Kapitel 10

10. Immunsystemet
– Kroppens naturlige forsvar mod kræft
Dette kapitel fortæller,
· hvordan immunsystemet reagerer på kræft
· hvordan denne viden kan bruges til behandling – immunterapi
Man har i de senere år set eksempler på, at kroppens immunsystem kan spille en vigtig rolle i forsvaret mod kræft. Det er
denne viden, forskerne anvender i deres arbejde på at udvikle
nye og mere målrettede behandlingsformer. Disse behandlingsformer vil kunne skelne mellem normale celler og kræftceller, så man kan undgå at dræbe både syge og raske celler,
som det sker i dag ved strålebehandling og kemoterapi. Mere
og mere tyder på, at det er en bestemt del af immunsystemet,
der er vigtigt for bekæmpelse af kræft: T-celler.
T-cellen – kroppens sporhund
Immunsystemets T-celler opsporer antigener. Antigener er
stykker af protein, som findes på overfladen af alle celler, inklusiv kræftcellerne (se boksen om antigenpræsentation).
Stykkerne af protein kaldes også for peptider. Antigenerne er
cellernes ansigt udadtil – et ansigt, der afspejler cellens indre.
Immunsystemet tolererer kroppens egne antigener og er oplært til kun at reagere mod celler med fremmede eller ændrede antigener på overfladen. Derfor reagerer immunsystemet mod celler med forandrede antigener som for eksempel
kræftceller. Kræftcellens ændrede proteiner præsenteres ved
hjælp af MHC-proteinerne på overfladen af kræftcellen og
Antigenpræsentation,
– genkendelse og T-celle aktivering
bliver genkendt af T-celler som "noget fremmed" (antigen),
hvorefter T-cellen udrydder kræftcellen. Dette kan ske enten
direkte ved hjælp af den del af T-cellerne, der kaldes dræberT-celler, eller indirekte ved hjælp af hjælper-T-celler. DræberT-celler dræber de celler, der genkendes, ved at udsende et
giftstof (bl.a. perforin), der gennemhuller målcellen, mens
hjælper-T-celler signalerer til andre celler, at de skal gribe
ind. Begrebet T-celler dækker både over dræber-T-celler og
hjælper-T-celler. Derudover kan begge typer celler udvikle
hukommelse-T-celler, så immunforsvaret kan bekæmpe en
sygdom hurtigere anden gang, den inficerer kroppen.
Kræftceller opdages af immunsystemet
Kræftceller udvikles fra normale celler via mutationer i blandt
andet de gener, som kontrollerer cellens vækst. Det vil føre
til dannelse af nye eller ændrede proteiner i cellen. Alle kræftceller vil så principielt kunne genkendes af immunsystemet,
fordi fragmenter af cellens ændrede eller nye proteiner løbende præsenteres på celleoverfladen.
Genkendelsen skyldes, at de præsenterer antigener, som
er specielle for kræftceller og dermed fremmede for immunsystemet.
Figur 10.1. Ved antigen-processeringen (den interne fordøjelsesproces i
cellen) nedbrydes kræftcellernes proteiner til mindre peptider og bliver
præsenteret på cellens overflade af cellens vævstypemolekyler, MHC
(major histocompatibility complex). MHC er specialiserede molekyler,
som er udtrykt på overfladen af mange celler. MHC-generne består af
mange forskellige gener (de er polygene), og det medfører et uendeligt
stort antal antigen/MHC-kombinationsmuligheder. T-cellerne genkender antigenet ved at binde sig til antigenet og MHC ved hjælp af T-cellereceptoren (TCR). Bindingen mellem antigen/MHC og TCR er lige så
præcis som en nøgle i en lås. T-celle-receptoren er unik, idet særlige
variable gener, som indeholder dele, der kan kombineres på mange forskellige måder, koder for TCR og dens opbygning. Under udviklingen
og modningen af T-cellerne arrangeres generne til en unik transkriptionsenhed, som koder for den enkelte T-celles TCR. Dermed reagerer
hver eneste T-celle i kroppen specifikt mod et bestemt antigen. Når en
TCR genkender og binder sig til et bestemt antigen/MHC-kompleks, bliver T-cellen aktiveret og begynder at dele sig. Så dannes der en hær af
dræber-T-cellekloner (også kaldet cytotoksiske T-celler) med samme Tcelle-receptorer og specificitet mod det pågældende kræftantigen, som
hurtigt og effektivt kan dræbe "de fremmede" kræftceller.
