docLadda ner som PDF - Orionpharma Neurologi
download 
Report Transcription
Ladda ner som PDF - Orionpharma Neurologi
NUMMER 3 – 2011 | ÅRGÅNG 24 neurologi PARKINSON • Ny mutation funnen • Kongress Parkinson-Alzheimer • Preladenant • Genterapi vid avancerad Parkinson • Risk för blodflödesförändringar BEROENDE • Alkohol och cancer • Alkoholberoende kvinnor • Lägre dödlighet vid kvinnoprogram EPILEPSI • Status epilepticus • Se på ögonen • Pyridoxinberoende epilepsi • Stroke hos barn och ungdomar NEUROLOGI • Kongresser David H Ingvar (1924 – 2000) ägde förmågan att förmedla komplicerad CNS-forskning på ett lättfattligt och många gånger humoristiskt populärvetenskapligt sätt. Hans vetenskapliga gärning var inom forskningen kring det cerebrala blodflödet (rCBF). I samarbete med Niels A Lassen i Köpenhamn utvecklades denna mätningsmetod. Efter de medicinska studierna och avhandling blev David Ingvar 1976 professor i klinisk neurofysiologi vid Lunds universitet. Att en nationellt och internationellt stor hjärnforskare blir en populär folkbildare tillhör inte vanligheterna. David Ingvar var under hela sin karriär mån om att sprida kunskap om hjärnan i såväl skrift som tal och bild: Fråga Lund i TV och radioprogrammet Svar i dag, populärvetenskapliga böcker och artiklar. Förutom all vetenskaplig produktion. Professorn hade många strängar på sin lyra, exempelvis att bli professor vid Handelshögskolan i Stockholm efter sin pensionering låter som en omöjlighet – dock inte för den briljante David H Ingvar. Tidningen finns även på Internet: www.orionpharma.se/OPN NUMMER 3 – 2011 neurologi PARKINSON Ny mutation funnen hos familj med autosomal-dominant parkinsonsjukdom ........................................................................ Kongress om Parkinsons och Alzheimers sjukdom ........................ Adenosin A2A receptor antagonisten preladenant förbättrar parkinsonsymtom hos patienter med motoriska fluktuationer ....... AAV2-GAD genterapi för avancerad parkinsonsjukdom ................ Alfa-synuklein förekommer fysiologiskt i form av en tetramer som motstår aggregering ............................................... Risk för blodflödesförändring vid hjärtklaffar hos patienter med Parkinsons sjukdom som behandlas med dopaminagonister ......... 3 4 6 7 8 9 EPILEPSI Behandling av status epilepticus .................................................. 10 Psykogena anfall? Se på ögonen! ................................................ 11 Akuta symtomatiska anfall är en egen entitet .............................. 12 Pyridoxinberoende epilepsi .......................................................... 13 Stroke hos barn och ungdomar ................................................... 14 VNS vid terapiresistent epilepsi .................................................... 14 BEROENDE Omfattande europeisk studie om alkoholens påverkan på cancer 15 Alkoholberoende hos kvinnor - vilken roll spelar arv och miljö? .... 16 Hög grad av ärftlighet redovisas i en tvillingstudie ....................... 18 Lägre dödlighet för kvinnor som behandlas i program speciellt utformade för kvinnor ................................................... 19 NEUROLOGI Kongresstips ............................................................................... 20 Bäste läsare av Orion Pharma NEUROLOGI, vi är mitt i 24:e årgången av vår tidskrift, som ungefär vart tionde år ändrat lite i sin grafiska form. I år var det åter dags och samtidigt med ”ansiktslyftet” förändrade vi utgivningsformat: vartannat nummer kommer i pappersform medan samtliga årets fyra utgivningar finns som nätversion. Sedan 2000 finns samtliga nummer på vår hemsida, lätta att hitta i tack vare en utmärkt sökmotor. Orion Pharma NEUROLOGI ges ut av: Orion Pharma AB Box 520, 192 05 Sollentuna Telefon 020-49 83 60 Telefax 08-623 64 80 E-post [email protected] Den elektroniska versionen av tidningen finner du på www.orionpharma.se/OPN REDAKTÖR Bengt Sternebring, Beroendecentrum, Skånes Universitetssjukhus Malmö ANSVARIG UTGIVARE Erika Törnvall Lydén, Orion Pharma AB REDAKTION Lars Forsgren, Neurologkliniken, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå Mårten Kyllerman, Barnmedicinska kliniken, Drottning Silvias Barnsjukhus, Göteborg Per Odin, Neurologkliniken, Bremerhaven Jan-Eric Wedlund, Neurologkliniken, Huddinge sjukhus, St Sköndals sjukhus, Stockholm TRYCK AM-Tryck, Hässleholm, 2011 ISSN 1401-940X Artiklar med fullständigt författarnamn får ej kopieras utan tillstånd (© Orion Pharma), medan artiklar med signatur får kopieras fritt med angivande av källa. Tidskriften ges ut i Sverige, Norge och Danmark. Valet av artiklar är fritt och personligt och utgår från redaktionens egna intressen och inriktningar. En gemensam målsättning är dock att innehållet skall vara av såväl kliniskt som vetenskapligt intresse. Originalartiklar kan beställas från närmaste universitetsbibliotek. Efter regn kommer inte bara sol utan även Orion Pharma NEUROLOGI – det är hösten som nalkas efter en blöt sommar, såvida du inte har glädjen att bo i norr, dit årets värme sökt sig. I detta nummer finner du som vanligt ett urval av bra vetenskapliga artiklar inom våra områden Parkinson, Epilepsi och Beroende. Därtill en rapport från den internationella konferensen om Parkinson och Alzheimer i Barcelona och utdrag ur den uppmärksammade avhandlingen om alkoholberoende kvinnor, som Åsa Magnusson försvarade i våras vid Karolinska Institutet. Vi har genom åren vinnlagt oss om att vara uppdaterade när det gäller viktiga kongresser och har genom uppskattande kontakter förstått att det är en för vår tidskrift viktig information. Sista sidan har alltid ägnats åt kommande vetenskapliga program av såväl nationell som internationell karaktär. Väl mött med en stunds läsning! Omslagsbild: David H Ingvar Redaktören 2 Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2011 PARKINSON Ny mutation funnen hos familj med autosomal-dominant parkinsonsjukdom Denna forskning har lett till mycket betydelsefulla upptäckter kring patogenesen vid Parkinsons sjukdom. Vilarino-Güell C, Wider C, Ross OA,et al. (2011) VPS35 mutation vid Parkinson´s sjukdom. Am J Hum Genet 2011; 89, 162-7 Den 15:e juli i år publicerades en ny parkinsongen, VPS35. Prov från bland annat svenska provsamlingar inkluderades i analyserna i samband med upptäckten och Andreas Puschmann från Lund var involverad i arbetet. VPS35 är den tredje dominant nedärvda parkinsongenen (kausal mutation) som upptäcks. Ungefär 14% av patienter med Parkinsons sjukdom har första-grads släktingar med parkinsonsjukdom. Genom att studera sådana familjer har man identifierat mutationer i olika gener som kunnat kopplas till sjukdomen. Detta har i sin tur lett till bättre förståelse av patogenes och har även givit nya uppslag till framtida behandlingar. I denna publikation identifierar man en ny typ av mutation, som man hittat i en Schweizisk familj med autosomaldominant förekomst av Parkinsons sjukdom. Insjuknandeåldern var här 50,6 år, d.v.s. för Parkinson relativt typisk och patienterna hade en tremor-dominant form av sjukdomen. Mutationen återfanns hos alla drabbade individer i familjen. Man hittade senare samma mutation i 3 ytterligare familjer med Parkinson och i en patient med sporadisk Parkinsons sjukdom, däremot inte i 3309 kontrollpatienter. VPS35 har en central roll för recycling av membran-proteiner och endosomallysosamal trafik i cellen. Studier pågår nu för att förstå betydelsen av detta för sjukdomens utveckling. KOMMENTAR De första 10 åren av 2000-talet har varit något av genetikens årtionde i parkinsonforskningen. Man har identifierat gener som själva kan förklara uppkomst av Parkinsons sjukdom och man har också börjat få en bild av vilka gener som leder till en ökad risk för parkinsonutveckling. Denna forskning har lett till mycket betydelsefulla upptäckter kring patogenesen vid Parkinsons sjukdom och det finns anledningar att tro att den genetiska forskningen även kan leda till viktiga framsteg i parkinsonterapin i framtid. Den här refererade artikeln beskriver en av de viktigare nya upptäckterna på detta forskningsområde. PO www.orionpharma.se/OPN p - nummer 2 och h 4 endast på nätet Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2011 3 PARKINSON Kongress om Parkinsons och Alzheimers sjukdom KONGRESS Lars Forsgren I mars 2011 hölls ”10th International Conference on Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases” i Barcelona (AD/PD 2011). Detta är en kongress som går av stapeln vartannat år och som i år samlat drygt 3000 deltagare. I länder som Sverige där Parkinsons sjukdom (PD) och Alzheimers sjukdom (AD) sköts av läkare med olika specialiteter (främst neurologer respektive geriatriker) innebär denna typ av kongress att läkare med olika erfarenheter får möjlighet att mötas. Motivet för en kongress för både AD och PD är att kognitiv dysfunktion är vanligt (obligat vid AD) vid båda sjukdomarna och de bakomliggande sjukdomsprocesserna har också en del gemensamma drag. Programmet bestod av tidiga morgonföreläsningar som oftast var sponsrat av något läkemedelsföretag och fokuserat på något läkemedel. De flesta kongressdeltagarna anlände till morgonens plenarföreläsningar som gav en översikt av aktuella och forskningsintensiva områden, t.ex. epigenetiska mekanismer vid neurodegeneration. Resterande delen av dagen fylldes av parallella sessioner där varje session innehöll sex föredrag på 20 minuter. Dessa aktiviteter höll på ända fram till efter klockan 19 på kvällen. Dessutom visades postrar alla kongressdagar. TDP-43 En plenarföreläsning, av professor Manuela Neumann från Zürich, handlade om TDP-43 proteinets roll vid neurodegenerativa sjukdomar. Detta var en av få föreläsningar som inte handlade om AD eller PD. TDP-43 står för transactive response DNA binding protein of 43 kD. Detta är ett DNA/RNA-bindande protein som bl.a. är involverat i omsättningen av RNA och som nu visat sig vara viktigt i vissa former av frontotemporallobsdemenser (FTLD). Cirka 60% av patienter med FTLD har inklusioner i hjärnans nervceller som innehåller ubiquitin (ubiquinering innebär oftast att proteiner märks för nedbrytning) och inga patologiska tau-inklusioner. Resterande 40% 4 av patienter med FTLD har tau-patologi. 