בית החולים וולפסון - היחידה לנוירולוגיה ילדים

‫הצגת מקרה‪ -‬היחידה לנוירולוגיה ילדים‪ -‬בית החולים וולפסון‬
‫התפתחותי‪.‬‬
‫בן ‪ 13‬ח' הופנה למרפאת מגן עקב מיקרוצפליה ועיכוב‬
‫תקינים לדברי ההורים ‪.‬‬
‫מעקבי ‪ US‬בהיריוןן היו ק‬
‫הריוןן ‪ :‬ספונטני‪ ,‬ק‬
‫האם טופלה בפריזמה‪.‬‬
‫לידה ‪ :‬רגילה‪ ,‬אפגר תקין‪ ,‬משקל בלידה ‪ 3200‬גר'‪.‬‬
‫דה‪ 48 -‬ס"מ )אחוזון ‪.(25%‬‬
‫בלידה‬
‫אורך בל‬
‫הקף הראש בלידה‪ 30.5 -‬ס"מ )‪. (-3SD‬‬
‫משפחה ‪ :‬הורים ממוצא אשכנז בני ‪ ,23‬בריאים‪ ,‬ללא קירבת משפחה ‪.‬‬
‫ם‪.‬‬
‫ישרים‬
‫קות דור שר‬
‫בדיקות‬
‫דוע על מחלות במשפחה‪ .‬עברו בד‬
‫לא ידוע‬
‫אח‪ -‬בן שנתיים וחצי שהתפתחותו תקינה‪.‬‬
‫לאחות של האב‪ -‬ספק בעיית תקשורת אך תפקודה תקין‪.‬‬
‫נציין כי הקף ראש ההורים‪ -‬תקין )אם‪ 59-‬ס"מ ואב ‪(59.5‬‬
‫בבדיקה ‪ :‬הקף הראש מיקרוצפלי מאוד ‪ 38‬ס"מ ) ‪ , (-7SD‬מרפס סגור ‪.‬‬
‫משקל ‪ 8100‬גר'‪ -‬מתחת לאחוזון ‪ ,3‬גובה ‪ 72‬ס"מ‪ -‬אחוזון ‪.3‬‬
‫ללא דיסמורפיזם ‪,‬‬
‫עור – במ"פ‪.‬‬
‫לב‪ ,‬בטןן‪ ,‬גניטליה‪ ,‬גפיים‪ ,‬ע‬
‫תנועות העיניים תקינות ‪.‬‬
‫טונוס‪ ,‬הכוח וההחזרים הגידים תקינים ‪.‬‬
‫אין קלונוס‪ ,‬בבינסקי שלילי‪.‬‬
‫על הבטן עולה לעמידת ‪. 6‬אך לא זוחל על ברכיו‪ .‬לא מתישב ולא‬
‫מנסה להעמד‪ .‬יושב ללא תמיכה זמן קצר‪ ,‬לא לגמרי יציב‪ ,‬תגובות‬
‫הגנה לצדדים ולפנים עדין לא די יעילות ‪ ,‬אך אין תנועות או מנחים‬
‫חריגים‪.‬‬
‫מושיט ידיים ללא רעד‪ ,‬מרים חפצים קטנים בתפיסת צבת‪ .‬מקיש‬
‫על משטח ‪.‬‬
‫בחפצים ל‬
‫יוצר יפה קשר עין‪ ,‬מחייך ‪ ,‬מגיב היטב לפניות‪ ,‬מבין "תן לי " עם‬
‫הושטת יד‪ .‬לא מחקה דבור‪.‬‬
‫• הערכת ההתפתחות‪:‬‬
‫ך בגיל ‪ 10‬ח'‪ .‬בגיל ‪ 13‬ח' עולה לעמידת ‪,6‬‬
‫מוטוריקה גסה‪ -‬התהפך‬
‫ק‬
‫•‬
‫זוחל על גחון‪.‬יושב זמן קצר ללא תמיכה אך אינו מתיישב לבד‪ ,‬לא‬
‫נעמד ‪ ,‬נושא משקל בהעמדה‪ .‬מתאים לגיל ‪ 7-8‬ח' ‪.‬‬
‫• מ‪ .‬עדינה‪ -‬תופס חפץ ומעביר מיד ליד‪ .‬מנענע‪ ,‬מקיש בחפצים ‪,‬‬
‫יש תפיסת פינצטה‪ .‬מתאים לגיל ‪ 8-9‬ח'‪.‬‬
‫• חברתית ‪ -‬קשר עין וחיוך חברתי תקינים ‪ .‬מבין "תן לי" עם‬
‫לגילל ‪ 10‬ח'‬
‫ם לג‬
‫מתאים‬
‫לפיוו ‪ .‬מתא‬
‫א לפ‬
‫ומביא‬
‫ד ומב‬
‫ביד‬
‫מחזיק אוכל מוצק ב‬
‫ד‪ .‬מחז ק‬
‫הושטת יד‬
‫• שפה – ממלמל הברות לא מחקה עדין דבור‪ ,‬מבין כפיים‪.‬לא עושה‬