Immunsystemet
89
Modermærkekræft
Hudkræft, der opstår i hudens basalceller, er en ret udbredt kræftform, der dog sjældent er dødelig, da den vokser langsomt, sjældent metastaserer og nemt fjernes kirurgisk.
Til gengæld er en anden form for kræft i huden – modermærkekræft eller malignt melanom – en ret aggressiv
kræftform, der opstår i hudens pigmentceller (melanocytter). Den væsentligste risikofaktor er sollys. Både mængden og intensiteten af solpåvirkning øger risikoen for
DNA-skader i melanocytterne. Solskoldning er eksempel
på skade af celler, der kan ses med det blotte øje. Kræfttypen bliver stadigt hyppigere og rammer både unge og
ældre. Modermærkekræft har en høj dødelighed, fordi
kræftformen kan metastasere, og man ikke har nogen
effektiv terapi mod metastaserne.
Der er beskrevet tilfælde, hvor modermærkekræftsvulsten er forsvundet af sig selv. Tilbage var kun et ar, hvor
der var spor efter en immunologisk reaktion. Derfor håber man at finde nye effektive metoder til behandling af
modermærkekræft med hjælp fra immunsystemets celler.
Det er den form for behandling, der kaldes immunterapi.
Figur 10.2. Hudens opbygning. Huden er opbygget af flere forskellige
slags celler – blandt andet keratinocyter, melanocyter og dendritiske
celler.
Hudens opbygning
Huden er opbygget af forskellige celletyper. Keratinocyterne danner det flerlagede epidermis (overhuden). Melanocyter og de dendritiske celler (også kaldet de Langerhanske celler) ligger fordelt mellem keratinocyterne. Melanocyterne indeholder pigment, som farver huden og beskytter mod ultraviolet stråling, mens de dendritiske celler
har stor betydning for hudens immunsystem. Dendritiske
celler præsenterer nemlig antigener på deres overflade og
genkendes af T-cellerne. Modermærker er samlinger af
pigmentceller i huden.
Modermærkekræft opstår, som navnet siger, ofte i modermærker. Hvis et modermærke begynder at vokse og
90
Bogen om kræft
blive ujævnt i kanten, hvis det bliver mørkere, rødmer,
bløder eller væsker, skal det undersøges. Det kan være
begyndelsen til modermærkekræft.
Figur 10.3. Udvikling af modermærkekræft:
I: Modermærkekræftcellerne er kun til stede i epidermis.
II: Kræftcellerne har gennemtrængt basalmembranen.
III: Kræftceller har invaderet øverste del af dermis.
IV: Kræftcellerne er trængt ind i den nederste del af dermis.
V: Subcutis (særlig fedtrigt bindevæv) er invaderet af modermærkekræftceller.
Læger inddeler modermærkekræft i stadier – fra de indledende flade stadier til de alvorligere dybere. Disse forskellige stadier nummereres fra I-V (se figur 10.3). Hvis
man først får fjernet en modermærkesvulst i et af de senere
stadier (III-V), viser statistikken, at man har en dårligere
chance for at klare sig. Mindre modermærkesvulster på
stadie I-II er derimod mindre kritiske.
I 1990'erne har forskere over hele verden gjort et stort
arbejde for at finde antigener mod de forskellige stadier
af modermærkekræft. Tilstedeværelsen af sådanne cellemarkører eller manglen på samme kan skyldes genetiske
forandringer i cellen. For eksempel formoder man, at inaktivering af tumorsuppressor-generne p16, PTEN/MMAC1
og Apaf-1 er en medvirkende årsag til, at modermærkekræft opstår. Den fortsatte kortlægning af de genetiske
forandringer i forbindelse med, at kræft udvikler sig, er
værdifuld. Den kan føre til opdagelsen af nye modermærkespecifikke antigener til brug for immunterapi.
Immunsystemet reagerer mod kræftceller
En lang række laboratorieforsøg viser, at kræftceller kan genkendes af T-celler. Her har man set, at både kræftceller opdyrket i laboratoriet samt kræftsvulster i mus har kunnet slås
ihjel og udryddes ved hjælp af specifikke dræber-T-celler.
