docשימוש ובטיחות ב- GLP1 - מה למדנו ממחקרים אחרונים?
download 
Report Transcription
שימוש ובטיחות ב- GLP1 - מה למדנו ממחקרים אחרונים?
שימוש ובטיחות בGLP-1 RA- מה למדנו מהמחקרים האחרונים? הכנס השנתי של האיגוד הישראלי לרפואה פנימית ד"ר עופרי מוסנזון היחידה לסוכרת ,האגף הפנימי, ביה"ח האוניברסיטאי הדסה עין כרם 1 ההרצאה בחסות: כשהיינו צעירים ויפים..... )ובבית ספר לרפואה( החיים היו פשוטים: תזונה פעילות גופנית מטפורמין סולפנילאוראה אינסולין ועכשיו..... מטפורמין סולפנילאוראה תזונה פעילות גופנית ניתוח בראטרי שרוול אינסולין אנלוגים שונים לאינסולין גלינידים מעכבי גלוקוזידאז גליטזונים DPP4 INH GLP-1 Analogs Amylin mimetic ועוד ועוד..... והעתיד...... ריבוי האפשרויות משאיר אותנו עם שאלות רבות: כיצד מוצאים את הידיים והרגליים בין כל כך הרבה אפשרויות?? מה מקומה היחסי של כל קבוצת תרופות? מה אנו יודעים על הבטיחות של התרופות? האם יש הבדלים בין תרופות שונות בתוך אותה הקבוצה? 6 Presentation title Date "ההנחיות" החדשות לא מנחות: 4/2012 Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print] מטפורמין ואחר כך מה שבא לכם........ האם באמת לא נתן להנחות יותר?? 9 Presentation title Date תוכנית ההרצאה :GLP-1Analogs מנגנון פעולה. :GLP-1Analogs יעילות בטיפול בסוכרת. :GLP-1Analogs יעילות בהפחתה במשקל. :GLP-1Analogs בטיחות. :GLP-1Analogs השחקנים העקריים בשוק. :GLP-1Analogs מקומם בטיפול בחולה הסוכרתי 10 Presentation title Date תוכנית ההרצאה :GLP-1Analogs מנגנון פעולה. :GLP-1Analogs יעילות בטיפול בסוכרת. :GLP-1Analogs יעילות בהפחתה במשקל. : :GLP-1Analogs בטיחות. GLP-1Analogs השחקנים העקריים בשוק. :GLP-1Analogs מקומם בטיפול בחולה הסוכרתי 11 Presentation title Date The “Incretin Effect”: The Insulin Response to Oral Glucose Is Greater Than for IV Glucose in Normal Subjects IV glucose Oral glucose 300 Insulin (µU/mL) 250 The Incretin Effect 200 150 100 50 0 0 20 40 60 80 Time (min) Adapted from McIntyre N et al. Lancet. 1964;2:20-21. Permission required. Kieffer TJ. Endocrine Reviews. 1999;20:876–913. 100 120 GLP-1 Effects in Humans: Understanding the Glucoregulatory Role of Incretins GLP-1 secreted upon the ingestion of food Promotes satiety and reduces appetite α cells: ↓ Postprandial glucagon secretion β cells: Enhances glucosedependent insulin secretion Liver: ↓ Glucagon reduces hepatic glucose output Stomach: Slows gastric emptying Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520. Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553. Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169. GLP-1 is Rapidly Degraded by DPP-4 DPP-4 Plasma t½ = 1–2 min (IV) His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp 7 Val 9 CL = 5–10 L/min Ser Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Glu 36 Phe CL=clearance rate; Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Ala NH2 DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1; IV=intravenously Rasmussen et al. Nature Structural Biology 2003 Vilsbøll et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003 תרופות לסוכרת הפועלות דרך מערכת האינקרטינים GLP-1 RA DPP-4 Inhibitors Exentide=Byetta/Bydureon Liraglutide=Victoza Lixisenatide=Lixumya התרופות SC Sitagliptin=Januvia (Januet) Vildagliptin=Galvus (Eucreas) Saxagliptin=Onglyza Linagliptin PO 1.0-1.8 0.6-1.0 -הפחתה ב HbA1c הפחתה נטרלי השפעה על המשקל Date דרך מתן Presentation title 15 תוכנית ההרצאה :GLP-1Analogs מנגנון פעולה. :GLP-1Analogs יעילות בטיפול בסוכרת. :GLP-1Analogs יעילות בהפחתה במשקל. : :GLP-1Analogs בטיחות. GLP-1Analogs השחקנים העקריים בשוק. :GLP-1Analogs מקומם בטיפול בחולה הסוכרתי 16 Presentation title Date Effect on HbA1c when adding liraglutide Change in HbA1c (%) Baseline HbA1c % Monotherapy MET SU MET + TZD LEAD-3 combination combination combination LEAD-2 LEAD-1 LEAD-4 8.4 8.6 8.6 8.4 8.2 8.2 8.4 8.5 8.6 8.3 8.5 8.5 8.6 8.4 * *** *** *** MET + SU combination LEAD-5 8.3 8.1 8.3 ** *** *** Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg Glimepiride Rosiglitazone Insulin glargine Placebo #Patients reaching ADA target for overall population (LEAD-4,-5); add-on to diet and exercise failure (LEAD-3); or add-on to previous OAD monotherapy (LEAD-2,-1). *p<0.01, **p<0.001, ***p≤0.0001 vs. active comparator Garber et al. Lancet 2009;373(9662):473–81 (LEAD-3); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:84–90 (LEAD-2); Marre et al. Diabet Med 2009;26:268–78 (LEAD-1); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5) Meta-analysis: early use of liraglutide achieved a greater change in HbA1c than late use 0.2 Early Late (≤1 OAD) (2 OADs) 0.09 Change in HbA1c (%) 0.0 -0.2 -0.46 -0.4 Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg -0.6 -1.0 -1.2 -1.4 -1.18 -1.38 p=0.0010 -1.55 -1.6 -1.8 Placebo -0.82 -0.8 p=0.0027 p<0.0001 OAD, oral antidiabetic drug Analysis includes data from LEAD-1–6 and the Lira vs. DPP-4i study Garber et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):967-P כיצד ניתן לצפות אלו חולים יגיבו לטפול ב?Liraglutide- 1530 חולים מ 7-מחקרי פאזה 3 המטרה :לבדל תת קבוצות אשר הגיעו ליעד המטרה HbA1c<7%ללא עליה במשקל וללא היפוגלקמיה. Slide No 19 Poster, EASD 2012 נחשו מי הייתה הקבוצה עם הכי הרבה תלונות על הפרעות במערכת העיכול? Slide No 20 Slide No 21 Slide No 22 אינדיקציות להנחה לטיפול בGLP-1 - Analogsבסל הבריאות 2013 HbA1c>7.5% BMI>30 KG/m2 טיפול קודם ) 3חודשים( בשתי תרופות פומיות )בכללית-אחת( ו/או באינסולין ועדיין זה עולה לחולה 100-150ש"ח בחודש תוכנית ההרצאה :GLP-1Analogs מנגנון פעולה. :GLP-1Analogs יעילות בטיפול בסוכרת. :GLP-1Analogs יעילות בהפחתה במשקל. :GLP-1Analogs בטיחות. :GLP-1Analogsהשחקנים העקריים בשוק. :GLP-1Analogs מקומם בטיפול בחולה הסוכרתי 24 Presentation title Date Effect on body weight across the LEAD trials Monotherapy LEAD-3 2.5 MET combination LEAD-2 SU combination LEAD-1 MET + SU combination LEAD-5 2.1 2.0 Change in body weight (kg) MET + TZD combination LEAD-4 1.6 1.5 1.1 1.0 1.0 0.5 0.6 0.3* 0.0 –0.5 51% –0.2* 43% –1.0 –1.0* –1.5 –2.0 –2.5 –3.0 –2.1* –2.5* –2.0* –1.8* –2.6* –2.8* –3.5 All subjects. *Significant vs. comparator Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg Glimepiride Rosiglitazone Glargine Placebo Garber et al. Lancet 2009;373(9662):473–81 (LEAD-3); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:84–90 (LEAD-2); Marre et al. Diabet Med 2009;26:268–78 (LEAD-1); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5) : הם לא ניתוח בריאטריGLP-1 Analogs גודל האכזבה,כגודל הצפייה Change in body weight (kg) Increasing body weight loss Q1 Q2 Q3 Q4 +1.3 -1.8 -3.7 -7.7 Liraglutide 1.8 mg + metformin Q1: mean weight change for the 25% of subjects who had the smallest weight loss Q2: mean weight change for the 25% of subjects who had >25–≤50% weight loss Q3: mean weight change for the 25% of subjects who had >50–≤75% weight loss Q4: mean weight change for the 25% of subjects who had the largest weight loss Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2; change in body weight by weight loss quartile) Date Presentation title 27 Date Presentation title 28 הערות לנושא הירידה במשקל • כגודל הצפיות גודל האכזבות )זה לא ניתוח בראטרי אבל בהחלט הכנה טובה לניתוח שכזה(. • הירידה במשקל היא ללא קשר לרמת הטבת איזון הסוכרת. • שמוש במנונים שונים לטיפול בהשמנה )?