THE AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY

THE AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY
ASH 2012
ANNUAL MEETING 8.–11.12.2012 ATLANTA, GEORGIA, USA
ASH 2012 -kongressiraportti
Julkaisija: Novartis Finland Oy, Metsänneidonkuja 10, 02130 Espoo, www.novartis.fi, puh. 010 61330 200
Päätoimittajat: professori ja ylilääkäri Kimmo Porkka Biomedicum Helsinki ja HYKS hematologian
klinikka, ja kliinisen hematologian dosentti Tarja-Terttu Pelliniemi, Turun yliopisto Toimitusneuvosto: Kimmo
Porkka, Tarja-Terttu Pelliniemi, Meri Kekäle, Terhi Taipale-Lepola Ulkoasu ja taitto: Mainostoimisto
Reflex Oy Paino: Eräsalon Kirjapaino Oy Valokuvat: Mikael Lindén (kansikuva: iStockphoto)
ASH 2012
KIMMO PORKKA
4
PÄÄKIRJOITUS
JUKKA VAKKILA
6
Pediatrihematologin muistiinpanoja immunologiasta
ULLA WARTIOVAARA-KAUTTO
10
Syöpäpotilaan hemostaasin ongelmat
– ASH:n ratkaisumalleja
KIMMO PORKKA
16
AML – pitkä ja kivinen tie mutaatioista täsmähoitoon
FREJA EBELING
22
MDS – Mutaatiotiedon tulvaa, vähitellen uutta hoitoonkin
SATU MUSTJOKI
28
Uutta tietoa KML:sta ja sisarustaudeista
MARJUT KAUPPILA
32
Myelofibroosi – edelleenkin maligni,
vaikeahoitoinen sairaus
MARIA RÄMET
38
ALL – Iäkkäiden potilaiden hoidon suuntaviivat
HANNA OLLIKAINEN
44
KLL – Kinaasiestäjistä tulevaisuuden lääke?
ESA JANTUNEN
50
Myelooman muuttuva hoito
EIRA POIKONEN
Uutisia ITP- ja PNH-taudeista
54
Päätoimittajat Tarja-Terttu Pelliniemi ja Kimmo Porkka.
PÄÄKIRJOITUS
Amerikan hematologiyhdistyksen (ASH) 54. vuosikokous järjestettiin jälleen kerran Scarlett O’Haran
ja Rhett Butlerin kotikonnuilla Atlantassa, Georgian
osavaltiossa. Tuulen viemää oli varmasti valtaosa tuhansista tutkimusraporteista, mutta joitain on koetettu ottaa talteen tähän perinteiseen
ASH-yhteenvetoon.
Järjestäjät olivat vihdoin luopuneet abstraktikirjajärkäleestä korvaten sen sievällä muistitikulla, joka ei ehkä ollut kaikkien mieleen mutta oli
ekologisestikin onnistunut ratkaisu; aika alue metsää jäi varmastikin kaatamatta puhumattakaan
kokousväen tuhansia kiloja keventyneistä kotimatkatavaroista. Vähemmän onnistunut oli sen sijaan
myös ensi kerran tarjolla ollut taulutietokoneversio ohjelmasta ja abstrakteista, joka periaatteessa olisi erinomaisen kätevä apuväline kokouksen
henkilökohtaiseksi navigaattoriksi. Harmi vain, että
toteutus oli jäänyt puolitiehen, ohjelma oli kankea,
takkuinen ja harrastelijamainen, toivottavasti ensi vuoden versio toteutetaan paremmin. Keskeiset
esitykset löytyvät pientä korvausta vastaan osoit-
4 ASH 2012
teesta webcasts.hematology.org/ash ja niitä voinkin lämpimästi suositella.
Oheisohjelma Atlantassa jäi valjuksi; Trasherskiekkoilijat olivat juuri muuttaneet suotuisampaan
ilmastoon Kanadan puolelle, erinomaisen runkokauden pelanneet (13–3) Falcons:it olivat vieraskentillä ja muutenkin kulttuuritarjonta monella
rajoittui maisemien ihmettelyyn shuttle-bussin ikkunoista. Aikaa jäi siis keskittyä kokouksen antimiin.
Arvioitsijoiden valitsemat parhaat tutkimustulokset esiteltiin plenary-sessiossa, joka tänä vuonna oli sikäli poikkeuksellinen että lähes jokainen
abstrakti ja esitelmä oli melko helposti ymmärrettävissä. Myös Schinzel-Giedion-syndrooma ja
RAD52-Dependent Synthetic Lethality paljastuivat
mielenkiintoisiksi aiheiksi tavoitteenaan ymmärtää
veritautien syntyjä syviä ja ilmeisen menestyksekkäästi – päätellen vieressä istuvien hyväksyvästä
nyökkäilystä.
Yksi kiinnostavimmista palkintoluennoista oli
Ernest Beutler -luennon jälkimmäinen osio, jonka
piti Carl H. June Pennsylvanian yliopistosta. Hän
kertoi jatkotarinan äskettäin näkyvästi julkaistusta
kimeerisestä T-soluja stimuloivasta B-soluvastaaineesta, joka nopeasti hävitti kaikki B-solut KLLpotilaalla (NEJM 2011;365:725–733, Sci Transl
Med. 2011;3:95ra73 ks. Jukka Vakkilan kirjoitus).
Nyt ko. lääkkeellä on hoidettu myös muutama
nuori ALL-potilas, joista yksi sai täyden vasteen ja toinen relapsoitui CD19-negatiivisen taudin kanssa. Tuloksia ei vielä lääketieteen sarjoissa ole julkaistu, mutta esityspäivän (09.12.2012)
New York Times raportoi löydöksen näyttävästi
otsikolla ”In Girl’s Last Hope, Altered Immune
Cells Beat Leukemia”. Hieman tämä korvaan sorahti mutta toivotaan, että muitakin onnistumisia
lääke aikaansaa.
Sinivalkoista ääntä kuultiin niin puhujapöntöissä kuin posterien ääressä, turhan harvalukuisesti
kylläkin. Mielellään soisi tutkimustöitä lähetettävän
ahkerammin tarjolle – ehkäpä submissiokynnystä ei pitäisi pitää niin korkealla ja mm. SLR:n projektien esittelyyn ASH-kokous olisi oiva foorumi.
Etenkin kaipaisi nuoremman polven esiinmarssia, toivon mukaan mahdollisimman moni meistä senioritutkijoistakin ottaisi kopin tästä alamme tulevaisuutta ajatellen tärkeästä asiasta. Mitä
aiemmin nuoria potkitaan kotitorppien nurkista
maailmalle oppimaan ja kokemaan, sen parempi.
Itsetyytyväinen nurkkakuntaisuus ei ole markkinavaltti nykypäivän ultrakompetitiivisessa ja rajat kadottaneessa tutkijayhteisössä, joka painottaa
avoimuutta, erityisosaamista ja kansainvälistä yhteistyökykyä. Kuten joukkueurheilussa, menestys
alallamme perustuu pitkäaikaiseen, laajamittaiseen ja sinnikkääseen juniorityöhön, jolloin kaikki
on mahdollista. Materiaalista ei onneksi ole pulaa, turhat pulinat pois, rinta rottingille ja hommiin!
Kuin todisteena tästä valitsivat järjestäjät tuhansien
abstraktien joukosta LL Hanna Rajalan suullisen esityksen parhaaksi Resident physician -kategoriassa,
hienon plakaatin kera (kuva).
Tässä ASH 2012 -julkaisussa esitellään kirjoittajien
omakohtaisia näkemyksiä kokouksen huippuhetkistä. Olemme koonneet raporttiin useita hematologian osa-alueita kattavia esityksiä.
Kirjoituksissa viitteet ovat merkitty abstraktinumerolla, joita vastaavat tekstit löytyvät osoitteesta bloodjournal.org. Sähköisen version tästä ja aiemmista ASH-raporteista löydät SHY-ohjesivuilla
(hematology.fi/ash).
Suurkiitos Tarja-Terttu Pelliniemelle artikkeleiden
taitavasta muokkauksesta ja Novartikselle ASHraportin toimeksiannosta.
Antoisia lukuhetkiä!
Kimmo Porkka
professori, ylilääkäri
HYKS:n hematologian klinikka
ja Hematologinen tutkimusyksikkö
ASH 2012 5
JUKKA VAKKILA
HUS, Hematologian tutkimusyksikkö
PEDIATRIHEMATOLOGIN MUISTIINPANOJA IMMUNOLOGIASTA
Langerhansin solut haitaksi
ja hyödyksi
Lähinnä lapsilla esiintyvä Langerhansin solun histiosytoosi tai histiosytosis X on ollut monella tapaa hieman mystinen sairaus. Pitkään ei ollut
varmuutta siitä, onko kyseessä ollenkaan klonaalinen tauti. Lisäksi samoista Langerhansin soluista peräisin oleva tauti esiintyy monella eri tavalla
potilaissa. Riippuen kliinisestä kuvasta tautia on
kutsuttu Letterer-Siwe taudiksi, Hand-SchullerChristian taudiksi tai eosinofiiliseksi granuloomaksi.
Tietyt tautimuodot, kuten eosinofiilinen granulooma ovat yleensä helppohoitoisia eivätkä aiheuta
potilaille suurtakaan vaivaa, mutta aggressiiviset
tautimuodot ovat usein hoitoresistenttejä ilman
kantasolujensiirtoa. Miriam Merad (#SCI-7) muistutti, että toisin kuin muut luuydinperäiset solut,
ihon Langerhansin solut proliferoivat paikallisesti
ja pelkkä luuytimen vaihto ilman myeloablatiivista
esihoitoa ei riitä Langerhansin histiosytoosin hoidoksi. Langerhansin solujen kasvutekijät ovat hiljalleen selvinneet ja niiden solunjakautumista edistävä viestintä tapahtuu CSF-1-reseptorin välityksellä.
Reseptorilla on kaksi ligandia, joista keratinosyyttien tuottama IL-34 on normaaliolotilassa homeostaasia ylläpitävä kasvutekijä, mutta inflammaation
aiheuttama Langerhansin solujen proliferaatio
tapahtuu CSF-1:n välityksellä. Carl Allen puhui
BRAF V600E-mutaatiosta Langerhansin soluissa (#SCI-8). Vastaava mutaatio esiintyy kaikkiaan 7 %:ssa syöpiä ja 57 %:ssa Langerhansin
taudissa ja 100 %:ssa korkean riskin potilaista.
Mutaatio aiheuttaa signaalinvälittäjiin kuuluvan
ERK:n lisääntyneen fosforylaation ja aktivaation.
BRAF V600E- mutaatio ei sellaisenaan liity mihinkään
yksittäiseen kliiniseen piirteeseen taudissa, mutta
jos mutaatiopositiivisia soluja (muitakin verisolujen
alatyyppejä kuin Langerhansin soluja) oli todettavissa potilaan verenkierrossa, oli taudin uusiutumisriski yli kaksinkertainen. Mutaation löytyminen
kiertävistä verisoluista Langerhansin taudin potilailla on siis merkki aktiivisesta taudista. Koska muutkin hematopoieettiset solut kuin Langerhansin
solut ovat BRAF V600E-positiivisia, olisi taudin kehittyminen näillä potilailla kaksivaiheista: ensin tapahtuu
ERK:n lisääntyneeseen aktivaatioon johtava mutaatio, ja tämän jälkeen itse taudin laukaisee liikkeelle jokin inflammatorinen tapahtuma, joka jättää
soluproliferaation päälle mutatoituneissa soluissa.
Kinaasi-inhibiittorihoito voi tässäkin taudissa tulla siten kyseeseen ja sopivia kandidaatteja olisivat
RAF-välitysreittiä ja AKT:n aktivaatiota inhiboivat
lääkeaineet.
ASH 2012 7
Langerhansin solut eivät ole pelkästään harmillisia
vaan ovat antigeenia esittelevien dendriittisten solujen eräs alatyyppi. Langerhansin solut poimivat ja
pilkkovat epidermiksestä antigeenista materiaalia ja
tuovat peptidipätkiä solukalvolle HLA-antigeenien
mukana. Dendriittisten solujen alatyypit eroavat
hieman toisistaan sen suhteen, miten tehokkaasti
ne antigeeneja esittelevät ja millaisia muita T-soluja
stimuloivia molekyylejä ne tuottavat. James Young,
joka on Nobel-tutkijan Ralph Steinmanin oppilaita Rockefellerin yliopistosta, esitti omia tuloksiaan
Langerhansin soluista leukemia-antigeenin WT-1:n
esittelystä T-soluille (#SCI-21). Langerhansin solut tuottavat runsaasti IL-15-sytokiinia, joka aktivoi
STAT5-välitysreitin T-soluissa. Jos WT-1-antigeeni
oli elektroporaation avulla siirretty Langerhansin soluihin esiteltäväksi, niin leukemiapotilaiden toleranssi WT-1-antigeenia vastaan pystyttiin murtamaan
jonka jälkeen potilaiden T-solut olivat sytotoksisia
omia WT-1-positiivisia leukeemisia soluja vastaan.
Tämän vasteen stimulaatiossa Langerhansin solut
erityisesti olivat tehokkaita.
Adaptiiviset T-solusiirrot
T-solusiirtoihin perustuvien hoitojen kehittämisestä myönnettiin Atlantassa Ernest Beutlerin palkinto Bruce R. Blazarille (University of Minnesota,
Minneapolis) ja Carl H. Junelle (University of
Pennsylvania). Blazar on ollut kiinnostunut käänteishyljinnän estämisestä siirrettyjen säätelijäT-solujen avulla ja on onnistunut kehittämään
menetelmän, jolla näitä soluja voidaan valmistaa riittävässä määrin terapeuttisiin tarkoituksiin.
Hänen lähtömateriaalinsa on napaveren valkosolut, joista hän erottelee magneettisten vasta-aineiden avulla CD4+CD25+ -T-solut. Menetelmä ja
8 ASH 2012
laitteisto on tuttu, sillä kantasolujensiirtokeskuksissa on pitkään eristetty samalla lailla CD34+ veren
kantasoluja siirtotarkoituksia varten. CD4+CD25+
-soluja kasvatetaan laboratoriossa kliiniseen käyttöön hyväksytyllä IL-2:lla ja noin 3 viikon jälkeen
on saatu riittävästi soluja, jotka voidaan infusoida
kantasolujensiirteen saaneeseen potilaaseen päivänä +1. Faasi I:n kliinisessä kokeessa sekä II-IV
asteen akuutit käänteishyljintäreaktiot että infektiot vähenivät merkittävästi. Kuitenkaan relapsit perustaudin suhteen eivät lisääntyneet. Jatkossa kyseinen ryhmä pyrkii pääsemään eroon kokonaan
käänteishyljinnän estolääkityksestä hakemalla oikean määrällisen suhteen kantasolujensiirron mukana siirrettyjen T-solujen ja päivää myöhemmin
siirrettävien regulatoristen T-solujen välillä. Koska
regulatoristen T-solujen viljely on kuitenkin melko
pitkällistä ja kallista, he pyrkivät tehostamaan regulatoristen T-solujen toimintaa jatkuvasti aktiivisen
STAT5B:n avulla tai käyttämällä viljelyssä mukana
proteiinikinaasi C:n inhibiittoreita.
Toinen T-solusiirteisiin liittyvä palkinnonsaaja
on Carl H. June Pennsylvanian yliopistosta.
Hänen ryhmänsä julkaisi New England Journal
of Medicinessä jokin aika sitten raportin (NEJM
2011;365:725–733), jossa he osoittivat, että siirretyt CAR T-solut (CAR = chimeric antigen receptor) olivat hyvin tehokkaita yhden KLL-potilaan hoidossa. Palkitussa esitelmässä June valotti näiden
solujen valmistusta ja viimeisiä tuloksia potilaissa.
CAR-soluissa antigeenireseptori on keinotekoinen
ja rakennetaan siten, että T-solun pinnalla antigeenia tunnistava rakenne on vasta-aineen kaltainen.
CAR siis tunnistaa suoraan erilaisia muiden solujen pinnalla olevia rakenteita eikä tunnistus ole
riippuvainen HLA-yhteensopivuudesta potilaan ja
”
Siirtämällä CAR T-soluihin samanaikaisesti
myös 4-1BB- ja CD28-molekyylit, saadaan solut
säilymään potilaissa stabiileina ja tehokkaina yli
10 vuoden ajan, mahdollisesti pidempäänkin.