2006 upptäcktes att TDP-43 var det ubiquinerade proteinet hos majoriteten av personer med ubiquitin positiv/tau negativ FTLD och individer med denna patologiska bild klassificeras nu som FTLD-TDP. Trettionio mutationer i TDPgenen har identifierats. Baserat på utbredningen av TDP-43 och typen av inklusionskroppar kan FTLD-TDP grupperas i fyra olika typer, där varje och en har en typisk klinisk bild och delvis kan kopplas till andra gendefekter. Typ 1 ger FTLD med beteendestörningar eller progressiv non-fluent afasi; typ 2 ger semantisk demens; typ 3 ger FTLD med beteendestörningar eller kombinerat med ALS; typ 4 ger FTLD med inklusionskroppsmyosit och Pagets sjukdom. Typ 1 är kopplat till mutationer i GRNgenen (progranulin) och typ 3 är kopplad till en okänd störning på kromosom 9. TDP-43 mutationer kan också ge ALS utan FTLD-bild och kallas då för ALS 10. Mekanismerna ansvariga för TDP-43s roll som sjukdomsframkallare är okända. Man vet att proteinet främst finns i cellkärnan hos friska, till skillnad från sjuka där det främst finns i cytoplasman. Vid FTLD-TDP är TDP-43 proteinet hyperfosforylerat, ubiquinerat och förkortat. Om detta innebär att proteinet tappar sin effekt, eller får toxisk effekt, eller både och är oklart. Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2011 PARKINSON TDP-43 kan också spela en roll vid andra neurodegenerativa sjukdomar än FTLD och vissa former av ALS. Man har nämligen funnit att många med AD och olika former Lewykroppssjukdomar har patologiska TDP-43 förändringar i mesiala delen av temporalloberna. En bra översikt av TDP-43 och andra proteiner som används i klassificeringen av detta snåriga område finns att läsa (Mackenzie IRA et al. Lancet Neurology 2010:9:995-1007). Alfa-synuclein och Parkinsons sjukdom Mutationer, duplikationer och triplikationer av genen som kodar för proteinet alfa-synuclein ger ärftlig PD. Detta, kombinerat med att den patologiska inklusion som finns i olika delar av hjärnan (främst i substantia nigra) domineras av alfa-synuklein hos alla med PD, gör det naturligt att behandlingsforskningen inriktas mot alfa-synuclein. Två intressanta presentationer visade att ”patologiskt” alfa-synuclein i djurmodeller kan behandlas. Det är känt att nitrering av alfasynuklein är toxiskt för dopaminerga neuron i substantia nigra. Barnham från Melbourne i Australien undersökte effekten av ett kopparinnehållande preparat (CUII atsm) som förhindrar patologisk nitrering, kan ges oralt och som korsar blod-hjärnbarriären. Preparatet användes i fyra olika djurmodeller av PD (MPTP, 6-OHDA, A53T, A53T+MPTP) efter att djuren utvecklat motoriska symtom. Man fann att preparatet minskade mängden alfa-synuklein i monomer, dimer, och aggregerad form. Dessutom sågs förbättrad dopaminmetabolism och en 60% ökning av antalet dopaminerga celler. Djurens motoriska och kognitiva förmåga förbättrades avsevärt och normaliserades. Forskargruppen i Australien har förhoppningar att kopparinnehållande substanser kan vidareutvecklas till effektiva läkemedel även för människor. Shaltiel-Kary från Tel Aviv i Israel presenterade ett annat spår som kan leda till utveckling av användbara läkemedel vid PD. Man letade efter olika peptider som kan bindas till alfa-synuclein med förhoppningen att dessa peptider kan förhindra patologisk aggregering (oligomerisering) av alfa-synuclein. Delar Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2011 av beta-synuclein visade sig kunna bindas till alfa-synuclein. Genom att undersöka olika peptidfragment av beta-synuclein fann man fragment som minskade bildningen av oligomerer och fibriller. Det fragment som var mest effektivt att förhindra patologisk aggregering är stabilt i blodet och kan ta sig in i celler som har för mycket alfa-synuclein. I en djurmodell med en alfa-synucleinmutation (A53T) fann man att peptidfragmentet reducerade aggregering av alfasynuclein och förbättrade beteendet. De två refererade studierna ovan och många andra studier ger förhoppning om framtida behandling som ingriper i sjukdomsprocessen vid PD, till skillnad från dagens behandlingar som enbart är symtomatiska. som har betydelse för immunmekanismer, framför allt till den del av immunsystemet som hanterar våra egna celler (innate immune system). Här torde finnas processer som är terapeutisk åtkomliga. Tanzi från Harvard pratade om gener och AD-behandling. Han påpekade att det centrala i AD (och andra proteinaggregationssjukdomar) kanske helt enkelt är att proteinaggregaten fångar in och binder koppar och zink i sådan omfattning att det blir för lite av dessa nödvändiga spårämnen för cellerna för att de ska må bra och kunna leva. En spännande tanke. Genetik och spårämnen I flera sessioner påpekades att immunsystemet och inflammation sannolikt har viktiga roller vid neurodegeneration. I studier där man undersöker kopplingen mellan vanliga variationer i genomet (SNPs) och olika neurodegenerativa sjukdomar finner man koppling till gener Gaudi-statyer i Barcelona. FOTO Sternebring. 5 PARKINSON Adenosin A2A-receptor-antagonisten preladenant förbättrar parkinsonsymtom hos patienter med motoriska fluktuationer Dessa preparat skulle, om djurförsöksdata är representativa, kunna ha fördelen att de förbättrar parkinsonsymtom utan att orsaka dyskinesier. Hauser RA, Cantillon H, Pourcher E, et al. Preladenant in patients with Parkinson´s disease and motor fluctuations: a phase 2, double-blind, randomised trial. Lancet Neurol 2011;10:221-9 Adenosin A2A receptor antagonister har fått tilltagande uppmärksamhet på senare år som en potentiell förbättring av den farmakologiska parkinsonterapin. A2A receptor-blockad av GABAerga banor leder till en reducerad överaktivitet i striatopallidala neuron i den så kallade indirekta banan. I djurförsök har preladenant visat sig i monoterapi kunna förbättra parkinsonsymtom utan att orsaka dyskinesier. Kombinerat med L-dopa har preparatet visats förbättra motorisk funktion utan att förvärra dyskinesier. I den föreliggande fas 2-studien prövas preladenant som tillägg till L-dopaterapi hos patienter med motorfluktuationer. Man gav 1, 2, 5, 10 mg oral preladenant eller placebo. Primär parameter var genomsnittlig tid i ”off” per dag enligt autoscore-protokoll förda hemma. Den dagliga tiden i ”off” reducerades signifikant med 5 och 10 mg preladenant; reduktionen var 1,0 respektive 1,2 timmar/dag. Man såg ingen försämring av dyskinesier. Det fanns även indikationer på att symtom som motivation, tankestörningar och depression förbättrades – vilket skulle passa med preparatets farmakologiska profil. 