( תוכנית ההרצאה :GLP-1Analogs מנגנון פעולה. :GLP-1Analogs יעילות בטיפול בסוכרת. :GLP-1Analogs יעילות בהפחתה במשקל. :GLP-1Analogs בטיחות. :GLP-1Analogs השחקנים העקריים בשוק. :GLP-1Analogs מקומם בטיפול בחולה הסוכרתי 30 Presentation title Date מה בנוגע לבטיחות קרדיוואסקולארית?? 31 Presentation title Date Most common causes of death in individuals with diabetes 40 15 13 13 10 4 5 המהפכה של Nissen לפיתוח תרופות לסוכרתFDA-הנחיות ה “concerns about cardiovascular risk should be more thoroughly addressed during drug "development. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceRegulatoryInformation/G uidances/ucm071627.pdf. FDA cardiovascular safety requirements Premarketing application: clinical data CV adjudication of phase 2-3 95% 2-sided upper CI < 1.3 NDA approvable; postapproval study may not be required 95% 2 sided upper CI < 1.8 NDA approvable; postapproval study required 95% 2 sided upper CI > 1.8 NDA not approvable Class DPP-4 inhibitor GLP-1 agonist Ongoing Phase III CV outcomes trials of incretin-based therapies in T2DM Study Agent Planned sample size (NCT Number) Alogliptin EXAMINE (NCT00968708) 5400 Saxagliptin SAVOR 16.500 Linagliptin CAROLINA (NCT01243424) 6000 Sitagliptin TECOS (NCT00790205) 14,000 Exenatide EXSCEL (NCT01144338) 9500 Liraglutide LEADER (NCT01179048) 8754 Lixisenatide ELIXA (NCT01147250) 6000 www.clinicaltrials.gov. 36 EHJ 11/2012 EHJ 11/2012 Liraglutide CV outcomes metaanalysis Marso et al Diabetes & Vasc disease res 2011 מחקרי בטיחות CVבאגוניסטים לקולטן לGLP-1 - חברה LEADER ELIXA EXSCEL Novo Nordisc Sanofi Amylin/AZ זרוע פעילה ליראגלוטייד פעם ביום עד 1.8מ"ג עד 60חודשים מספר מגויסים מתוכנן גיל הכללה משך מעקב הגבלה לחולים בסיכון מוגבר למחלת לב וכלי דם ליקסנטייד 20מקג' אקסנטייד 2מ"ג פעם בשבוע פעם ביום ממוצע 5.5שנים 4שנים 8754 6000 9500 מעל 50 מעל 30 מעל 18 כן עד 6חודשים לאחר חלקית ACS פנקראטיטיס Date Presentation title 42 Date Presentation title 43 Date Presentation title 44 Date Presentation title 45 Population-based matched case-control study Data from health insurance plans ◦ 1,269 hospitalized cases with acute pancreatitis ◦ 1,269 matched controls People who took one of the GLP-1 therapies (sita/exena) were twice as likely to be hospitalized with pancreatitis as matched controls Which group is more likely to show increased incidence rate of pancreatitis? Which group is more likely to show increased incidence rate of pancreatitis? Study limitations Case-control study using insurance claims data Groups not matched on factors related to development of acute pancreatitis Channeling bias may explain the authors’ results ◦ (higher risk patients more likely to get Rx) Patients with GI symptoms on GLP-1A are more likely to get diagnosis of pancreatitis (detection bias) Medical records not reviewed ACCE ADA Joint Response Butler et al Diabetes Publish Ahead of Print, published online March 22, 2013 Butler vs nauck FDA has not reached any new conclusions about safety risks with incretin mimetic drugs At this time, patients should continue to take their medicine as directed until they talk to their health care professional, and health care professionals should continue to follow the prescribing recommendations in the drug labels עמדת המועצה הלאומית לסוכרת בשבועות האחרונים עלו לכותרות ,בספרות המקצועית ובתקשורת ,ידיעות שונות שעסקו בבטיחותן של תרופות לטיפול בסוכרת ממשפחת האינקרטינים .ידיעות אלו עסקו בקשר אפשרי לעליה בסיכון ללקות בדלקת לבלב חריפה או בנגעים טרום סרטניים בלבלב בעת שימוש בתרופות אלו. מידע ממחקרים קליניים מבוקרים מהווה Gold Standardלהערכת בטיחות בשימוש בתרופות .