docLadda ner som PDF - Orionpharma Neurologi
download 
Report Transcription
Ladda ner som PDF - Orionpharma Neurologi
NUMMER 1 – 2013 | ÅRGÅNG 26 neurologi MOVEMENT DISORDERS • Demens och Parkinsons sjukdom • Pallidum-stimulering vid dystoni • Fokala anfall och medvetandeförlust • Argininförstärkt kost vid GA1 • Hur vanligt är det med dystoni? • Skalltrauma och Parkinsons sjukdom • Motorikstörning EPILEPSI • Terapiresistens vid barnepilepsi • Dravets syndrom • Transkraniell magnetstimulering NEUROLOGI • Ny diagnostisk manual • Kongresstips BEROENDE • Excitatoriska effekter av alkohol • Disulfiram mot kokainberoende • CDT inför körkortsprövning Pierre Mollaret (1898–1987) föddes i Auxerre i Frankrike och genomförde sina medicinska studier under första världskriget. Han doktorerade 1929 och tillträdde som klinikchef vid Salpêtriere samma år. Lite senare blev han laboratoriechef för Pasteurinstitutet och 1936 professor där. Pierre Mollaret hade nära samarbete med såväl Charles Guillain som Auguste Pettit och flera andra av denna tids storheter. Pierre Mollaret lämnade aldrig den kliniska verkligheten, trots sitt stora vetenskapliga intresse, som fokuserade framför allt på neurologi och infektion. Han gjorde en mycket stor insats för att begränsa 1950-talets polioepidemi i sitt hemland. Hans namn har förevigats i sjukdomsbilden Mollarets meningit, en återkommande svår huvudvärk med bl.a. meningittecken och feber. Någon säker etiologi till sjukdomen finns inte, men möjligen är det en herpesinfektion som ligger bakom. Tidningen finns även på Internet: www.orionpharmaneurologi.se NUMMER 1 – 2013 neurologi MOVEMENT DISORDERS Vilka patologiska förändringar kan kopplas till demens vid Parinsons sjukdom? ................................................................. 3 Amyloid och kognitiv svikt vid Parkinsons sjukdom ....................... 4 Pallidum-stimulation hos patienter med primär generaliserad eller segmentell dystoni .......................................... 5 Medvetandeförlust vid fokala anfall .............................................. 6 En randomiserad jämförelse mellan globus pallidus och nucleus subthalamicus djupelektrodstimulering vid Parkinsons sjukdom .... 7 Psykogent betingat funktionshinder - svårt att diagnostisera och behandla .......................................................... 8 Diet med argininförstärkning är lovande vid metabola sjukdomen GA1 ........................................................................... 8 Hur vanligt är det egentligen med dystoni? .................................. 9 Är skalltrauma en riskfaktor för Parkinsons sjukdom? ................... 10 Neuro-immunologisk reaktion med antikroppar mot NMDA-receptorn ................................................................. 11 Kognitiva psykiatriska symtom vid motorikstörningar ................... 12 EPILEPSI Terapiresistens hos barn med epilepsi .......................................... 13 Dravets syndrom har en betydande bredd i svårighetsgrad och mutationer .................................................... 14 Epilepsibehandling med transkraniell magnetstimulering ............. 15 BEROENDE Aktiviteten i KCa2-kanalerna påverkar den excitatoriska effekten av alkohol ..................................................................... 17 Disulfiram och tolvstegsprogram mot kokainberoende metadonpatienter ....................................................................... 18 CDT är en tillförlitlig kontroll för körkortsintyg ............................. 19 Upprepade abstinensperioders effekt på de kognitiva funktionerna hos alkoholberoende .............................................. 19 Orion Pharma NEUROLOGI ges ut av: Orion Pharma AB Box 520, 192 05 Sollentuna Telefon 020-49 83 60 Telefax 08-623 64 80 E-post [email protected] Den elektroniska versionen av tidningen finner du på www.orionpharmaneurologi.se REDAKTÖR Bengt Sternebring Malmö ANSVARIG UTGIVARE Erika Törnvall Lydén, Orion Pharma AB REDAKTION Lars Forsgren, Neurologkliniken, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå Mårten Kyllerman, Barnmedicinska kliniken, Drottning Silvias Barnsjukhus, Göteborg Per Odin, Neurologkliniken, Bremerhaven och Lund TRYCK Tryckfolket, Malmö 2013 ISSN 1401-940X Artiklar med fullständigt författarnamn får ej kopieras utan tillstånd (© Orion Pharma), medan artiklar med signatur får kopieras fritt med angivande av källa. Tidskriften ges ut i Sverige, Norge och Danmark Valet av artiklar är fritt och personligt och utgår från redaktionens egna intressen och inriktningar. En gemensam målsättning är dock att innehållet skall vara av såväl kliniskt som vetenskapligt intresse. Originalartiklar kan beställas från närmaste universitetsbibliotek. NEUROLOGI En ny diagnostisk manual på väg - men inte bara lovord .............. 16 Kongresstips ............................................................................... 20 Bäste läsare, stort tack till alla som svarat på höstens läsarenkät. Det blev överväldigande respons på att även fortsättningsvis ge ut ORION PHARMA NEUROLOGI i pappersversionen. Vi har tagit fasta på detta. Årets tre nummer (februari, maj och oktober) kommer alla i såväl pappersformat som nätversion. Finessen att samla alla nummer på vår hemsida är naturligtvis att du lätt kan gå tillbaka till äldre nummer, leta efter vissa artiklar m.m. Väl mött 2013! 2 Redaktionen Lars Forsgren (LF) Mårten Kyllerman (MK) Per Odin (PO) Bengt Sternebring (BS) Omslagsbild: Pierre Mollaret Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2013 MOVEMENT DISORDERS Vilka patologiska förändringar kan kopplas till demens vid Parkinsons sjukdom? Denna intressanta studie visar ett förväntat fynd, nämligen att mängden kortikala Lewykroppar och Lewyneuriter kan kopplas till demens vid Parkinsons sjukdom. Och ett oväntat fynd... Irwin DJ, White MT, Toledo JB, et al. Neuropathologic substrates of Parkinson disease dementia. Ann Neurol 2012;72:587-98 Drygt var tredje person med Parkinsons sjukdom är dement och över tid kommer flertalet, minst 80 %, att utveckla demens. Hur ser hjärnan ut hos personer som utvecklar demens vid Parkinsons sjukdom (PDD) jämfört med patienter med Parkinson utan demens (PD)? Är hjärnans patologi hos personer med PDD enhetlig eller finns det olika patologiska subgrupper? Kan i så fall dessa subgrupper kopplas till skillnader i kliniska karakteristika? Dessa frågor har studerats av forskargrupper i Philadelphia och Seattle och nyligen publicerats. Totalt 140 personer med en klinisk diagnos på Parkinsons sjukdom obducerades. Av dessa hade 48 inga tecken på demens under sin livstid, och 92 hade blivit dementa. Demensen skulle ha debuterat minst två år efter uppträdande av de första motoriska symtomen (för minskad risk att fall med Demens med Lewykroppar [DLB] inkluderades). Fler- talet (76 %) av patienterna var män med ungefär lika stor andel i PD och PDD grupperna. Mediandebutåldern var cirka 62 år och medianåldern vid död var cirka 80 år i båda grupperna. Mediantiden från motorisk debut till demensdebut var åtta år och fyra år från demensdebut till död. Totala sjukdomstiden från motorisk debut fram till döden skilde sig inte åt mellan grupperna. Semikvantitativa mått (0-3) användes för gradering av förekomsten av histologiska karakteristika för Alzheimers sjukdom (senila plack och neurofibrillära tangles [nystan/trassel]) och Parkinsons sjukdom (Lewykroppar och Lewyneuriter). Immunohistokemi användes för påvisande av dessa förändringar med monoklonala antikroppar mot tau och alfasynuklein. Dessutom användes thioflavin för påvisande av senila plack och cerebral amyloid angiopati (amyloidinlagring i kärl). Cerebrovaskulära lesioner definierades som förekomst av synliga ischemiska eller hemorragiska infarkter eller minst två mikrovaskulära lesioner. Genotypning gjordes för APOE och MAPT. Två faktorer var signifikant kopplade till demens hos parkinsonpatienterna, dels mängden Lewykroppar och Lewyneuriter i kortex (p<0,001; OR 4,2 med 95% CI 1,9-8,8) och dels APOE4-genotypen (p = 0,018; OR 4,2 med 95 % CI 1,3-13,8). Patologiska förändringar talande för samtidig förekomst av Alzheimers sjukdom vid Parkinsons sjukdom sågs hos 29 % av patienterna och 90 % av dessa var dementa. Patienterna med både Alzheimers och Parkinsons sjukdom var i jämförelse med gruppen med enbart Parkinsons sjukdom signifikant äldre, hade mer Lewykroppar och Lewyneuriter i kortex, och uppvisade mer cerebral amyloid angiopati. KOMMENTAR Denna intressanta studie visar ett förväntat fynd, nämligen att mängden kortikala Lewykroppar och Lewyneuriter kan kopplas till demens vid PD. Något mer oväntat var att APOE-förekomst också var kopplat till PDD, vilket visserligen också har setts i andra studier men det finns även flera studier som inte visat detta samband. Den höga förekomsten, nästan 30 %, av neuropatologiska fynd förenliga med samtidig Parkinsons sjukdom och Alzheimers sjukdom var mer oväntad och utgjorde var fjärde fall med klinisk demens. Bidraget av cerebrovaskulära orsaker till demens vid Parkinson sjukdom var mer oklar i studien. Cerebrovaskulär sjukdom bidrog inte signifikant i den multivariata