1 och 2 mg preladenant hade ingen signifikant effekt på ”off” tid. De biverkningar som var vanligare med preladenant än placebo var försämring av parkinsonsymtom, somnolens, dyskinesi, illamående, förstoppning och insomni. KOMMENTAR Det är en tid sedan nya terapiprinciper introducerades i den klinisk-farmakologiska parkinsonterapin. A2A receptor antagonister är nu sedan en tid i utveckling och representerar en icke-dopaminerg terapiprincip. Dessa preparat skulle, om djurförsöksdata är representativa, kunna ha fördelen att de förbättrar parkinsonsymtom utan att orsaka dyskinesier. Den aktuella studien tycks bekräfta detta. Detta är glädjande och öppnar för vidare studier och eventuellt på längre sikt klinisk användning. Dessa resultat liknar i mycket de resultat man fått med en annan A2A receptor antagonist – istradefyllin – som likaledes är i klinisk utveckling. PO 6 Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2011 PARKINSON AAV2-GAD genterapi för avancerad parkinsonsjukdom Större kontrollerade studier blir nödvändiga för att se om den indikation på effekt som ses här är reell och kan upprepas. LeWitt PA, Rezai AR, Leehey MA, et al. AAV2-GAD gene therapy for advanced Parkinson´s disease: a double-blind, sham-surgery controlled, randomised trial. Lancet Neurol 2011;10:309-19 Gen-transfer av GAD till nucleus subthalamicus (STN) hos patienter med avancerad parkinsonsjukdom leder till signifikant klinisk förbättring jämfört med sham-operation, detta enligt en dubbelblind, randomiserad, placebo-kontrollerad undersökning. Olika metoder som modulerar produktionen av GABA i subthalamicuskärnan (STN) har visat sig förbättra basalgangliefunktionen i djurmodeller för Parkinsons sjukdom. Gen transfer av glutamic acid decarboxylas (GAD) är en sådan metod. Forskarna i den här presenterade studien har nu prövat detta koncept hos människa i en studie där man även inkluderat sham-opererade kontrollpatienter. Den aktuella studien föregicks av en mindre, icke-kontrollerad, studie som visade effekt och frånvaro av allvarliga komplikationer när AAV2GAD infunderades unilateralt i STN. Man inkluderade patienter i ålder 30-75 år som hade en UPDRS III (motor) score av minst 25 i ”off”. Primärparameter var förbättring av UPDRS III ”off” score 6 månader efter operation. AAV2-GAD infunderades bilateralt i STN. Patienter där kateterspetsen låg fel uteslöts ur studien. Tjugotre patienter randomiserades till shamoperation och 22 till AAV2-GAD infusion. Tjugoen respektive 16 analyserades (övriga uteslöts på grund av kateterläge). Efter 6 månader hade UPDRS ”off” scoren förbättrats med 8,1 enheter i AAV2-GAD gruppen och 4,7 enheter i sham gruppen. Även en del andra parametrar som reflekterar svårighetsgrad av parkinsonsymtom för- bättrades, men många förbättrades ej – det gällde bland ADL och livskvalitetsparametrar. Man hade inga allvarliga biverkningar av behandlingen – den vanligaste bieffekten var huvudvärk. Författarna anser att det faktum att behandlingen var effektiv och säker, talar för att metoden bör utvecklas till en terapi för Parkinsons sjukdom och att studien visar potentialen av genterapi för neurologiska sjukdomar. KOMMENTAR Metoder syftande mot genterapi vid Parkinsons sjukdom har mestadels baserat sig på tillförsel av tillväxtfaktorer för att skydda och stimulera dopaminerga nervceller eller förstärkning av produktionen av dopamin genom tillförsel av enzym. I den föreliggande studien inriktar man sig på att öka uttrycket av GABA i STN. Metoden visar signifikant effekt. Detta är en av de första kontrollerade studier där man ser effekt av genterapi vid Parkinsons sjukdom. Det har förekommit kritik mot studien – bl. a. att den kliniska effekter var liten och att ett stort antal parametrar inte förbättrades signifikant. Man har också ifrågasatt att såpass många patienter uteslöts ur analysen (de flesta av dessa patienter uppvisade ingen effekt). Det har också ifrågasatts om denna metod verkligen har några avgörande fördelar jämfört med djupelektrodstimulering i STN. Trots detta får man säga att resultaten är uppmuntrande och visar att genterapi kan bli en framkomlig väg avseende bättre terapimetoder för Parkinsons sjukdom. Större kontrollerade studier blir nödvändiga för att se om den indikation på effekt som ses här är reell och kan upprepas. PO Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2011 7 PARKINSON Alfa-synuklein förekommer fysiologiskt i form av en tetramer som motstår aggregering Bartels E, Choi JG, Selkoe DJ, et al. Alfa-synuclein occurs physiologically as a helically folded tetramer that resist aggregation. Nature 2011 Aug 14, Epub ahead of print När Bartels och medarbetare vid Harvard Medical School undersökte proteinet alfa-synuclein hade man inte förväntat sig det resultat man fick. Det visade det sig nämligen att proteinet har en annan struktur än man tidigare trott. Det finns alltmer evidens för att onormalt veckade (”misfolded”) former av alfa-synuklein har en avgörande betydelse för patogenesen bakom Parkinsons sjukdom. Man hittar till exempel intraneuronala aggregat av alfa-synuklein i Lewykroppar och Lewyneuriter – de patologiska kännetecknen för parkinsonsjukdom. Det har länge antagits att alfa-synuclein naturligt förekommer som en ickeveckad monomer med storlek 14 kDa i friska celler, och att den får en alfa-helix struktur först när den binder till lipidvesikler. I stället visade det sig här att proteinets naturliga skepnad är i form av fyra identiska monomer-kedjor som är förbundna till en tetramer. Den hittillsvarande uppfattningen beror på hur man tagit fram och handskats med alfa-synuklein när man studerat det. Bartels och medarbetare har nu isolerat och analyserat alfasynuklein under icke-denaturerande förhållanden, från både neuronala och icke-neuronala celler, hjärnvävnad och levande humana celler. Alla resultat pekar på att alfa-synukleinet i själva verket är en veckad (alfa-helix) tetramer med storlek 58 kDa. På bas av dessa upptäckter föreslår man att det är de-stabilisering av denna tetramer som föregår den patologiska veckningen och aggregeringen av alfasynuklein, vilket leder till sjukdom. Genom att få proteinet att behålla sin naturliga struktur hoppas man kunna förhindra nervceller från att brytas ned, och på så sätt stoppa sjukdomsförloppet av Parkinsons sjukdom. KOMMENTAR Denna upptäckt kan komma att få en avsevärd betydelse och ändrar förutsättningarna för forskningen kring alfa-synuklein och därmed patogenesen bakom Parkinsons sjukdom. Säkerligen kommer man nu att försöka utveckla metoder för att mäta halten av tetramer och monomer i blod och liquor. Som författarna antyder kommer man också att försöka utveckla metoder för att stabilisera tetramerformen av alfa-synuklein, för att därmed bromsa eller till och med förhindra sjukdomsutvecklingen. PO Vet du att tidigare utgivna artiklar finns bara några knapptryckningar från dig på www.orionpharma.se/opn. Med sökmotorn kan du enkelt söka bland samtliga artiklar som publicerats i tidningen sedan år 2000. 8 Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2011 PARKINSON Risk för blodflödesförändring vid hjärtklaffar hos patienter med Parkinsons sjukdom som behandlas med dopaminagonister Rasmussen VG, Østergaard K, Dupont F, et al. The risk of valvular regurgitation in patients with Parkinsons disease treated with dopamine receptor agonists. Mov Disord 2011;26: 801-6 Ett antal studier har peket på ett möjligt samband mellan användande av ergotdopaminagonister och förändrat blodflöde vid hjärtklaffarna (valvular regurgitation, VR). Guldbrand Rasmussen har skrivit en översikt över vad som är bekant från litteraturen om detta fenomen och har även gjort en meta-analys av data. Det var redan 2002 som Pritchett et al pekade på det möjliga sambandet mellan användande av pergolid och VRfenomen. Sedan dess har det kommit ett relativt stort antal observationsstudier som tycks stärka att det kan finnas ett samband mellan behandling med pergolid, men även kabergolin, och VR. Detta fenomen hade tidigare iakttagits vid medicinering med ergotalkaloider som metysergid och ergotamin. Det har föreslagits att detta kan vara en effekt som medieras via bindning till serotonin-receptorer. Särskilt agonism till 5HT2B-receptorn har visats kunna leda till aktivering av fibroblaster och induktion av fibros. Pergolid och kabergolin är starka agonister till denna receptor . Författarna har gått igenom alla studier som undersöker frekvensen av moderat eller svår VR bland ergotbehandlade patienter med Parkinsons sjukdom. Resultaten styrker att det finns ett samband mellan användande av pergolid och kabergolin och utveckling av moderat till svår VR. Av de 7 studier som undersökte pergolid visade 3 på en signifikant ökad risk för VR. Av de 4 studier som undersökte kabergolin visade alla 4 på en ökad risk för VR. Därutöver hitttade man ett samband mellan användande av pergolid (men ej kabergolin) och förhöjt lungartärtryck. Huruvida det finns ett dos-beroende i denna typ av bieffekt är inte klart – möjligen avgör en kombination av individens predisposition och dos läkemedel om han/hon utvecklar VR. Avseende svagheter i analysen framhåller författarna risken för ”selection bias” och risken för att ekokardiografikvantifieringsteknikerna kan variera betydligt mellan olika undersökningar. Så har men iakttagit en betydande skillnad i förekomsten av VR i kontrollgrupperna. Man framhåller också att patienterna inte är randomiserade och att man inte helt kan utesluta att behandlande läkare har givit en bestämd kategori patienter en bestämd dopaminagonist. Man pekar också på risken av ett ”publication bias” – till exempel att studier där man inte hittat ett samband skulle förbli opublicerade. De här belysta resultaten har medfört att ergot-dopaminagonister i de flesta länder ej längre rekommenderas som förstahandsterapi. Likaså att användning av ergot-dopaminagonister är kopplat till regelbundna kardiologiska kontroller. KOMMENTAR Påvisandet av det möjliga sambandet mellan användande av ergot-dopaminagonister och utveckling av VR samt antagandet att detta beror på hjärtklafförändringar har haft en avsevärd effekt på användandet av dessa läkemedel. Marknadsandelarna för pergolid och kabergolin har drastiskt reducerats. För de patienter som fortfarande använder dessa läkemedel gäller stränga kontrollrutiner. Man bör samtidigt vara medveten om att det hittills saknas