En ting er, at T-celler kan reagere mod kræftceller i teorien
og i laboratorieforsøg, men hvordan ser det ud i selve kræftsvulsten? Ved visse kræftformer har man i sjældne tilfælde
set en spontan formindskelse af svulster – det vil sige, at
kræftcellerne er forsvundet helt eller delvist. I kræftsvulster
er der ofte mange T-celler – især dræber-T-celler – og det kan
tolkes som et tegn på, at immunsystemet i visse tilfælde er
blevet stimuleret og er gået i gang med at slå kræftcellerne
ihjel. Andre forsøg viser, at sætter man immunsystemet ud af
kraft i mus, opstår der i musene kræft langt hyppigere end
normalt.
vævstypemolekylet MHC på kræftcellens overflade er en af
de undvigemekanismer, som blandt andet ses ved modermærkekræft.
På den måde gemmer kræftcellens "fremmede" antigener
sig. Dermed bliver de ikke præsenteret på celleoverfladen
og undgår at blive genkendt af T-cellerne, og kræftcellen kan
fortsætte sin uhæmmede vækst. En anden undvigemekanisme skyldes en defekt i funktionen af proteinet TAP, som spiller en vigtig rolle i transporten af antigen/MHC-komplekset
til cellens overflade. Et defekt TAP-protein kan for eksempel
føre til, at antigen/MHC-komplekset ikke bliver transporteret
til celleoverfladen og dermed ikke bliver genkendt af T-cellen.
Der findes også eksempler på undvigemekanismer, hvor
kræftcellerne er i stand til at slå T-cellerne direkte ihjel. Her
er kræftcellerne blevet udstyret med et af de "kampvåben",
Modermærkekræft og kræftantigener
Forskerne mener, at immunsystemets celler spiller en vigtig
rolle i forsvaret mod modermærkekræft (se boks, side 90).
Bl.a. fordi man har identificeret en lang række modermærkekræft-antigener – det vil sige antigener på overfladen af
modermærkekræftceller, som kan aktivere et immunrespons
mod kræftcellerne selv. Og det er netop kendskabet til disse
modermærkekræft-antigener og deres evne til at stimulere
kroppens eget immunsystem, som er grundlaget for at udvikle en vaccine mod modermærkekræft. MAGE (Melanoma
Associated GEne) er et eksempel på et modermærkekræftantigen, og det anses for at være et af de kræftspecifikke
antigener, som er udtrykt i særlig høj grad på overfladen af
modermærkekræftceller. MAGE er ikke udtrykt på kroppens
normale celler og netop derfor en vigtig brik i bekæmpelsen
af modermærkekræft.
Kræftceller undviger immunsystemets overvågning
Det kunne umiddelbart lyde, som om kroppens immunsystem sagtens kan klare at bekæmpe kræft, men situationen
er mange gange en anden. Kræftceller deler og ændrer sig
hele tiden, og derfor vil der i en kræftknude altid være genetisk forskellige kræftceller. En del af kræftcellerne kan formentlig blive fjernet af immunsystemet, men de opståede
mutationer kan også føre til, at kræftcellerne får evnen til at
gemme sig for T-cellerne. Disse kræftceller er altså blevet
resistente over for immunsystemet, ligesom bakterier kan
blive resistente over for en bestemt type antibiotika. De resistente kræftceller kan nu gro uhindret og danne en ny svulst,
som immunsystemet ikke kan bekæmpe. Nogle mener, at en
af hovedårsagerne til, at kræftceller overhovedet får lov til at
vokse i vores krop, skyldes cellernes evne til at undvige immunsystemet.
Kræftceller gemmer sig eller ændrer udseende
De kræftceller, som undgår at blive dræbt af immunsystemet, kan være celler, der har tilegnet sig undvigemekanisme
enten ved at skjule sig eller maskere sig. Nedregulering af
Figur 10.4. Nedregulering af MHC som undvigemekanisme. Kræftceller
kan undvige immunsystemets overvågning ved at nedregulere udtrykket af
MHC på celleoverfladen.
A: Antigenpræsentation på kræftcellen og følgende T-celle-aktivering.
