונה יש‬
‫היפרליפידמיה‬
‫– עד גיל ‪ 60‬כמחצית מהם יחלו ב ‪CHD‬‬
‫• חשוב להתחיל טיפול כמה שניתן בגיל צעיר‬
‫‪Efficacy and safety of statin therapy‬‬
‫‪in children with familial hypercholesterolemia‬‬
‫תוצאות‪:‬‬
‫• ‪ 211‬ילדים עם הפרכולסטרולמיה משפחתית‬
‫• פרבסטטין או אינבו במשך ‪ 24‬חודשים‬
‫• הפחתה של ‪ 25%‬בערכי ‪ -LDL‬כולסטרול בקרב קבוצת המחקר‬
‫לעומת ‪ 0%‬בקבוצת הביקורת (‪)p<0.0001‬‬
‫• עלייה של ‪ 7%‬ברמת ‪ -HDL‬כולסטרול בקרב קבוצת המחקר‬
‫לעומת עלייה של ‪ 2%‬בלבד בקבוצת הביקורת (‪)p=0.09‬‬
‫‪Circulation 2007; 116:664-8‬‬
Efficacy and safety of statin therapy
in children with familial hypercholesterolemia
15
* p=0.019
10
delta IMT
in um
*
--^-
5
nonFH (95)
placebo (108)
prava (106)
0
-5
-10
-15
1 year
2 years
Acta pediatrica 2007
‫סיכום‬
‫‪ .1‬היפרכולסטרולמיה יכולה להיות מחלה תורשתית‬
‫‪ .2‬המוטציה השכיחה היא בגן לקולטן ל ‪LDL‬‬
‫‪ .3‬ישנן צורות נוספות נדירות יותר של היפרכולסטרולמיה‬
‫משפחתית‬
‫‪ .4‬איבחון של קרובי משפחה מדרגה ראשונה של חולים‬
‫ יעיל‬‫‪ -‬מאפשר התחלת טיפול מוקדם‬
‫תודה‬
‫ד"ר דני שור‬
‫אוסנת אליאב‬
‫שושי שפיצן‬
‫ליאת בן אבי‬
‫פר' מיינר‬
‫פר' לייטרסדורף‬
Plaque Evolution
27