‫לגיל ‪10 -11‬ח' ‪.‬‬
‫שלום ‪,‬ללא מצביע‪ .‬מתאים ל ל‬
‫ל‬
‫◌( ׂ‬
‫◌‬
‫בגילל ‪ 13‬ח' )‪ׂ DQ=69‬‬
‫התפתחותי ממוצע ~‪ 9‬ח' בג‬
‫• גגילל התפתחות‬
‫• שינה‪ -‬מרבה להתעורר בלילה‪.‬‬
‫• כלכלה‪ -‬עדין יונק מקבל תוספות אוכל רגיל‪,‬לועס ובולע ללא בעיות‪.‬‬
‫• אין תופעות של גלגולי עיניים או פרכוסים‬
‫בדיקות עזר‪ us :‬מח ביילוד‪ -‬תקין‪.‬‬
‫‪- TORCH‬לאחר הלידה‪ -‬תקין‬
‫שמיעה‪ -‬תקינה‬
‫תקינה‬
‫עיניים‪ -‬ק‬
‫בדיקת ע‬
‫ק‬
‫‪ MRI‬מוח ) ד"ר חן הופמן( בגיל שנה‬
‫‪ - simplified gyral pattern‬החריצים בהיקף המח שטוחים יחסית‬
‫כביטוי למיקרוצפליה עם תבנית גירלית פשוטה‪ .‬הקורטקס לא תקין‪-‬‬
‫מעובה ‪ .‬אות לא תקין בחומר הלבן התת –קורטיקלי‪.‬‬
‫המיאליניזציה תקינה ‪ .‬אין עדות להטרוטופיה‪.‬‬
‫קולוסום ‪,‬‬
‫קורפוס ק‬
‫איןן עדות למלפורציות אחרות‪-‬מערכת חדרים‪ ,‬ק‬
‫צרבלום וגזע המח ‪-‬תקינים‪.‬‬
‫קריוטיפ‪ -‬תקין‬
Etiologies of congenital onset microcephaly
1.Genetic
2. Acquired
q
- Isolated
Disruptive
Autosomal recessive microcephaly
Infections
Autosomal dominant microcephaly
X-linked microcephaly
Chromosomal ((rare: “apparently”
pp
y balanced
rearrangements and ring chromosomes
Teratogens
Deprivation
– Syndromic
1. Chromosomal- Trisomy 21, 13, 18 ,Unbalanced rearrangements
2. Contiguous gene deletion
4pdeletion
4
d l ti (W
(Wolf-Hirschhorn
lf Hi hh
syndrome)
d
)
5p deletion (cri-du-chat syndrome)
7q11.23 deletion (Williams syndrome)
22q11 deletion (velocardiofacial syndrome
3. Single gene defects
Cornelia de Lange syndrome,
Smith-Lemli-Opitz
Smith
Lemli Opitz syndrome,
syndrome
Seckel syndrome
‫דיון‬
‫• הפציינט המתואר לעיל מתאים להגדרה של מיקרוצפליה ראשונית‬
‫‪. Microcephaly -Primary‬‬
‫ת )‪Primary Hereditary (MCPH‬‬
‫תורשתית‬
‫תורשת‬
‫קטןן לא תסמונתי‪ -‬כלומר ללא או אנומליות‬
‫קף ראש ק‬
‫• המאפייןן הינו הקף‬
‫משמעותיות במבנה המח או באברים אחרים‪.‬‬
‫• מדובר בקבוצה של הפרעות מולדות בגדילת המוח שרובן מועברות‬
‫בתורשה אוטוזומלית רצסיבית ‪ ,‬עם סיכון חזרה של ‪ 25%‬בכל הריון‪.‬‬
‫לכן ישנה חשיבות רבה לאבחון מולקולרי למתן יעוץ טרום לידתי‪.‬‬
‫הקריטריונים לאבחנה של מיקרוצפליה ראשונית –‬
‫קף ראש בלידה > ‪ , -2SD‬כשהעצירה בגדילת הראש מתבטאת‬