prospektiva kontrollerade studier som undersöker detta fenomen – vilket vore nödvändigt för att helt klarlägga ett samband. Det är nog också tveksamt hur mycket prospektiv information som vi kommer att få, eftersom det i nuläget är svårt att randomisera till användning av ergot-dopaminagonister. Ett vidare frågetecken är hur kliniskt relevant de ekokardiografiska förändringar som man funnit var. Säkerligen finns det enstaka patienter med svår klinisk symtomatologi som följd av klafförändringar, men den kliniska erfarenheten talar nog snarare för att många användare saknade mer uppenbar kardiell symtomatologi. Dopaminagonisterna har varit drabbade av flera biverkningsdebatter. Först var det trötthet under dagen med åtföljande fara vid bilkörning och arbete. Här väcktes debatten av rapporter kring non-ergotdopaminagonisterna pramipexol och ropinirol. Senare undersökningar har visat att detta är en risk vid all dopaminagonist-terapi, och även (om än i mindre utrsträckning) vid användande av L-dopa. Mest aktuell är diskussionen kring impulskontrollstörningar (ICD) – som även detta är en risk som i högre grad tycks föreligga vid användning av dopaminagonister än L-dopa. Till skillnad från VR har dagströttheten och ICD-risken inte lett till några stora effekter på användningen av dopaminagonister, något som vi möjligen får vara glada för, eftersom dopaminagonisterna har en tämligen central roll i parkinsonterapin, inte minst som medel att reducera problemen med motoriska fluktuationer och dyskinesier. PO Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2011 9 EPILEPSI Behandling av status epilepticus Trots att status epilepticus är ett allvarligt tillstånd är det notoriskt svårt att genomföra bra jämförande behandlingsstudier – denna inget undantag. Alvarez V, Januel J-M, Burnand B, et al. Second-line status epilepticus treatment: comparison of phenytoin, valproate, and levetiracetam. Epilepsia 2011;52:1292-6 Status epilepticus är ett allvarligt tillstånd förenat med ökad mortalitet och morbiditet. Det därför viktigt att snabbt och effektivt kunna behandla status epilepticus. Erfarenheterna av behandling av status epilepticus vid ett universitetssjukhus i Lausanne, Schweiz, har nyligen publicerats. Under en fyraårsperiod identifierades 279 episoder av status epilepticus hos vuxna personer. Alla fick initialt benzodiazepiner (klonazepam eller lorazepam) och i två tredjedelar av episoderna (187) gavs tilläggsbehandling i form av antingen fenytoin, valproat eller levetiracetam. En jämförelse av effekten gjordes mellan dessa tre läkemedel. Status epilepticus definierades som anfall som pågått över fem minuter eller upprepade kortare anfall utan återgång till det normala tillståndet. Anfallsdiagnosen var klinisk men för icke-konvulsiva anfall krävdes verifiering av anfallet med EEG. Fall under 16 år och alla med postanoxiskt orsakat status epilepticus exkluderades. Mängden fenytoin, valproat och levetiracetam som gavs var 20 mg/kg som bolusdos följt av dagliga underhållsdoser på 300-400 mg för fenytoin, 10 1000-2500 mg för valproat, och 10003000 mg för levetiracetam. Bolusdosen gavs i de flesta fall under den första halvtimmen efter benzodiazepinerna. Det primära utfallet var effekten av tilläggsbehandlingen där misslyckad behandling definierades som behovet av att sätta in ytterligare läkemedel för att kontrollera anfallet. Lyckad behandling definierades som upphörande av anfallet och inget behov av nya antiepileptika under de följande två dygnen. Fenytoin, valproat och levetiracetam användes i ungefär en tredjedel var av de 187 episoderna av status epilepticus. Valproat var effektivt i 75% av fallen, fenytoin i 59% och levetiracetam i 52%. Grupperna var ej jämförbara (t.ex hade valproatgruppen mindre allvarlig etiologi till anfallen) varför multivariabelanalys användes för att kunna kontrollera faktorer som är kända för att kunna påverka resultatet. Med denna analys fann man att valproat var signifikant bättre än levetiracetam. Sjutton procent av misslyckade behandlingar hade undvikits om valproat hade använts istället för levetiracetam. Ingen skillnad fanns mellan fenytoin och de två övriga läkemedlen. KOMMENTAR Trots att status epilepticus är ett allvarligt tillstånd är det notoriskt svårt att genomföra bra jämförande behandlingsstudier, d.v.s. prospektiva randomiserade studier med väldefinierade protokoll. Därför blir studierna oftast av karaktären som denna studie, retrospektiva med behandlingsgrupper som skiljer sig åt avsevärt i många viktiga avseenden. I den aktuella studien vet vi dessutom inte om den initiala bensodiazepinbehandlingen skilde sig mellan grupperna, hur länge status epilepticus hade pågått (utöver fem minuter) och hur lång tid som gått efter den initiala behandlingen för givande av valproat, fenytoin eller levetiracetam. Trots dessa brister ger studien en fingervisning om att levetiracetam är ett sämre behandlingsalternativ i tidig behandling av status epilepticus än valproat och fenytoin. LF Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2011 EPILEPSI Psykogena anfall? Se på ögonen! Detta är en ambitiös och välgjord studie av ett svårt differentialdiagnostiskt tillstånd. Syed TU, LaFrance Jr WC, Kahriman ES, et al. Can semiology predict psychogenic nonepileptic seizures? A prospective study. Ann Neurol 2011;69:997-1004 Det är ofta svårt att säker kunna skilja psykogena icke-epileptiska anfall (psychogenic nonepileptic seizures; PNES) från ”äkta” epileptiska anfall. I litteraturen finns långa listor av anfallssymtom som sägs tala för eller emot PNES. Något enskilt säkert särskiljande anfallssymtom finns inte och inga bra studier har tidigare funnits där man försökt värdera enskilda symtoms betydelse i diagnostiken. Nu har dock en studie från USA publicerats där man undersökt om anfallsbilden kan användas på ett tillförlitligt sätt för att identifiera PNES. Vid ett sjukhus i Cleveland undersöktes under tre månader 48 vuxna patienter med video+EEG-monitorering (VEEG) på grund av anfall som kunde vara PNES. Fyra patienter ville inte delta och sju patienter hade inga anfall, en patient hade kardiellt orsakat anfall och en patient hade ingen som kunde beskriva anfallen. Återstående 35 patienter ingick i studien. VEEG-monitoreringen bedöms av flera epilepsispecialister och anfall med epileptiforma korrelat på EEG bedömdes som äkta anfall, och anfall utan epileptiform aktivitet som PNES. Från litteraturen identifierades 48 anfallssymtom som rapporterats vara användbara i differentialdiagnostiken mellan PNES och äkta anfall. Anhöriga eller bekanta till de 35 patienterna intervjuades angående förekomsten av dessa 48 anfallssymtom (gjordes innan VEEG). Två epilepsispecialister bedömde oberoende av varandra och utan kunskap om diagnosen och EEG-fynd, förekomst av de 48 anfallssymtomen på videoinspelning av anfallen. Totalt analyserades 120 anfall, 36 PNES och 84 äkta anfall. De flesta anfallssymtom (45 av 48) kunde identifieras på videoupptagningarna. Av dessa 45 symtom bedömda på video var det tre som signifikant och reliabelt identifierade PNES: 1) bevarat medvetande; 2) eye flutter (fladdrande ögonlock); 3) omgivande personer kan mildra eller förvärra anfallet. Specificiteten för dessa symtom var mellan 93-100% (100% för eye flutter) medan sensitiviteten bara var 50-56%. Tre andra symtom var goda indikatorer på äkta anfall: 1) abrupt anfallsstart; 2) öppning eller vidgning av ögonen vid anfallsstarten; 3) postiktal konfusion eller sömn. Specificiteten för dessa symtom var mellan 55-84% och sensitiviteten mellan 81-100% (100% för ögonöppning/vidgning). Intervjuer med ögonvittnen (anhöriga/ bekanta) visade mycket bristfällig rapportering av de sex ovan identifierade anfallssymtomen som var viktiga för diagnostiken. Värdet av de sex anfallssymtomen verifierades i en annan prospektiv grupp med 36 patienter. KOMMENTAR Detta är en ambitiös och välgjord studie av ett svårt differentialdiagnostiskt tillstånd. Man lyckas påvisa sex anfallssymtom som ger god vägledning i differentialdiagnostiken. Två av dessa symtom är ögonsymtom, eye flutter med 100% specificitet för PNES, och ögonöppning/vidgning med 100% sensitivitet för äkta anfall. Även om studien är gjord på ett ganska litet antal patienter och redovisade specificitets och sensitivitetsvärden inte gäller fullt ut för större epilepsigrupper så ger studien ändå tydliga bevis på värdet av att observera ögonen vid anfall. Personer i omgivningen var dåliga på att observera patienternas ögonrörelser och lämnade ofta felaktiga uppgifter. Genom att lära anhöriga vad de ska observera - ögonen samt medvetandet under/efter anfallen (interaktion med patienten) – och videofilma anfall i hemmet, kan diagnostiken förbättras. LF Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2011 11 EPILEPSI Akuta symtomatiska anfall är en egen entitet Hesdorffer DC, Benn EK, Cascino GD, et al. Is a first acute symptomatic seizure epilepsy? Mortality and risk for recurrent seizure. Epilepsia 2009;50:1102-8 Epileptiska anfall kan klassificeras på olika sätt. En viktig indelning är oprovocerade epileptiska anfall kontra provocerade (akuta symtomatiska) epileptiska anfall. Ett mycket viktigt skäl att särskilja provocerade och oprovocerade anfall från varandra är uppfattningen att dessa anfallstyper har olika prognos. 