modellen för demens, men cerebral amyloid angiopati var vanligare vid PDD, och PDD-fall med få kortikala Lewykroppar/neuriter uppvisade samtidig förekomst av cerebrovaskulära lesioner och subkortikal patologi. Summa summarum, studien talar för att PDD är ett heterogent tillstånd där de flesta är dementa p.g.a. parkinsonsjukdomen i sig, men i en betydande subgrupp bidrar Alzheimers sjukdom till demensen, och vaskulära faktorer kan också bidra. Man borde förväntat sig att en del fall med klinisk PD-diagnos inte kunde verifieras patologiskt. Att så inte var fallet tyder på att enbart fall med patologiskt verifierad PD-diagnos inkluderades, vilket också är rimligt i denna typ av studie. Medeldebutåldern på 62 år visar att studien har en viss överrepresentation av yngre med PD. LF Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2013 3 MOVEMENT DISORDERS Amyloid och kognitiv svikt vid Parkinsons sjukdom Denna studie stödjer en roll för amyloid i utvecklingen av kognitiv svikt och demens vid Parkinsons sjukdom. Gomperts SN, Locascio JJ, Rentz D, et al. Amyloid is linked to cognitive decline in patients with Parkinson disease without dementia. Neurology 2013;80:85-91 Möjligheter finns numera att visualisera specifika patologiska processer i hjärnan. En sådan metod där svenska forskare har bidragit är påvisande av amyloid i senila plack hos personer med Alzheimers sjukdom, med en ligand som ofta benämns PiB. Som redovisats i studien av Irwin och medarbetare som refereras i detta nummer av Orion Pharma Neurologi har cirka var fjärde person med Parkinsons sjukdom som får demens neuropatologiska fynd som visar samtidig förekomst av Alzheimers sjukdom. Kan amyloidinlagring påvisas hos personer med Parkinsons sjukdom när de fortfarande lever och har de med kognitiv svikt mer inlagring än kognitivt intakta individer? Detta har studerats av en forskargrupp i Boston. Mellan 2006 till 2011 inkluderades 46 personer med Parkinsons sjukdom, 33 män och 13 kvinnor. Medelåldern vid inklusionen var 69 år. Elva personer hade mild kognitiv svikt (PD-MCI) vid baseline, definierat som subjektiva kognitiva besvär (t.ex. dåligt minne) och prestation under – 1 SD på minst ett neuropsykologiskt test. Grupperna med och utan kognitiv svikt skilde sig vid baseline inte åt i ålder eller svårighetsgrad av sjukdomen (mätt med UPDRS och Hoehn-Yahr skalorna). Åtta av elva med PD-MCI hade minnesbesvär och de övriga hade nedsättningar i andra kognitiva domäner. Klinisk undersökning inkluderande neuropsykologisk testning upprepades efter ett år på 41 av 46 personer, efter två år på 32 personer, efter tre år på 25 personer och vid sista uppföljnigen efter 4-5 år deltog 12 personer. Regioner som analysen av PiB-upptaget fokuserade på var precuneus (parietallobens bakre del som vetter mot medellinjen), frontalloben och striatum. Precuneus uppvisar ofta en tidig och markant inlagring av amyloid vid Alzheimers sjukdom. Vid första (baseline) undersökningen var det ingen skillnad i PiB-upptag mellan PD-MCI gruppen och kognitivt intakta parkinsonpatienter. Vid uppföljning progredierade 26 % av patienterna som var kognitivt intakta vid baseline till MCI (8 patienter) eller demens (1 patient). I gruppen med MCI vid baseline progredierade 45 % (5 patienter) till att bli dementa. Personer med PD-MCI försämrades i sin kognition signifikant snabbare jämfört med övriga. Två grupper med olika PiB retention vid baseline skapades – ena halvan med högt upptag och den andra halvan med lägre upptag. Halvan med högt upptag progredierade snabbare kognitivt (till MCI eller demens) jämfört med gruppen med lågt upptag. PiBupptaget vid baseline predicerade också försämring av exekutiva funktioner. PiB-upptaget hade ingen koppling till utvecklingen av motoriska symtom. KOMMENTAR Denna studie stödjer en roll för amyloid i utvecklingen av kognitiv svikt och demens vid Parkinsons sjukdom. Vid Alzheimers sjukdom är amyloidinlagringen som påvisas med PiB påtaglig tidigt i sjukdomsförloppet och ökar ej nämnvärt över tid – man förefaller slå i taket för inlagring av amyloid (åtminstone påvisat med PiB) tidigt. Detta till skillnad från denna studie på patienter med Parkinsons sjukdom där PiB-retentionen förefaller vara modest vid baseline. Svagheter i studien är att man inte upprepade PET-PiB undersökningen vid uppföljningarna så att man därigenom kunde få en uppfattning om hur amyloidinlagringen ser ut över tid, och man saknar också uppgift om hur länge patienterna hade haft sin parkinsonsjukdom vid baselineundersökningen. LF 4 Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2013 MOVEMENT DISORDERS Pallidum-stimulation hos patienter med primär generaliserad eller segmentell dystoni Denna behandling kan för många patienter ge en betydande effekt och förbättring av livskvaliteten, också på lång sikt. Volkmann J, Wolters A, Kupsch A, et al. Pallidal deep brain stimulation in patients with primary generalised or segmental dystonia: 5-year follow-up of a randomised trial. Lancet Neurol 2012;11:1029-38 Primära dystonier kännetecknas av ihållande muskelkontraktion som leder till repetitiva rörelser eller onormal hållning. Dessa sjukdomar är kroniska. Den medicinska terapin med botulinumtoxininjektioner och olika kombinationer av antikolinergika, antidopaminergika och muskelrelaxantia har ofta en suboptimal effekt. Patienterna får inte sällan behålla ett betydande motoriskt handikapp och är socialt stigmatiserade. Djupelektrodstimulering in Globus Pallidum Internus (GPi) har visat sig vara ett mycket värdefullt tillskott i terapiarsenalen. Ett flertal randomiserade och icke-randomiserade studier har påvisat att motoriska symtom kan bättras med 50-80 %, att smärta kan förbättras och att den hälsorelaterade livskvaliteten ofta blir bättre efter bilateral GPi-stimulation. En tidigare kontrollerad 3-års studie och en öppen uppföljning upp till 10 år pekar på att effekten står sig. Men det finns rapporter om sekundär effektförlust hos vissa patienter. Den här redovisade studien bygger på en prospektiv blindad och sham-kontrollerad undersökning, som visade signifikant effekt efter 3-6 månaders stimulation. I den ursprungliga analysen hade man 39,3 % förbättring in den aktivt behandlade gruppen och en försämring om 4,9 % i kontrollgruppen. De flesta av dessa patienter gick med på fortsatt uppföljning med aktiv behandling och här redovisas 5-årsresultaten. 38 av ursprungligen 40 patienter följdes upp med årlig undersök- Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2013 ning av svårighetsgrad dystoni, smärta, handikapp och livskvalitet. Primär parameter var förändring efter 3 och 5 år avseende (icke-blindad) utvärdering med “Burke-Fahn-Marsden Dystonia Rating Scale; BFMDRS” jämfört med undersökning vid baseline och efter 6 månader. Man visade förbättring av svårighetsgraden dystoni vid 3 och 5 år jämfört med baseline; -20,8 punkter vid 6 månader, -26,5 punkter vid 3 år, -25,1 punkter vid 5 år. Förbättringen från 6 månader till 3 år var signifikant och höll sig stabil upp till 5 år. Gruppen patienter med generaliserad dystoni fortsatte ofta att förbättra sig på lång sikt, medan de med segmentell dystoni stabiliserade sig efter de första månadernas förbättring. Den förbättring i livskvalitet som sågs vid 6 månader var stabil upp till 5 år. 49 biverkningar registrerades mellan 6 månader och 5 år. Dysartri och övergående försämring av dystoni var de vanligaste icke-allvarliga biverkningarna. 21 biverkningar bedömdes som allvarliga och de hade så gott som uteslutande att göra med apparaturen. Frånsett övergående gångsvårigheter hos en patient såg man inga problem med parkinsonism (en typ av biverkan som har varnats för med denna teknik). En patient suiciderade kort efter 6 månaders uppföljningen. Man noterade 4 primära och 4 sekundära non-responders, men hittade inga gemensamma faktorer som kunde förklara varför de haft sämre effekt. Författarna drar slutsatsen att GPistimulation fortsätter vara en effektiv och relativt vältolererad terapi även efter 3 och 5 år hos patienter med svår idiopatisk dystoni. Detta talar för att GPistimulation skall fortsätta att betraktas som första-hands behandling för segmentell och generaliserad dystoni som inte kan kontrolleras på ett tillfredsställande sätt med medicinsk behandling. KOMMENTAR Detta är en noggrant genomförd långtidsuppföljning av DBS som behandling av dystoni, där man kan bekräfta att detta för många patienter kan ge en betydande effekt och förbättring av livskvaliteten, också på lång sikt. Samtidigt är det viktigt att vara klar över att det finns patienter med ringa effekt av behandlingen. En noggrann patientselektion och en realistisk preoperativ patientinformation är av stor vikt. PO 5 MOVEMENT DISORDERS Medvetandeförlust vid fokala anfall Denna studie, som dock har begränsningar, pekar på parietallobens och frontallobens associationskortex som viktiga kortikala strukturer för medvetandet. Lambert I, Arthuis M, McGonigal A, et al. Alteration of global workspace during loss of consciousness: a study of parietal seizures. Epilepsia 2012;53:2104-10 Att förlora medvetandet är vanligt vid epileptiska anfall och