T-solun välillä millään tavalla. Tämä tietysti tuo etuja valmistusteknisesti, koska samaa bioteknisesti valmistettava reseptori kelpaa kaikille potilaille
HLA-tyypistä riippumatta. Reseptorin solunsisäinen osa on tavallinen T-solun antigeenireseptorin
osa ja siten välittää aktivaatiosignaalit tumaan normaalilla tavalla tunnistuksen jälkeen. Pelkkä CAR
solussa ei kuitenkaan auta pitkälle, koska solujen elinaika ja tarttuminen potilaisiin jää lyhyeksi.
Siirtämällä CAR T-soluihin samanaikaisesti myös
4-1BB- ja CD28-molekyylit, saadaan solut säilymään potilaissa stabiileina ja tehokkaina yli 10 vuoden ajan, mahdollisesti pidempäänkin. Hoidettava
tauti riippuu CAR:n antigeenia tunnistavasta osasta
ja KLL:ssa ja ALL:ssa on kohteena ollut B-solujen
pinta-antigeenit CD19 ja CD20. Potilaan hoitoon
tarvittava T-solusiirre voidaan valmistaa potilaan
omista T-soluista 10 päivässä ja vain yksi CAR
T-solusiirto tarvitaan vaadittavan tehon aikaansaamiseksi. Laskennallisesti on osoitettu, että
CAR T-solu on varsinainen sarjamurhaaja, sillä yksi CAR-T tappaa jopa 1 000 leukemiasolua hoidon
aikana. June esitteli viimeisiä hoitotuloksia, joissa 8
KLL-potilaan lisäksi oli hoidettu 2 relapoitunutta pediatrista ALL-potilasta. Molemmat ALL-potilaat (7-v.
ja 11-v.) menivät hoidolla täydelliseen remissioon
(toinen relapsoitui CD19-negatiivisen taudin myötä).
Lisäksi tutkijat pystyivät osoittamaan, että CARsolut pääsivät myös keskushermostoon ja luuyti-
meen. Hoidon merkittävimpiä sivuvaikutuksia on
B-solujen täydellinen puuttuminen, joka vaikuttaa
melko pysyvältä. Lisäksi potilaat saavat tuumorilyysiin liittyvää oireilua, jonka ajoitus vaihtelee suuresti
ja voi tulla vasta 50 vrk:n kuluttua siirrosta. Oireisiin
kuuluu mm. kuumeilu, korkea LD ja verenkierrossa
havaitaan suurentuneita sytokiinipitoisuuksia, joista
June mainitsi erityisesti IL-6 ja IFN-g:n olevan korkeita ja lisäksi vähemmän koholla olivat IL-2 ja TNFa.
CAR-solujen valmistamisen suurimmat ongelmat
liittyvät tällä hetkellä vaikeuksiin saada reagensseja, jotka olisivat viranomaisten hyväksymiä kliiniseen käyttöön. Esimerkkinä June mainitsi CD3/
CD28-reseptoreilla päällystetyt ”helmet”, joita tarvitaan T-solujen viljelemiseen. Tällaisia viranomaisten
hyväksymiä ”helmiä” ei ole millään lääketehtaalla
suoraan tarjolla. Tähän ongelmaan odotetaan pikaista ratkaisua, jotta tehokas hoito saadaan mahdollisimman nopeasti kliiniseen käyttöön.
ASH 2012 9
ULLA WARTIOVAARA-KAUTTO
HYKS, Hematologian klinikka
SYÖPÄPOTILAAN HEMOSTAASIN ONGELMAT
– ASH:N RATKAISUMALLEJA
Syöpäpotilaan tukosten esto: Antikoagulanttia vai ei? Kannattavatko hematologisen potilaan ennaltaehkäisevät trombosyyttisiirrot? Paljastuvatko tukospotilaan sääret sittenkin?
Muun muassa näitä kysymyksiä käsiteltiin viimeisimmän ASH-kongressin hemostaasialaa
käsittelevissä esityksissä.
Noin kolmasosa vuoden 2012 ASH-kongressin laajasta tieteellisestä ja koulutuksellista annista käsitteli tukos- ja vuototutkimusten tuloksia ja niiden
tulkintaa. Vaikutelmaksi tuli, että tämä osa-alue
on voimistamassa asemaansa perinteisen hematologian sisällä - ainakin ASH:ssä. Muun muassa
teema ”Syöpä ja tromboosi” oli esillä silmiin pistävästi. Muutoksen taustalla saattaa vaikuttaa ASHorganisaation arvostetun tiedelehden Bloodin uusiutunut toimituskunta (jossa muuten ensi kertaa
lehden historiassa puhaltaa eurooppalainen tuuli).
Tukosriskien hallintaa syöpäpotilailla
Jo vuonna 1865 Armand Trousseau kuvasi ensi
kerran laskimotukostaipumuksen yhteyden syöpiin.
Vaikka löydös on vanha, emme edelleenkään varmuudella tiedä, keille syöpäpotilaille olisi hyödyllistä
ja turvallista antaa ennaltaehkäisevää antikoagulanttihoitoa. Syöpäpotilaan tukoksen hoitokäytännöistä ei myöskään olla päästy vielä täyteen yhteisymmärrykseen. Syöpiin liittyvä tromboositaipumus
ei rajoitu pelkästään laskimoihin, vaan myös valtimotapahtumia havaitaan pahanlaatuisia tauteja
sairastavilla lisääntyneesti. Tukosten ehkäisyn pohtiminen on merkittävä asia, sillä tromboottinen tapahtuma heikentää syöpäpotilaan elinajan ennus-
tetta niin kiinteän kasvaimen syövissä kuin ainakin
osassa akuutteja leukemioitakin (Ku et al. Blood
2009; 23;113:3911–7, Crespo-Solís. Hematology.
2012; Suppl.1:S169–73). Tukostapahtuma on syöpäpotilaan suurin kuolleisuuden ja sairastavuuden
aiheuttaja itse syöpätaudin jälkeen eikä sillä, löytyykö tukos sattumalta vai oireiden perusteella, ole
tehtyjen tutkimusten perusteella vaikutusta potilaan ennusteeseen.
Hemostaasi- ja syöpäasioihin perehtynyt Alok
A. Khorana piti mieleen painuneen luennon yllä
mainittujen teemojen ympäriltä kongressin koulutusosiossa. Esityksessään Khorana esitteli ke hittämänsä ja tieteellisesti nyt jo useaan kertaan testatun ja hiotun riskipisteytysjärjestelmän, ns. Khoranascoren, joka vaikuttaisi toimivan hyvänä kliinikon
työvälineenä syöpäpotilaan laskimotukosriskejä
ja antikoagulanttihoidon tarvetta arvioidessa.
Taulukossa 1 on esitetty Khorana-scoren muokattu versio artikkelista Thaler et al. Thromb Haemost
2012;108:1042–1046.
Tukosriski katsotaan pieneksi, jos pisteitä kertyy 0, keskisuureksi, jos pisteitä saa 1–2 ja suureksi,
mikäli tulos on suurempi tai yhtä suuri kuin 3.
Alkuperäistutkimuksen (Khorana et al. Blood
2008;111:4902–4907) mukaan pienen tromboosi-
ASH 2012 11
riskin syöpäpotilaista 0,3–0,8 %, keskiriskin potilaista 1,8–2 % ja suuren riskin potilaista 6,7–7,1 %
sai laskimotromboosin. Khoranan riskipisteytystä
on validoitu viime aikoina useissa eri prospektiivisissa ja retrospektiivisissä tutkimuksissa ennustaen suuren riskin potilaille jopa selvästi alkuperäistutkimusta suurempiakin tukostapahtumaosuuksia
yli 25 %:iin asti (esim. Moore et al. J Clin Oncol.
2011;29:3466–3473). Alkuperäisessä Khoranan
riskipisteytyksessä esiintyvät ennustetekijät olivat syöpätyyppi, tietyt ennen solusalpaajahoitoa
esiintyneet verenkuvamuutokset sekä potilaan BMI.
Sittemmin järjestelmää on laajennettu ns. biomark-
kereilla, kuten d-dimeerillä ja P-selektiinillä. Myös
CRP:n, hyytymistekijä FVIII-aktiivisuuden ja trombiininmuodostusta kuvaavien merkkiaineiden merkityksestä keskustellaan. Kudostekijäpitoisuuden
(Tissue Factor, TF) on todettu vaikuttavan tromboosiriskiin haimasyöpäpotilailla, mutta muissa syövissä
sen osuus lienee vähäisempi. Mainittava on, että
haima- ja vatsasyöpä itsessään antavat potilaalle jo kaksi riskipistettä ja vievät potilaan suoraan
vähintään keskisuuren laskimotukosriskiluokkaan.
Ennaltaehkäisevästä LMWH-hoidosta hyötyvät ainakin suuren riskipistemäärän saavat potilaat.
TAULUKKO 1.
Syöpäpotilaan laskimotukosriski
Pisteet
Kasvaimen paikka
hyvin
suuri riski
vatsa-, haimasyöpä
2
suuri riski
keuhkosyöpä, lymfooma,
gynekologinen syöpä, kivessyöpä
1
≥ 350 x 109/l
1
< 100 g/l
1
Trombosyytit
Hemoglobiini ja/tai
erytropoieesin
kasvutekijät
Valkosolut
>11 x 109/l
1
BMI
≥ 35 kg/m
1
D-dimeeri
≥ 1,4 mg/l
1
≥ 53,1 mg/ml
1
P-Selektiini
Pieni riski= 0, keskisuuri riski = 1–2, suuri riski ≥ 3 pistettä
12 ASH 2012
2
Lääkäreiden lisääntynyt tietoisuus syövän ja immobilisoivien sairauksien aiheuttamista tukosriskeistä on merkittävästi vähentänyt syöpää sairastavien
sairaalapotilaiden (inpatient) laskimotukostapahtumia. Khoranan mukaan tukokset ovatkin nykyään
erityisesti kotoa hoidoissa tai seurannassa käyvien
potilaiden (outpatient) ongelmia. Merkille pantavan haasteellisena verisyöpänä Khorana mainitsi
myelooman, jossa riskiin vaikuttavat niin tauti kuin
hoidoissa käytettävät lääkkeet.
Noin 12 % syöpäpotilaista saa vuodon laskimotukoksen jälkeisen vuoden ja antikoagulanttihoidon
aikana. Jäämme mielenkiinnolla odottamaan jatkotutkimuksia, joiden pohjalta voitaisiin luoda toimivia
riskipisteytysjärjestelmiä syöpäpotilaan antikoagulanttihoitoon liittyvän vuotoriskin hallintaan.
Hematologinen syöpäpotilas ja
B-Tromb < 10 E9 /l: onko profylaktinen
trombosyyttien siirto tarpeen vai ei?
Tämän kysymyksen pohdinta nousi Plenaryluentojen kavalkadiin. Useita tuhansia kuulijoita
käsittänyt yleisö sai kuulla vakuuttavan esityksen
brittiläis-australialaisen monikeskustutkimuksen
(TOPPS Trial) tuloksista (#1).
Trombosyyttien siirrot kuormittavat kehittyneiden maiden taloutta eikä ennaltaehkäisevien siirtojen kustannustehokkuudesta tai tehosta vuotojen
estossa ole hematologisilla potilailla aikaisemmin
julkaistu. Tutkimukselle on tilausta kustannusseikkojen lisäksi myös siksi, että trombosyyttien
siirtoihin liittyy usein vaihtelevan asteisia reaktioita.
TOPPS-tutkimuksen tutkijat pyrkivät selvittämään
600 hematologista syöpää sairastavan ja hoitoa
saavan aikuispotilaan tutkimusjoukossa voitaisiinko trombosyyttien siirto mahdollisesti jättää anta-
matta ilman, että potilaiden vuotoriski lisääntyisi
merkittävästi. Tämän non-inferiority-tutkimuksen
rajaksi asetettiin yli 15 % ero tutkimusryhmien kesken. Vuototapahtumia arvioitiin WHO:n vuotoluokituksen perusteella, jossa ensimmäinen aste viittaa
petekkioihin tai pinnallisiin mustelmiin, toinen aste
reilumpaan vuotoon (esim. nenästä), jossa punasolujen siirtotarvetta ei kuitenkaan esiinny, kolmas
aste vuotoon, johon potilas tarvitsee punasolujen siirron ja neljäs aste keskushermostovuotoon,
verkkokalvon näkökykyä heikentävään vuotoon tai
henkeä uhkaavaan vuotoon.
Stanworth tiivisti esityksessään tulokset seuraavasti: 2.–4. asteen vuotoja rekisteröitiin yllättävän paljon; 43 %:lla siirtoja saaneessa ryhmässä,
50 %:lla ei ennaltaehkäiseviä siirtoja saaneessa ryhmässä. Vakavia, 3.–4. asteen, vuotoja löytyi odotetusti, mutta tutkijoiden hienoiseksi pettymykseksi, enemmän ei-siirto-ryhmässä (6 / 300 vs. 1 / 298).
Huomattavaa oli, että viidellä näistä seitsemästä
vakavasta vuodosta kärsineestä potilaasta trombosyyttiluku oli > 10. Kaksi vuotajaa, joilla trombosyyttiluku oli alle 10, saivat vuodon aikana AML:n
induktiohoitoa (AML:n induktiohoitoihin tiedetään
liittyvän suuri vuotoriski). Vuodot ilmenivät ei siirtoja saaneessa ryhmässä aiemmin kuin siirtoryhmässä – tosin niillä ei kuitenkaan ollut vaikutusta sairaalassaoloajan pituuteen. Potilaiden muista
vuotoriskeistä, kuten esim. anemiasta tai hyytymistekijäpitoisuuksista, ei Stanworth esityksessään
raportoinut. Ainakin jonkinlaista tietoa laboratorioarvoista täytyy tutkijoilla kuitenkin takataskussaan
olla ja tutkimukselle toisi selkeää lisäarvoa näidenkin asioiden tulkinta ja julkaiseminen. Esitys kirvoitti runsasta keskustelua yleisössä mm. potilaiden
perustautiin ja sen hoidon vaiheeseen liittyvistä
ASH 2012 13
asioista, ja moni kuulija jäi mikrofonin taa turhaan
odottamaan vuoroaan puheenjohtajan siirtyessä jo
seuraavaan esitykseen. Vertaisarvioitu tutkimusraportti tuonee vielä mielenkiintoista lisätietoa kliinisten johtopäätösten pohjaksi.
Sukkapohdintoja
Posttromboottisen syndrooman (PTS) erityisosaaja montrealilainen professori Susan R. Kahn
ilahdutti kuuntelijoitaan hauskalla ja erinomaisesti
rakennetulla esityksellään (#393). Tällä kertaa suurennuslasin alla oli PTS:n esto tukisukkien avulla.
Posttromboottisesta syndroomasta kärsii noin
kolmasosa laskimotukoksen sairastaneista potilaista. Syndrooman riskitekijöitä ovat mm. ylipaino ja huono varfariinihoitotaso (Guanella R et al.
Expert Rev Cardiovasc Ther. 2012;10:1555–66).
Tromboosiraajassa kahden vuoden ajan pidettävä
tukisukka on yleisesti hyväksytty ja käytetty ei-kajoava menetelmä syndrooman kehittymisen estämiseksi. Sukkahoidon vaikutusmekanismi on jonkin verran epäselvä ja hoitokäytäntö perustuu itse
asiassa vain viiteen satunnaistettuun tutkimukseen,
joista niistäkin saadut tulokset olivat osin ristiriitaisia (Vazquez ja Kahn. Best Practice & Research
Clinical Haematology 2012;25: 391–402). Näiden
tutkimusten vertailun ja yhteisanalyysin tekee vaikeaksi tutkimusten eroavaisuudet toisiinsa nähden
mm. PTS-syndrooman diagnostiikassa. Lisäksi
osa tutkimuksista oli taannehtivia ja osa ei-sokkoutettuja, mikä selvästi heikentää lumevaikutuksen luotettavaa arviointia. Kahnin ASH:ssa esittämät S.O.X. -tutkimuksen tulokset olivat yllättäviä ja
mahdollisesti hoitokäytäntöjäkin mullistavia.