2005 föreslog ILAE, den övergripande vetenskapliga organisationen för epilepsiforskning, att ett epileptiskt anfall oavsett om detta är provocerat eller oprovocerat räcker för diagnosen epilepsi. Detta är ett radikalt ändrat synsätt jämfört med den vedertagna definitionen av epilepsi vilken kräver förekomst av upprepade (minst två) oprovocerade anfall. Världens främsta epidemiolog inom epilepsiområdet, Allen Hauser, har nu tillsammans med medarbetare publicerat en studie som starkt stöder det traditionella synsättet som skiljer mellan provocerade och oprovocerade anfall. Studien baseras på det unika registermaterialet från Rochester i Minnesota. Man identifierade alla personer i undersökningsområdet som hade haft ett första provocerat eller oprovocerat epileptiskt anfall under en 30-årsperiod (1955-1984). Endast personer som bedömdes haft anfall beroende på stroke, traumatisk hjärnskada eller CNS-infektion inkluderades. Anfallen betraktades som provocerade (akut symtomatiska) när de inträffade inom en vecka efter strokeeller hjärnskadetillfället, eller under perioden med aktiv CNS-infektion. Anfall som inträffade därefter bedömdes som oprovocerade. Totalt identifierades 262 personer med ett första provocerat anfall, och 148 med ett första oprovocerat anfall. 12 Etiologierna stroke, trauma och CNSinfektion svarade för en tredjedel var av de provocerade anfallen. För oprovocerade anfall dominerade stroke (68%), följt av trauma (25%) och CNS-infektion (7%). Andelen äldre var större bland gruppen med oprovocerade anfall jämfört med gruppen med provocerade anfall. Mortaliteten inom 30 dagar från anfallet var mycket högre i gruppen med provocerade anfall, 21%, än i gruppen med oprovocerade anfall, 3,3% (p<0,001), motsvarande sju gånger större sannolikhet att dö under perioden i gruppen med provocerade anfall. Skillnaden blev än större om hänsyn togs till ålder, kön, etiologi och förekomst av status epilepticus i samband med första anfallet. I strokegruppen var 30-dagarsmortaliteten 42% efter provocerat anfall och 5% efter oprovocerat anfall. Motsvarande för traumagruppen var 11% och 0%, samt 10% och 0% i gruppen med CNSinfektioner. Mortaliteten under de kommande 10 åren för personer som överlevt första månaden var 55% i gruppen med oprovocerat anfall och 33% i gruppen med provocerade anfall. Denna skillnad var inte signifikant när man tagit hänsyn till ålder, kön, etiologi och förekomst av status epilepticus. Risken under en 10-årsperiod för fortsatta oprovocerade epileptiska anfall skilde sig markant mellan grupperna. Risken var 65% i gruppen med oprovocerade anfall och 19% i gruppen med provocerade anfall (p<0,001). Personer med ett provocerat anfall hade 80% mindre sannolikhet för ett senare oprovocerat anfall jämfört med personer med ett oprovocerat första anfall. KOMMENTAR Denna studie visar på en otvetydig skillnad i anfalls- och mortalitetsprognos mellan grupper med ett första provocerat och ett första oprovocerat anfall. Mortaliteten under första månaden var mycket högre i gruppen med provocerat anfall samtidigt som denna grupp påtagligt mindre ofta fick fortsatta oprovocerade anfall (riskerade utveckla epilepsi) jämfört med den andra gruppen. En stor styrka i studien är att dessa fynd baseras på anfall med samma etiologier (stroke, skalltrauma, CNS-infektion). Dessa etiologier svarar för de allra flesta fall med identifierbar orsak till anfall. Det finns all anledning att även i fortsättningen se på akuta provocerade anfall med andra ögon än på oprovocerade anfall, t.ex. beträffande beslut om insättning av långvarig profylaktisk medicinering med antiepileptiska läkemedel. Sådan medicinering är nästan aldrig indicerad efter provocerade anfall. ILAE bör överge sitt förslag till ny definition av epilepsi. LF Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2011 EPILEPSI Pyridoxinberoende epilepsi Den vidare diagnostiken bygger på en kombination av skarp klinisk observans och support från klinisk genetik. Castrén M, Gaily E, Tengström C, et al. Epilepsy caused by CDKL5 mutations. Eur J Pedatr Neurol 2011; 15: 65-9. Millet A, Salomons GS, Cneude F, et al. Novel mutations in pyridoxine-dependent epilepsy Eur J Pedatr Neurol 2011;15:74-7. Verhelst H, Verloo P, Dhondt K, et al. Anti-NMDA-receptor encephalitis in a 3 year old patient with chromosome 6p21.32 microdeletion including the HLA cluster. Eur J Pedatr Neurol 2011;15:163-6 Castrén et al beskriver en flicka och en pojke med en punktmutation respektive en deletion i CDKL5 genen (genen tidigare betecknad som STK9). Båda var djupt mentalt retarderade och flickan hade tydliga Rett-liknande drag förenade med ett milt dysmorft utseende. Hon utvecklade en mycket svårbehandlad epilepsi från 12 timmars ålder. Pojkens epilepsi startade vid 5 veckors ålder, utvecklades likaledes mot infantil spasm och blev terapiresistent. Han visade Rett-liknande handstereotypier. Millet et al rapporterar en patient med debut av terapiresistenta kramper vid 9 timmars ålder och epileptiformt EEG. 48 timmar efter ett diagnostiskit test med 100 mg pyridoxin (intravenöst) var patienten anfallsfri och EEG norma- liserat. Dagligt tillskott i kosten av 15 mg/kg pyridoxin medförde att pojken vid 2 års ålder var helt normal. Olika mutationer på allelerna för antiquitingenen (ALDH7A1) medförde att han hade kraftigt förhöjda nivåer av α-AASA i urin och av pipekolsyra i plasma. Mutationen vid pyridoxin-beroende epilepsi leder till en inaktivering av pyridoxalfosfat, som fordras för att GAD (glutaminsyre dekarboxylas) ska kunna syntetisera den hämmande neurotransmittorn GABA. Verhelst et al diskuterar en 3-åring tidigare helt frisk pojke, som en månad efter en övre luftvägsinfektion utvecklade halvsidiga ryckningar, orofacial dyskinesi. CRP och vita blodkroppar i blod var ökade. Likvor visade en övergående, måttlig pleocytos. Han blev helt reaktionslös och kunde först efter ett år åter ge kontakt, börja gå och tala något. Han fick pulsterapi med kortikosteroider och så småningom också mera aggressiv immunmodulerande behandling. All serologisk-virologisk diagnostik var normal. Anti-NMDAR encefalit misstänktes och bekräftades med antikroppar i likvor mot NR1-subenheten av NMDA receptorn i prov taget 2 månader efter sjukdomsdebuten. Samtidigt fann man en nedärvd mikrodeletion av 6p21.32, som inkluderar 2 HLA gener, som skulle kunna vara ett sårbarhetstecken förenat med ökad risk för autoimmunitet. KOMMENTAR Tidigt debuterande kramper hos barn av båda könen skall lede tanken först till pyridoxin och ett kontrollerat, diagnostiskt behandlingsförsök med pyridoxin. Den vidare diagnostiken bygger på en kombination av skarp klinisk observans och support från klinisk genetik. Låt vara att dessa tillstånd inte är några vanliga gråsparvar, precis. För den som drabbas är dock en klar diagnos av yttersta värde – pyridoxin kan bota och specifika mutationer kan förklara! Anti-NMDAR encefalit har beskrivits hos patienter i alla åldrar och kopplades först samman med kvinnor och teratom i ovarierna och ett psykos-liknande insjuknande, men i en serie omfattande 32 barn hade bara vart fjärde fall en sådan tumör. I alla fall ingick personlighetsförändring, agitation, temperamentsutbrott och en ökande språkstörning. NMDA receporn har två subenheter, NR1 som binder glycin och NR2 glutamat, båda excitatoriska neurotransmittorer. Prognosen på encefaliten beskrivs som god efter operation av teratomet och behandling med kortikosteroider. Det är en viktig diagnos att överväga vid oklara serösa encefaliter. Tanken går förstås till det egendomliga sammanträffandet mellan narkolepsi och influensavaccination. I det här fallet får man tills vidare betrakta sambandet med mikrodeletionen av HLA-genen som intressant, men spekulativ. MK Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2011 13 EPILEPSI Stroke hos barn och ungdomar VNS vid terapiresistent epilepsi Vi har tyvärr inget enhetligt system för diagnos, utredning och behandling av stroke hos barn över en månads ålder. 