ger en påtaglig påverkan på drabbades livskvalitet. Medvetandepåverkan förekommer vid alla generaliserade tonisk-kloniska anfall och absensanfall och kan förekomma vid juvenil myoklon epilepsi. Vid fokala anfall ses medvetandeförlust när anfall sprids så att ett sekundärt generaliserat anfall uppstår. Medvetandeförlust eller medvetandestörning är också vanligt vid fokala anfall utan sekundär generalisering. Cirka 70% av personer med epilepsi utgående från temporalloben har anfall med medvetandepåverkan. Vilka strukturer i hjärnan kan kopplas till medvetandepåverkan vid fokala anfall utan sekundär generalisering? Detta har studerats av forskare i Marseille. Forskargruppen har tidigare visat att medvetandepåverkan hos personer med anfall som utgår från temporalloben uppstår när anfallsaktiviteten sprids utanför temporalloben, bl.a. till associationskortex parietofrontalt. I den aktuella studien undersöks medvetandet vid anfall som startar i parietalloben. Studien genomfördes på tio personer som utreddes inför eventu- ell epilepsikirurgi. Flertalet patienter var mellan 25-40 år med epilepsidebut mellan 6-14 års ålder. Orsaker till epilepsi var fokal kortikal dysplasi hos sju, tidig stroke hos två, och okänd hos de återstående. Anfallen registrerades med djupelektroder som främst täckte parietalloben, temporalloben och bakre halvan av frontalloben. Synkronisering mellan olika delar av hjärnan analyserade. Tre anfall registrerades från varje patient. Medvetandet bedömdes med en åttagradig skala (Consciousness Seizure Scale, CSS) där varje anfall grupperades i kategorierna ingen medvetandepåverkan (CSS 0-1), måttlig medvetandepåverkan (CSS 2-5), eller maximal medvetandepåverkan (6-8 CSS; medvetandeförlust). De flesta anfall gav maximal medvetandepåverkan. Mest uttalad synkroni registrerades för anfall som gav maximal medvetandepåverkan. De områden som främst kunde kopplas till maximal medvetandepåverkan var synkroni mellan elektroder i parietalloben eller mellan elektroder i frontalloben. KOMMENTAR Vilka strukturer förutom hjärnstammen är centrala för medvetandet? Denna studie pekar på parietallobens och frontallobens associationskortex som viktiga kortikala strukturer för medvetandet och att mekanismen är en patologiskt ökad synkronisering av aktiviteten inom och mellan dessa strukturer. Med denna bakgrund blir det intressant att följa utvecklingen av metoder som stimulerar hjärnan för att minska patologisk synkronisering. Studiens begränsningar är enligt författarna att registrering med djupelektroder bara gjordes på en sida. Man vet således inte så mycket om betydelsen av bilateral kortikal hjärnpåverkan för medvetandestörning. Man hade också relativt få elektroder frontalt, vilket gjorde att stora delar av frontalloben inte kunde registreras. Dessa oregistrerade områdens roll för medvetandepåverkan återstår att undersöka. LF 6 Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2013 MOVEMENT DISORDERS En randomiserad jämförelse av globus pallidus och nucleus subthalamicus djupelektrodstimulering vid Parkinsons sjukdom Detta är en i en hel rad randomiserade och icke-randomiserade jämförande studier mellan GPi och STN. Odekerken VJ, van Laar T, Staal MJ, et al. Subthalamicus nucleus versus globus pallidus bilateral deep brain stimulation for advanced Parkinson´s disease (NSTAPS study): a randomised controlled trial. Lancet Neurol 2013;12:37-44 En ofta diskuterad fråga vad gäller djupelektrodstimulering (Deep Brain Stimulation, DBS) är i vilken mån Globus Pallidus Internus (GPi) och Nucleus Subthalamicus (STN) skiljer sig vad gäller effekt och risker. På senare år har STN dominerat som målområde i de flesta center. Men det har framförts argument för att överväga GPi som alternativ, åtminstone för vissa patientgrupper. Icke-randomiserade jämförande studier har antytt att GPi är något mindre effektiv avseende motoriska symtom och jämförbart effektiv vad gäller dyskinesier. Två tidigare randomiserade jämförande studier visade att GPi och STN är jämförbart effektiva vad gäller motorisk symtomatologi och dyskinesier, men att problem med kognition, stämning och beteendestörning är vanligare med STN som målområde. Den aktuella studien konstruerades för att testa om detta är en riktig slutsats. Författarna till den här redovisade artikeln har gjort en randomiserad jäm- förelse mellan de båda målområdena. Patienterna skulle ha minst ett av följande problem trots optimerad peroral terapi: svåra fluktuationer, dyskinesier, smärtsam dystoni eller bradykinesi. Patienterna och de som utvärderade effekt var blindade. Utvärdering skedde med 2 primära effektparametrar: “Academic Medical Center Linear Disability Scale; ALDS” samt en sammansatt score för kognition, stämning och beteende effekt upp till 1 år efter operation. Sekundära parametrar var symtomskalor, ADLskalor, livskvalitetsskalor, biverkningar och användning av parkinsonläkemedel. 128 patienter deltog (65 med GPi och 63 med STN som målområde). Man såg inga signifikanta skillnader mellan metoderna vad gäller primära parametrar. ALDS värdet var 3,0 för GPi och 7,7 för STN. (p=0,28). Antalet patienter med biverkningar vad gäller kognition, stämning eller beteende skilde sig inte heller; 58 % av GPi och 56 % av STN patienterna hade sådana biverkningar. Avseende sekundära parametrar var symtomatologin “off”-läkemedel betydligt bättre med STN stimulation avseende UPDRS motor score och ALDS. Mängden parkinsonläkemedel kunde också minskas mer i STN gruppen. Det fanns ingen skillnad vad gäller biverkningar mellan grupperna. Författarna drar slutsatsen att STN sannolikt är det bästa målområdet för de flesta patienter med avancerad Parkinsons sjukdom. Två av resultaten talar för detta: 1. “off”-fassymtomatologin förbättras avsevärt bättre med STN. 2. STN visade inga nackdelar avseende bieffekter inom kognition, stämning eller beteende. Ytterligare fördelar är möjligheten att dra ned medicineringen mer samt en lägre batteriförbrukning vid STN-stimulering. KOMMENTAR Detta är en i en hel rad randomiserade och icke-randomiserade jämförande studier mellan GPi och STN. Studierna har kommit till delvis olika resultat. Sammantaget verkar det som att STN har en bättre effekt avseende “off” symtomatologi och att man med STN-stimulation kan reducera medicineringen mer. Huruvida det är större risk för psykiatriska och kognitiva biverkningar med STN än med GPi, är fortfarande något oklart. Den aktuella studien ger inget stöd för detta. En annan väsentlig punkt är hur länge effekten av stimulationen håller. En del tidigare studier har givit indikationer på att GPi-effekten avtar mer än STN-effekten över lång tid. Den aktuella studien är endast 12 månader. En del centra föredrar GPi framför STN i gruppen äldre patienter (biologisk ålder >70-75 år). Ytterligare studier krävs för att belysa huruvida detta är en klok strategi. PO Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2013 7 MOVEMENT DISORDERS I korthet Psykogent betingat funktionshinder – svårt att diagnostisera och behandla Canavanese C, Ciano C, Zibordi F, et al. Phenomenology of psychogenic movement disorders in children. Mov Disord 2012;27:1153-7 Lang AE, Voon V. Psychogenic movement disorders: past developments, current status, and future directions. Mov Disord 2011;26:1175-86 Det här är en heterogen och besvärlig grupp, både att diagnostisera och att behandla. Den som utgör omkring 5 % av alla patienter på kliniker fokuserade på störningar i motoriken. Vanligast är tremor och dystoni. Canavanese beskriver två ytterligare typer: myoklonus och myoklonus kombinerad med dystoni. Inspelning med video och polymyografi är viktiga instrument och kan bl. a. påvisa inkonsekvenser i motorikstörningen. Klinisk erfarenhet talar för att variationen av de kliniska symtom, flera olika symtom samtidigt, variation i tid och rum och inkonsekvens – d.v.s. påfallande god förmåga att icke observerad kunna utföra komplicerade handlingar, t.ex. påklädning, resa sig från säng, stå, kunna gå, något som man, ur sjukdomsperspektivet, rimligen inte borda klara av. Många patienter har ett betydande funktionshinder trots ambitiösa försök till behandling. Om man ställer en diagnos på funktionell störning innebär det ju inte ett avfärdande utan hellre att man tar på sig ett besvärligt och långvarigt behandlingsuppdrag. MK 8 Diet med argininförstärkning är lovande vid metabola sjukdomen GA1 Studien argumenterar för en ytterligare, tänkbar förfining av behandlingen. Kölker S, Boy SP, Heringer J, et al. Complementary dietary treatment using lysin-free, arginine-fortified amino acid supplements in glutaric aciduria type1 – a decade of experience. Mol Genet Metab 2012;107:72-80 Den här medfödda metabola sjukdomen (GA 1) är välkänd sedan flera år och leder i majoriteten av obehandlade fall till en katastrofal hjärnskada med dyston tetraplegi. Tidig diagnostik och specifik eliminationsdiet kan förhindra skador. Här beskrivs dels utfallet på kort sikt hos 12 barn med en argininförstärkt diet och dels långtidsresultat i en kohort av 34 neonatalt diagnostiserade barn som alla också hade fått en dietbehandling enligt publicerade riktlinjer (J