B: Nedregulering af MHC på kræftceller medfører manglende præsentation af antigen på overfladen, hvorved T-cellen ikke aktiveres.
Immunsystemet
91
Fas-ligand, som T-cellerne ellers selv benytter til at dræbe
virusinficerede celler eller kræftceller med (figur 10.5 og kapitel 6, side 56).
Kort fortalt ...
En kræftsvulst er heterogent opbygget – det vil sige, at ikke
alle kræftceller udtrykker de samme kræftantigener på overfladen. Derfor er dræber-T-celler, som infiltrerer kræftsvulsten, sjældent i stand til at dræbe samtlige kræftceller. Nogle
kræftceller udtrykker kun kræftantigener i så lav grad, at de
er usynlige over for både hjælper-T- og dræber-T-celler og
derfor overlever et angreb fra immunsystemet. Det er blandt
andet baggrunden for en ny behandlingsform, immunterapi.
Immunterapi
Trods mange års ihærdig forskning inden for behandling af
kræftsygdomme må lægerne stadig relativt ofte stille sig magtesløse over for kræft, der ikke kan kureres ved kirurgi. Det
sker, når den primære kræftsvulst sidder et sted, hvor man
ikke kan operere, eller sidder i væv/organer, som ikke kan
undværes. Man kan heller ikke operere, hvis kræften har
bredt sig til mange steder i kroppen. I sådanne tilfælde må
man traditionelt ty til kemo- eller stråleterapi. Men desværre
responderer mange kræftformer ikke særlig godt på kemoog stråleterapi.
Modermærkekræft har hjulpet forskerne på sporet af en ny
behandlingsform mod kræft – immunterapien. Her udnytter
man, at kroppens immunsystem kan opdage og reagere mod
Figur 10.5. Kræftcellens modangreb på T-cellen via Fas-ligand.
A: Fas-ligand på T-cellen binder sig til Fas-receptoren på kræftcellen, hvilket slår kræftcellen ihjel ved at sætte den programmerede celledødsproces
i gang.
B: Kræftcellen har nedreguleret udtrykket af Fas-receptoren og er derfor
upåvirkelig over for T-cellens Fas-ligand. Samtidig udtrykker nogle kræftceller selv Fas-ligand og kan dermed angribe T-cellerne.
92
Bogen om kræft
antigener, som kun findes på overfladen af kræftceller. Som
tidligere omtalt ignorerer immunsystemet kroppens egne antigener, mens det er programmeret til at reagere mod celler
med fremmede antigener på overfladen. For at hjælpe kroppen med at reagere mod sådanne kræftantigener har kræftforskere gennem de senere år forsøgt at udvikle en slags vaccine til behandling af modermærkekræft. Ved immunterapi
stimulerer man patientens eget immunsystem til at bekæmpe kræft efter samme princip, som en vaccination traditionelt stimulerer immunsystemet til at bekæmpe en bakterieeller virusinfektion. Forskellen mellem de traditionelle vaccinationer og en vaccination mod kræft er primært, at førstnævnte bliver givet som forebyggelse, mens vaccination mod
modermærkekræft skal bruges til behandling.
En målrettet behandlingsform
Teoretisk set vil immunsystemet med immunterapi udelukkende reagere mod og dræbe kroppens kræftceller. Derimod
rammer mange af de traditionelle behandlingsformer som
for eksempel kemoterapi bredere og ødelægger derfor også
nogle af kroppens normale, raske celler. Man har i forsøg set,
at immunterapi som regel kun er forbundet med svage bivirkninger i form af feber, rødme, kløe og hævelse på det sted,
hvor patienten er blevet vaccineret og omkring kræftsvulsterne. Disse bivirkninger er typiske tegn på, at immunsystemet er blevet aktiveret af vaccinen. Immunterapi mod kræft
er derfor en meget målrettet behandlingsform, men også en
mere kompliceret proces end bare en "almindelig" vaccination. Basalt set taler man om to forskellige former for immunterapi, den aktive og den passive.