14 Tuckuviene R, Christensen AL, Helgestad J, et al. Paediatric arterial ischaemic stroke and cerebral sinovenous thrombosis in Denmark 1994-2006: A nation-wide population-based study. Acta Paediatr 2011;100:545-9 Elliott RE, Horsi A, Kalhorn SP, et al. Vagus nerve stimulation in 436 consecutive patients with treatment-resistant epilepsy. Long-term outcomes and predictors of response. Epilepsy Behav 2011;20:57-63 En genomgång av det danska patientregistret för 0-18 år gamla patienter födda under en 13-årsperiod visade på 211 barn (varav 52 <28 dagar gamla) med ischemiskt stroke och 40 barn (varav 7 <28 dagar gamla) med diagnostiserad sinustrombos. Incidensen ökade något över tid, vilket tillskrevs ökad uppmärksamhet och förbättrad diagnostik och låg omkring 1,58 per 100 000 personår. Det vanligaste debutsymptomet var epileptiskt anfall hos barn <1 år, hemipares hos barn 1-14 år och rubbat sensorium hos >15 år gamla. Synrubbning var vanligare vid sinustrombos. Bakomliggande faktorer fanns hos över hälften. Vanligaste utredningsfynd var faktor V Leiden (n=12) elller hyperhomocysteinemi (n=4). Nästan 90% av ischemipatienterna fick ASA (acetylsalicylsyra) i omkring ett halvt år, 11 fick heparin, och vid sinustrombos flera olika typer av trombolys. Sviter uppstod som epilepsi, motorikstörning, eller kognitiva problem hos respektive 19, 72 och 34 barn. Nyfödda med stroke fick sekvele i 37.2% (16 av 49 barn, varav motorikstörning hos 12). Man gjorde en retrospektiv genomgång av en serie barn och vuxna som konsekutivt under 1997-2008 hade opererats med nervstimulering av vagus (VNS) på grund av terapiresistent epilepsi. Åldersspridningen var 1-76 år (medelåldern 29 år). Resultaten kunde inte bedömas hos 36 patienter och stimuleringsperioden varierade mellan 10 dagar och 11 år (medelvärde knappt 5 år). Nittio patienter (drygt 22%) fick en anfallsminskning på > 90%, 162 ( drygt 40%) en minskning på > 75%, 255 (drygt 63%) en minskning på > 50% och 145 (drygt 36%) en minskning på <50%. KOMMENTAR Stroke hos barn och ungdomar är inte ett sjukdomstillstånd med en storleksordning som vid den folksjukdom, som vi ser senare i livet; tvärtom, det är en relativt ovanlig diagnos. Neonatologin har ett eget panorama av cerebrala skaderisker och skadebilder, som vi har kunnat följa i detalj med förskjutningar av CPdiagnoser och incidens över tid. Det är sällsynt att se denna speciella period hopklumpad med hela åldersspannet upp till 18 år. Gör detta konstaterande oss så mycket klokare? Det är naturligtvis av värde att få ett helhetsgrepp, men sjukdomsorsaker och åtgärder skiljer sig väsentligt mellan vad man möter i en neonatal intensivvårdsenhet och på en akutmottagning för barn och ungdom. Vi har tyvärr inget enhetligt system för diagnos, utredning och behandling av stroke hos barn över en månads ålder och lokala variationer är legio. Det man kan sakna är att akut hemorrhagisk stroke inte ingår i studien. För den som behöver djupdyka i problematiken finns sedan i år verket ”Stroke in Childhood” av Fenella Kirkham att tillgå (se anmälan i föregående nummer av Orion Pharma Neurologi). MK KOMMENTAR Författarna menar att VNS är ett gott komplement till aggressiv behandling med läkemedel och med kirurgi och påpekar att 60% av patienterna med terapiresistent epilepsi fick en halvering av anfallsbelastningen. Det här är ett ganska heterogent material med många olika epilepsier, bakgrundsfaktorer och en stor åldersbredd i patientmaterialet. Man brukar säga att VNS är ungefär lika bra som ett nytt, bra läkemedel mot epilepsi d.v.s. ungefär hälften av patienterna får ungefär hälften så många anfall. Erfarenheterna i vårt eget land är liknande. VNS är definitivt ett gott vapen i kampen. MK Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2011 BEROENDE Omfattande europeisk studie om alkoholens påverkan på cancer En betydande del av cancersjukdomarna i Europa kan tillskrivas en hög alkoholkonsumtion. Schütze M, Boeing H, Pischon T, et al. Alcohol attributable burden of incidence of cancer in eight European countries based on results from prospective cohort study. BMJ 2011 Apr 7;342 En mycket omfattande europeisk prospektiv cancer- och nutritionsstudie, som omfattade åren från 1992 till 2000, har publicerats i BMJ. I studien inkluderades 520 000 individer, män såväl som kvinnor inom åldersspannet 30 till 70 år, som slumpvis valdes från tio europeiska länder (Frankrike, Italien, Spanien, Storbritannien, Holland, Grekland, Tyskland och Danmark). Syftet med undersökningen var att utvärdera alkohols roll för uppkomsten av cancer. Det sammanfattande resultatet blev otvetydigt att för de undersökta länderna, sannolikt gällande hela västeuropa, spelar alkohol en betydande roll för utvecklingen av en rad olika cancersorter. Det gäller speciellt om alkoholkonsumtionen överstiger de rekommenderade övre gränserna, nämligen en daglig konsumtion av 12 gram alkohol för kvinnor och det dubbla för män. Analysen visade att 10 procent hos männen och 3 procent hos kvinnorna utvecklade cancer till följd av alkohol. KOMMENTAR Många är de spekulationer som under de senaste decennierna utpekat relationen alkohol-cancer till flera olika organ. Med utgångspunkt från så säkra diagnostiska mått som möjligt gäller att de cancersjukdomar som hittills kopplats till alkohol är de som förekommer i munhåla, svalg, struphuvud, matstrupe och lever. Till dessa har International Agency for Research on Cancer lagt till (2007) bröstcancer hos kvinnor och cancer i tjocktarm-ändtarm. Det finns många faktorer förutom alkohol som inverkar och påverkar cancerutvecklingen. Den mest undersökta är tobaksrökning och här vet man att alkohol tillsammans med tobaksrökning ökar risker för cancer inom framför allt de övre luftvägarna, magtarmkanalen och levern (speciellt för män) och tjocktarm-ändtarm (kvinnor). En intressant iakttagelse gjordes beträffande helnykterister (aldrig druckit eller har slutat). Ju längre norrut vi går i Europa, desto färre individer (såväl kvinnor som män) är det som avstår helt från alkohol. Danmark toppar denna mindre hedervärda lista, följt av Tyskland och i botten (som ska tolkas som bäst ur ett hälsoperspektiv) finns Spanien och Grekland. Forskargruppen konstaterar att även om rekommendationerna för en riskfri alkoholkonsumtion följs finns ingen garanti för att alkoholintaget skulle vara riskfritt ur cancersynpunkt. Sålunda punkterar denna forskningsrapport de möjliga positiva (hjärta-kärl) alkoholeffekterna, som i flera studier framhålles: ”Therefore, even though light to moderate alcohol consumption might decrease the risk for cardiovascular disease and mortality, the net effect of alcohol is harmful” Det finns många fallgropar när det gäller konklusion av insamlade data från så många och kulturellt olika länder. Den presenterade statistiska analysen är omfattande och justeringar är gjorda för de väsentliga felkällorna som rökning och matvanor. Sammanfattningsvis menar man att när hänsyn är tagen till de viktigaste riskerna för feltolkning är materialet länderna emellan jämförbart. Resultatet stödjer den av WHO uttryckta politiska viljan att ur ett hälsoperspektiv få ner alkoholkonsumtionen. BS Prenumerera på nät-OPN! Anmäl dig på www.orionpharma.se Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2011 15 BEROENDE Alkoholberoende hos kvinnor – vilken roll spelar arv och miljö? AVHANDLING av Åsa Magnusson Åsa Magnusson arbetar som psykiater på Beroendecentrum Stockholm och som projektledare för ett förbättringsprojekt för slutenvården på Norra Stockholms psykiatri (NSP). Sin avhandling (Hazardous alcohol use and alcohol use disorders in women: characteristics and vulnerability factors) försvarade hon vid Karolinska Institutet och just nu lägger hon, tillsammans med Nancy Pedersen (KaroIinska Institutet, Stockholm) och Markus Heilig (National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, Washington) sista handen vid den sista artikeln i avhandling inför publicering. Foto:Sternebring 16 Alkohol är en av de stora sjukdomsalstrarna i världen, med negativa effekter på fysisk och psykisk hälsa, men också med negativa sociala konsekvenser. I de flesta samhällen dricker männen betydlig mer än vad kvinnorna gör. Ur ett internationellt perspektiv är könskillnaden vad gäller alkoholkonsumtionen låg i de nordiska länderna, ändå dricker de svenska männen ungefär dubbelt så mycket som kvinnorna. En tydlig trend finns dock i västvärlden att skillnaderna mellan könen minskar ytterligare, särskilt i de yngre ålderskategorierna. Mellan 1996 och 2002 steg alkoholkonsumtionen i Sverige med cirka 30 procent, och idag har vi en totalkonsumtion som ligger strax under 10 liter ren alkohol per capita. Som en följd av konsumtionsökningen har de alkoholrelaterade problemen och antalet individer som önskar behandling ökat. Denna ökning har varit särskilt markant bland kvinnorna. Alkoholberoende – definition och prevalens Enligt ”The Diagnostic and Statistical Manuals of Mental Disorders IV” utvecklat av ”American Psychiatric Association” definieras alkoholberoende som ”ett maladaptivt bruk av alkohol som leder till klinisk signifikant funktionsnedsättning eller lidande”. Minst 3 av 7 möjliga kriterier som täcker in fysiskt beroende, ökad motivation att bruka alkohol och ogynnsamma effekter av konsumtionen, skall vara uppfyllda (Hasin et al 2006). I stora epidemilogiska studier från USA har livstidsprevalensen för alkoholberoende hos kvinnor legat runt 8%, svenska data för alkoholberoende hos kvinnor har varit osäkra, men har angivits till bara några få procent. Livstidsprevalensen för män i Sverige har angivits till 8,6% (Öjesjo et al. 1982; Spak & Hallstrom 1995). Flera försök har också gjorts att dela upp alkoholberoende i olika undergrupper. En modell som haft stort inflytande är Cloninger & Bohmans uppdelning i två typer, typ I och II, baserat på svenska adoptionsstudier (Bohman et al 1987; Cloninger et al 1981). Mer komplexa uppdelningar har också utarbetats, eftersom detta skulle kunna ge en bättre bild av både den kliniska och etiologiska bakgrunden till alkoholberoende (Leggio et al. 2009). Arv och miljös betydelse för sjukdomsutvecklingen Alkoholberoende är en komplex sjukdom, där miljöfaktorer och ärftlighet interagerar och bidrar till sjukdomsutvecklingen (Goldman et al 2005). Tvillingstudier har Samsjuklighet beräkmed andra nat ärftligpsykiska sjukhetens domar är hög betydelse för sårbarheten till cirka 50% (Tyndale 2003). Samsjuklighet med andra psykiska sjukdomar är hög; för kvinnor är kopplingen starkast till bipolär sjukdom och ångesttillstånd, medan antisocial personlighetsstörning dominerar bland männen (Regier et al 1990). Andra specifika personlighetsdrags betydelse för utvecklingen av alkoholproblem har Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2011 BEROENDE et al, 1981). Typerna 0,6 ansågs ha olika genetisk och miljömässig bakgrund och typ I alkoholism karakteriserades som miljöorsakad, med sen debut och få sociala 0,4 konsekvenser, medan typ II ansågs ha högre ärftlighet debuterade före 25 och förekom endast hos män. AntisoSyftet med avhandlingen ciala drag ansågs vanli0,2 Det övergripande syftet med de studier gare i gruppen. som ingått i avhandlingen ”Hazardous Vår hypotes var att alcohol use and Alcohol use Disorders denna köns skillnad in women; characteristics and vulnera- kunde ha sin grund i att bility factors” (Magnusson, 2010) har, för få kvinnor inkluderats precis som titeln anger, varit att studera i de ursprungliga studi0,0 riskfaktorer som kan leda till riskfylld erna. Betydligt fler kvinalkoholkonsumtion hos gravida kvinnor, nor är alkoholkonsumensamt alkoholberoende hos kvinnor. Här ter i dag och även andeAlcoholism Subtype har jag valt att presentera resultaten len som söker hjälp för från de senare studierna med fokus på alkoholproblem har Fig 1. Familjär förekomst av alkoholberoende. Både typ I alkoholberoende kvinnor. ökat. och typ Ii alkoholism hade signifikant högre familjär I en fall- kontrollstu- förekomst av alkoholberoende (p<0,0001), men kvinnor Finns undergrupper av die på kvinnor som gick klassificerade som typ II hade högre förekoms än typ I alkoholberoende, typ I och i öppenvårdsbehandling (p<0,0001) typ II hos kvinnor? för alkoholberoende, En uppdelning av alkoholberoende i studerade vi om dessa två undergrupper plikationer. Deltagarna intervjuades om undergrupper kan innebära fördelar när gick att definiera (patienter =200, kon- förekomst av beroende i familjen och man skall identifiera bakomliggande troller=189) (Magnusson et al, 2010). fyllde i självskattningsformulär vad gällde etiologiska faktorer, men också när man Med en strukturerad intervju (SCID I) personlighet (SSP) och sexuellt trauma (Sex i Sverige) och grad av alkoholproblem (AUDIT). Känslomässig Fysisk försummelse Sexuellt övergrepp Vi fann att knappt 40% av kvinnorna för summelse som barn som barn som barn med beroende kunde klassificeras som OR 95% CI OR 95% CI OR 95% CI typ II och att detta var en kliniskt urskiljInget 1,00 1,00 1,00 bar undergrupp. Alkoholberoendet var Alk.ber svårare (p=0,0008) och drogrelaterade Alk.ber (1,85;2,73)* (2,40; 3,70)* 2,25 2,99 3,46 (2,75; diagnoser var nästan dubbelt så vanligt 4,37)* (p=0,02) hos gruppen med typ II alkoType I (1,64;2,62)* (1,88;3,26)* 2,08 2,47 2,98 (2,23; 3,98)* holism jämfört med typ I. Hos både typ I och typ II var alkoholberoende i familjen Type II (1,96;4,45)* (3,91;8,57)* 2,96 5,79 6,49 (4,23; 9,95)* vanligare jämfört med kontrollgruppen, *) P-value<0,0001 men typ II hade en signifikant högre familjär förekomst jämfört med typ I (p Tabell 1. Association mellan barndomstrauma (emotionell och fysisk försummelse, < 0,0001) (Fig. 1). Slutligen fann vi även samt sexuellt övergrepp) och alkoholberoende. Individer utan alkoholberoende (Inget alk.ber) är referens jämfört med individer med alkoholberoende (Alk.ber) och skillnader i personlighetsdrag mellan grupperna, där både typ I och typ II hade undergrupperna typ I och typ II. Data presenterade som OR med 95 % CI, justerat högre förekomst av ”neuroticism” (en för ålder. ökad benägenhet till oro och ångest) och sensationssökande/impulsivitet jämfört med kontroller. Aggressivitet, som hör utformar nödvändig behandling. En diagnosticserades psykiska besvär och till de antisociala personlighetsdragen, indelning i två undergrupper, typ I och beroende och typ I respektive typ II skilde sig däremot inte åt mellan kontroltyp II föreslogs ursprungligen av Cloninger alkoholism klassificerades utifrån ålder ler och typ I, men var signifikant vanligare & Bohman (Bohman et al, 1987; Cloninger för debut och förekomst av sociala komII pe Ty I e Ty p Co nt ro ls Family Density of Alcoholism också studerats, där särkilt impulsivitet lyfts fram(Dawe & Loxton 2004; Koob & Le 2001). Sexuella övergrepp, emotionell och fysisk misshandel i barndomen har i flertal studier visat sig ha betydelse för en senare utveckling av beroende. Särskilt stark har kopplingen mellan sexuella övergrepp och beroendeutveckling varit för kvinnor (McCauley et al, 1997; Sartor et al, 2007; Simpson & Miller, 2002). Forts. nästa sida Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2011 17 BEROENDE hos de som klassificerats som typ II (p<0,00004) Arvet och miljöns betydelse vid alkoholberoende hos kvinnor Som Cloninger & Bohman hävdat skulle skillnaden i familjär förekomst mellan typ I och typ II alkoholism förstås kunna bero på en högre grad av ärftlighet hos typ II, men även miljömässiga skillnader skulle kunna ligga bakom. En sådan miljöfaktor är förekomst av sexuellt trauma, som framförallt hos kvinnor visat vara starkt kopplat till beroende. Vi tittade även på frekvens av sexuellt trauma och såg ett robust Tvillingmetodik är en vedertagen metod då man vill studera arvet och miljöns betydelse för sårbarheten orsakssamband mellan penetrerande sexuellt trauma och alkoholberoende hos kvinnorna (OR 9,9, p<0,0001). De kvinnor som utsatts för sexuella övergrepp hade svårare grad av alkoholproblem och högre grad av psykiatrisk samsjuklighet (Copeland et al, 2010). Tvillingmetodik är en vedertagen metod då man vill studera arvet och miljöns betydelse för sårbarheten för ett visst tillstånd (Kendler et al. 1993). För att fördjupa kunskapen kring arvet och miljöns betydelse vid uppkomsten av alkoholberoende hos kvinnor genomförde vi en studie på kvinnliga tvillingar mellan 20 och 47 år, hämtade från det svenska tvillingregistret, STAGE (n=13 501) (Lichtenstein et al, 2002). Beroendediagnostik och klassificering av typ I och typ II alkoholism skedde på samma sätt som i tidigare studier och för frågor om trauma i barndomen användes att traumaformulär (Life stressors checklist, LSC-R). 4,9% fyllde kriterierna för alkoholberoende, 74% fyllde kriterierna för typ I och 26% för typ II alkoholism. Utifrån den specifika metod som används i tvillingstudier för att värdera betydelsen av heretabiliteten, delad miljö och individuell miljö (Posthuma & Boomsma, 2005) 18 fann vi att ärftlighetens betydelse för sårbarheten för alkoholberoende var drygt 50%, en siffra som angivits även i tidigare tvillingstudier för både kvinnor och män. Någon skillnad sågs inte mellan typ I och typ II alkoholism. Däremot fanns en trend som pekade mot att den delade miljön kunde ha större betydelse för typ II. Vi studerade betydelsen av emotionell och fysisk försummelse och misshandel i barndomen, samt sexuellt trauma och fann den starkaste kopplingen mellan dessa miljöfaktorer och typ II- alkoholism (Tabell 1). Vid en fördjupad statistisk kontroll (co- twin analysis) (Lichtenstein et al, 2002) sågs dock att emotionell och fysisk försummelse åtminstone delvis kunde kopplas till familjär effekt, både genetisk och miljöbetingad, medan sexuellt trauma också var en direkt individuell riskfaktor för alkoholberoende hos kvinnor. Diskussion Typ II alkoholism är en definierbar undergrupp även hos kvinnor. Den kan beskrivas som en svårare form av alkoholberoende. En variation i interaktionen mellan ärftliga faktorer och exponeringen för miljöfaktorer har bidragit till skilda kliniska bilder. Trauma i barndomen, med sexuella övergrepp som en specifik risk, innebär en ökad sårbarhet för en svårare form av alkoholberoende. Detta är även viktigt att ta hänsyn till när man planerar behandling för alkoholberoende hos kvinnor. Referenslista erhålles efter förfrågan till redaktionen. Alkoholberoende hos män: Hög grad av ärftlighet redovisas i en tvillingstudie Ystron E, Reichborn-Kjennerud T, Aggen SH, et al. Alcohol Dependence in Men: Reliability and Heritability. Alcoholism: Clin Exp Res 2011;35:1716-22 I en oselekterad population intervjuades 4203 manliga tvillingar (18 - 56 år) vid två tillfällen med ett års mellanrum. Det var s.k. life-time-history-intervjuer. Studiens mål var att uppskatta tillförlitligheten i prognosticering av alkoholberoende ur ett livstidsperspektiv, kartlägga karakteristika som förutsäger diagnosen, undersöka herediteten