Inher Metab Dis 2007;20:5-22), de kumulativa uppföljningstiden var drygt 221 patientår. Resultaten var positiva med endast ett fall av dystoni. Man anser att diet med argininförstärkning är lovande. KOMMENTAR Genom erfarenheterna från främst Kölkers tyska grupp och Mortons amish-amerikanska grupp har man fått starka belägg för att en korrekt genomförd behandling med diet och insatser vid hotande försämring kan åstadkomma en normal utveckling utan hjärnskador hos de drabbade personerna. Defekten medför en svårighet att bryta ned dietärt lysin, hydroxylysin och trypofan och neurotoxiska metaboliter fångas in i basala ganglier. Behandlingen syftar till att minska oxidationen av lysin och att detoxifiera glutaryl-CoA med carnitin. Lysin och arginin använder samma transportmekanismer som man med den förstärkta dieten vill utnyttja maximalt för arginin. Studien är ett led i att öka förståelsen av de patofysiologiska mekanismerna till hjärnskadan. I Sverige har praktiskt taget alla barn med GA1 kommit till diagnos först sedan de fått en svår och livslång hjärnskada med kliniska symtom som vid ett svårt CP-syndrom med dystoni-dysartri-dysfagi (tonusväxlingssyndrom). Med dagens kännedom om att man helt kan undvika skador med tidigt insatt och väl kontrollerad behandling är presymtomatisk diagnos ett krav. Det är bedrövligt att allmän screening av nyfödda fått dröja så länge och det går inte att med bibehållen trovärdighet komma med ett försvar för dröjsmålet. Äntligen är nu den nya svenska neonatala screeningen för metabola sjukdomar i bruk (en utvidgning av PKU-provet) som analyserar 24 olika tillstånd, bland dem GA1, på alla nyfödda. De spädbarn som man kommer att finna med GA1 kommer att ges en behandling enligt riktlinjerna från en europeisk grupp sakkunniga, som länge arbetet med frågorna under Kölkers ledning. Studien argumenterar för en ytterligare, tänkbar förfining av behandlingen. Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2013 MOVEMENT DISORDERS Hur vanligt är det egentligen med dystoni? Författarna konstaterar att de sjukhusbaserade undersökningarna generellt visar lägre prevalenstal. Steeves TD, Day L, Dykeman J, et al. The prevalence of primary dystonia: a systematic review and meta-analysis. Mov Disord 2012;27:1789-96 Dystoni är ett tillstånd som karakteriseras av ihållande muskelkontraktion som leder till repetitiva rörelser och onormal hållning. Det finns generaliserade och fokala former av dystoni. Den generaliserade dystonin är ett progressivt tillstånd som vanligtvis börjar i unga år och mestadels ärvs enligt ett autosomalt dominant mönster med reducerad penetrans. Primär fokal dystoni uppkommer mestadels i vuxen ålder och förekommer framför allt i nacke, ansikte och armar. Även här spelar arv en roll, men man har ännu inte identifierat specifika gener som orsak. Dystoni har ofta avsevärd negativ effekt på livskvaliteten. Att fastställa hur vanligt dystoni är har visat sig mycket svårt. Detta har flera orsaker. Att gå efter hur många som fått specifik utredning eller behandling är svårt eftersom bara en andel överhuvudtaget utreds och behandlas, dessutom i många olika specialiteter. Därtill är den kliniska diagnosen svår och det finns skäl att tro att många personer med dystoni aldrig får korrekt diagnos. I studier av förekomsten av primär fokal dystoni i familjer, visade det sig att 25% av de sjuka aldrig fått korrekt diagnos. I den föreliggande artikeln har man gjort en systematisk översikt och meta-analys av studier som undersökt epidemiologin vid dystoni. Man inkluderade 15 studier som angav prevalenstal. Man hittade mycket varierande resultat mellan olika studier. Generellt var primär dystoni vanligare i högre än lägre åldrar. Beroende på studie och åldersgrupp varierade prevalensen mellan 4 och 732 fall per 100000 invånare i de 3 populationsbaserade undersökningarna. När man gjorde en samlad analys av de 12 sjukhus-baserade undersökningarna fick man följande tal: primär dystoni förekom hos 16,43 personer per 100000 invånare. Förekomsten av fokal och segmentell dystoni var 15,36 per 100000 invånare. Prevalensen var här något högre hos kvinnor än hos män. Därav förekom cervikal dystoni hos 4,98 fall per 100000 invånare och blefarospasm hos 4,78 fall per 100000 invånare. Dystoni i extremitet förekom hos 1,24 fall bland 100000 invånare, skrivkramp hos 1,65 fall per 100000 invånare, oromandibulär dystoni hos 0,52 fall per 100000 invånare, laryngeal dystoni hos 1,54 fall per 100000 invånare och generaliserad dystoni hos 0,44 fall bland 100000 invånare. Endast 1 studie analyserade incidenstal - man hittade en incidens av primär fokal dystoni motsvarande 1,07 per 100000 invånare och år. Författarna konstaterar att de sjukhusbaserade undersökningarna generellt visar lägre prevalenstal. Detta sammanhänger sannolikt huvudsakligen med att många dystonifall aldrig får korrekt diagnos respektive terapi. Man hittade geografiska skillnader i prevalensen av dystoni, men konstaterar att skillnader i metodologi mellan studier i olika regioner, gör det omöjligt att dra säkra slutsatser avseende skillnader i förekomst. Huvudkonklusionen i artikeln blir att siffran 16,43 fall per 100000 invånare för primär fokal dystoni med stor sannolikhet är en ordentlig underskattning. KOMMENTAR Dystoni är en sjukdomsgrupp som sannolikt ofta missas eller feldiagnostiseras i sjukvården. Det finns flera undersökningar som tyder på att många dystonipatienter inte fått korrekt diagnos. Det finns också skäl att tro att dystoni är betydligt vanligare än vad som hittills framkommit i här analyserade studier. Samtidigt har behandlingsmöjligheterna för dystoni radikalt förbättrats, med exempelvis botulinumtoxinbehandling och djupelektrodstimulering som effektiva behandlingsmöjligheter. Detta motiverar en ökad uppmärksamhet kring dystoni. Mer information kring tillståndet krävs så att en större andel av patienterna kan identifieras och behandlas. Sannolikt kommer vi då också att få bekräftat att de verkliga prevalens- och incidenstalen är högre än de som framkommit i den här refererade studien. PO Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2013 9 MOVEMENT DISORDERS Är skalltrauma en riskfaktor för Parkinsons sjukdom? Resultaten talar inte för ett kausalt samband mellan huvudtraumata och Parkinsons sjukdom. Fang F, Chen H, Feldman AL, et al. Head injury and Parkinson´s disease: a population-based study. Mov Disord 2012;27:1632-5 Morley JF, Duda JE. Head injury and the risk of Parkinson´s disease. Mov Disord 2012;27:1592-4 Under 1960-talet blev man varse att upprepade skalltrauma kan leda till parkinsonsymtom, men även kognitiv dysfunktion och psykiatriska symtom (dementia pugilistica). Sedan dess diskuteras det om upprepade skalltrauma kan vara en riskfaktor även för Parkinsons sjukdom och det har gjorts ett 20-tal epidemiologiska studier för att belysa detta. Resultaten av dessa studier har inte varit enhetliga - ungefär hälften har resultat som pekar mot ett samband, den andra hälften hittar ingen korrelation. Författarna har nu undersökt relationen mellan tidigare inläggning på sjukhus på grund av skalltrauma och utveckling av Parkinsons sjukdom. Man har gjort en populationsbaserad casecontrol studie med hjälp av framför att Svenska nationella patientregistret 2001-2007. Man inkluderade 18 648 parkinsonpatienter och 93240 kontroller (som slumpmässigt valts ur den allmäna populationen). Därmed är detta den största studien av sitt slag som har publicerats hittills. Exponering för skalltrauma definierades som inläggning på grund av skalltrauma mellan 1987 och indexdatum. Diagnos Parkinsons sjukdom (indexdatum) definierades som en första sjukvårdskontakt på grund av Parkinsons sjukdom mellan 1:e januari 2001 och 31:e december 2007. Förutom tiden mellan skalltrauma och indexdatum, analyserade man eventuellt samband med skalltraumats svårighetsgrad samt med antalet skalltraumata som patienten haft. 10 Totalt sett fanns det en association mellan inläggning för skalltrauma och risk för Parkinsons sjukdom. Detta berodde i huvudsak på skalltrauman som inträffat relativt nyligen - särskilt inom 1 år före parkinsondiagnos. Odds Ratio (OR) var tydligt förhöjt inom 1 år före indexdatum, OR var signifikant förhöjt även 1-4 år före indexdatum, mellan 5 och 9 år före indexdatum var OR på gränsen till signifikant. Mer än 10 år före indexdatum fanns det ingen signifikant förhöjning. Svårighetsgraden av traumat och antalet trauman korrelerade inte med risken att utveckla Parkinsons sjukdom. Författarna menar att resultaten inte talar för ett kausalt samband mellan huvudtraumata och Parkinsons sjukdom. De ser 2 möjliga förklaringar till fynden: 1. Att skalltrauma leder till att de kliniska symtomen av en pre-klinisk Parkinsonsjukdom kommer fram. 2. Att en parkinsonsjukdom som håller på att utvecklas leder till en ökad risk för fall och skalltrauma. Tidigare har en stor dansk studie, baserad på danska nationella hälsoregister, kommit fram till liknande resultat. Man såg en korrelationen mellan föregående huvudtrauma och parkinsondiagnos, men dessa huvudtraumata låg nästan uteslutande inom 3 månader före