Passiv immunterapi
Ved passiv immunterapi tilfører man patienten en del af
immunsystemets celler. Det kan for eksempel være dræberT-celler, der er blevet stimuleret med kræftspecifikke antigener
i laboratoriet. I sådanne tilfælde isolerer man typisk dræberT-celler fra patientens blod, opformerer dem og stimulerer
dem med antigener eller kræftceller og sprøjter dem ind i
patienten igen. Samtidig kan man sprøjte forskellige immunologiske vækstfaktorer ind, der stimulerer dræber-T-cellerne
yderligere. I kroppen finder dræber-T-cellerne frem til kræftceller med de samme antigener på overfladen, som de kræftceller eller antigener, de er blevet stimuleret med, hvorefter
kræftcellerne udryddes (se figur 10.6).
Selv om kræftspecifikke antigener som regel er karakteristiske for bestemte kræftformer har flere forskergrupper identificeret de samme kræftspecifikke antigener, udtrykt i flere
kræftformer. En amerikansk forskergruppe har i 2000 for eksempel opdaget, at fraktioner af proteinet human telomerase
reverse transcriptase (hTRT) kan aktivere dræber-T-celler (læs
om telomerase i kapitel 7). Da dette protein er udtrykt i 85
pct. af alle kræftformer, er der altså tale om, at det muligvis
kan benyttes i immunterapi mod forskellige kræftformer.
En dansk forskergruppe i Kræftens Bekæmpelse har i starten af 2001 fundet ud af, at et andet kræftspecifikt antigen,
antigener, der sprøjtes ind. Derved dannes hukommelse-T-celler, der næste gang T-cellerne
(både hjælper-T- og dræber-T-celler) støder på
det samme antigen, er beredt og klar til angreb
(se figur 10.7). Det vil sige, at de aktiveres og
reagerer meget hurtigt. Efter vaccination mod
infektionssygdomme reagerer immunsystemet
så hurtigt, at sygdommen ikke når at udvikle
sig. Ved aktiv immunterapi mod kræft kan man
enten vaccinere patienten med ét kræftspecifikt antigen eller med en kombination af flere
antigener.
Man kan også supplere
Figur 10.6. Passiv immunterapi.
kirurgisk behandling og beA: T-celler tages fra patientens blod.
handle patienten med celB: T-celler opdyrkes i laboratoriet og stimuleres med kræftspecifikke antigener.
ler fra den primære svulst.
C: De stimulerede T-celler sprøjtes ind i patienten sammen med for eksempel immunologiske
vækstfaktorer, hvorefter T-cellerne aktiveres og kan slå patientens kræftceller ihjel.
Disse kræftceller svækkes
ved røntgenbestråling, inden de sprøjtes ind i patienten, så de ikke
Survivin, som også er vidt udbredt blandt mange kræfttyper,
kan dele sig, men derimod snart vil gå
ligeledes kan aktivere et specifikt immunrespons mod kræftceller (se kapitel 6, side 61).
Aktiv immunterapi
Aktiv immunterapi svarer til vaccination. Ved en vaccination
stimulerer man immunsystemets celler med kræftspecifikke
Figur 10.7. Aktiv immunterapi. Kræftspecifikke antigener eller dendritiske celler med fragmenter af
kræftspecifikke antigener sprøjtes ind i patienten.
Herefter vil kroppens dræber-T-celler blive aktiveret og gå til angreb på patientens kræftceller.
Dendritiske celler kan bruges til vaccination mod kræft
De dendritiske celler er immunforsvarets vagtposter. De ligger spredt rundt i hele kroppen – specielt nær overflader, hvor
fremmede stoffer kan trænge ind i kroppen – og med lange fangarme spiser de proteiner fra alt, hvad der kommer i nærheden. Disse proteiner fordøjes inde i den dendritiske celle, og små stykker af de spiste proteiner vil blive præsenteret
på overfladen af den dendritiske celle via cellens MHC I- eller MHC II-proteiner. Ulig mange andre celler kan dendritiske celler præsentere antigener via MHC II-proteiner. Den dendritiske celle vil derefter vandre til nærmeste lymfeknude,
hvor præsentationen af de spiste antigener kan ske effektivt. De dendritiske celler er kendt som immunsystemets professionelle antigenpræsenterende celler pga. deres evne til at optage og præsentere antigener på deres overflade. En Tcelle, som genkender "sit" antigen på en dendritisk celle, vil herefter aktiveres, hvilket fører til dannelse af mange kopier
af denne T-celle, klar til at bekæmpe det fremmede. Vaccination med dendritiske celler, der er blevet "fodret" med kræftantigener, har vist sig at være en måde at aktivere immunsystemet på.