‫‪ .1‬הקף‬
‫בד"כ בטרימסטר השני להריון‪.‬‬
‫‪ .2‬ההפרעה הקוגניטיבית קלה עד בינונית‪.‬‬
‫‪ .3‬גובה ומשקל בתחום הנורמה בד"כ‪.‬‬
‫‪ .4‬אין סימנים נוירולוגיים בולטים ‪,‬פרט לסימנים פירמידליים קלים‬
‫יתכנו אך לא שכיחים‪ -‬פרכוסים שנשלטים בד"כ ‪.‬‬
‫‪ .5‬היעדר דיסמורפיזם בפנים או אנומליות סומטיות‪.‬‬
‫תקיןן‪.‬‬
‫קריוטיפ ‪ -‬ק‬
‫תקיןן ‪ ,‬ק‬
‫‪ .6‬פונדוס – ק‬
‫‪ .7‬ב ‪ MRI‬או ‪-CT‬ירידה בנפח המח‪ ,‬עד לשליש מהנורמה‪ ,‬במיוחד‬
‫בקורטקס‪ ,‬עם ארכיטקטורה תקינה‪.‬‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫‪. MCPH 1‬‬
‫‪1-7‬‬
‫ם‪7‬‬
‫סוגים‬
‫היום תוארו כבר שבעה סוג‬
‫עד ה ום‬
‫היחיד מבינהם עם קומה נמוכה )>‪MCPH1 (-2SD‬‬
‫לוקוסים שהגנים עדיןן לא זוהו(‪:‬‬
‫ק ‪ 5‬גנים ) ועוד ‪ 2‬ק‬
‫עד היום ידועים רק‬
‫)‪Microcephalin(MCPH1‬‬
‫) ‪CDK5RAP2 (MCPH3‬‬
‫)‪CENPJ (MCPH6‬‬
‫)‪STTL7(MCPH7‬‬
‫)‪ –ASPM ( MCPH5‬השכיח מכולם ‪ ,‬המהווה ‪ 37-54%‬ממקרי ‪MCPH‬‬
‫• גן נוסף נמצא ללאחרונה עם מציאת מוטציית ‪ nonsense‬הומוזיגוטית‬
‫בגן ‪ VRK1‬במשפחה ממוצא אשכנזי שבה ‪ 3‬פרטים עם מיקרוצפליה‬
‫מולדת פרוגרסיבית‪.‬‬
‫הקריטריונים לאבחנה של מיקרוצפליה ראשונית –‬
‫קף ראש בלידה > ‪ , -2SD‬כשהעצירה בגדילת הראש מתבטאת‬
‫‪ .1‬הקף‬
‫בד"כ בטרימסטר השני להריון‪.‬‬
‫‪ .2‬ההפרעה הקוגניטיבית קלה עד בינונית‪.‬‬
‫‪ .3‬גובה ומשקל בתחום הנורמה בד"כ‪.‬‬
‫‪ .4‬אין סימנים נוירולוגיים בולטים ‪,‬פרט לסימנים פירמידליים קלים‬
‫יתכנו אך לא שכיחים‪ -‬פרכוסים שנשלטים בד"כ ‪.‬‬
‫‪ .5‬היעדר דיסמורפיזם בפנים או אנומליות סומטיות‪.‬‬
‫תקיןן‪.‬‬
‫קריוטיפ ‪ -‬ק‬
‫תקיןן ‪ ,‬ק‬
‫‪ .6‬פונדוס – ק‬
‫‪ .7‬ב ‪ MRI‬או ‪-CT‬ירידה בנפח המח‪ ,‬עד לשליש מהנורמה‪ ,‬במיוחד‬
‫בקורטקס‪ ,‬עם ארכיטקטורה תקינה‪.‬‬
‫גילוי המוטצייה בגן ‪(vaccinia-related kinase 1 gene) VRK1‬‬
‫• המוטציה תוארה לראשונה לפני כשנה במשפחה ממוצא אשכנזי ‪,‬‬
‫בה שני זוגות הורים שהינם בני דודים‪ .‬לזוג אחד היו שתי בנות עם‬
‫מיקרוצפליה מולדת‪ .‬לזוג השני היה בן עם קליניקה דומה ‪.‬‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫‪ Homozygosity mapping‬בוצעה בבני המשפחה וכך נמצאה‬
‫‪.Vaccinia-related‬‬
‫‪V‬‬
‫‪i i‬‬
‫‪l t d ki‬‬
‫‪kinase1‬‬
‫‪ Nonsense‬בגן‪1 gene -‬‬