14 ASH 2012
Kyseessä oli erittäin tarkasti suunniteltu prospektiivinen, satunnaistettu ja lumekontrolloitu tutkimus, joka toteutettiin vuosien 2004–2010 aikana
Kanadassa ja Yhdysvalloissa. Tutkimukseen osallistui yhteensä 24 keskusta ja niissä yhteensä 806
potilasta, jotka kärsivät ensimmäisestä alaraajalaskimotukoksestaan. Noin 70 % tukoksista oli
korkeita ja 30 % matalia (popliteatasoon rajoittuvia). Aktiivisen tukisukan ryhmään satunnaistettiin
yhteensä 398 potilasta. Lumesukan sai käyttöönsä 408 potilasta. Satunnaistaminen onnistui mainiosti, sillä Kahnin kokouksessa esittämien tulosten
mukaisesti hoitavat yksiköt (lääkärit ja hoitajat) tai
potilaat eivät tutkimuksen jälkeen tehdyssä kyselyssä kyenneet arvaamaan, kumpaan haaraan potilas oli joutunut. Tämä tulos oli mahdollinen toteuttamalla sukkien suunnittelu huolella, toimittamalla
sukat potilaille kotiin suoraan sukkavarastosta ja
hyväksymällä tutkimukseen vain potilaita, jotka eivät olleet aiemmin nähneet tai käyttäneet tukisukkia. PTS:n diagnostiikassa ja luokituksessa käytettiin tarkkaa sekä kanadalais-yhdysvaltalaista että
eurooppalaista standardoitua menetelmää eivätkä
potilaiden saamat antikoagulanttihoidot eronneet
toisistaan. Ja tulos – se sai yleisön huokaamaan
ihmetyksestä. Tukisukilla ei saavutettu seurantajakson aikana minkäänlaista posttromboottisen
syndrooman syntyä estävää vaikutusta. Ryhmien
välisiä eroja ei myöskään todettu syndrooman vaikeusasteissa, säärihaavojen synnyssä, tromboosin
uusimisriskissä, keuhkoembolioissa tai mortaliteetissa. Nähtäväksi jää, johtavatko tulokset siihen, että tulevaisuudessa näemme yhä enemmän paljaita
sääriään esitteleviä laskimotukoksen hiljattain sairastaneita potilaita.
Venesektiorajat (<45 % vai korkeampi?) polysytemia verassa (#4)
Monikeskustutkimus, jossa ensi kertaa
historiassa tarkasteltiin satunnaistetusti ja
prospektiivisesti venesektiorajan 45 % hyödyllisyyttä suhteessa tromboosiriskiin polysytemia vera potilailla (n = 365).
Tulos: Keskimäärin 31 kuukauden seurannassa tukostapahtumia tuli < 45 % venesektiorajaa käyttäneessä potilasryhmässä 2,7 %:lle,
kun suuremman hematokriittiluvun (45– 50 %)
sallineessa ryhmässä vastaava osuus oli
9,8 %. Eli < 45 % rajasta kannattaa pitää jatkossakin kiinni!
Syöpäpotilaan laskimotukoksen
uusiutumisriskin pisteytysmenetelmän validointi (#394)
Tutkijat ovat luoneet Ottawa-pisteytyksen,
jossa syöpäpotilaan tukoksen uusimisriskiin
vaikuttavat sukupuoli, kasvaimen paikka, levinneisyys ja aiemmin sairastetut tukokset.
Tutkimukseen osallistui yhteensä 353 potilasta. LMWH:ta verrattiin varfariiniin suhteessa
uusimisriskiin ja samalla testattiin tutkijoiden
luomaa pisteytysjärjestelmää. Pienen riskin ryhmässä uusintatukoksia tuli 5,8 %:lle,
kun suuren riskin ryhmässä osuus oli jopa
21 %. Valtaosa potilaista (83 %) oli hoidettu
LMWH:lla, mutta eroa varfariinihoitoisiin suhteessa tukosten uusimisriskiin ei tullut.
Syöpäpotilaan vuotoriski tromboosin jälkeisen antikoagulanttihoidon aikana trombosyyttien
ollessa < 50 E9 /l (#3408)
Tutkimus oli retrospektiivinen rekisterianalyysi
M.D. Andersson keskuksesta Texasista. Analyysissä oli mukana 2 711 aikuista syöpäpotilasta, joilla oli laskimotukos. Näistä 53:lla
oli samanaikaisesti trombosytopenia (< 50
10 9 /l) sekä antikoagulanttihoito. Tutkijat rekisteröivät hoidon ja trombosytopenian aikaiset vuodot ja uusintatukokset. Keskimääräinen trombosyyttiarvo hoidon alussa oli 33
109/l. Vuotoja havaittiin 5/53 potilaasta (9,4 %).
Vakavia vuotoja oli kaksi (3,8 %). Yksi potilas
sai antikoagulanttihoidon aikaisen uusintatukoksen. Aikaisemmissa suurissa tutkimuksissa on todettu, että vakavan vuodon riski
antikoagulanttihoidon aikana potilailla, joilla
trombosyyttiluku on yli 75 109 /l, on noin 6 %.
Tutkijat tulkitsevat tuloksia siten, että (syöpäpotilaan) antikoagulanttihoitoa ei ehkä tarvitsisikaan vähentää ACCP:n antamien ohjeiden
mukaisesti vielä trombosyyttien pienentyessä lukemaan 50.
ASH 2012 15
KIMMO PORKKA
HYKS, Hematologian klinikka
ja Hematologinen tutkimusyksikkö
AML – PITKÄ JA KIVINEN TIE MUTAATIOISTA TÄSMÄHOITOON
Kuten odottaa sopi, jatkui AML-taudin molekylaarisen patogeneesin tarkempi valaistus myös
ASH 2012 -kokouksessa. Vaikuttaa ilmeiseltä, että jo nyt tiedämme kaikki keskeiset rakenteelliset geenien ja genomin poikkeamat, jotka aikaansaavat AML-taudin.
Mutaatioiden funktionaaliseen ymmärtämiseen, siihen mitä kaikkea (ja minkä tyyppisessä
solussa) geenipoikkeamat aiheuttavat voi kulua vielä tuskastuttavankin pitkä tovi. Valtaosa
nyt tunnetuista mutaatioista kohdistuu geeneihin, joiden toiminta ymmärretään vain vajavaisesti, jos lainkaan. Pieni vähemmistö, ehkäpä vain 10 % poikkeavuuksista liittyy klassisiin onkogeeneihin, (esim. tyrosiinikinaasigeenit; Gillilandin luokituksen tyyppi I-mutaatiot), joiden
signaaliteiden kartoitus ja lääkinnällinen muokkaaminen on melko suoraviivaista. Valtaosa
ajurimutaatioista vaikuttaa liittyvän leukemiasolujen erilaistumisen estymiseen, differentiaatioblokkiin, jota voivat säädellä niin kasvainrajoitegeenit kuin monimuotoiset epigeneettiset mekanismit (tyypin II ja III-mutaatiot) (ks. Dolnik A, ym. Blood. 2012;120(18):e83–92).
MLL-leukemioiden
patogeneesista hoitoon
Noin 10 % leukemioista aiheutuu MLL-geenin fuusioista, joita tunnetaan jo > 70 erilaista ja jotka liittyvät huonoon ennusteeseen niin lapsilla kuin aikuisilla. Patogeneesin kannalta ominaisin piirre
myös MLL-leukemioissa on blastien erilaistumisen estyminen, jossa keskeisellä sijalla on
DOT1L-metyylitransferaasin (PMT) poikkeava
entsymaattinen aktiivisuus. Taudin siis aiheuttaa
epigeneettisen koneiston häiriö. Rationaalisen lääkekehityksen myötä on onnistuttu kehittämään spesifi DOT1L-estäjä EPZ-5676, joka jo hyvin pienillä
pitoisuuksilla (Ki 80 pM) aikaansai apoptoosin MLL-
solulinjoilla ja osoittautui myös tehokkaaksi in vivo
rotta-ksenograftimallissa (#2379). Lääkkeen on kehittänyt akateemisen yhteistyön tuloksena pienehkö
Epizyme-yritys, jolla on muutenkin hyvin mielenkiintoinen tuotepaletti ja joka on jo käynnistänyt suuremman lääkeyrityksen tuella Faasi I-tutkimuksen
refraktaarissa MLL-leukemiassa (ClinicalTrials.gov
NCT01684150). Jos kehitystarina etenee suotuisasti on meillä jo muutaman vuoden kuluttua käytössä täysin uusi epigeneettinen täsmälääke tähän vaikeahoitoiseen leukemiaan.
ASH 2012 17
”
AML:n rakenteellinen molekyyli
molekyyligenetiikka on
hämmästyttävän yksinkertaista, ja jo nykytekniikoilla
voidaan tuottaa seurantapaneeli, joka kattaa kaikki
tunnetut AML-geenit.
AML:n rakennuspalikat
Timothy Ley (Washington) piti E. Donnel Thomas
-palkintoluennon, jota hieman tummin sävyin väritti
palkinnolle nimen antaneen nobelistin ja kantasolujensiirron uranuurtajan taannoinen menehtyminen.
Tunnin kestänyt esitys oli hieno ja kattava läpileikkaus AML-taudin molekylaarisesta patogeneesista, jonka parissa hän on viime vuosina erityisen
ansioitunut.
Tohtori Ley esitti julkaisemattomia tuloksia
200 AML-potilaan sekvensointiurakasta (50 koko
genomin, 150 exomin ja 179 transkriptomin sekvensointi). Kuten kuvitella saattaa, oli datavuoren kursiminen bioinformatiikan avulla yli vuoden
kestänyt puhde. Jo ryhmän aiemmasta julkaisusta on käynyt ilmi, että AML-taudin synnyttämiseen tarvitaan vähimmillään vain kaksi (M3) tai kolme (M1) poikkeavaa geeniä (Welch JS ym. Cell.
2012;150(2):264–78). Näistäkin usein vain yksi on
se varsinainen taudin moottori (driver gene; esim.
PML-RARA). Vaihtelu potilaasta toiseen oli kuitenkin melko suurta, sillä tavallisia, usealla potilaalla tavattuja AML:n ajurigeenejä todettiin olevan 23 kappaletta, kun taas harvinaisia (vähintään 2 potilaalla)
tautigeenejä oli 259 ja yksittäisillä potilailla todettu-
18 ASH 2012
ja eri geenien mutaatioita todettiin 1627 kappaletta
(näistä merkittävä osa ns. passenger-mutaatioita).
Kaiken kaikkiaan AML:n rakenteellinen molekyyligenetiikka on hämmästyttävän yksinkertaista, ja jo
nykytekniikoilla voidaan tuottaa seurantapaneeli,
joka kattaa kaikki tunnetut AML-geenit. Useampi
tällainen projekti onkin jo meneillään, Suomessa
FIMM:n toimesta ja pian varmasti myös diagnostiikan käytössä.
FLT3-ITD täsmähoidon
kohteena: osa 2
Pitkään on taitettu peistä siitä onko FLT3-geenin pituusmutaatio (ITD) ajurigeeni vaiko ei ja täten hyvä
täsmähoidon kohde. Puolesta puhuu se, että soluja eläinmalleissa FLT3-estäjillä on saatu lupaavia hoitotuloksia ja myös se, että hankittu FLT3kinaasiestäjäresistenssi aiheutui pistemutaatioista proteiinin kinaasialueella (Smith CC ym. Nature
2012;485(7397):260–3). Hypoteesia kuitenkin on
horjuttanut ensimmäisen polven FLT3-estäjien
heikko teho potilasaineistoissa ja myös havainto
siitä, ettei FLT3-kloonin katoaminen relapsin yhteydessä ole mitenkään tavatonta.
TAULUKKO 1.
FLT3-ITD+ FLT3-ITD–
(n = 90)
(n = 42)
Ikä > 70-vuotta,
n (%)
46 (51)
20 (48)
Relapsi edellisen hoidon
jälkeen
56 (62)
22 (52)
Refraktaari tauti
33 (37)
20 (48)
WHO-suorituskyky > 2
10 (11)
3 (7)
tAML
10 (11)
TAULUKKO 2.
FLT3-ITD+
(n = 90)
FLT3-ITD–
(n = 42)
CRc (%)
53
36
CR + CRp (%)
3
5
CRi (%)
50
31
PR (%)
21
10
ASH-kokouksessa esiteltiin vaiheen II-tulokset
2. polven FLT3-kinaasijiestäjällä, kvitsartinibilla
(quizartinib, AC220), joka on merkittävästi potentimpi inhibiittori kuin pettymyksen tuottaneet
1. polven lääkkeet (#48). Tutkimukseen osallistui
333 uusiutunutta tai refraktaaria FLT3-ITDpositiivista AML-tautia sairastavaa potilasta ja nyt
raportoitiin 133 yli 60-vuotiaan potilaan osakohortti.
Taulukossa 1 on esitetty perustietoja tutkimuskohortista ja taulukossa 2 ovat tutkimuksen keskeiset tulokset.
Vaikka vasteiden kestot eivät olleet kovin pitkiä
(vain 13 % potilaista eli yli vuoden), olivat tulokset
vähintäänkin lupaavia tässä hyvin vaikeahoitoisessa potilasjoukossa ja ne puoltavat lääkkeen testaamista myös ensilinjan hoitona. Kuten edellä käy ilmi, havaittiin vasteita myös merkittävällä osalla
potilaista, joilla FLT3-ITD-mutaatioita ei ollut, mikä herättää kysymyksen lääkkeen spesifisyydestä
ja vaihtoehtoisen vaikutuskohteen olemassaolosta.
Joka tapauksessa uusi tehokkaalta vaikuttava lääke on tervetullut AML-taudin hoitoon, vaikka FLT3mutaation rooli jäikin yhä hieman avoimeksi.
APL:n parantava hoito
ilman solunsalpaajia
Ehkäpä merkittävin uutinen AML:n saralta esitettiin
Plenary-sessiossa, jossa APL-pioneeri Francesco
Co-Loco esitteli saksalais-italialaisen tutkimusryhmän tekemän vaiheen III tutkimuksen, jossa
159 vastatodettua ei-suuren riskin akuuttia promyelosyyttileukemia (APL, AML M3) sairastavaa
potilasta satunnaistettiin saamaan joko perinteistä
ATRA-antrasykliini-hoitoa tai solunsalpaajavapaata
ATRA:n ja arseenitrioksidin (ATO) yhdistelmähoitoa
(kuva 1). Tutkimuksen ensisijainen päätepiste oli
ASH 2012 19
tapahtumavapaa elossaolo (EFS) kahden vuoden
kohdalla ja tavoitteena oli osoittaa hoitojen olevan
yhdenarvoisia (non-inferiority). Tulokset tiivistetyssä muodossa esitetty taulukoissa 3 ja 4.
ATRA-ETO-kombinaatiohoidon yhteydessä etukäteen huolenaiheena oli erilaistumisoireyhtymä,
jonka estona induktiohoidon ajan käytettiin kortikosteroidia, eikä eroa tutkimushaarojen välillä to-
dettu. ATRA-ETO-yhdistelmähoito vaikuttaa oivalta valinnalta ainakin potilailla, joilla ei ole suuren
riskin APL-tautia. Pienenä haasteena on ATRAETO-hoidon kalleus (yli kaksi kertaa kalliimpi kuin
ATRA-Ida + ylläpitohoito), mikä osittain tasoittuu
vähempinä sairaalahoitopäivinä ja hoitokomplikaatioina.
KUVA 1.
Vastatodettu
APL
WHO < 2,
WBC < 10 x 109/l
(N = 159)
20 ASH 2012
INDUKTIOHOITO
KONSOLIDAATIOHOITO
ATRA
+
ATO
ATRA + ATO
ATRA
+
Idarubisiini
ATRA
+
Idarubisiini
ATRA
+
Mitoksantroni
ATRA
+
Idarubisiini
YLLÄPITOHOITO
ATRA +
metotreksaatti +
6-merkaptopuriini
TAULUKKO 3.
ATRA + ATO
(n = 75)
ATRA +
kemoterapia
(n = 79)
P-arvo
EFS
2 vuoden kohdalla (%)
97,1
85,6
0,02
OS
2 vuoden kohdalla (%)
98,7
91,1
0,02
TAULUKKO 4.