parkinsondiagnosen ställdes. Författarna anmärker att vara sig den danska eller den föreliggande studien tittar på huvudtrauma tidigt i livet, utan endast sådana som inträffar i medelålder och hos äldre. Man kan alltså inte utesluta att huvudtraumata i barndomen leder till en ökad risk för Parkinsons sjukdom. Det finns andra studier som pekar på att så skulle kunna vara fallet. En annan svaghet i studien kunde vara att man missar en del lättare skalltrauma som inte leder till inläggning och ett eventuellt samband mellan sådana lättare trauma och Parkinsons sjukdom. KOMMENTAR Detta är en mycket välgjord studie med resultat som talar starkt emot ett kausalt samband mellan skalltrauma och Parkinsons sjukdom. Detta gäller skalltrauman som ligger relativt nära i tiden. Studien behöver därför kompletteras med undersökningar som inriktar sig på att analysera om tidiga skalltraumata kanske ökar risken för Parkinsons sjukdom senare i livet. Vi vet ju nu att pre-motor-fasen av Parkinsons sjukdom kan vara mycket lång - många år eller till och med decennier. Kompletterande studier med detta fokus förefaller därmed viktiga. I den mån man kan visa på sådana samband är naturligtvis också studier kring mekanismerna bakom sambandet mycket relevanta. PO Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2013 MOVEMENT DISORDERS Neuro-immunologisk reaktion med antikroppar mot NMDA-receptorn Vedertagen behandling med prednisolon har endast en måttligt potitiv effekt, medan cyklofosfamid inom dagar leder till en snabb förbättring. Kashyape P, Taylor E, Ng j, et al. Successful treatment of two paediatric cases of anti-NMDA receptor encephalitis with cyclophosphamide: the need for early aggressive immunotherapy in tumour negative paediatric patients. Eur J Paediatr Neurol 2012;16:74-8 Patienter som insjuknar akut med symtom och likvorfynd som vid virusencefalit, men som visar sig ha drabbats av en neuro-immunologisk reaktion med antikroppar mot NMDA-receptorn beskrivs nu allt oftare. Här rapporteras 3 barn i åldern 27 månader till 14 år med ett snabbt och likartat förlopp: språklig tillbakagång, personlighetsförändring till psykos, sömnstörning, orala hyperkinesier, autonom instabilitet och epileptiska anfall. Man finner pleocytos i likvor, förlångsammat EEG och hög titer av anti-NMDA antikroppar i serum. Vedertagen behandling med prednisolon och IVIG (högdoserat intravenöst gammaglobulin) har endast en måttligt positiv effekt, medan cyklofosfamid inom dagar leder till en snabb förbättring. Man påpekar att utebliven eller tveksam effekt av den första behandlingen snabbt skall ersättas med cyklofosfamid för att spara så mycket av hjärnans funktion som möjligt. KOMMENTAR Dessa patienter kommer vi att hitta bland dem med oklar encefalit, förvärvad och svårkontrollerad beteendeförsämring eller psykotiskt beteende eller oklara dyskinesier på våra barnmedicinska, infektions-, barn- och ungdomspsykiatriska kliniker och akutmottagningar. Förbryllande akuta eller halvakuta fall. NMDAR encefalit beskrevs först tillsammans med ovariellt teratom, men nu står det klart att tillståndet uppträder utan någon associerad malignitet som ett autoimmunt fenomen riktat mot hjärnanans N-metyl-D-aspartat receptor. Obehandlad och även immunbehandlad har NMDAR en dubiös funktionell prognos (Ladisernia E et al, Eur J Paediatr Neurol 2012;16:79-2). En anledning till den dåliga effekten av IVIG och steroider kan vara den intratekala produktionen av antikroppar, vilket borde ge cyklofosfamid en större möjlighet till effekt, vilket synes vara fallet (Kenney C, Eur J Paediatr Neurol 2012; 16: 12- Editorial). Man skall överväga det tidigt i förloppet för att undvika permanenta skador. MK Vet du att tidigare utgivna artiklar finns bara några knapptryckningar från dig på www.orionpharma.se/opn. Med sökmotorn kan du enkelt söka bland samtliga artiklar som publicerats i tidningen sedan år 2000. Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2013 11 MOVEMENT DISORDERS Kognitiva och psykiatriska symtom vid motorikstörningar Alla brister till trots, syftar en sådan här studie bland annat till att uppmärksamma de kognitiva och psykiatriska symtomen vid olika rörelsestörningar. Ben-Pazi H, Jaworowski S, Shalev R. Cognitive and psychiatric phenotypes of movement disorders in children: a systematic review. Med Dev Child Neurol 2011;53:1077-84 En systematisk sökning i MEDLINE PubMed efter kognitiva och psykiatriska symtom vid motorikströrningar (movement disorders) hos barn ledde fram till över 1600 artiklar och 400 abstracts, som man systematiskt gick igenom. Slutligen återstod 88 rapporter som kunde sammanfattas: • Sydenham´s chorea: obsessiva/kompulsiva symtom (OCD) är vanliga med en topp efter 2 månader och försvinner efter 6 månader, depression ingår ofta. • Benign hereditär chorea – beror på mutation av genen thyroid transcription factor (TIFF1) med thyroidea och lungsymtom. Patienterna har lägre IQ än släktingar och risk för psykos som vuxen. • Opsoclonus-myoclonus syndrom: ett paraneoplastiskt syndrom med kaotisk ögonmotorik och generell myoklonusataxi. Lågt IQ, OCD, hyperaktivitet, stört tal med normal språkförståelse, irritabilitet, dysfori, instabil emotionell kontroll. • Tourette syndrom: ADHD, OCD, separationsångest, bipolär sjukdom, ordinär kognition. • PANDAS, streptokock-associerad motorik och neuropsykiatrisk störning. OCD, ADHD, depression, ångestsymtom. • Restless legs syndrom (RLS): ADHD i 90%. Medicinering med järn förbättrar de onormala nattliga benrörelserna, RLS, men inte ADHD, dopaminerga agonister förbättrar båd RLS och ADHD. • Idiopatisk dystoni: femfaldigt ökad risk för psykiatrisk störning som ångestsymtom och depression. • Juvenil Huntington: psykiatrisk symtom under skolåren, depression, hyperaktivitet. • Psykogen rörelsestörning: ett konversionssyndrom sällan med debut under 10 års ålder som ofta fösvinner då barnet distraheras. KOMMENTAR En sådan här studie har alla brister i världen, men syftar bland annat till att uppmärksamma de kognitiva och psykiatriska symtomen vid olika rörelsestörningar. Dessa problem kan vara lika belastande som nyckeltillståndet självt och kan lätt bli förbisett i både utredning och vård. I många fall rör det sig naturligtvis om sekundära effekter av den neurologiska funktionsstörningen. I en del fall kan man postulera ett samband med både dopaminerg och serotonerg dysfunktion. Man bör också vara uppmärksam på att rörelsestörning sekundär till skada inte ingår i studien, alltså inte CP-syndrom och posttraumatiska tillstånd. De farmaka som ofta används –tetrabenazin och haloperidol vid chorea, klonazepam vid myoklonus, propranolol vid tremor, klonidin och risperdal vid tics, trihexiphenidyl och L-dopa vid dystoni kan ha betydande effekter på kognitiv funktion, emotion och beteende. MK 12 Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2013 EPILEPSI Terapiresistens hos barn med epilepsi En slutsats man kan dra är att det krävs en hög grad av kompetens, tillgänglighet, kontinuitet och konsekvens för att sköta själva problemet med epileptiska anfall. Geerts A, Brouwer O, Stroink H, et al. Onset of intractability and its course over time: The Dutch study of epilepsy in childhood. Epilepsia 2012;53:741-51 Epilepsi diagnostiserades hos 453 barn i åldern 1 månader till 16 år. 413 av dem följdes upp under 15 års tid. Barnens epilepsi hade behandlats på ett väl koordinerat sätt på fyra olika holländska centra (Groningen, Rotterdam, Nijmegen, Haag). Terapiresistens definierades som pågående anfall under minst 3 månader Hur ska vi bäst möta behoven, som är omfattande och långvariga, i vår slimmade sjukvårdsapparat, som hellre vill syssla med en snabb sjukdomshantering än en uthållig sjukvård av bästa klass? på å en period i d av ett tt å år ttrots t till tillräcklig ä klig behandling. 