המידע שהצטבר עד היום מעשרות מחקרים קליניים מבוקרים בהשתתפות עשרות אלפי חולים וכן מידע בטיחותי הנאסף באופן שוטף על ידי רשויות הבריאות אינו מלמד על קשר משמעותי בין שימוש בתרופות אלו לבין עליה בסיכון לדלקת לבלב או סרטן הלבלב בהשוואה לטיפולים האחרים לסוכרת שנבדקו. בנוסף ,כיום משתתפים למעלה מ 65,000מטופלים במחקרים קליניים מבוקרים שונים שנערכים בתרופות אלו .מחקרים אלו מבוצעים תחת בקרת בטיחות חיצונית מתמדת ,ועד כה לא דווח בהם על עליה בסיכון לדלקת לבלב או סרטן הלבלב. חשוב להדגיש ,כי הודעת משרד הבריאות מיום 21.4.2013מתייחסת להעלאת מודעות לתופעות לוואי .אין בהודעה זו אזהרה כלשהי מפני שימוש בתרופות אלו. עמדת המועצה הלאומית לסוכרת לאור כל זאת אנו ממליצים: מי שמצוי על טיפולים אילו – ימשיך בטיפול. חולים חדשים יש לבדוק שאינם בסיכון גבוה לדלקת הלבלב )סיפור משפחתי ,שתית אלכוהול TG ,מעל ,500 דלקת קודמת ואולי אפילו אבני מרה(. ניתן להתחיל טיפול בחולים חדשים תוך גילוי ערנות לאפשרות לתופעות לוואי. שקילת יתרונות וחסרונות לגבי כל תרופה יתרונות וסיכונים לא ידועים יתרונות וסיכונים ידועים תוכנית ההרצאה :GLP-1Analogs מנגנון פעולה. :GLP-1Analogs יעילות בטיפול בסוכרת. :GLP-1Analogs יעילות בהפחתה במשקל. :GLP-1Analogsבטיחות :GLP-1Analogs השחקנים העקריים בשוק.. :GLP-1Analogs מקומם בטיפול בחולה הסוכרתי 57 Presentation title Date השחקנים בשוק הישראלי Byetta - Exenatide (5 mcgX2/m 10mcgX2) BID Victoza – Liraglutide (0.6 mg/w 1.2 mg, 1.8 mg) QD The Near Future Bydureon – Exenatide LAR Lyxumia – Lixisenatide Down the road: Syncria – Albiglutide Dulaglutide Semaglutide ITCA (“Exenatide implants”) OW QD OW OW OW O/3-6 m Lancet 2009;374:39–47 Date Presentation title 59 Exenatide vs. Liraglutide Seven-point glucose profiles: all subjects B90, 90 min after breakfast; BB, before breakfast; BD, before dinner; BL, before lunch; BED, bedtime; D90, 90 min after dinner; L90, 90 min after lunch ***p<0.0001 for treatment differences in changes after breakfast; *p<0.05 for treatment differences in changes after dinner Mean (2SE) Buse et al. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6) Exenatide vs. Liraglutide PPG change from baseline: all subjects Mean (2SE) Buse et al. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6; change in PPG after main meals) Frequency of nausea All subjects Proportion of subjects with nausea by week and treatment Proportion of subjects (%) 20 Liraglutide 1.8 mg OD 18 Exenatide 10 μg BID 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Time (weeks) 18 Data are number (%) of patients exposed to treatment (safety population) Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl):A107 (LEAD 6) 20 22 24 26 מה אנחנו יודעים על חשיבות השליטה על ?PPG vs. FPG • רוב היום רובנו ב PPG -ולא בFPG- • PPGותחלואה קרדיוואסקולארית?? • מחקר ה.HEART2D - תוכנית ההרצאה :GLP-1Analogs מנגנון פעולה. :GLP-1Analogs יעילות בטיפול בסוכרת. :GLP-1Analogs יעילות בהפחתה במשקל. :GLP-1Analogsבטיחות. :GLP-1Analogs השחקנים העקריים בשוק. :GLP-1Analogs מקומם בטיפול בחולה הסוכרתי 64 Presentation title Date Set A1C target for the patient by: A1c >8: Consider combination therapy A1c>9: consider insulin Age, BMI, Complication, Diabetes duration Life style intervention +/-metformin Stage 1 HbA1c not at target (3-6 months) Add: BMI<30 DPP-4 inhibitor Acarbose (Consider GLP-1 analogs) 35>BMI>30 GLP-1 Analogs DPP-4 inhibitors BMI>35 GLP-1 Analogs Bariatric surgery Stage 2 HbA1c not at target (3-6 months): High post prandial High fasting glucose Su/Glinids – Rapid/mix insulin Basal insulin (consider pioglitazon) (consider pioglitazon) Intensification of insulin regimen (if BMI>30 consider Metabolic Surgery) Stage 3 Stage 4 !!� ���� � ����� ��� [email protected]