CR (%)
Induktiokuolemat
ATRA + ATO
(n = 75)
ATRA +
kemoterapia
(n = 79)
100
95
0
4
ASH 2012 21
FREJA EBELING
HYKS, Hematologian klinikka
MDS – MUTAATIOTIEDON TULVAA,
VÄHITELLEN UUTTA HOITOONKIN
Myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) oli keskeisesti esillä Atlantan ASH-kokouksessa. Pääpaino tuntui olevan uudella geenitiedolla. Käytössä olevien ja uusien potentiaalisten hoitojen vaikutusmekanismeista ja vastetta ennustavista tekijöistä oli myös runsaasti raportteja.
Uusilla menetelmillä, kuten syväsekvensoinnilla, voidaan MDS-solujen genomista seuloa satojen harmittomien, iän mukana kertyvien passenger-mutaatioiden joukosta taudin syntyyn ja
evoluutioon liittyviä driver-mutaatioita. Seitsemän
MDS- ja sekundaarisen AML (sAML)-potilaan
koko genomi on jo sekvensoitu (N Engl J Med.
2012;366:1090–8). Tutkimuksessa todettiin, että
lähes kaikki luuytimen solut olivat klonaalisia riippumatta blastien määrästä. Viidellä tutkituista potilaista oli useampi kuin yksi maligni klooni ja kaikilla seitsemällä todettiin perusklooni (driver), josta
tytärkloonit polveutuivat.
Uusilla sekvensointitekniikoilla kertyvä runsas
lisätieto ei vielä ole edennyt kliiniseksi työkaluksi,
puhumattakaan siitä, että se olisi tuottanut selkeää
uutta käypää hoitoa. Lisäksi genomiin kohdistuvia hoitoja haittaa ikääntymiseen liittyvä korjausmekanismien heikkeneminen, kuten esimerkiksi
telomeerien lyheneminen. Kustannusten laskiessa tärkeimpien geenien kohdennettu sekvensointi
saattaa osoittautua kliinisesti hyödylliseksi.
MDS-potilaat tulevat muodostamaan yhä suurenevan osan hematologisille poliklinikoille tule-
vista lähetteistä. MDS-potilaiden iän mediaani on
73 v. Miten heitä parhaiten hoidettaisiin nyky tiedon
valossa? Ainoa tunnettu parantava hoito on allogeeninen kantasolujensiirto, jolla n. 30–40 % potilaista paranee. Ikäjakauman ja oheissairauksien
vuoksi se tulee kuitenkin kyseeseen vain hyvin
pienellä osalla potilaista. Esimerkiksi tällä hetkellä HUS:ssa allogeenista kantasolujensiirtoa odottavien listalla olevien MDS-potilaiden keski-ikä on
53 v, vaihteluväli 39–64 v. Toistaiseksi ainoa muu
elinaikaa pidentävä hoito on atsasitidiini, jolla keskimäärin 14 kk kestävä hoitovaste saadaan noin
puolelle potilaista.
Niiden MDS-potilaiden osuus, joilta
ei löydy mutaatioita, pienenee
pienenemistään
Late-breaking-abstraktissa (#LBA-5) brittiläis-italialais-ruotsalainen ryhmä tutki kohdennetulla sekvensoinnilla 111 tunnettua myeloisiin maligniteetteihin liittyvää geeniä (onkogeenisiä mutaatioita
ja kopiolukupoikkeavuuksia) 738 MDS-potilaalta.
Mutaatioita löytyi 78 % potilaista, mikä on selvästi enemmän kuin aikaisemmissa epäherkem-
ASH 2012 23
”
SETBP1-yli-ilmentymistä on aiemmin kuvattu
myelooisissa maligniteeteissa ja sen on todettu
assosioituvan huonoon ennusteeseen.
millä menetelmillä tehdyissä tutkimuksissa (noin
puolelta potilaista löytyy sytogenettinen muutos).
Muutoksia löytyi yhteensä 41 geenistä, joista neljä tavallisinta olivat SF3B1, TET2, SRSF2 ja ASXL1
(kukin yli 10 %:lla potilaista). Muita 37 mutatoitunutta geeniä todettiin pienemmällä osalla. Hyvin
tavallista oli, että samalla potilaalla oli useampia
mutaatioita ja tällainen löydös assosioitui nopeampaan leukemisoitumiseen. Tiettyjen geenien mutaatiot vaikuttivat esiintyvän tyypillisesti pareina,
toiset taas vaikuttivat olevan toisensa poissulkevia.
MDS:ssä aiemmin kuvattujen runsaan 40 mutaation joukon jatkoksi liitettiin jälleen yksi uusi. Plenarysessiossa (#2) kuvattiin SET-binding-proteiinin
geenin (SETBP1) mutaatio, millä on ennusteellista
merkitystä myelooisissa maligniteeteissa. Geeni sijaitsee kromosomissa 18 ja sen mutaatio ituradan
soluissa aiheuttaa vaikean Schinzel-Giedionkehitysvammaoireyhtymän ja alttiuden neuroepiteliaalisille kasvaimille. SETBP1-yli-ilmentymistä
on aiemmin kuvattu myelooisissa maligniteeteissa
ja sen on todettu assosioituvan huonoon ennusteeseen (MDS-taudissa leukemisoitumiseen). Somaat tinen SETBP1-mutaatio löytyi nyt koko eksomin sekvensoinnissa ensin kahdelta MDS
RAEB -potilaalta. Kun tehtiin kohdennettu tämän
geenin sekvensointi yhteensä 734 potilaan (MDS,
MDS/MPN, MPN, sAML, AML) näytteistä, löytyi
erilaisia SETBP1-mutaatioita 7,1 %:lta. Mutaatiot
liittyivät korkeampaan ikään, 7q– -karyotyyppiin ja
Midostauriini, uusi KIT-estäjä systeemisen mastosytoosin hoitoon (#799)
Aktivoiva KIT D816V-mutaatio esiintyy 80 %:ssa aggressiivisessa systeemisessa mastosytoosissa patogeneettisesti keskeisenä tekijänä. Midostauriini on oraalinen useiden tyrosiinikinaasien estäjä, ja sillä nyt tehdyssä faasin 2 monikeskustutkimuksessa saatiin vaste 60 %:lle,
valtaosalla major vaste, ja vasteet vaikuttivat pitkäkestoisilta. Lääkkeen siedettävyys oli hyvä.
24 ASH 2012
lyhyempään elossaoloaikaan. MDS-potilaiden seurantanäytteissä nähtiin niiden ilmestyminen taudin
leukemisoitumisvaiheessa esim. U2AF1- tai ASXL1klooniin syntyneenä lisämuutoksena. Ilman mutaatiotakin tämän geenin yli-ilmentymä havaittiin 12 %
MDS- ja 26 % sAML-potilaista kuvaten suuremman SETBP1-aktiivisuuden leukemisoivaa vaikutusta. Soluviljelmissä SETBP1-mutaatio aiheutti
HOXA-geenien induktiota ja interaktiota RUNX1ilmentymän kanssa. Saman geenin mutaatioita kuvattiin viimeisen kokouspäivän late-breaking-abstraktissa (#LBA-2) löydetyn atyyppisessä KML:ssä,
MDS/MPN-u-taudissa ja KMML:ssa.
Atsasitidiinia suun kautta, pidempään
Demetyloivien lääkkeiden vaikutus kohdistuu
solusyklin S-vaiheeseen, ja tehokas hoito edellyttää siten useampaa perättäistä solunjakautumista. Esimerkiksi atsasitidiinin hoitovastetta voidaan
siksi arvioida vasta, kun useampia hoitosyklejä on
annettu.
Atsasitidiinia on toistaiseksi käytetty ensisijaisesti suuren riskin MDS-taudissa, jossa sitä on annettu ihon alle päivittäisinä injektioina seitsemän
päivän jaksoissa neljän viikon hoitosykliä kohden.
Atsasitidiinin peroraalisen annostelun biologisesta
aktiivisuudesta ja hoitojakson pidentämisen mahdollisista tehoeduista on aiemmin saatu viitteitä
(ASH 2010: #603) ja sitä tuki nyt raportoitu farmakodynaaminen tutkimus (#1337) sekä faasin I
monikeskustutkimus (#424). Jälkimmäisessä tutkittiin oraalista atsasitidiiniformulaatiota yhteensä
53 punasolusiirtoriippuvaisella ja/tai trombosytopeenisella matalan riskin MDS-potilaalla. Potilaat
saivat 300 mg atsasitidiinia kerran päivässä joko
14 tai 21 vrk ajan 28 päivän hoitosykliä kohden.
Atsasitidiiniresistenteille
tai vasteen menettäneille
rigosertibia? (#3794)
Atsasitidiini on ensilinjan hoito korkean
riskin MDS:ssä, jossa sillä saadaan vaste
noin 50 %:lle. Jos potilaalla todetaan
atsasitidiiniresistenssi tai kun sen vaste
menetetään, on elinajan ennuste vain
noin 4–6 kk. Toisen linjan hoitoa tähän
tilanteeseen kaivattaisiin kipeästi. Pienimolekyylinen rigosertibi on monikinaasi/
PI3-kinaasiestäjä, joka pysäyttää solusyklin ja aiheuttaa apoptoosin selektiivisesti maligneissa soluissa. Pienessä
MDS- ja MDS/AML-aineistossa sitä annettiin 72 t iv-infuusiona 2–4 viikon sykleissä, ja 9/18 potilaalla saatiin joko
vastetta tai vakaa tilanne. Elinaikame diaani luuydinvasteen saaneilla oli
10,1 kk, muilla 2 kk. Dysuria/kystiitti vaikut ti mahdolliselta hoitovasteen biomarkkerilta. Randomisoitu faasin III monikeskustutkimus on käynnissä.
ASH 2012 25
Kahden viikon hoitojaksoryhmässä 42,3 % ja kolmen viikon ryhmässä 37 % potilaista sai hoitovasteen (CR, PR, verenkuvamuutosten lieveneminen
tai verensiirtoriippuvuuden loppuminen). Vähintään
neljä sykliä saaneista verensiirtotarpeisista vastaavasti 67 % ja 57 % pääsi lopettamaan transfuusiot.
Yleisimpinä haittavaikutuksina ilmeni sytopenioita
8–15 %:lla ja GI-oireita 7–11 %:lla.
Oraalinen ja pitkäjaksoinen epigeneettinen hoito
tulevat varmaankin jatkossa käyttöön lääkkeen tehon parantamiseksi ja annostelun helpottamiseksi.
TPO-agonistista turvalliselta
vaikuttavaa apua trombosytopeniaan pienen riskin taudissa
Noin 10 %:lla matalan riskin MDS-potilaista
on merkittävä trombosytopenia (< 20 x 10 9 /l).
Romiplostiimitutkimus tässä indikaatiossa keskeytettiin alkuvuodesta 2011 blastiosuuden lisääntymisen vuoksi. Eltrombopagilla, joka ei kilpaile endogeenisen TPO:n kanssa, on taas kuvattu jopa
antiproliferatiivisia vaikutuksia leukemiasoluihin
(Blood 2010;115:89–93). Oraalisessa esityksessä raportoitiin eltrombopagin faasin II randomisoidun lumekontrolloidun tutkimuksen alustavia lupaavia tuloksia ja hyvä turvallisuusprofiili matalan
riskin MDS:ssä potilailla, joiden trombosyyttiluku
oli < 20 x 109/l (#923). Tutkimuksessa eltrombopagihaaran potilaat saivat ensin lääkettä annoksella
50 mg päivittäin, mistä annosta suurennettiin tarvittaessa kahden viikon välein tavoitteena trombosyyttitaso 100 x 109/l. Esitykseen mennessä oli arvioitavissa 23 potilasta, joista eltrombopagihaarassa
kahdeksan eli 89 % oli saanut vasteen (viisi CRvasteen eli trombosyyttiluku ≥ 100 x 109/l), kun taas
lumeryhmässä ei ollut vasteita. Taudin progressiota ei todettu, kahden RAEB -1-potilaan ytimen blastiosuus jopa normalisoitui. Toisaalta romiplostiimiinkin liittyneet blastilisääntymiset todettiin sittemmin
seurannassa valtaosalla ohimeneviksi lääkkeen lopetuksen jälkeen (#421), ja tälläkin molekyylillä, kuten eltrombopagilla, on kuvattu myös erytrooisia ja
neutrofiilivasteita. Trombopoietiiniagonistien tarina
siis jatkuu ja saa uusia ulottuvuuksia.
Solujen kypsytyshoito pieniannoksisella
desitabiinilla suuren riskin MDS-taudissa (#1696)
Sytidiinianalogi desitabiinia annettiin ihonalaisesti perinteisen suonensisäisen reitin asemesta, pieninä (3‚5–7 mg/m2) tiheinä kerta-annoksina (1–3 x/viikko) sillä ajatuksella, että vakaa
pieniannoksinen metyylitransferaasiesto aikaansaisi malignin kloonin eston p53-riippumattomalla mekanismilla, muttei haittaisi terveiden kantasolujen toimintaa eikä aiheuttaisi niissä
apoptoosia. Lähes puolella saatiin hoitovaste IWG-kriteerein, sytogeneettinen vaste 2/3:lle.
Ajatuksena oli kypsyttää soluja kuten ATRA APL:ssä.
26 ASH 2012
Paremman ja huonomman
ennusteen 5q– -deleetiot
MDS:ssä (#697)
Steroidistako apu, kun MDS
5q– -potilaalle lenalidomidiresistenssi? (#920)
Massiivisessa ja saksalaisen perusteellisesti tutkitussa MDS-potilasaineistossa osoitettiin, että kromosomin 5 pitkän haaran deleetioita on
kahta tyyppiä: sentromeerisempää
ja yleensä pienempää interstitiaalista
telomeeripään säästävää deleetiota
ja laajempaa, koko pitkän haaran distaalisen eli telomeerisen pään puuttumiseen johtavaa. Viimeksi mainittu,
joka onkin oikeastaan ei-balansoitu
translokaatio, assosioituu selvästi
suurempaan leukemisoitumisriskiin,
TP53-mutaatioon ja lyhyempään
elossaoloaikaan.
MDS 5q– -oireyhtymässä p53-yliaktiivisuus ylläpitää poikkeavaa kloonia, ja
lenalidomidin hoitoteho perustuu mm.
p53-suppressioon. Kun tutkittiin soluviljelyolosuhteissa cenersenin (antisenseoligonukleosidi p53-geenille) ja steroidin yhdistelmää, saatiin sekundaarinen
lenalidomidiresistenssi kumottua. Tiedetään, että glukokortikoidireseptori toimii
p53-antagonistina. Kahdeksan lenalidomidiresistentiksi tulleen potilaan kliinisessä tutkimuksessa testattiin p53-suppression tehoa deksametasonilla 20 mg/ viikko
ja jatkamalla samalla lenali domidia
5–10 mg/vrk. Viisi kahdeksasta tuli useiksi kuukausiksi punasolusiirtoriippumattomiksi LEN-DEX-hoidolla, kylläkin ilman
sytogeneettistä vastetta, mutta ilman viitteitä progressiosta.
ASH 2012 27
SATU MUSTJOKI
HUS, Hematologian tutkimusyksikkö
UUTTA TIETOA KML:STA JA SISARUSTAUDEISTA
Philadelphia kromosomi (t(9;22)-translokaatio) ja sen seurauksena syntynyt BCR-ABL1fuusiogeeni ja fuusioproteiini ovat olleet jo vuosikymmenien ajan malliesimerkkejä geneettisistä poikkeavuuksista syövän taustalla. Näiden perusteella tauti (tässä tapauksessa
krooninen myeloinen leukemia, KML) on pystytty luokittelemaan omaksi tarkaksi alatyypiksi, poikkeavuutta on pystytty käyttämään taudin toteamisessa, seurannassa ja ennen
kaikkea kohdennetun hoidon kehittämisessä.