12,1% av alla hade minst en sådan terapiresistent period under 15 års tid och 8,5% hade det under det senaste året. Resistenta perioder var vanligast om epilepsin hade en avlägset (närmast förstått som ospecifik) symtomatisk etiologi 22,6%, därnäst en kryptogen etiologi 17,0% och minst vanligt en idiopatisk etiologi 4,3%. Den kumulativa risken för att råka ut för en period av terapiresistens var 6,1% och i medeltal Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2013 varade en sådan episod 3,3 år. Ungefär Genomgående var inte medicinering lika många hade en terapiresistent period till någon stor hjälp i att förebygga eller under de första 5 åren som de som hade stoppa en period av anfall. fått ett återfall efter flera års kontroll. KOMMENTAR Det här är en rapport från den holländska studien av barnepilepsi. Författarna betecknar den som en pragmatisk studie bedriven av erfarna läkare med epilepsi hos barn som en del av sin kliniska verksamhet. Därigenom har den likheter med den svenska situationen. Det faktum att bara två medel och inte tre ingår i definitionen av resistens menar man inte har påverkat resultatet om man jämför med litteraturen. Perioderna av resistens har sannolikt i hög grad med nervsystemets mognad - eller grad av omognad om man så vill - att göra. Man kan instämma i att det finns en stor och svårbedömd variation i debutålder, förlopp och varaktighet av behandlingsresistens hos barn med epilepsi, men de som har en svår epilepsi under de första fem åren har en stor risk för fortsatta anfall. Riskfaktorer i denna grupp var i den holländska studien detsamma som man funnit i andra undersökningar: låg ålder vid anfallsdebut, avlägset symtomatisk etiologi (alltså inte direkt fokal), typ av epilepsi och mental retardation. Detta närmar sig rätt mycket den verklighet vi ser på våra kliniker. En slutsats man kan dra är att det krävs en hög grad av kompetens, tillgänglighet, kontinuitet och konsekvens för att sköta själva problemet med epileptiska anfall. En annan slutsats man kan dra är att en lika stor eller större insats måste till för att hantera barnets anpassning i vardagslivet - familj, dagis, skola och kompisar i balans med andra medicinska och funktionella behov. Frågan är hur vi bäst skall möta behoven, som är omfattande och långvariga, i vår slimmade sjukvårdspparat, som mer vill syssla med en snabb sjukdomshantering än en uthållig sjukvård av bästa klass. MK 13 EPILEPSI Dravets syndrom har en betydande bredd i svårighetsgrad och mutationer Mutationerna har visat sig vara associerade till en svår fenotyp av Dravets syndrom, som också är känt som SMEI (Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy). Fountain-Capal JK, Holland KD, Gilbert DL, et al. When should clinicians order genetic testing for Dravet syndrome? Pediatr Neurol 2011;45:319-23 I en konsekutiv serie testade man 69 barn för SCN1A mutation och fann 16 positiva fall. De tre kriterier som bäst förutsåg (i 100%) en mutation var: debut av epilepsi i samband med feber, normal psykomotorisk utveckling före debuten av epilepsi och tillkommande symtom som ataxi, pyramidbanetecken eller interiktal myoklonus. Näst exakt (i 85%) var 7 kriterier: resistens mot flera läkemedel, flera olika anfallstyper, patologiskt EEG, feberutlösta anfall, tidigare normal utveckling, anfallsdebut före ett år och psykomotorisk retardation. 14 KOMMENTAR ILAE ( International League Against Epilepsy) erkände 8 epilepsisyndrom 2005 (Epilepsia, 2005;46:48-56), bland dem generalized epilepsy with febrile seizures, GEFS+. Dravets syndrom har en betydande bredd i svårighetsgrad och mutationer i natriumkanalen SCN1A har hittills visat sig vara de mest relevanta för mutationsanalys (Epilepsy Res 2011, Nov 7, e-pub ahead of print, Brain Dev 2009; 31:394-400). Mutationerna har visat sig vara associerade till en svår fenotyp av Dravets syndrom, som också är känt som SMEI (Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy). Hela spektrum från GEFS+ till Dravets syndrom är dock möjligt (Epilepsy Res 2006;70:223-30). Det kan löna sig att komma ihåg och undersöka dessa epilepsiformer som säkert återfinns på många klinikers epilepsimottagningar. MK Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2013 EPILEPSI Epilepsibehandling med transkraniell magnetstimulering Denna studie visar en mycket god effekt av lågfrekvent högintensiv rTMS vid svår fokal epilepsi. Sun W, Mao W, Meng X, et al. Low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation for the treatment of refractory partial epilepsy: a controlled clinical study. Epilepsia 2012;53:1782-9 Farmakologiska substanser utgör basen för behandling av epilepsi. När effekten är otillräcklig kan andra behandlingsmetoder bli aktuella i utvalda fall, t.ex. kirurgisk behandling eller elektrisk stimulering i form av en vagusnervstimulator. Oavsett vilken behandlingsmetod eller kombination av behandlingsmetoder som används finns det en stor grupp av personer med epilepsi som har dålig effekt av insatserna. För dessa behöver ny terapi utvecklas. En sådan ny behandlingsform är repetitiv transkraniell magnetstimulering (rTMS) som har visat viss effekt i tidigare små studier. En ny studie med TMS har nyligen genomförts av en forskargrupp i Peking i Kina. Studien genomfördes på 60 personer med svårbehandlad fokal epilepsi. Inklusionskriterierna var minst fyra fokala anfall i månaden, med eller utan sekundär generalisering. De skulle ha haft epilepsi i minst två år. Den antiepileptiska medicineringen fick inte ändras under åtta veckor innan studien och under hela studieperioden, progredierande sjukdomar, tidigare status epilepticus, psykogena anfall eller missbruk fick inte förekomma. Bärare av någon form av pacemaker var också exkluderade. Efter fyra veckors baseline-period randomiserades deltagarna till antingen högintensiv eller lågintensiv rTMS. Intensiteten baseras på stimulistyrkan som behövs för att utlösa ett muskelsvar (resting motor threshold; rMT) i en av tummens muskler. Högintensiv stimulering innebar stimulering motsvarande 90 % av personens rMT (90 % rMT), och lågintensiv stimulering var 20 % av densamma (20 % rMT). Stimuleringen gjordes över det epileptogena fokuset med 500 stimuli vid 0,5 Hz (drygt 4 minuter), följt av 6 minuters vila varefter proceduren upprepades en andra och tredje gång. Detta pågick dagligen i två veckor och därefter observerades effekten under åtta veckor. Det primära effektmåttet var antalet epileptiska anfall och sekundära effektmått var tid till första anfallet efter avslutad stimuleringsperiod samt andelen anfallsfria personer under hela uppföljningsperioden. Deltagarna och forskarna kände inte till grupptillhörigheten (endast teknikerna som gjorde stimuleringen visste detta). Genomsnittsåldern var 20 år (14-42 år) och cirka två tredjedelar var män/ pojkar. Anfallfrekvensen minskade signifikant (p<0,0001), från 8,9 till 1,8 anfall per vecka i 90 % rMT gruppen. Ingen minskad anfallsfrekvens sågs i 20 % rMT-gruppen. I 90 % rMT-gruppen minskade anfallen successivt under stimuleringsperioden och kvarstod på sin låga nivå under hela uppföljningsperioden på åtta veckor. Total anfallsfrihet under hela uppföljningsperioden sågs hos 36 % med 90 % rMT och hos ingen med 20 % rMT. I 90 % rMT-gruppen sågs också en signifikant minskning av epileptiforma urladdningar och psykologiska/psykiatriska symtom under uppföljningstiden. KOMMENTAR Denna studie visar en mycket god effekt av lågfrekvent högintensiv rTMS vid svår fokal epilepsi där över 70 % behandlades med två eller flera antiepileptiska läkemedel, och drygt 30 % hade genomgått epilepsikirurgi. Inga nya läkemedel mot epilepsi som introducerats under senaste decennierna kommer i närheten av den effekt som redovisas. Även om resultaten är lovande så krävs fler studier för att behandlingsformen ska bli ett terapeutiskt alternativ. Uppföljningstiden var kort – hur ser det ut på längre sikt, efter ett år? Hur ser effekten ut med andra stimuleringsupplägg, t.ex. stimulering fem dagar per vecka så att man slipper stimulering under helger? Kan stimulering längre än två veckor ge ännu bättre resultat? Kan magnetspolarna förbättras så att man når djupare i hjärnvävnaden? Nuvarande magnetspolar når bara ytliga strukturer varför många med fokal epilepsi inte har nytta av behandlingen. LF Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2013 15 NEUROLOGI En ny diagnostisk manual på väg – men inte bara lovord Av Bengt Sternebring Diagnostiken inom psykiatrin använder sig av det amerikanska systemet DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) eller WHO:s ICD-system (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems). För psykiatrin är de båda system mycket snarlika och i stort sett kongruenta. De aktuella systemen är DSM-IV och ICD-10 och har använts världen över i två decennier. Sedan flera år håller de båda på att uppdateras och först ut är (sannolikt - det har varit många förseningar redan) DSM-5 och senare kommer ICD-11. Arbetet med den femte versionen av diagnosmanualen startade redan 1999 då cheferna för de båda huvudintressenterna NIMH (National Institute of Mental Health) och APA (American Psychiatric Association) satte sig ner för att planera utvecklingsstrategin. Senare utvidgades samarbetet till WHO (världshälsoorganisationen) och WPA (World Psychiatric Association). Till grund för slutarbetet ligger 13 olika konferenser under vilka de senaste forskningsrönen rannsakats och värderats. Mindre arbetsgrupper inom de olika huvuddiagnoserna har sedan haft i uppdrag att sammanställa den slutliga texten. Nytänkandet viktigt Intressant är att inga av förgrundspersonerna som tog fram DSM-IV finns med i kärntruppen kring DSM-5. Orsaken är, enligt officiella hemsidan, att ett komplett nytänkande skulle störas om de gamla grupperingarna fanns kvar. Detta är nog på både gott och ont. Det förekommer en hel del kritik mot den nya diagnostiska manualen DSM-5. En viktig och kraftfull motståndare till utgåvan är psykiatriprofessorn Allen Frances från Duke University School of Medicine. Han var en av de tongivande när DSM-IV togs fram men har inte varit aktivt engagerad i DSM-5. 