‫‪N‬‬
‫‪mutation‬‬
‫מוטציה ‪t ti‬‬
‫)‪(VRK1‬‬
‫הגן מקודד לחלבון המצוי באופן ייחודי בקורטקס ובצרבלום בעובר‬
‫ובמבוגרים‪.‬‬
‫בשלבי החלוקה ‪ ,‬בארגון‬
‫בגרעיןן התא ומשתתף בשלב‬
‫קר בגרע‬
‫בעיקר‬
‫מצוי בע‬
‫החלבון מצו‬
‫הכרומטין ומעטפת הגרעין‪ .‬נחקר עד כה בעיקר לגבי השפעתו על תהליכי‬
‫פרוליפרציה וטומרוגנזיס‪.‬‬
‫במערכת העצבים הוא נחוץ הן להתפתחות התאים והן להישרדותם לכן‬
‫חסר שלו גורם לבעיות בהתפתחות אך גם לתהליך דהגנרטיבי‪.‬‬
‫תאור החולות אצלן נמצאה המוטציה‬
‫• לחולות המתוארות מיקרוצפליה מולדת מתקדמת החל‬
‫מ )‪ -(3-6SD‬בלידה ועד )‪ –(6-8 SD‬בגיל ‪ 8,11‬שנים‪.‬‬
‫• הקליניקה של החולות וכנראה גם של בן דודן החלה בהיפוטוניה‬
‫קלה ‪/‬קשיי מציצה ‪ ,‬סימנים פירמידלים קלים עד גיל ‪ 3‬שנים ‪ .‬הליכה‬
‫אטקטית בגיל ‪ 3-7‬שנים עם החמרה של ערות החזרים ‪ ,‬ספסטיות‪,‬‬
‫בקרסול וחולשה‪.‬‬
‫קל‪.‬‬
‫פיגור ק‬
‫שת הילדים היה פ‬
‫לשלושת‬
‫• ש‬
‫מתקדמת‬
‫ק‬
‫קשה ומהירה ) חולשה‬
‫בהמשך התדרדרות ק‬
‫ך‬
‫• שלושתם עברו‬
‫עם פסיקולציות ‪,‬דלדול שרירים ‪ ,‬נוירופתיה מוטורית וסנסורית ‪,‬‬
‫ריתוק לכסא גלגלים ‪ ,‬גסטרוסטום בשל קשיי בליעה ‪,‬חולשת שרירים‬
‫אינטרקוסטליים( ונפטרו בין גיל ‪ 8-11‬שנים עקב אס"ק נשימתית ‪.‬‬
‫ממצאים בהדמייה מוחית‬
‫• ‪ CT‬לאחר הלידה‪ :‬אצל אחת הבנות )הקף ראש בלידה ‪-6SD‬‬
‫וקשיי מציצה ( היה תקין ‪.‬‬
‫הליכה אטקטית‪ ,‬עם החזרים ערים‬
‫ללכת ל‬
‫החלה לל‬
‫ל‬
‫בגיל ‪ 3‬שנים‪:‬‬
‫ל‬
‫וספסטיות בקרסול‪ ,‬הקף ראש ) ‪-(8SD‬‬
‫‪ MRI‬הדגים ורמיס קטן ‪ Cisterna magna +‬גדולה‪.‬‬
‫בגיל ‪ 6‬ח' ‪ :‬הרחבה‬
‫‪ ( -3SD‬ל‬
‫בלידה ‪3SD‬‬
‫אצל אחותה )הקף ראש ל‬
‫• ‪ CT‬ל‬
‫קלה של קרניים אחוריות של חדרים לטרלים ‪Cisterna magna ,‬‬
‫ת‪.‬‬
‫מינימלית‬
‫קורטיקלית מ נ מל‬
‫ה קורט קל ת‬
‫ואטרופיה‬
‫גדולה ואטרופ‬
‫בגיל ‪ 7‬שנים בלטו אטקסיה בהליכה‪,‬רעד בידיים‪ ,‬ערות החזרים‬
‫קף ראש ‪ CT . -6SD‬הדגים ‪ :‬היפופלזיה של המוחוןן וחשד‬
‫הקף‬
‫להיפופלזיה של הפונס‪.‬‬
Brain CT Scan of the Proband’s Sister at
Age 7 Yrs, in 1989
Cerebellar vermis hypoplasia, (A)
communicating fourth ventricle and
cisterna magna(arrow).
g (
)
(B) Cerebellar vermis hypoplasia (arrow).
(C) Large cisterna magna and cerebellar
hemisphere hypoplasia.