Syväsekvensoinnista apua taudin
etenemisen ymmärtämiseen ja
mutaatioiden tunnistamiseen
Tämänvuotisessa ASH-kokouksessa oli satoja abstrakteja, joissa pyrittiin löytämään vastaavia tautia aiheuttavia geneettisiä poikkeavuuksia muiden verisairauksien taustalta. Useimmiten
työt pohjautuivat erilaisiin syväsekvensointitekniikoihin kuten koko genomin sekvensointiin, eksomisekvensointiin tai transkriptomin sekvensointiin
(RNA-sekvensointi). Onko näillä uusilla tekniikoilla
kuitenkaan käyttöä KML:ssa, jossa taudin patogeneesi on tarkkaan tunnettu? Vastauksena ainakin
ASH:in pohjalta voisi sanoa, että on, ainakin tietyissä tapauksissa. Yksi suurimmista KML-taudin
haasteista on edelleen taudin eteneminen blastikriisivaiheeseen yksittäisillä potilailla. Olisi tärkeää
oppia tuntemaan, mitkä mekanismit ovat tämän
taustalla ja voidaanko näihin mekanismeihin lääkkeellisesti vaikuttaa?
Sekvensoimalla parinäytteitä potilaista, joilla tauti oli edennyt kroonisesta vaiheesta blastikriisiin (#3727), voitiin osoittaa, että BCR-ABL1fuusiogeenin lisäksi syöpäsoluissa oli myös
poikkeavuuksia solusyklin säätelyssä (kuten p53-
ja CDKN2A-geenien deleetiot) sekä muiden kromosomien poikkeavuuksia t(9;22)-translokaation
lisäksi. Kysymyksessä olivat kuitenkin yksittäiset
potilaat ja tarvitaan suurempien potilasaineistojen tutkimista, jotta voidaan selvittää, mitkä ovat
ns. ajurimutaatiota (driver) taudin etenemisessä. Syväsekvensointia voidaan myös hyödyntää
ABL-kinaasialueen mutaatioiden toteamisessa.
Tällä hetkellä mutaatioiden toteamiseen käytetään
pääasiallisesti ns. Sanger-sekvensointia, jonka
herkkyys on 20 % luokkaa. Kohdennetulla syväsekvensoinilla (mm. Amplicon-tekniikka) pystytään lukemaan tietty geenialue jopa 1 000–10 000
kertaa, ja tällöin voidaan havaita hyvinkin pienet
alakloonit (herkkyys parhaimmillaan 0,1 % luokkaa).
Soverini ym. tutkivat menetelmän avulla 111 näytettä ja osoittivat, että mutaatioiden ja eri kloonien
määrä oli suurempi, kuin mitä aiemmin oli ajateltu,
ja samalta potilaalta voitiin löytää useita pienempiä alaklooneja päämutaatiokloonin lisäksi (#692).
Mutaatioiden kompleksisuus yleensä myös lisääntyi eri hoitojen myötä. Uusi, herkempi menetelmä
soveltuu hyvin myös seulontamenetelmäksi ja sen
avulla voidaan paremmin ennustaa, mille lääkkeelle
potilaan solut ovat resistenttejä.
ASH 2012 29
SETBP1-geenimutaatio
atyyppisen KML:n taustalla
Syväsekvensointitekniikalla on saatu myös selvyyttä KML:n sisarustautiin eli ns. atyyppiseen KML:aan.
Atyyppisessa KML:ssa on monia samankaltaisuuksia varsinaisen KML:n kanssa, mutta siinä ei ole
osoitettavissa BCR-ABL1-fuusiogeenia eikä muitakaan molekyyligeneettisiä poikkeavuuksia. Taudin
ennuste onkin hyvin huono (keskimääräinen elinaika alle 4 vuotta) ja tyrosiinikinaasiestäjähoidosta
ei ole näille potilaille hyötyä. Late breaking abstract
-sessiossa esitetyssä työssä (#LBA-2) oli tutkittu
eksomisekvensoinnilla 9 atyyppista KML potilasta
ja kolmelta näistä oli löytynyt mutaatio SETBP1geenistä. Validaatioaineisto käsitti 70 potilasta ja
n. 30 % potilaista löytyi mutaatio tästä geenistä.
SETBP1-geeni liittyy solun ubiquitiinin sitomiseen
ja mutaatio ilmeisesti estää proteiinin hajottamisen.
SETBP1-geeni oli ASH:ssa näyttävästi esille myös
muissa esityksissä, koska mutaatiot tässä geenissä näyttävät liittyvän MDS:n etenemiseen akuutiksi leukemiaksi (plenary-session abstrakti (#2).
Atyyppisen KML:n ja sekundaarisen AML:n lisäksi
mutaatioita löytyi myös kroonista myelomonosyyttileukemiaa (KMML) sairastavilta potilailta. Suoraa
hoitomuotoa mutaation aiheuttamaan poikkeavuuteen ei ole vielä käytettävissä, mutta löytö mahdollistaa taudin patogeneesin ymmärtämisen ja sitä
kautta voidaan mahdollisesti kehittää hoito näihinkin sairauksiin.
olosuhteissa että hiirimallissa KML-kantasolut (LinCD34+CD38–) saadaan ainakin osittain hävitettyä
käyttämällä synteettistä aptameeria, joka vaikuttaa
RAD52 korjausproteiinin toimintaan. Merkittävää
oli, että vaikutukset olivat KML-kantasoluille spesifisiä, eikä vaikutuksia terveissä kudoksissa tai
kantasoluissa havaittu. Alustavien tulosten mukaan
aptameerilla oli myös anti-tuumori vaikutusta primaareissa AML-soluissa.
Varhaisen hoitovasteen
merkitys KML:n hoidossa
Kliiniseltä puolelta KML:n suhteen tärkein asia tuntui olevan varhaisen hoitovasteen tärkeys. Kolmen
kuukauden hoitoa pidettiin merkkipaaluna monessa tutkimuksessa (#68, #69, #70, #1678 ja #3761)
ja potilaiden tuli saavuttaa vähintään 10 % tautitaso
mitattuna IS-asteikolla. Tämän osoitettiin ennustavan myöhemmän hoitovasteen saamista ja sillä oli merkitys myös progressiovapaaseen elinaikaan sekä kokonaiselinaikaan. 10 % raja on otettu
jo käyttöön juuri julkaistuissa ESMO:n hoitosuosituksissa (Ann Oncol. 2012 Oct;23 Suppl 7:vii72–7)
ja oletettavaa on, että se tulee olemaan yksi kri-
STAT5-proteiinin esto parantaa
KML-potilaiden hoitovastetta
(#696)
Uusia hoitokeinoja leukemiakantasolujen hävittämiseen
Plenary-sessiossa oli myös yksi erillinen KML:aan
liittyvä esitys (#3). Jo aiemmin on osoitettu, että KML-kantasoluissa on normaalia enemmän reaktiivisten happiradikaalien (reactive oxygen species, ROS) aiheuttamia DNA:n kaksoisjuosteen
katkoksia, jotka aiheuttavat perimän epästabiiliutta ja korjaamattomina johtavat solujen kuolemaan.
Leukemiakantasoluissa korjaukseen osallistuvat
geenit ovat kuitenkin yliekspressoituja ja näin ollen leukemiakantasolut kestävät paremmin DNA:n
vaurioita. Tässä työssä osoitettiin, että sekä in vitro
30 ASH 2012
STAT5-proteiinilla on ajateltu olevan tärkeä rooli KML:ssa. Rousselot kumppaneineen osoitti, että lisäämällä PPAR-γ
agonisti (pioglitatsoni) KML-potilaille
imatinibin rinnalle saadaan STAT5 aktiivisuus vähenemään sekä myös merkittävien molekulaaristen vasteiden
(MMR) osuus lisääntymään. Pioglitatsoni lääke on myös Suomessa rekisteröity ja sitä käytetään diabetes-potilaiden hoidossa.
teeri myös tänä vuonna julkaistavissa Euroopan
Leukemianetin (ELN) uusissa hoitosuosituksissa.
Toisen polven tyrosiinikinaasiestäjälääkkeillä syvempi hoitovaste
Miten nopeaan vasteeseen sitten päästään kroonisen vaiheen KML-potilailla? Toisen polven tyrosiinikinaasiestäjät dasatinibi ja nilotinibi ovat tulleet yhä vahvemmin ensilinjan hoitoon ja tuloksien
perusteella näyttäisi siltä, että suurempi osa näillä
lääkkeillä hoidetuista potilaista on jo saavuttanut
10 % raja-arvon 3 kk kohdalla verrattuna imatinibilla hoidettuihin potilaisiin (#167). Seuranta-ajat
ovat kuitenkin vielä melko lyhyitä, mutta alustavaa näyttöä löytyy jo siitä (#1676), että toisen polven lääkkeellä (nilotinibi 400 mg kahdesti päivässä annosteltuna) hieman suurempi osa potilaista
on elossa 4 vuoden kohdalla verrattuna imatinibihoitoa saaneeseen ryhmään (96,7 % vs. 93,3 %,
p = 0,0498). Toinen tärkeä tekijä puoltamassa
2. polven lääkkeiden aloitusta voi olla vasteen syvyys. Toisen polven lääkkeillä päästään useammin
tilanteeseen, jossa BCR-ABL1-transkriptia ei ole
lainkaan todettavissa herkällä PCR-menetelmällä
(ns. täydellinen molekulaarinen vaste, CMR).
Syvempi molekulaarinen vaste mahdollistaa lääkkeen lopettamisen tulevaisuudessa ilman taudin
uusiutumista ja kaiken hoidon tavoitteena tulisikin
jo tällä hetkellä olla parantavaan hoitoon pääseminen. ASH-kokouksessa esiteltiin alustavia tuloksia ENESTcmr-tutkimuksesta, jossa on verrattu
nilotinibin ja imatinibin tehoa potilailla, jotka ovat 2
vuoden imatinibi-hoidolla saavuttaneet täydellisen
sytogeneettisen vasteen, mutta joilla tautia on edelleen jäljellä PCR:llä mitattuna (#694). Hieman yllättävääkin oli, että nilotinibilla hoidetuista potilaista
jopa 43 % saavutti MR 4,5 vasteen 24 kk randomoidun hoidon aloituksesta, kun imatinibi-hoitoa jatkaneilla potilailla tämä osuus oli vain 21 %.
Lopuksi
Parantavan hoitotuloksen saaminen kaikille KMLpotilaille voi vielä vaatia muutaman KML-potilaan
genomin sekvensoinnin ja tällä tavalla kohdennettujen lääkkeiden löytymisen, mutta jälleen tämän
vuotisessa ASH-kokouksessa esitettyjen uusien tulosten pohjalta se on varmasti mahdollista jo lähitulevaisuudessa.
2. polven kinaasi-inhibiittoreiden lopetus hyvässä hoitovasteessa (#916)
Kaksi vuotta sitten julkaistu STIM-tutki mus osoitti, että 40 % täydellisen molekyyligeneet tisen vasteen (CMR) saaneista ja vähintään 2 vuotta molekyyligeneettisessä
remissiossa olleista imatinibi-hoidetuista
potilaista pystyy lopettamaan lääkityksen
ilman taudin relapsia (Lancet Oncol. 2010
Nov;11(11):1029–35). ASH-kokouksessa sama ryhmä esitti tuloksia 2. polven lääkityksen lopettamismahdollisuudesta (#916) . 42
tutkimuksessa mukana olleesta potilaasta
noin puolet oli hoidettu nilotinibilla ja puolet dasatinibilla. Alustavien tulosten perus-
teella 58 % potilaista oli säilyttänyt vähintään MMR-tasoisen vasteen 12 kk kohdalla
ja STIM-kriteerien mukaan remissiossa säilyneiden potilaiden osuus oli 56 %. Erityisesti
potilaat, jotka olivat saaneet 2. polven lääkettä jo ensilinjan hoitona tai potilaat, joilla 2.
polven lääkkeen vaihdoksen syynä olivat sivuvaikutukset, säilyivät paremmin remissiossa lääkkeen lopetuksen jälkeen verrattuna
potilaisiin, jotka olivat vaihtaneet 2. polven
lääkitykseen suboptimaalisen hoitovasteen
takia.
ASH 2012 31
MARJUT KAUPPILA
TYKS, Hematologian klinikka
MYELOFIBROOSI
– EDELLEENKIN MALIGNI, VAIKEAHOITOINEN SAIRAUS
Myeloproliferatiivisista sairauksista tavallisimmat ovat krooninen myeloinen leukemia (KML),
polysytemia veera (PV), essentielli trombosytoosi (ET) ja myelofibroosi (MF). Tyrosiinikinaasi-inhibiittorit ovat dramaattisesti muuttaneet KML:n hoidon ja ennusteen. Vastaava
hoidollinen läpilyönti Philadelphia negatiivisissa PV:ssa, ET:ssa ja MF:ssa vielä puuttuu.
Aktivoivien mutaatioiden (JAK2 V617F, JAK2 exon12 ja MPLW515K) löytyminen on johtanut niiden molekyylien ja lääkkeiden aktiiviseen etsintään, jotka vaikuttavat estävästi JAK/
STAT-signaalireittiin.
Ensimmäinen MF:n yleisoireita vähentävä ja pernaa pienentävä JAK-inhibiittori, ruksolitinibi,
tuli Suomessa markkinoille 2012. Useita tämän ryhmän lääkkeitä on tutkimuksen alla. Myelofibroosin ainoa parantava hoito on allogeeninen kantasolujen siirto ja nuoremmat potilaat
pitää muistaa arvioida tällä ajatuksella.
Myelofibroosipotilaiden (MF) taudinkuva on hyvin
vaihteleva. Yleensä siihen kuuluu kuitenkin anemia, leukopenia/leukosytoosi, trombosytopenia/
trombosytoosi ja pernan koon kasvu. Pitkälle edenneessä taudissa potilas kuihtuu ja perna täyttää
vatsaontelon vaikeuttaen mm. syömistä ja kumartumista. Sytokiinimyrskyn pohjalta yleisoireina on vaihdellen mm. hikoilua, lämpöilyä ja väsymystä. Potilaan ulkonäkö on kakektisen laiha.
Hoito on pitkälti ollut luuytimen toiminnan hillintää
hydroksiurealla tai hydroksiurean ja kortikosteroidin yhdistelmällä ja mahdollisesti anemian hoitoa
tai hoitoyritystä talidomidilla, danatsolilla tai erytropoietiinilla. Ainoa parantava hoito on allogeeninen
kantasolujen siirto.
Aikainen (prefibroottinen / early stage) myelofibroosi on vaikea diagnoosi, mutta sen erottamista
essentiellin trombosytoosista (ET) pidetään tärkeänä, koska pitkällä tähtäimellä näiden potilasryhmien
ennuste on erilainen, vaikka alkuvaiheen ilmiasu on
molemmissa usein samanlainen eli ET kaltainen
(#1735). Luuydinlöydös on kuitenkin erilainen: luuydin on hypersellulaarinen ja megakaryosyyteissä
on atypiaa, joita muutoksia ei ET:ssä yleensä ole.
ASH 2012 33
”
CYT387 on sekä JAK1- että JAK2-inhibiittori.
Faasi I/II tutkimuksessa sen on osoitettu vaikuttavan
edullisesti pernan kokoon ja vähentävän punasolusiirtojen tarvetta.
Fibroosia ei ytimessä tässä vaiheessa vielä ole
tai sen määrä on hyvin vähäinen. Prefibroottisen
MF:n riski esim. tromboottisiin komplikaatioihin on
15 vuoden seuranta-aikana 48 %, kun taas ET:ssä
vastaava luku oli vain 17 % (#1735). Ryhmien välinen ero alkaa näkyä jo prefibroottisessa vaiheessa. Prefibroottisesta muodon leukemisoitumisriski
on 15 vuoden aikana 12 %, kun taas vastaava riski
ET:ssä on alle kahden prosentin luokkaa.
Interferoni-α (IFN) on käytetty erityisesti PV:ssä
ja ET:ssä. Lyhytvaikutteinen IFN on huonosti siedetty ja n. 40–50 % potilaista joutuu sen lopettamaan sivuvaikutusten vuoksi. Pegyloitu, kerran
viikossa pistettävä, ei ole peruskorvattu ja sen
vuoksi sitä ei voi näillä potilailla käyttää. Sillä saattaa kuitenkin olla asema aikaisen vaiheen MF:n
hoidossa, jolloin retikuliinisäikeiden määrä on vielä vähäinen. Potilaat todennäköisesti sietäisivät
pegyloidun IFN:n pienellä annoksella, ja pidempiaikaisesti, ja tällä hoidolla voisi olla vaikutusta itse perustautiprosessiin.