16 I ett stort antal artiklar i mångahanda tidskrifter och på nätet har han med eftertryck ifrågasatt DSM-5. En intressant synvinkel publicerar han på ekonomisajten Bloomberg. Han förutsäger en enorm kostnadsökning då det nya systemet kommer att tillämpas eftersom DSM-5 tillför många nya diagnoser (eller tillägg till redan befintliga). Ett allvarligt problem belyses i ett inlägg från psykiatern Suzy Chapman i Psychology Today: ett stort antal medicinskt sjuka patienter kan med lätthet även få en psykiatrisk diagnos enligt DSM-5. Denna diagnostik kan bli totalt fel och i värsta fall leda till inadekvat behandling - fokus riktas mot den tveksamt tillskrivna psykiatriska sjukdomsbilden medan den egentliga medicinska tonas ner och på ett fatalt sätt bagatelliseras. Allen Frances nämner i flera av sina artiklar att vanligt sorgearbete kommer nu att klassas som “major depressiv disorder” (egentlig depression) och medför sannolikt ökat medicinförskrivande av redan nu överförskrivna produkter. Att “sjukförklara” denna grupp människor kan dessutom förvärra deras situation. Faran med de diagnostiskt sett utvidgade gränserna gör att psykiatrin tillförs miljoner (!) nya patienter, vilket sannolikt leder till en överbehandling av i stort sett normala individer. Ju mer perifer en sjukdomsbild är, desto vanligare är tillståndet i samhället och därför blir det mycket stora nya patientgrupper för sjukvården att ta hand om. Detta kostar pengar - i USA kan man enligt Frances räkna med en budgetökning på miljarder dollars! Allen Frances menar att DSM-5 är ett gigantiskt steg i fel riktning. Missbruk och beroende DSM-IV och DSM-5 när det gäller SUD (Substance Use Disorder; missbruk och beroende). Mer än 7 500 personer inkluderades vid en jämförelse diagnossystemen emellan men forskargruppen från University of Pennsylvania fann inga större skillnader. Dock var det en tendens av samma slag som Allen Frances påpekar - det är fler patienter som får diagnos med DSM-5. När det gäller missbruksdiagnosen är det individer som får 2 kriterier (av 11) som talar för beroende men inte missbruk. Dessa får diagnos enligt nya systemet, men inte enligt DSM-IV. Inom missbruksvården kan, om samhället vill satsa resurser, detta vara en fördel att tidigt hitta denna grupp av riskkonsumenter. APA har bollen Det är APA som “äger” DSM och redan har sjösättningen av det uppdaterade systemet skjutits upp åtskilliga gånger och nya remissrundor och concensusmöten genomförts. Det återstår att se om APA tar åt sig av kritiken och klarar ännu en försening. Gör man inte det är det risk att DSM-5 blir en flopp. Kritik har kommit från såväl USA som flera psykiatriska instanser i Europa. Blir inte DSM-5-manualen användbar i den kliniska verkligheten är risken stor att hela detta massiva projekt går i graven. Dock får vi icke glömma, att alla diagnostiska manualer är ofullkomliga och uppfyller aldrig den totala sanningen utan ska ses som vägledande instrument vid diagnostiseringen av sjukdomstillstånd. Vi som arbetar med patienter har väl fler än en gång nödgats konstatera, att patienten vi har framför oss inte alltid följer läroboken utan tvingar oss till improvisation. Läkaryrket är trots allt fortfarande ett hantverk. Det finns en nyligen publicerad studie där man tittat på skillnaderna mellan Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2013 BEROENDE Aktiviteten i KCa2-kanalerna påverkar den excitatoriska effekten av alkohol Möjligheten att påverka KCa2-kanalfunktionen så att hyperexcitabiliteten minskar är ett nytt terapeutiskt redskap i behandlingen av alkoholabstinensen och beroendet. Mulholland PJ. KCa2 channels: novel therapeutic targets for treating alcohol withdrawal and escalation of alcohol consumption. Alcohol 2012;46:309-15 I en spännande översiktsartikel från Medical University i South Carolina redovisas senaste forskningen kring alkohol och KCa2-kanalernas betydelse. Kroniskt intag av alkohol påverkar den neuronala aktiviteten, intracellullära excitabiliteten och ett NMDA-receptorberoende synaptisk respons och formbarhet. Aktiviteten i KCa2-kanalerna kan också vid akut alkoholtillförsel påverka den excitatoriska effekten på dopaminneuronen. Det finns, enligt författaren, klara indikationer på att, vid kroniskt alkoholintag, KCa2-kanalerna reglerar neuroadaptationen som bidrar inte bara till hyperexcitabiliteten vid akut abstinens utan utövar effekt även på det ökade behovet av (toleransökningen?) alkoholkonsumtion för denna patientgrupp. Den akuta alkoholabstinensen leder till ett rejält pådrag av det excitatoriska glutamatsystemet och framför allt i NMDA-receptorerna, som inte bara lägger grunden för hela abstinensutvecklingen utan leder även till nervcellsdöd. Ett sätt att farmakologiskt dämpa denna hyperaktivitet är att återställa KCa2-kanalaktiviteten. Det har hittills visat sig möjligt med två substanser: A. 1-EBIO som via en ökad Ca2sensitivitet förlänger tiden för kanalöppningen. I djurstudier har visats att sub- stansen undanröjer allvarlig konvulsiv aktivitet hos alkoholberoende möss. B. Klorzoxazon (CZX) är en centralt verkande substans som används vid behandling av muskelspasmer, men som också har förmågan att modulera KCa2kanaler. CZX har i forskningssammanhang visat sig förhindra den alkoholrelaterade NMDA-receptormedierade neurotoxiciteten. Översiktsartikeln sammanfattar: möjligheten att påverka KCa2-kanalfunktionen så att hyperexcitabiliteten minskar är ett nytt terapeutiskt redskap i behandlingen av alkoholabstinensen och beroendet. KOMMENTAR Alkoholberoende är en multifaktoriell sjukdom med många system inblandade. När det gäller den akuta abstinensens utveckling har glutamatsystemet stor betydelse. Den glutaminerga neuroadaptationen anses reglera svårighetsgraden av den akuta abstinensen. Återfallet är den stora utmaningen vid all behandling av beroendesjukdomen. Vad är det som gör att suget efter alkohol (craving) överflyglar all förnuftig tanke – ”jag kan inte dricka alkohol, detta förstör mitt liv”. Stor del av den farmakologiska alkoholforskningen är idag inriktad mot att hitta medel som dämpar eller helst utraderar suget efter alkohol och därmed blockerar återfall i okontrollerat drickande. KCa2–kanalerna spelar en stor roll vid alkoholmissbruk och beroende och en framtida substans som modulerar KCa2-kanalernas aktivitet som i abstinensen leder till hyperexcitabilitet kan vara ett värdefullt tillskott i behandlingen av den akuta abstinensen. Det finns också forskning som visar på dämpning av suget efter alkohol, d.v.s. behandling av beroendet. Det finns andra forskningsinriktningar med samma målsättning. En viktig sådan utvecklas vid Karolinska Institutet under ledning av Pia Steensland. Hennes forskargrupp inriktar sig på den kliniska användningen av den substans, som professorn och nobelpristagaren Arvid Carlsson som sina 89 år till trots gett en farmakologisk profil åt genom sitt fortsatta arbete med signalsubstansen dopamin. Det är en monoaminstabiliserande substans som går under arbetsnamnet (-)-OSU6162. Denna substans likaväl som de KCa2-modifierande substanserna är inga universalmedel mot alkoholberoende, men viktiga komplement och pusselbitar tillsammans med övriga insatser i behandlingen av denna komplexa sjukdomsbild. Trots all forskning är det lite tunt i den farmakologiska arsenalen. Abstinensbehandlingen är fortfarande i princip symtomatisk och när det gäller beroendet har, förutom den gamla trotjänaren disulfiram, under de senaste decennierna enbart två läkemedel kommit fram: akamprosat och naltrexon. In på scenen kommer dock under 2013 en fjärde produkt med indikationen alkoholberoende: nalmefen. BS Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2013 17 BEROENDE Disulfiram och tolvstegsprogram mot kokainberoende metadonpatienter Kokainmissbruk har blivit ett allt större problem i såväl USA som Europa. Carroll KM, Nich C, Shi JM, et al. Efficacy of disulfiram and twelve step facilitation in cocaine-dependent individuals maintained on methadone: a randomized placebo-controlled trial. Drug Alcohol Depend 2012;126:224-31 Vid läkemedelsassisterad behandling (metadon) i USA är sidomissbruk av kokain ett stort problem. Det finns ingen specifik farmakologisk behandling mot kokainberoende, men flera studier finns som gör gällande att disulfiram kan ha en möjlig effekt. Några övertygande resultat finns dock inte. Den här publicerade studien redovisar resultaten av en forskningsserie som undersöker disulfiram och/eller tolvstegsprogrammet (TP) för att få ner sidomissbruket av kokain för patienter som ingår i ett sedvanligt metadonprogram för heroinister. Det är en dubbelblind randomiserad placebokontrollerad undersökning i en fyrdelad indelning: disulfiram och TP, disulfiram och sedvanlig behandling, TP och sedvanlig behandling samt placebo och sedvanlig behandling. I undersökningen inkluderades 112 individer. Disulfiramdosen var 250 mg dagligen och administrerades upplöst i den flytande metadondosen, som följaktligen också gavs dagligen. Tolvstegsprogrammet fullföljdes enligt den stora amerikanske PROJECT MATCH-studiens protokoll (1992), som idag är något av en golden standard. Den sedvanliga behandlingen bestod av daglig metadonlösning och samtalskontakt i form av gruppövningar en gång i veckan. Huvudresultatet blev att tolvstegsprogrammet gav bäst resultat. Kokainkonsumtionen sänktes. Att disulfiram ensamt skulle minska kokainintaget kunde inte verifieras, men däremot sänktes kokainintaget signifikant för disulfiramgruppen