‫ם שפורשו‬
‫ממצאים‬
‫היוו ממצא‬
‫ות אצל אחת החולות ה‬
‫פיזיולוגיות‬
‫בבדיקות אלקטרו‪-‬פ ז ולוג‬
‫• בבד קות‬
‫כמתאימים לנוירופתיה דהמיאלינטיבית ואצל השניה דהנרבציה כרונית‬
‫משנית למחלת נוירון מוטורי‪.‬‬
‫• בביופסיית שריר אצל שתיהן נמצאה אטרופיה נוירוגנית‪.‬‬
‫• ‪ -SMN1‬ק ן‬
‫תקין‬
‫• כותבי המאמר* סברו כי לשתי האחיות היתה מחלת נוירוןן מוטורי שעולה‬
‫בקנה אחד עם ‪NON SMN1– SMA‬‬
‫* ‪Spinal muscular atrophy with pontocerebellar hypoplasia is caused by a mutation in‬‬
‫‪the VRK1 Renbaum P, Kellerman E, Jaron R, Geiger D, Segel R, Lee M, King MC,‬‬
‫‪L‬‬
‫‪Levy-Lahad‬‬
‫‪L h dE‬‬
‫‪E. e. A‬‬
‫‪Am J H‬‬
‫‪Hum G‬‬
‫‪Genet.‬‬
‫‪t 2009;85(2):281-9‬‬
‫‪2009 85(2) 281 9‬‬
‫• קליניקה של ‪ SMA‬בשלוב עם מיקרוצפליה מתקדמת והיפופלזיה של‬
‫המוחון כוונו את המחברים לכך שהמוטציה שנמצאה היא הגורמת‬
‫ל )‪ , ponto-cerebellar hypoplasia type 1 (PCH1‬אשר עד כה‬
‫לא היה ידוע הבסיס המולקולרי שלה ‪.‬‬
‫• מדובר בוריאנט נדיר של ”‪ (SMA-PCH) "SMA PLUS‬בו אין חסר‬
‫‪ponto-cerebellar‬‬
‫‪t‬‬
‫‪b ll h‬‬
‫‪hypoplasia‬‬
‫המלווה ב‪l i -‬‬
‫ל‬
‫באקסון ‪ 7‬בגן ‪SMN1‬‬
‫ומיקרוצפליה פרוגרסיבית עם פיגור קל‪.‬‬
‫• בשל המוצא האשכנזי של הפציינט שלנו נבדק גם אצלו הגן ‪VRK1‬‬
‫ה בגן ‪.‬‬
‫למוטציה‬
‫הומוזיגוטיות למוטצ‬
‫ונמצאה הומוז גוט ות‬
‫• בניגוד לחולות שתוארו לעיל אצלו בהדמיה ‪simplified gyral pattern‬‬
‫עם צרבלום תקין‪.‬‬
‫• בבדיקתו פיגור קל ‪ ,‬טונוס בתחום הנורמה עם החזרים תקינים‪,‬‬
‫בשלב זה ללא סימנים של חולשה‪ ,‬נוירופתיה או אטקסיה‪.‬‬
‫• יתכן כי פציינט זה מייצג התבטאות קלינית שונה וכנראה קלה יותר של‬
‫המוטציה באשכנזים ‪ ,‬ללא ‪ PCH‬בהדמייה וללא ‪.SMN‬‬
‫נת המשפחה‬
‫מבחינת‬
‫בכדי לוודא זאת‪ ,‬אך מבח‬
‫הצעיר נדרש מעקב בכד‬
‫גילו הצע ר‬
‫בשל ג לו‬
‫מתאפשר כיום אבחון טרום לידתי‪.‬‬
‫•‬
‫לדעתנו מומלץ לבצע בדיקה מולקולרית של הגן ‪ VRK1‬כאשר‬
‫קיימים הנתונים הבאים ‪:‬‬
‫‪.1‬‬
‫‪.2‬‬
‫משפחתי ‪.‬‬
‫בלי ספור משפחת‬
‫אשכנזי עם או בל‬
‫הורים ממוצא אשכנז‬
‫הור ם‬
‫מיקרוצפליה מולדת פרוגרסיבית ללא דיסמורפיזם או מעורבות‬
‫מערכות אחרות‪.‬‬
‫רמת פיגור בדרגה קלה‪.‬‬
‫היפוטוניה עם החזרים תקינים‪ -‬ערים‪.‬‬
‫נוירופתייה ‪ ,‬אטרופיית שרירים ‪ ,‬חולשה‪ ,‬ספסטיות ‪,‬אטקסייה‪.‬‬
‫בהדמיה מוחית ממצאים בטווח רחב החל מתקינה או הרחבת‬
‫חדרים קלה ועד ‪ ,simplified gyral pattern‬היפופלזיה של‬
‫המוחון ‪ /‬הורמיס‪.‬‬
‫‪.3‬‬
‫‪.4‬‬
‫‪.5‬‬
‫‪.5‬‬