JAK
Janus-kinaasi (JAK) on signaalin välittäjä ja aktivaattori STAT-signaaliverkossa. Noin puolella MF:a
sairastavista on pistemutaatio JAK2 V617F. Sen
merkitys sairauden ennusteeseen on vielä auki.
34 ASH 2012
Suuressa 345 potilaan aineistossa, jonka pohjalta
luotiin IPSS-luokitus MF:iin JAK2-positiivisuudella
tai -negatiivisuudella ei ollut assosiaatiota potilaiden prognoosiin tai elinaikaan. JAK:n ATPmolekyyliä sitova tasku on kohde, jota vastaan
pyritään kehittämään MPN:ssa lääkkeitä.
JAK-estäjät
Kliinisissä tutkimuksissa on viitisentoista JAKinhibiittoria mm. SAR302503 (faasi III päättynyt),
CYT387 ja SB1518 (pakritinibi), jonka on raportoitu
suurentavan hemoglobiinitasoa. Ensimmäisenä tämän ryhmän lääkkeistä on kliiniseen käyttöön tullut
ruksolitinibi (JAK1- ja JAK2-inhibiittori) primaarin ja
sekundaarin MF:n hoitoon. Seuraava tullee vuoden 2013 aikana. FDA hyväksyi USA:ssa ruksolitinibin IPSS-luokituksen keskiriskin tai korkean riskin MF-potilaiden hoitoon syksyllä 2011 COMFORT
I- ja II -tulosten perusteella. Ruksolitinibi pienensi
pernaa vähintään 35 % n. 28–42 %:lla hoidetuista
potilaista 24–48 ensimmäisen hoitoviikon aikana
ja vähensi potilaiden yleisoireita parantaen potilaiden elämänlaatua. Itse taudin perusprosessiin sillä
ei nykytietämyksen mukaan ole vaikutusta. Vaste
JAK-positiivisilla ja -negatiivisilla oli samanlainen.
Edellä mainituissa tutkimuksissa sisäänottokriteereissä oli vaatimuksena yli sadan trombosyyttitaso.
Trombosytopenia ja anemia ovat lääkkeen tavallisimpia sivuvaikutuksia ja tutkimukset matalammilla lähtötrombosyyttitasoilla ovat käynnissä (#176).
Matalan trombosyyttitason potilailla hoito voidaan
aloittaa pienellä annoksella (esim. 5 mg x 2) ja annosta titrataan ylöspäin. Lääke on ollut näin annosteltuna varsin hyvin siedetty ja vuotokomplikaatioita
on hyvin vähän. Varsinainen hoidon tavoite eli yli
35 %:n pernan koon pienentyminen ja selvä elämän laadun parantuminen saavutettiin kohtuullisella määrällä potilaita (33 % ja 59 %). Ruksolitinibilla
on pisimmillään hoidettu potilaita n. kahden vuoden ajan ja lääkettä syöneillä näyttää menevän paremmin kuin parasta muuta hoitoa (best available
therapy) saaneilla (#801). Selkeän elinaika edun
näyttö vaatinee vielä jatkoseurantaa ja lisätutkimuksia. Kustannusanalyysissä (#4255) ruksolitinibihoitoryhmää verrattiin parhaaseen tarjolla olevaan hoitoon ja se oli selkeästi kalliimpi, kuten voi olettaakin.
Ruksolitinibia on tutkittu yhdistettynä mm. everolimuusiin (mTOR-estäjä) (#708) hiirimalleissa ja
lääkkeillä on todettu suotuisaa yhteisvaikutusta
pernan koon pienenemisessä.
CYT387 on sekä JAK1- että JAK2-inhibiittori.
Faasi I/II tutkimuksessa sen on osoitettu vaikuttavan edullisesti pernan kokoon ja vähentävän
punasolusiirtojen tarvetta. 166 potilasta hoidettiin
9 kuukauden ajan ja sen jälkeen alkoi potilaiden
jatkoseuranta (#178). Jatkoseurantaan etenivät ne
potilaat, joilla oli vähintään hoidon aikainen stabiilitilanne. Mediaaniseuranta-aika on nyt 16 kk. Kun
otetaan 60 pisimpään hoidettua potilasta, niin näistä oli punasoluriippuvaisia ennen hoidon aloitusta
33 ja 23 (70 %) saavutti vähintään 12 viikon punasolusiirtovapaan ajan. Noin 50 %:lla perna pieneni ja hemoglobiinitaso nousi. Tavallisimmat vaikeat
(asteen 3–4) sivuvaikutukset olivat trombosyyttien
lasku ja veren lipaasitason nousu. Sivuvaikutusten
vuoksi 5 % potilaista joutui keskeyttämään hoidon.
Pomalidomidi
Pomalidomidi kuuluu immunomodulatorisiin lääkkeisiin (IMIDS). Shastrin ryhmän aiemmassa tutkimuksessa todettiin edullinen vaikutus hemoglobiinitasoon 36 %:lla MF-potilaista. Nyt ryhmä on tehnyt
faasi II tutkimuksen, jossa pomalidomidi annoksella 0,5 mg/pv yhdistettiin prednisoniin (#1728).
Näillä ei yhdessä todettu juurikaan parempaa tehoa kuin pomalidomidilla yksinään. Yhdelläkään
potilaalla hemoglobiini ei suurentunut 20 g/l yksikön verran vähintään kahdeksan viikon ajaksi.
Lumekontrolloitu faasi III tutkimus on menossa.
Saksalaisessa työssä (#2840) vasteprosentti oli
täysin sama eli 37 %.
Epigeneettisesti vaikuttavista lääkkeistä histonideasetylaasi-inhibiittorit (HDACi) ovat mielenkiintoinen ryhmä, joilla alustavien tutkimusten mukaan
saattavat osoittautua tehokkaiksi myelofibroosin
hoidossa. John Mascarenhas piti aiheesta erinomaisen luennon myelofibroosia käsitelleessä
satelliittisymposiumissa. Tutkimuksissa ovat mm.
prakinostaatti, givinostaatti ja panobinostaatti.
Panobinostaatti pienentää pernaa ja osalla potilaista se on nostanut hemoglobiinitasoa. Sillä on
ollut myös yksittäisillä potilailla luuytimen fibroosia
vähentävä vaikutus. Tulokset ovat alustavia ja tutkitut potilasmäärät pieniä. Faasi I/II tutkimus, jossa panobinostaatti ja ruksolitinibiin on yhdistetty
(PRIME-tutkimus), on menossa. Tutkimus on vasta
alkanut, joten tuloksia saadaan odotella.
ASH 2012 35
Allogeeninen kantasolujensiirto
Allogeeninen kantasolujensiirto on ainoa parantava
hoitomuoto, mutta vaikeutena on oikea potilasvalinta. Oikein valittujen siirtopotilaiden OS on n. 40 %
luokkaa. DIPSS-luokittelun (Blood 2010:115:1703)
keskiriski-2 ja korkean riskin potilaiden jäljellä olevat elinajat ovat 35 ja 16 kuukautta. Näissä riskiryhmissä olevien potilaiden kohdalla on muistettava arvioida kantasolujensiirron mahdollisuus ja
nämä potilaat on lähetettävä riittävän ajoissa siirtokeskuksen arvioon. ASXL1 (additional sex combslike 1 gene)-mutaation todettiin ennustavan taudin
leukemisoitumista ja siten huonompaa ennustetta
(#431). Mutaatio todettiin n. 20 %:lla MF-potilaista.
Nykykäsitys välttää pernan poistoa ennen siirtoa.
JAK2-inhibiittorit ovat teoreettisesti hyviä ennen
siirtoa, koska niillä voidaan pernaa lääkkeellisesti
pienentää. Tutkimukset siirtopotilailla puuttuvat.
Siirron esihoito on yleensä kevennetty (reduced
intensity conditioning, RIC). Siirteen tarttuminen ja
”
36 ASH 2012
kiinni pysyminen on usein ongelmallista ja myös
relapsit ovat tavallisia. Graft-versus-MF-efekti on
olemassa ja luovuttajan lymfosyytti-infuusiot (DLI)
voivat olla tehokkaita.
Mayo-klinikan aineistossa (#2850) tarkasteltiin
vuosien 1992–2012 aikana siirrettyjä 48 potilasta.
DIPSS-asteikolla arvioituna keskikorkea-2-potilaita oli 9 ja korkean riskin potilaita 35. Esihoito oli
13 potilaalla täysmittainen ja 35 RIC. Siirre oli yhtä lukuun ottamatta kerätty verestä. Päivänä +100
siirron jälkeen oli potilaista elossa 92 % ja kahden
vuoden kohdalla 62 %.
Nicolaus Kröger ryhmineen (#1740) oli selvittänyt
ASXL1:ssä olevien mutaatioiden merkitystä
siirtotuloksiin. Ryhmä tutki mutaation 103 MF
RIC -siirtopotilaalta. Mutaatio löytyi 26 % potilaista.
Mutaatiolla ei ollut vaikutusta potilaiden ennusteeseen siirron aikana ja jälkeen. Viiden vuoden kokonaiselossaoloaika oli molemmissa ryhmissä 56 %.
Allogeeninen kantasolujensiirto
on ainoa parantava hoitomuoto,
mutta vaikeutena on oikea potilasvalinta.
Italialainen Andrea Bacigalupo ryhmineen (#1725)
jakoi MF-siirtopotilaat matalan ja korkean riskin ryhmään pernan koon, siirtotarpeen ja luovuttajan tyypin perusteella (riskiluokitus: BMT 2010; 45:458).
Potilaita oli 70. Koko ryhmästä oli elossa 10 vuoden
kohdalla 41 %. Kun potilaat jaettiin matalan ja korkean riskin ryhmiin, ryhmien välillä oli merkitsevä
ero elinajanpituudessa siirron jälkeen (p = 0,0001).
Matalan riskin ryhmässä 66 % ja korkean riskin ryhmässä 20 % oli elossa 10 vuoden kohdalla siirron
jälkeen.
Edellä olevat työt kuvastavat hyvin sitä, että oikein valitut MF-potilaat hyötyvät siirrosta, mutta että
myös eri syistä johtuva mortaliteetti on suuri.
Yhteenveto
Myelofibroosi on vaikea ja haastava sairaus. Lääkerintamalta odotetaan paljon
ja elämänlaadun ylläpitoa ei pidä vähätellä erityisesti, kun potilaan jäljellä
olevaa elinaikaa on rajoitetusti. Nuoret MF-potilaat pitää muistaa arvioida siirtohoitoja ajatellen. Lähivuosina
ovat mielenkiintoiset ajat ajatellen uusia
lääkkeitä ja uusia hoitomahdollisuuksia.
Kaiken perusta on kuitenkin aktiivinen
ja laaja-alainen perustutkimus.
ASH 2012 37
MARIA RÄMET
TAYS, Hematologian klinikka
ALL – IÄKKÄIDEN POTILAIDEN HOIDON SUUNTAVIIVAT
Jäännöstauti tärkeä ennustetekijä
myös iäkkäillä potilailla
Iäkkäämpien akuuttia lymfaattista leukemiaa (ALL)
sairastavien potilaiden hoidossa on aiemmin käytetty nuorempien aikuisten hoito-ohjelmia vähentämällä sopivasti lääkeannoksia. Pediatris-vaikutteisten
ohjelmien tulo nuorten aikuisten ALL:n hoitoon on
kuitenkin vauhdittanut pyrkimyksiä iäkkäiden omien
hoito-ohjelmien kehittämiseen. Keskustelevassa
pienryhmäsessiossa ”Akuutti lymfosyyttileukemia
iäkkäällä potilaalla” tulikin ilmi laaja kansainvälinen
tarve tämän potilasryhmän hoito-ohjelmien uudistamiseen ja hoitotulosten seuraamiseen esimerkiksi
rekisteripohjaisesti. Yhteinen ongelma tuntui olevan
iäkkäille soveltuvien protokollien puute ja hoitotulosten seurannan mielekkyys potilaiden lukumäärän
jäädessä useimmissa maissa varsin pieneksi kansallisellakin tasolla. Keskustelussa nousi esille jäännöstaudin seurannan merkitys myös iäkkäämmillä
potilailla – jäännöstauti näyttäisi ennustavan relapsia myös tässä ikäryhmässä (#1493). Session vetäjä Nicola Gökbuget kannustikin miettimään esimerkiksi blinatumomabitutkimuksiin osallistumisen
mahdollisuutta jäännöstautipositiiviseksi jäävien iäkkäidenkin potilaiden kohdalla.
Ylläpitohoidolla ennustetta
USA:ssa iäkkäiden ALL:aa on hoidettu viime vuosina nuoremmillekin aikuisille käytetyllä hyperCVAD-
ohjelmalla (hyperfraktioitu syklofosfamidi, vinkristiini, doksorubisiini ja deksametasoni vaihdellen
HD metotreksaatin ja sytarabiinin kanssa). Hoitoohjelma on kuitenkin osoittautunut huonosti siedetyksi yli 60-vuotiailla. ALL:n kliinistä hoitoa käsittelevässä posterisessiossa Daniel J Lansburg esitteli
Philadelphiassa sekä Ann Arborissa v. 2003–2011
hoidettujen 37:n yli 60-vuotiaan potilaan hoitotuloksia (#2600). Tutkimuksessa oli mukana myös
Philadelphia-positiivista ALL:aa sairastavia potilaita, joista lähes kaikki saivat kemoterapian lisäksi
tyrosiinikinaasi-inhibiittoria. Kemoterapiana oli käytetty joko hyperCVAD-ohjelmaa taI DVP-ohjelmaa
(daunorubisiini, vinkristiini ja prednisoni). HyperCVAD-ohjelmalla hoidetuilla potilailla relapsit olivat
todennäköisempiä ja suurin osa relapsoitui hoidon päättymisen jälkeen. Tautivapaa aika ja kokonaisselviytyvyys puolsivat DVP-protokollan käyttöä.
Kokonaisselviytyvyys 2 vuoden kohdalla oli DVPprotokollalla hoidetuilla 54 % ja hyperCVAD-protokollalla 25 % (p = 0‚15). Tautivapaiden potilaiden
osuus oli 2 vuoden kohdalla DVP-hoidetuilla 54 %
ja hyperCVAD-ryhmässä vain 17 % (p = 0,028) ja
tautivapaa aika vastaavasti 44,5 kk sekä 13,8 kk
(p = 0,06). Iäkkäiden hoitotulokset USA:ssa eivät olekaan siis hyperCVAD-hoito-ohjelmalla välttämättä edes kohentuneet jo vanhempaan DVP-
ASH 2012 39
”
Tyrosiinikinaasi-inhibiittoreiden tarjotessa mahdollisuuden
BCR-ABL1-positiivisten lymfoblastien hävittämiseen autologisesta siirteestä, tulokset Ph-positiivisten potilaiden
autologisista siirroista ovatkin olleet parempia kuin Phnegatiivisten potilaiden.
protokollaan verrattuna. Yli 60-vuotiailla paras pitkää
tapahtumavapaata aikaa ja korkeaa kokonaisselviytyvyyttä ennustava tekijä näyttikin olevan se, saiko potilas ylläpitohoitoa. Ylläpitohoito toteutui huonommin hyperCVAD-ohjelmalla hoidetuilla potilailla.
Tärkeimmät syyt ylläpitohoidon epäonnistumiselle
olivat infektiot sekä sytopeniat. Relapsi oli merkittävin kuolinsyy tässäkin iäkkäiden ALL-potilaiden
tutkimuksessa.
Parempia tuloksia relapsoituneen
ja refraktaarin ALL:n hoitoon
Kokouksessa julkaistut tulokset blinatumomabin
(T-soluja stimuloiva vasta-aine, esimerkki uudentyyppisistä Bi-specific T-cell engager – BiTE®vasta-aineista) vaikutuksesta relapsoituneessa
tai refraktaarissa ALL:ssa herättelevät toivoa näiden
potilasryhmien ennusteen paranemisesta. Suulliseen esitykseen oli päässyt saksalainen 36 potilaan aineisto, jossa oli tavanomaiselle hoidolle
vastaamattomia tai relapsoituneita precursor-B-ALLpotilaita (#614). Potilaiden ikäjakauma oli 18–77 v.