för beroende och slutligen uppskatta korrigeringsfaktorer för genetisk och miljömässig påverkan. Det ur klinisk synvinkel intressantaste resultatet må vara att, med korrigering för mätfel i en multivariabel tvillingmodell, ökade den annars framräknade heriditeten från 51 till 71 procent. KOMMENTAR Studien visar på vikten att identifiera tecken på alkoholberoende långt före diagnosen är ett faktum. Konklusionen, som författarna gör, är att i ett livstidsperspektiv förutsäga diagnosen alkoholberoende går hyggligt bra om relevanta karakteristika används och att sjukdomen är i hög grad ärftlig. BS Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2011 BEROENDE Lägre dödlighet för kvinnor som behandlas i program speciellt utformade för kvinnor En unik utvärdering av EWA-mottagningen vid Karolinska sjukhuset visar på signifikant effekt när det gäller sänkt mortalitet över en 20-årsperiod efter behandlingsstart. Gjestad R, Franck J, Lindberg S, Haver B. Early Treatment for Women with Aclhol Addiction (EWA) Reduces Mortality: A Randomized Controlled Trial with Long-Term Register Follow-up. Alcohol Alcoholism 2011;46:170-6 I denna randomiserade kontrollerade studie inkluderades 200 kvinnor under åren 1983-84 vid den då nyligen öppnade mottagningen för kvinnor med alkoholproblem (EWA-mottagningen). Syftet med denna analys och bearbetning av ursprungsmaterialet var att jämföra dödligheten för två grupper kvinnliga alkoholberoende: den ena fick en strukturerad och för kvinnor anpassad vård (EWA-mottagningen), den andra (kontrollgruppen) erhöll den sedvanliga behandlingen som gavs rutinmässigt vid moderkliniken, d.v.s. samma för män som för kvinnor. Den speciella behandlingen vid EWA tog hänsyn till fler parametrar än den sedvanliga behandlingen, exempelvis var den mer individualiserad och fokuserad på den kvinnliga bakgrunden ur såväl social som medicinsk synvinkel. Varje kvinna erbjöds också en tvåårs- uppföljning efter den initiala abstinensbehandlingen. Denna studies upplägg skulle besvara fyra huvudfrågor där den specifika behandlingen jämförs med den allmänna: 1. Leder EWA-behandlingen till minskad dödlighet över tiden? 2. Hade dödligheten med sluten vård att göra? 3. Fanns det någon skillnad i dödlighet bland de som fullföljde 2-årsprogrammet jämfört med drop outs? 4. Fanns det relation mellan socialt alkoholintag och dödlighet i EWAgruppen? Huvudresultatet blev att det var en minskad dödlighet över tiden för EWA-patienterna jämfört med kontrollgruppen. Skillnaden reducerades med tiden, men det tog 20 år(!) efter behandlingsstarten innan grupperna var lika. Detta tolkar forskargruppen som att EWA-behandlingen var effektivare. Det framkom ingen skillnad mellan grupperna när det gällde sluten contra öppen vård. Det fanns en högre dödlighet bland kvinnor som inte fullföljde 2-års-programmet. Ingen signifikans uppmättes mellan dödlighet och socialt drickande för de kvinnor i EWA-gruppen som således efter 2-årsperioden inte helt avstod från alkohol. Denna grupp omfattade hälften av de inkluderade. Den hälft som helt avstod från alkohol hade en lägre dödlighet. KOMMENTAR EWA-mottagningen startades i början av 1980-talet av Lena Dahlgren, överläkare vid Magnus Huss klinik vid Karolinska sjukhuset. Ett pionjärarbete beträffande kvinnor med alkoholproblem hade startat. Missbruksvården dominerades vid denna tid av ett manligt tänkande för manliga alkoholpatienter. Drygt tre decennier senare har det blivit bättre om än inte optimalt när det gäller kunskap om skillnader mellan manligt och kvinnligt missbruk, från bakgrund och orsak till omhändertagande och behandling. En del av bakgrunden till denna mortalitetsstudie är också kunskapen om att kvinnliga alkoholberoende har en högre dödlighet än såväl manliga alkoholberoende som kvinnor ur den allmänna populationen. Redan tidigt noterades från EWA-mottagningen att allt tydde på att kvinnor som deltagit i denna mottagnings behandling hade en dödlighet motsvarande kvinnor i allmänhet. Denna i sig unika studie bekräftar antagandet och då de båda grupperna är lika ur klinisk synvinkel är det slående att denna för kvinnor specifika behandling är effektiv och räddar liv. Forskargruppens konklusion förtjänar att citeras: ”These results suggest that a womanonly programme specifically developed to meet a broad spectrum of problems among women with alcohol Use Disorders could have a major impact on the lives of these women.” En tacksamhetens tanke riktas till skaparen av EWA-mottagningen, the grand old lady Lena Dahlgren. BS Lena Dahlgren Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2011 19 POSTTIDNING B Kongresstips 2011 Asia Pacific Stroke Conference Colombo, Sri Lanka, Sep 29-Oct 1, 2011 www.apse2011.com 39th Annual Meeting of the International Society for Pediatric Neurosurgery Goa, India, Oct 9-13, 2011 [email protected] 5th World Congress on Controversies in Neurology: Life Course Related Conditions (CONy) Bejing, China, Oct 13-16, 2011 http://comtecmed.com/cony/2011 22nd ESPNIC Medical & Nursing Annual Congress European Society of Paediatric and Neonatal Intensive Care Hannover, Germany, Nov 2-5, 2011 www.efnccna.org 20th World Congress of Neurology Marrakesh, Morocco, Nov 12-17, 2011 www.wfneurology.org 65th Annual meeting American Epilepsy Society (AES) Baltimore, USA, Dec 2-6, 2011 www.aesnet.org Global Addiction Conference Lisbon, Portugal, Dec 5-7, 2011 www.globaladdiction.org AAAP 22nd Annual Meeting and Symposium American Academy of Adiction Psychiatry Scottsdale, USA, Dec 8-11, 2011 www2.aaap.org 2nd International Conference and Member’s Meeting European Society for Prevention Research Lisbon, Portugal, Dec 8-9, 2011 www.eurpr.org XIX World Congress on Parkinson’s Disease and Related Disorders Shanghai, China, Dec 11-14, 2011 www.kenes.com/parkinson 2012 2nd Course on Epilepsy Surgery Brno, Czech Republic, Jan 26-28, 2012 [email protected] 20th World Congress of Neurology London, UK, March 7-10, 2012 www.eurolink-tours.co.uk 18th Mediterranean Meeting of Child Neurology in conjunction with 5th Fred J Epstein International Symposium on New Horizons in Paediatric Neurology, Neurosurgery and Neurofibromatosis Ein Bokek, Israel, March 18-22, 2012 www.childneuro2012.com 2013 American Academy of Neurology 2013 San Diego, USA, March 16-23, 2013 www.aan.com American Association of Neurological Surgeons AANS Miami, USA, Apr 14-19, 2012 [email protected] 81st American Association of Neurological Surgeons AANS New Orleans, USA, Apr 27-May 02, 2013 [email protected] American Academy of Neurology 2012 New Orleans, USA, Apr 21-28, 2012 www.aan.com APA 166th Annual Meeting 2013 San Francisco, USA, May 18-22, 2013 www.psych.org 53rd SCNP Scandinavian College of NeuroPsychopharmacology Copenhagen, Denmark, Apr 25-27, 2012 http://scnp.org 25th EACD Annual Meeting Newcastle, UK, May 19-June15, 2013 www.EACD2011.com APA 165th Annual Meeting 2012 Åhiladelphia, USA, May 5-9, 2012 www.psych.org 24th EACD Annual Meeting Istanbul, Turkey, May 17-19, 2012 www.EACD2011.com The Movement Disorder Society’s International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders Dublin, Ireland, June 17-21, 2012 www.movementdisorders.org Annual Scientific Meeting of Research Society on Alcoholism RSA San Francisco, USA, June 23-27, 2012 E-mail: [email protected] www.rsoa.org The Movement Disorder Society’s International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders Sydney, Australia, June 16-20, 2013 www.movementdisorders.org Annual Scientific Meeting of Research Society on Alcoholism RSA Orlando, USA, June 22-26, 2013 E-mail: [email protected] www.rsoa.org 21st World Congress of Neurology Vienna, Austria, Sep 22-27, 2013 www.vienna.convention.at EPNS Congress 2013 European Paediatric Neurology Society Brussels, Belgium, Sep 25-28, 2013 www.epns.info ISBRA 2012 Sapporo, Japan, Sep 8-12, 2012 www.isbra.com 3rd World Parkinson Congress Montreal, Canada, Oct 1-4, 2013 www-worldpdcongress.org 10th European Congress on Epileptology London, UK, Sep 30-Oct 4, 2012 www.epilepsylondon2012.org 26th Congress of The European College of Neuropsychopharmacology ECNP Barcelona, Spain, Oct 5-9, 2013 www.ecnp.eu 25th Congress of The European College of Neuropsychopharmacology ECNP Vienna, Austria, Oct 12-17, 2012 www.ecnp.eu 14th Annual Meeting ISAM International Society of Addiction Medicine Geneva, Switzerland, Oct 14-18, 2012 www.isam2012.org 16th Congress European Federation Neurological Societies EFNS Stockholm, Sweden, Fall 2012 E-mail: [email protected] Webb: www.efns2008.efns.org 66th Annual Meeting American Epilepsy Society San Diego, USA, Nov 30-Dec 4, 2012 E-mail: [email protected] Webb: www.aesnet.org 67th Annual meeting American Epilepsy Society (AES) Washington, USA, Dec 6-10, 2013 www.aesnet.org 2014 XX Symposium Neuroradiologicum 2014 Istanbul, Turkey, E-mail: info@ symposiumneuroradiologicum.org Webb: symp-neuro2010istanbul.org Orion Pharma AB | Box 520, 192 05 Sollentuna Telefon 020–49 83 60 / 08–623 64 40 | Telefax 08–623 64 80 www.orionpharma.se | e-post [email protected]