Figur 10.8. De dendritiske celler bevæger sig rundt i kroppen for at optage antigener i huden (A) og præsentere de "fordøjede" antigener for T-cellerne i lymfeknuderne (B), hvorefter der dannes en hær af aktiverede T-cellekloner.
Immunsystemet
93
til grunde. Før de svækkede kræftceller dør, har deres kræftspecifikke antigener på overfladen nået at aktivere patientens
immunsystem. En anden måde at vaccinere på udnytter en
bestemt klasse af celler i kroppen – de dendritiske celler (se
boks, side 93). Ved at "fodre" de dendritiske celler fra patienten med kræftantigen in vitro og derefter føre disse celler tilbage i patienten aktiveres immunforsvaret effektivt mod
kræftantigenerne.
Bredspektret immunterapi
Det er en fordel at stimulere T-cellerne med mange forskellige kræftantigener. Det betyder, at flere forskellige kloner af
dræber-T-celler vil blive stimuleret. I en sådan situation vil
immunresponset mod kræften blive kraftigere og ramme
flere kræftceller med flere forskellige antigener, end hvis
man kun benyttede et enkelt kræftantigen. Der vil være
større sandsynlighed for, at immunresponset rammer alle
kræftceller i kræftsvulsten, og der vil være mindre risiko for,
at nogle kræftceller undgår immunsystemts angreb og danner en ny svulst.
Kliniske patientforsøg
Man har testet både passiv og aktiv immunterapi i en række
forsøg på patienter med modermærkekræft siden slutningen
af 1990'erne. Resultaterne fra disse forsøg viser, at immunterapi virker hos nogle af patienterne. Kræftsvulsterne bliver
mindre, og patienterne overlever i længere tid. Selvom kun
en mindre del af patienterne fik forbedret deres tilstand, må
forsøgene betragtes som en succes, fordi patienterne ifølge
lægerne ikke havde stor sandsynlighed for at leve længere
end tre måneder uden immunterapi. I år 2000 afsluttedes i
USA en række vaccinationsforsøg på nyrekræftpatienter. Her
benyttede man en gruppe proteiner, kaldet heat shock proteiner (HSP), der har evnen til at binde sig til en række
kræftspecifikke antigener. De amerikanske forskere udvandt
HSP-antigen-komplekser fra nyrekræftsvulster, som de derefter sprøjtede ind i patienterne for at aktivere et immunrespons. 42 nyrekræftpatienter fik injektioner med vaccinen,
og efter to år var næsten 50 pct. endnu i live. Normalt overlever kun 15 pct. så længe.
Der skal flere forsøg til
På trods af de lovende forsøg viser de kliniske forhold sig at
være meget komplicerede. Man har blandt andet set tegn på,
at immunterapi har størst virkning på mindre kræftsvulster
som for eksempel den primære kræftsvulst, mindre metastaser eller tilbageblevne kræftceller efter kemoterapi. Desuden
er der mange forskellige faktorer, som påvirker immunterapiens virkning. Det har blandt andet betydning, om de dendritiske celler er blevet fodret med kræftantigener i form af
peptider, proteiner eller stykker af kræftceller.
Man skal altså arbejde en hel del videre, før man finder
en god immunterapi med dendritiske celler.
Et bud på en fremtidig behandlingsform
De foreløbige resultater af vaccination af modermærkekræftpatienter viser, at immunsystemet kan bruges mod kræft. Der
er håb om, at kræftpatienter, der i dag kun kan tilbydes begrænsede behandlingsmuligheder, i fremtiden vil kunne få
forlænget deres levetid.
Immunterapi kan blive en lovende behandlingsform, evt.
som supplement til de allerede etablerede. Der er dog stadig
langt igen, før metoden kan blive et fast behandlingstilbud
på hospitalerne.
Figur 10.9. Bredspektret immunterapi.
A: Specifikt immunrespons efter vaccination med et enkelt kræftantigen.
B: En vaccinecocktail af flere kræftantigener aktiverer et bredspektret og
stadig specifikt immunrespons mod kræftcellerne.
94
Bogen om kræft