Blinatumomabi annosteltiin jatkuvana i.v. infuusiona
40 ASH 2012
28 vrk ajan, jota seurasi 14 vrk hoitovapaa aika.
Blinatumomabille vasteen saavilla potilailla oli mahdollisuus saada 3 lisäsykliä blinatumomabia tai
edetä allogeeniseen kantasolujensiirtoon. Kolme
erilaista annosteluprotokollaa tutkittiin optimaalisen
vaste- ja toksisuusprofiilin löytymiseksi. Potilaiden
keskimääräinen ikä oli 38 vuotta, mutta mukana oli
iäkkäämpiäkin potilaita (jakauma 18–77 v.). Potilaista
26 (72 %) saavutti CR:n/CRh:n ja 24:lla potilaalla
näistä 26:sta (92 %) MRD pieneni tasolle < 10 –4 kahden ensimmäisen syklin jälkeen. Kolmentoista potilaan kohdalla oli mahdollisuus edetä allogeeniseen
kantasolujensiirtoon blinatumomabi-hoidon jälkeen.
Kantasolujensiirtoon edenneistä potilaista relapsi todettiin yhdellä potilaalla, kun taas niistä potilaista,
joilla siirtomahdollisuutta ei ollut, 8/13:lla todettiin relapsi seuranta-ajan puitteissa. Keskimääräinen kokonaiseloaika koko potilasaineistossa oli 9 kk (keskimääräinen seuranta-aika 10,7 kk). Elossa 22 kk:n
kohdalla oli 20 % potilaista.
Vaikka iäkkäämpiäkin potilaita on hoidettu blinatumomabin avulla siirtokelpoiseksi, niin tässä ikäryhmässä nimenomaan neurologiset sivuvaikutukset
sekä annostelutapa voivat muodostua ongelmalliseksi. Blinatumomabi-hoitoon liittyvä toinen merkittävä sivuvaikutus on sytokiinioireyhtymä (CRS),
jota kuitenkin voidaan tehokkaasti hoitaa kortikosteroideilla. Riittävä kortikosteroidiannostelu ennen
blinatumomabia erityisesti suurimassaisessa taudissa on tehokas tapa estää CRS:n kehittymistä. Sekä
neurologiset sivuvaikutukset että CRS ovat palautuvia muutoksia.
Iäkkäiden potilaiden Philadelphiapositiivisen ALL:n hoidosta
Kokouksen parasta antia ALL:n osalta oli varmastikin
koulutuksellinen sessio, jonka otsikkona oli ”Uusia
näkökulmia ALL:n geneettiseen patogeneesiin sekä uusia ALL:n hoitostrategioita”. Luennoitsijoina oli
alan huippunimiä: Hillard Lazarus, Deborah Thomas
sekä Charles Mullighan. Iäkkäiden potilaiden ALL:n
hoitoon tässä sessiossa keskittyi MD Anderson
Cancer Centerissä työskentelevä Deborah Thomas,
joka puhui erityisesti Philadephia-positiivisen ALL:n
hoidosta. Thomas kannusti miettimään autologisen
kantasolujensiirron mahdollisuutta niillä Ph+ALLpotilailla, joilla mahdollisuutta allogeeniseen siirtoon ei ole. Tyrosiinikinaasi-inhibiittoreiden tarjotessa mahdollisuuden BCR-ABL1-positiivisten
lymfoblastien hävittämiseen autologisesta siirteestä,
tulokset Ph-positiivisten potilaiden autologisista siirroista ovatkin olleet parempia kuin Ph-negatiivisten
potilaiden.
Thomas viittasi myös toisaalla kokouksessa julkaistun autologisen ja allogeenisen siirron tuloksia vertailevan CALGB10001-tutkimuksen tuloksiin
(#816). Tutkimuksessa oli mukana 58 alle 60-vuotiasta potilasta, jotka saivat 3–4 imatinibihoitojaksoa
sekä lisäksi sekventiaalista kemoterapiaa ja tämän
jälkeen tehtiin allogeeninen kantasolujensiirto sisarusluovuttajalta (15 potilasta) tai autologinen kantasolujensiirto (19 potilasta). Muille potilaille tehtiin joko
rekisteriluovuttajasiirto tutkimuksen ulkopuolella tai
he saivat vaihtoehtoista kemoterapiaa. Tässä tutkimuksessa sekä autologisen että allogeenisen siirron jälkeen kokonaiseloonjäämisluku 5,1 vuoden
kohdalla oli 47 % molemmissa ryhmissä. Tautivapaa
aika sekä kokonaiseloonjäämisluvun mediaani olivat myös samat sekä autologisen että allogeenisen
siirron saaneilla potilailla. Potilaat, jotka saavuttivat
vähintäänkin MMR-tasoisen vasteen tutkittuna päivänä +120 autologisen siirron jälkeen, saavuttivat
pidemmän tautivapaan elossaoloajan ja kokonaisselviytymisajan kuin ne potilaat, joilla jäännöstauti
päivänä +120 oli suurempi kuin MMR. Autologisen
siirteen positiivisuus leukemiasolujen suhteen testattiin RT-PCR:llä ja mielenkiintoisesti siirteen RTPCR-statuksella ei ollut vaikutusta autologisen siirron saaneiden potilaiden kokonaiseloonjäämiseen
tai tautivapaaseen aikaan.
Yli 50-vuotiaiden potilaiden hoitoon lisätietoa
tästä tutkimusasetelmasta on tulossa lähivuosina,
kun menossa olevan CALGB10701-tutkimuksen
tulokset ovat käytettävissä. CALGB10701:ssä
tyrosiinikinaasi-inhibiittorina on dasatinibi. Alustavat
tulokset kuitenkin puoltavat intensiivihoidon käyttöä
siirtokuntoisilla iäkkäämmilläkin potilailla (#2608).
Kokouksessa julkaistun EWALL-Ph-01-tutkimuksen tavoitteena oli arvioida dasatinibiä yhdistettynä matala-annoksiseen sytostaattihoitoon iäkkämmillä Ph+ ALL-potilailla (#666). Tutkimuksessa
oli mukana 71 potilasta, joiden keski-ikä oli 69,2 v.
Induktion jälkeen 67 potilasta (94 %) oli CR:ssä ja 22 %
jopa jäännöstautinegatiivisia. Induktiohoitokuolemia
oli kolme. Kolmen vuoden kohdalla tautivapaana
ASH 2012 41
potilaista oli 42,7 % ja kokonaisselviytymisosuus
vastaavasti 44,7 %. T315I-mutaatio oli yliedustettuna
relapsoituneiden ryhmässä (63 %) ja myös muiden
sytogeneettisten muutosten esiintyminen huononsi
ennustetta. Jäännöstaudin muuttuminen negatiiviseksi konsolidaatiohoitojen aikana ennakoi parempaa ennustetta myös tässä tutkimuksessa.
Italialaisten posteri (#2601) raportoi sekventiaalisen nilotinibi- ja imatinibihoidon tuloksista yli 60-vuotiailla, jotka eivät soveltuneet intensiivisempään solusalpaajahoitoon ja kantasolusiirtoon. Päivittäinen
imatinibi-annos oli tässä tutkimuksessa 600 mg ja
nilotinibi 800 mg, molemmat kahteen annokseen
jaettuna. Lääkettä vaihdettiin aina kuuden viikon
välein. Tautivapaana olevien potilaiden osuus (DFS)
24 viikon kohdalla oli tärkein arvioitava päätetapahtuma. Tutkimukseen valikoitui yhteensä 39 potilasta, joiden mediaani-ikä oli 66 vuotta. Potilaista 8/39
oli alle 60-vuotiaita, mutta kantasolujensiirtoon soveltumattomia. Kuuden hoitoviikon jälkeen 36 po-
”
42 ASH 2012
tilaan tulokset olivat analysoitavissa ja täydellisen
hematologisen vasteen oli saavuttanut 34 potilasta ja osittaisen hematologisen vasteen 2 potilasta.
Kokonaisselviytyvyys 2 vuoden kohdalla oli 64 %.
23 potilasta oli jo ohittanut 24 viikon rajan ja heistä
87 % oli täydellisessä hematologisessa vasteessa.
Mutaatioanalyysi suoritettiin yhdelle refraktaarille ja
13:lle relapsoituneelle potilaalle. Yleisimmät löytyneet mutaatiot olivat T315I sekä Y253H. Esittäjien
yhteenvetona oli, että tämän sekventialisen hoidon
tulokset eivät poikkea imatibilla tai dasatinibilla monoterapiana saavutetuista. (Blood 2007;109:3676–8,
Blood 2011;118:6521–8).
Kokonaisselviytyvyys 2 vuoden kohdalla
oli 64 %. 23 potilasta oli jo ohittanut 24 viikon
rajan ja heistä 87 % oli täydellisessä hematologisessa vasteessa
Pohdittavaksi
ALL:n geneettiset muutokset lapsuudesta vanhuuteen muodostavat hitaasti vaihtuvan liukuman (A. Moorman, Meet the Scientist ASH 2012). Länsimaisessa väestössä tietyt muutokset
ovat yleisempiä tietyissä ikäryhmissä, poikkeuksena mainittakoon translokaatio 1;19, joka ilmenee tasaisesti kaikissa ikäryhmissä. Yksilöllistä ALL:n hoitoa suunniteltaessa on huomioitava potilaan ominaisuudet ja muut sairaudet, ja ryhmittely eri ikäisiin ja geneettisesti yhtenäisiin ryhmiin on lähes mahdotonta.
ASH 2012 43
HANNA OLLIKAINEN
Satakunnan keskussairaala
KLL – KINAASIESTÄJISTÄ TULEVAISUUDEN LÄÄKE?
Kroonisen lymfaattisen leukemian hoitoon on kaivattu uusia mahdollisuuksia erityisesti
huonoennusteisten potilaiden kohdalla. B-solureseptorin (BCR) signaloinnin esto tyrosiinikinaasiestäjillä herättää toiveita näiden potilaiden paremmasta auttamisesta tulevaisuudessa.
Kinaasiestäjät
KLL-solujen elossapysyminen ja kasvu riippuu
oleellisesti kudosten mikroympäristöstä, joka säätelee KLL-soluja mm. B-solureseptorin (BCR) ja NFKB-reitin välityksellä. Tämänkertaisessa ASH:ssa
nousi erityisesti esiin BCR-välitteinen signalointi, johon kohdistuvilla oraalisesti annosteltavilla
BTK-tyrosiinikinaasi-inhibiittoreilla fostamatinibilla
ja ibrutinibilla sekä PI3K-inhibiittorilla idelalisibilla
on saatu vakuuttavia tuloksia relapsoituneessa ja
refrak taarissa KLL:ssä (kuva 1). Imusolmukkeiden
ja kookkaan pernan pienentymistä on nähty jo
muutaman viikon kuluessa lääkityksen aloittamisesta. Kinaasi-inhibiittorilääkitykseen on liittynyt
usein merkittävä, nopea veren lymfosyyttiarvon
suurentuminen, joka todennäköisesti johtuu siitä,
että KLL-solut siirtyvät vereen, kun kudosten
kyky pidättää KLL-soluja (adheesio) estetään.
Lymfosytoosi on ollut oireetonta, mutta häirinnyt
perinteistä vastearviota. Mielenkiintoista on, että
markkinoilla oleva KML:n hoidossa käytettävä
dasatinibi estää BCR-reseptoritien LYN- ja BTKtekijöitä. Vasteet dastinibille eivät kuitenkaan aiemmin ole olleet yhtä lupaavia kuin edellä mainituilla
kolmella kinaasi-inhibittorilla.
Ibrutinibi (PCI-32765) on Brutonin tyrosiinikinaasi
(BTK) -estäjä, jota annostellaan oraalisesti kerran
päivässä. BTK on yksi tekijä BCR:n kautta välittyvässä signaaliketjussa. B-solut ja muut hemato-
poieettiset solut, paitsi T-solut, ilmentävät BTK:ta ja
sen inhibiitio estää adheesiota ja migraatiota sekä
saa aikaan apoptoosin KLL-soluissa.
John Byrd Columbuksesta esitteli työn (#189),
jossa ibrutinibia annettiin ainoana päivittäin annosteltavana hoitona 116 KLL-potilaalle, joista
osa oli aiemmin hoitamattomia, mutta suurin
osa oli saanut edeltävästi yli kolmea hoitolinjaa.
Ikämediaani oli aiemmin hoitamattomien ryhmässä 74 vuotta (n=31) ja relapsoitunutta tai refraktaaria (r/r) sairastavien ryhmässä 66 vuotta (n = 85).
Keskimääräinen hoitoaika oli 20,3 kk aiemmin
hoitamattomilla ja muilla 15,7 kk ja seuranta-aika
14,7– 22,1 kk. Aiemmin hoitamattomista vähintään
osittaisen hoitovasteen saavutti 56 % ja r/r-ryhmästä 68 %. Aiemmin hoitamattomilla potilailla 26 kk:n
kohdalla tautivapaaksi elinajaksi oli arvioitu 96 %
ja r/r-potilailla 75 %, ja jälkimmäisessä ryhmässä
tarkemmin eriteltynä 11q– -potilailla (n=39) 73 %
ja 17p– -potilailla (n=35) 57 %. Arvioitu elossaolo
26 kk:n kohdalla oli 96 % aiemmin hoitamattomilla
ja 83 % r/r-potilailla ja tämän ryhmän 11q– -potilailla 85 % ja 17p– -potilailla 70 %. Lymfosytoosia
esiintyi r/r-ryhmässä 77–83 %:lla ja se normaalistui lähes puolella potilaista 6 kk:ssa ja suurimmalla osalla 18 kk:ssa. Mutaatiostatus vaikutti tähän, sillä niillä potilailla, joilla oli mutatoitunut IgVH,
lymfosytoosi korjaantui hitaammin ja huonommin.
ASH 2012 45
Anemian ja trombosytopenian korjaantumista nähtiin noin 80 %:lla alkuun sytopenisista potilaista.
Sivuvaikutukset olivat pääsääntöisesti astetta 1–2,
kuten ripulia, pahoinvointia, ylähengitystieinfektioita ja väsymystä. Vakavista haittavaikutuksista tavallisin oli pneumonia.
Yksin annettuna ibrutinibi saa siis aikaan KLL:ssä
hyviä vasteita sekä parantaa ennustetta erityisesti
suuren riskin potilailla. Tämä herättääkin kysymyksen, miten kombinaatiohoidot voisivat edelleen tehostaa tuloksia. Tulokset näyttävätkin paranevan,
kun ibrutinibiin kombinoidaan rituksimabi.
Houstonilaisen Jan Burgerin esittelemässä tutkimuksessa (#187) ibrutinibia annettiin yhdessä rituksimabin kanssa 40:lle suuren riskin KLL-potilaalle
(17p– tai 11q– tai alle vuoden remissio ensilinjan
hoidon jälkeen). Ibrutinibia annettiin vuoden ajan
päivittäin ja rituksimabia neljä kertaa viikon välein
ja sitten kerran kuukaudessa yhteensä 6 kk:n ajan.
Osittaisen hoitovasteen (PR) saavutti 80 % ja täydellisen hoitovasteen (CR) 3 % potilaista 3–6 kk:n
kuluttua. Keskimääräinen aika seuraavaan hoitoon oli 4,8 kk (sama myös 17p– -ryhmässä, johon kuului puolet potilaista). Sivuvaikutukset, kuten
ripuli ja väsymys, olivat vähäisiä ja kestivät yleensä vain muutaman viikon ajan. Luuydintoksisuutta
ei havaittu. Suurimmalle osalle ilmaantui lymfosytoosia, mutta se alkoi korjaantua ensimmäisen
viikon jälkeen ja suurimmalla osalla se oli normaali
24. vk mennessä. Aneemisilla potilailla hemoglobiiniarvot korjaantuivat useimmilla 24. vk mennessä. Suurimmalla osalla imusolmukkeet pienenivät
≥ 50 % ja myös perna pieneni mitattuna TT-kuvasta
3–6 kk:n kohdalla.
Nämä ibrutinibitutkimukset herättivät runsasta
kiinnostusta, eivätkä kaikki halukkaat mahtuneet-
46 ASH 2012
kaan oraalisessioon, jossa näitä tuloksia esiteltiin.