som i n t e hade ett pågående eller någonsin haft ett alkoholmissbruk. Efter en ettårsuppföljning var missbrukssituationen tämligen stabil utan några signifikanta skillnader mellan grupperna. KOMMENTAR I USA är det ett stort bekymmer med patienter som deltar i program för läkemedelsassisterad behandling och har ett sidomissbruk av kokain. I Europa har kokain tagit allt större andel i narkotikamissbruket som helhet och har nu större omfattning än amfetamin. I Sverige är det fortfarande amfetamin som missbrukas mer än kokain, men under senare år har kokainmissbruket ökat dramatiskt. Även om det från svensk horisont inte finns några forskningsrapporter om kokain som sidomissbruksdrog i metadon/buprenorfin-behandlingsprogrammen finns det anledning att hålla ögonen på kokain i denna behandlingsgrupp. För närvarande är det framför allt alkohol och bensodiazepiner som är de vanligaste substanserna vid sidomissbruk. Disulfiram är naturligtvis mest riktad mot alkohol med den metabola förändring som sker. Tolvstegsprogrammet är också effektivt i samband med alkoholberoende. De stillsamt lovande resultaten att disulfiram möjligen har effekt på kokainberoendet har inte kunnat verifieras, möjligen tvärtom. Dock får inte förglömmas ett intressant delresultat att kokain har statistiskt signifikant resultat (minskat kokainintag) på kokainister som över huvud taget aldrig haft något alkoholmissbruk: det tyder på att disulfi ram på något sätt har en direkt inverkan på kokain. Något som borde ge uppslag till fortsatt forskning för att utröna de faktiska mekanismerna vid interaktionen mellan disulfiram och kokain. BS 18 Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2013 BEROENDE Upprepade abstinensperioders CDT är en effekt på de kognitiva tillförlitlig kontroll inför funktionerna hos körkortsintyg alkoholberoende I korthet Maenhout T, et al. Carbohydrate deficient transferrin in a driver’s license regranting program. Alcohol Alcohol 2012;47:253-60 En belgisk forskningsrapport visar att CDT är ett tillförlitligt laboratorieprov i samband med körkortsintyg. Det är en sammanställning av 3 977 individer som under 2,5 år lämnat prover inför förnyat körkort. Det är dock möjligt att det ska finnas olika gränsvärden för yngre och äldre individer. Äldre (över 30 år) har ett mer kontinuerligt intag av alkohol vilket påverkar CDT (Anton, amerikansk studie). Här fungerar således CDT bra medan sensitiviteten är sämre för personer under 30. Däremot finns det inget som talar för att hänsyn behöver tas till etniskt ursprung, kön, kroppsstorlek eller tobaksrökning (Bergström/Helander). I den kliniska verksamheten är det föga intressant med olika gränsvärden för yngre-äldre, men då proverna kan ha legala långtgående konsekvenser är det av stor vikt att feltolkningar undvikes så långt möjligt: specificiteten bör vara så hög som möjligt, en förlust i sensitiviteten är ett mindre problem. BS Loeber S, Duka T, Welzel Màrquez H, et al. Effects of repeated withdrawal from alcohol on recovery of cognitive impairment under abstinence and rate of relapse. Alcohol Alcohol 2010;45:541-7 Flera författare har antagit att det till följd av alkoholabstinens (withdrawals) kan uppstå neurotoxiska skador på frontalloben och därmed förorsaka kognitiva funktionsdefekter. Syftet med denna tyska studie var att se om upprepade avgiftningstillfällen från alkohol påverkar på ett negativt sätt möjligheterna till förbättring av de kognitiva funktionerna och även återfallsfrekvensens påverkan. Det finns studier som visar att patienter med flera abstinensperioder (s.k. Hi-detox) har i högre grad kognitiv försämring än patienter med färre perioder (Low-detox). Undersökningen var av neuropsykologisk karaktär omfattande 48 alkoholberoende och 36 friska i en kontrollgrupp. Varken patienterna eller kontrollerna uppvisade några signifikanta skillnader beträffande ålder, kön, IQ eller yrke. Testerna gjordes efter avgiftningen var avslutad. Patienterna var signifikant sämre i testsituationen än kontrollerna. Efter tre månaders nykterhet gjordes en förnyad undersökning och patienterna som till- hörde Hi-detox (31 inkluderade) gjorde sämre ifrån sig än Low-detox-gruppen (17 inkluderade) beträffande uppmärksamhet och exekutiva funktioner. Författarna menar att detta är första evidensbaserade studien som visar att upprepade abstinensperioder kan förknippas med reducerad hjärnplasticitet, vilket ses genom förseningen av förbättringen av de försämrade kognitiva funktionerna som styr uppmärksamhet och den exekutiva förmågan. Föga evidens framkom för att behandling av alkoholberoendet påverkar förbättringsförloppet. KOMMENTAR Sedan länge är det välkänt att kroniskt intag av alkohol leder till en glutamatinducerad neurotoxicitet som ger sig uttryck i bl.a. kognitiv försämring som till viss del är med nykterhet reversibel. Men vad det egentligen är som föranleder försämringen finns än idag ingen kunskap om, inte heller vilka faktorer som ligger bakom de förbättringar som kan uppmätas över tid. BS Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2013 19 POSTTIDNING B Kongresstips 2013 5th International Conference on Fetal Alcohol Spectrum Disorder Vancouver, Canada, Feb 27-Mar 3, 2013 www.interprofessional.ubc.ca American Academy of Neurology 2013 San Diego, USA, March 16-23, 2013 www.aan.com 81st American Association of Neurological Surgeons AANS New Orleans, USA, Apr 27-May 02, 2013 [email protected] Second International Congress of Treatment of Dystonia Hannover, Germany, May 9-11, 2013 www.treatment-of-dystonia.org APA 166th Annual Meeting 2013 San Francisco, USA, May 18-22, 2013 www.psych.org 25th EACD Annual Meeting Newcastle, UK, May 19-June15, 2013 www.EACD2011.com The Movement Disorder Society’s International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders Sydney, Australia, June 16-20, 2013 www.movementdisorders.org 21st World Congress of Neurology EFNS European Federation of Neurological Societies Vienna, Austria, Sep 21-26, 2013 www2.kenes.com/wcn/Pages/Home.aspx The Movement Disorder Society’s International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders Stockholm, Sweden, June 8-12, 2014 www.movementdisorders.org EPNS Congress 2013 European Paediatric Neurology Society Brussels, Belgium, Sep 25-28, 2013 www.epns.info ISBRA/RSA Annual Scientific Meeting of Research Society on Alcoholism RSA East Seattle, USA, June 21-25, 2014 www.isbra.com www.rsoa.org ISAM Annual Meeting of the International Society of Addiction Medicine Kuala Lumpur, Malaysia, 2013 www.isamweb.org 3rd World Parkinson Congress Montreal, Canada, Oct 1-4, 2013 www-worldpdcongress.org 26th Congress of The European College of Neuropsychopharmacology ECNP Barcelona, Spain, Oct 5-9, 2013 www.ecnp.eu 25th EACD European Academy of Childhood Disability Newcastle, UK, Oct 10-12, 2013 www.eacd.org 67th Annual meeting American Epilepsy Society (AES) Washington, USA, Dec 6-10, 2013 www.aesnet.org Annual Scientific Meeting of Research Society on Alcoholism RSA Orlando, USA, June 22-26, 2013 E-mail: [email protected] www.rsoa.org 2014 30th International Epilepsy Congress Montreal, Canada, June 23-27, 2013 www.ilae.org XX Symposium Neuroradiologicum 2014 Istanbul, Turkey, E-mail: info@ symposiumneuroradiologicum.org Webb: symp-neuro2010istanbul.org 21st World Congress for Social Psychiatry Lisbon, Spain, June 29-July 3, 2013 www.wasp2013.com INRC Annual Meeting International Narcotics Research Conference Cairn, Australia, July 14-18, 2013 www.dcconferences.com.au International Council on Alcohol, Drugs and Traffic Safety Brisbane, Australia, Aug 25-28, 2013 www.t2013.com 14th Congress of ESBRA Warsaw, Poland, Sep 8-11, 2013 www.esbra.com 82nd American Association of Neurological Surgeons AANS San Francisco, USA, Apr 5-10, 2014 [email protected] 45th Annual Medical-Scientific Conference American Society of Addiction Medicine ASAM Orlando, USA, Apr 10-13, 2014 www.asam.org APA 167th Annual Meeting 2014 NewYork, USA, May 3-7, 2014 www.psych.org 17th Wordl Congress of Basic and Clinical Pharmacology Cape Town, South Africa, July 13-18, 2014 www.wcp2014.org ISAM Annual Meeting of the international society of addiction medicine Yokohama, Japan, 2014 www.isamweb.org APA 167th Annual Meeting 2014 American Psychiatric Association San Francisco, USA, Oct 30-Nov 2, 2014 www.psych.org 68th Annual meeting American Epilepsy Society (AES) Seattle, USA, Dec 5-9, 2014 www.aesnet.org 2015 APA 168th Annual Meeting 2015 American Psychiatric Association Toroto, Canada, May 16-20, 2015 www.psych.org Annual Scientific Meeting of Research Society on Alcoholism RSA San Antonio, USA, June 20-24, 2015 E-mail: [email protected] www.rsoa.org EPNS Congress 2015 European Paediatric Neurology Society Vienna, Austria, 2015 www.epns.info 69th Annual meeting American Epilepsy Society (AES) Philadelphia, USA, Dec 4-8, 2015 www.aesnet.org 17th Congress of the European Federation of Neurological Societies Istanbul, Turkey, May 31 - June 3, 2014 www.efns.org Orion Pharma AB | Box 520, 192 05 Sollentuna Telefon 020–49 83 60 / 08–623 64 40 | Telefax 08–623 64 80 www.orionpharma.se | e-post [email protected]