Avoimeksi jäivät vielä kysymykset mm. remission
kestosta ja pitkäaikaisista sivuvaikutuksista. Niistä
saadaan toivottavasti lisätietoa, kunhan faasi 3
tutkimukset aikanaan valmistuvat. Mullistuksia
on odotettavissa KLL:n hoitoon, jos tyrosiinikinaasi-inhibiittorit lunastavat nyt niihin kohdistuvat
odotukset!
Lenalidomidi
Immunomodulatorisella lenalidomidilla on aiemmissa tutkimuksissa saatu vasteita KLL:ssä. Sen
on osoitettu vähentävän solujen elossapysymiselle
oleellisia sytokiineja ja muuntavan immuunivastetta
aktivoimalla T- ja NK-soluja, mikä johtaa kasvainsolujen apoptoosiin. Nyt sen vaikutusmekanismeista
esitettiin tarkempia tuloksia. Lenalidomidi lisää
KLL:ssä T-solujen kasvuun, aktivaatioon ja solurakenteeseen vaikuttavien geenien luentaa, mikä
korjaa T-solujen todettua toimintahäiriötä (#564).
Lenalidomidi myös muokkaa angiogeneesiin liittyviä tekijöitä ja estää KLL-solujen ja endoteelin välistä vuorovaikutusta (#1782).
Kanadalaisessa tutkimuksessa lenalidomidia
annettiin ainoana lääkkeenä 25:lle aiemmin hoitamattomalle KLL-potilalle (#718). Lenalidomidin
alkuannos oli 2,5 mg/vrk ja annosta nostettiin vähitellen ad 25 mg/vrk. Lääkettä annettiin 3 viikon
ajan 4 viikon sykleissä. Keskimääräinen seurantaaika oli 47 kk. 72 % potilaista vastasi hoitoon (3 CRvastetta). Vaste saavutettiin keskimäärin 7,7 kk:ssa,
mutta CR-vaste vasta 14,9 – 40,6 kk: ssa. Kes kimääräinen hoitoaika oli 31,1 kk ja puolet potilasta
jatkaa edelleen tutkimuksessa. Suurin syy keskeytykselle oli hematologinen toksisuus. Vaikeaa neutropeniaa (astetta 3–4) ilmaantui 76 %:lle, trombo-
sytopeniaa 28 %:lle ja anemiaa 20 %:lle kaikista
potilaista. Muut sivuvaikutukset olivat yleensä lieviä, tavallisimmin ”tumor flarea”, väsymystä, lihaskramppeja ja ihottumaa. ”Tumor flare” tarkoittaa
akuuttia inflammaatioreaktiota kasvainalueilla ja
sen ajatellaan johtuvan lenalidomidin immunomoduloivista vaikutuksista KLL:ssä. Siinä sairastuneet
imusolmukkeet, perna ja maksa suurentuvat äkillisesti ja kivuliaasti, yleensä viikon kuluessa hoidon alusta. Siihen liittyy lievä kuume ja iholla saattaa näkyä punoitusta sekä yleistynyttä ihottumaa.
Ilmiöllä saattaa olla positiivista korrelaatiota kliiniseen vasteeseen (Chanan-Khan A, ym. Cancer
2011,117:2127 – 2135). Nyt esitetyssä tutkimuksessa ”tumor flarea” esiintyi tavallisimmin ensimmäisessä syklissä, mutta osalla myös myöhemmin, jopa yli kahden vuoden hoidon jälkeen. Infektiot olivat
lieviä ja neljälle potilaalle kehittyi seurannan aikana
muu maligniteetti (1 ihon levyepiteelikarsinooma,
1 keuhkojen pienisoluinen karsinooma ja 2 transformoitui suurisoluiseksi lymfoomaksi).
Entäpä sitten lenalidomidin yhdistäminen muihin
hoitoihin? Ian Flinn Nashvillesta esitteli tutkimuksen, jossa lenalidomidi yhdistettiin syklofosfamidin
tilalle muuten tavanomaisesti annosteltuun 6 fludarabiini-(syklofosfamidi-)rituksimabisykliin (FCR)
51 aiemmin hoitamattomalla KLL-potilaalla (#715).
Lenalidomidia annettiin 2,5–5 mg/vrk 4 viikon pituisen syklin päivinä 8–28. Seuranta-ajan mediaani
oli 21 kk. Vasteet jäivät vähäisemmiksi kuin FCRhoidolla, mutta toksisuuskin oli vastaavasti vähäisempää. Vähintään PR:n sai 52 % ja CR:n 11 %
potilaista. Korkean riskin (11q– ja/tai 17p–, n=6) potilaista yksi sai CR-vasteen. 24 kk:n kohdalla arvioitu progressiovapaa elossaoloaika oli 71 % ja kokonaiselossaoloaika 88 %. Korkean riskin ryhmässä
vastaavat luvut olivat 60 % ja 66 %. Lenalidomidin
annos ei korreloinut hoitovasteisiin. Tavallisin haittavaikutus oli neutropenia (lähes puolella potilaista).
Houstonilaisten työssä lenalidomidi yhdistettiin
ofatumumabiin (#720). Humanisoitua CD20-vastaainetta ofatumumabia annettiin salvage-hoitona
34:lle relapsoitunutta KLL:aa sairastavalle potilaalle viikon välein ensimmäisen 4 viikon syklin ajan,
sitten joka syklin ensimmäisenä päivänä syklien
2–6 ajan ja joka toisessa syklissä syklien 7–24
ajan. Lenalidomidia annettiin 10 mg/vrk jatkuvasti
Plenaarisessiossa esitettiin
työ, joka koski KLL:n sub klonaalisia mutaatiota (#5)
149 KLL-näytteestä tehtiin koko
eksomin sekvensointi ja SNP (single
nucleotide polymorphism) -tutkimus.
18 potilaasta oli tuloksia kahdelta
eri ajalta. Mutaatioista valtaosa oli
subklonaalisia ja niiden esiintyminen
korreloi aikaisempiin antileukeemisiin
hoitoihin. Taudin klonaalinen evoluutio
näyttää edelleen vahvistavan subklooneja ja näin nopeuttaa aikaa seuraavaan relapsiin. Uuden subkloonin ilmaantuminen osoittautui itsenäiseksi
riskitekijäksi, eikä ollut riippuvainen
immunoglobuliinigeenin raskaan ketjun mutaatiostatuksesta, sytogenetiikasta tai aiemmista hoidoista.
ASH 2012 47
Antigeeni
Igα & igb
BCR
P
LYN
SYK
P
BTK
PI3K
IBRUTINIBI
IDELASIBI
P
FOSTAMATINIBI
KUVA 1.
Antigeenin kiinnittyminen B-solureseptoriin saa aikaan LYN- ja SYK-välitteisen tyrosiinimotiivien fosforylaation.
Tämä johtaa edelleen proteiinikinaasien, kuten BTK:n ja lipidikinaasi PI3Kδ:n välittämään solujen elossa pysymistä, solujen kasvua ja jakautumista. Ks. yksityiskohtaisemmin Wiestner A. Blood 2012,120(24):4684–4691.
alkaen ensimmäisen syklin päivästä 9 jatkuen 24 kk.
Vastetta arvioitiin 3–6 kk:n kohdalla ja sen jälkeen
puolivuosittain. Potilaiden mediaani-ikä oli 64 vuotta ja kaikki olivat saaneet FCR-hoitoa aiemmin, 38 %
oli fludarabiinille resistenttejä ja 26 %:lla oli 17p–.
Mediaaniseuranta-aika oli 24 kk. Vähintään PR:n
sai 68 % ja CR:n 24 % potilaista. 55 % 17p– -potilaista (n=9) sai PR-vasteen. Myelosupressio oli tässäkin tutkimuksessa tavallisin haitta ja neutropeniaa esiintyi lähes puolella potilaista. Merkittävää
tuumorilyysiä tai ”tumor flarea” ei esiintynyt.
Nähtävästi yhdistelmähoitojen yhteydessä tämä
sivuvaikutus on vähäisempää kuin lenalidomidimonoterapiaa saavilla.
Lenalidomidi vaikuttaa lupaavalta ja sen paras
anti tulee todennäköisesti olemaan yhdistelmähoitojen osana. Pitkäaikaiset sivuvaikutukset ja vasteiden kesto myös tämän lääkkeen kohdalla jäävät nähtäviksi.
48 ASH 2012
Immunokemoterapia
ASH:ssa esitettiin uutta dataa myös kliinisessä käytössä olevista hoidoista. Kirsten Fischer Kölnistä
esitti saksalaisen German CLL Study Groupin CLL8-protokollan 6 vuoden seurantatulokset (#435).
Protokollassa annettiin 817:lle potilaalle 6 sykliä joko
FC- tai FCR-hoitoa. Tulokset pysyivät kutakuinkin
samanlaisina kuin aiemmin esitetyn 3 vuoden
seurannan jälkeen (Hallek M ym., Lancet 2010, 376:
1164–1174). 3 vuoden kohdalla jo osoitettiin sekä
progressiovapaan että kokonaiselinajan parantuvan FCR-hoidolla verrattuna FC-hoitoon. Nyt
6 vuoden kohdalla oli elossa ilman tautiprogressiota 27 % FC-ryhmästä ja 38 % FCR-ryhmästä.
Keskimääräistä elossaoloaikaa ei 6 vuoden kohdalla ollut saavutettu FCR-ryhmässä, mutta
FC-ryhmässä se oli 86 kk. Merkittävä ero PFS:ssä
nähtiin kaikissa Binet-luokissa ja C-luokassa se
oli FC-ryhmässä 33 kk ja FCR-ryhmässä 43 kk.
FCR-hoito lisäsi ensimmäisen vuoden aikana
hoidon jälkeen pitkittynyttä neutropeniaa, mutta
ei enää sen jälkeen. Pitkittynyt neutropenia ei ole
tähän mennessä lisännytMDS:n tai AML:n esiintyvyyttä. Infektioita ensimmäisen vuoden jälkeen esiintyi 8 %:lla FC-ryhmästä ja 16 %:lla FCRryhmästä. Sekundaarimaligniteettien ilmaantuvuudessa ei sen sijaan ollut tilastollisesti merkitsevää
eroa, FC-ryhmässä 12 % ja FCR-ryhmässä 10 %.
Vaikka CLL8-tutkimuksessa oli mukana myös
iäkkäitä potilaita, potilaiden mediaani-ikä oli vain
61 vuotta. Koska KLL-potilaiden mediaani-ikä kuitenkin on yli 70 vuotta, tarvitaan tutkimuksia myös
vanhemmassa väestössä ja nyt esitettiinkin kaksi tutkimusta FCR-hoidosta ≥ 65-vuotiailla, hyväkuntoisilla, aiemmin hoitamattomilla KLL-potilailla.
Ranskalaisten tutkimuksessa (#434) potilaat saivat
4 FCR-kuuria ja sitten heidät randomoitiin joko saamaan ylläpitohoitoa rituksimabilla tai pelkkään seurantaan. Nyt esitettiin induktio-osan 194 ensimmäisen potilaan tulokset. Annoksen vähentämiset ja
hoidon keskeyttämiset olivat vähäisiä. PR-vasteen
sai 74 % ja CR-vasteen 20 %. Neutropeniaa esiintyi noin puolella potilaista. Australialaisten tutkimuksessa (#436) vastaavanlainen 117:n potilaan
joukko sai 6 sykliä FCR:ää. 2 kuukauden hoidon
jälkeen PR-vasteita oli 58 % ja CR-vasteita 35 %.
Neutropeniaa esiintyi tasaisesti eri ikäluokissa ja
huomattavaa on, että tässä tutkimuksessa vain
43 % jatkoi hoidon loppuun asti.
Veronique Leblond Pariisista esitti väliaikatuloksia
faasi 3:n MaBLE-tutkimuksesta, johon otetiin 339
hyväkuntoista KLL-potilasta, jotka eivät soveltuneet
fludarabiinipohjaiseen hoitoon (#2744). Potilaiden
mediaani-ikä oli 74 v. Potilaat randomoitiin saamaan
6 sykliä rituksimabi-bendamustiiniyhdistelmää (n = 58,
bendamustiini 90 mg/m2 i.v. ensilinjassa tai 75 mg/ m2
i.v. toisessa linjassa päivinä 1–2) tai 6 sykliä rituksimabi-klorambusiiliyhdistelmää (n = 68, klorambusiilia
10 mg / m2 p.o. päivinä 1–7). Syklien väli oli 4 viikkoa.
Rituksimabi-klorambusiiliryhmässä klorambusiilia jatkettin edelleen joko 6 sykliä tai CR:ään saakka, jos
6 ensimmäisen syklin jälkeen ei ollut saavutettu kliinistä CR:ää. Kaikkiaan vasteita saavutettiin molemmissa
ryhmissä saman verran (81–88 %), mutta CR-vasteita
saatiin bendamustiiniryhmässä 24 %:lla ja klorambusiiliryhmässä 10 %:lla. Eroa nähtiin erityisesti aiemmin hoitamattomilla, vaikka tilastollinen merkitsevyys
jäi puuttumaan. Haittavaikutuksia oli molemmissa
ryhmissä saman verran, tavallisimmin neutropeniaa.
Tavallisin vakava haitta oli pneumonia. Tämän tutkimuksen alustavat tulokset näyttävät siltä, että rituksimabi-bendamustiinilla saadaan parempia vasteita
kuin rituksimabi-klorambusiililla.
Palo Ghia Milanosta, Italiasta käsitteli Education-sessiossaan
jäännöstaudin (MRD) merkitystä KLL:ssä.
MRD hoidon päättyessä on osoittautunut voimakkaaksi ennustetekijäksi, kun arvioidaan
kokonaiselinaikaa ja progressiovapaata elinaikaa. Se on itsenäinen tekijä, eikä riipu kliinisestä
vasteesta, hoitolinjasta tai linjojen määrästä tai biologisista markkereista. Tällä hetkellä
MRD-määrityksen käyttöä suositellaan vain kliinisissä tutkimuksissa. Nyt jäädään odottelemaan tuloksia tutkimuksista, joissa selvitetään MRD:n käyttöä kliinisten päätetapahtumien
markkerina ja myöskin MRD:n kinetiikkaa suhteessa hoitojen tehoon tai resistenssiin. MRD
ei ehkä ole jokaisen KLL-potilaan hoidon tavoite tulevaisuudessa, mutta todennäköisesti kuitenkin hyväkuntoisilla, immunokemoterapiaa saavilla potilailla.
ASH 2012 49
ESA JANTUNEN
Itä-Suomen yliopisto
ja KYS, Sisätautien klinikka
MYELOOMAN MUUTTUVA HOITO
Multippeli myelooma oli sangen näkyvästi esillä ASH:n kokouksessa. Aihepiiriä käsiteltiin
yhteensä noin 200 oraalisessa esityksessä tai posterissa. Lisäksi Educational Sessiossa
oli tasokas myeloomaosio.
Ennustetekijät
Viime vuosina myeloomapotilaiden ennusteellisena luokituksena on käytetty ISS-luokitusta, jossa
diagnoosivaiheen seerumin beta2-mikroglobuliinija albumiinipitoisuuden perusteella potilaat jaetaan
ennusteellisiin luokkiin 1–3. Luokituksessa ei kuitenkaan ole huomioitu lainkaan sytogeneettisiä ennustekijöitä, jotka ovat osoittautuneet viime vuosien
aikana tärkeiksi ja joiden merkitys tulevaisuudessa mitä ilmeisimmin vielä korostuu. Uudet lääkkeet
eivät ole poistaneet sytogeneetiikan ennustearvoa.
Esimerkiksi Ranskan myeloomaryhmän tutkimuksen (IFM2005-01) mukaan potilailla, joilla oli diagnoosivaiheessa ISS-luokka 3, suurentunut laktaattidehydrogenaasipitoisuus sekä sytogeneettisenä
poikkeavuutena joko t(4:14) tai del(17p) tai molemmat tunnisti erityisen huonon ennusteen potilasjoukon (#598). Noin 5 % IFM 2005-01 -tutkimuksen
potilaista kuului tähän joukkoon. Huolimatta autologisesta kantasolujensiirrosta näiden potilaiden mediaanielinaika oli vain 19 kk.
Koska myelooman biologiset ennustetekijät ovat
tärkeitä ja tulevat jatkossa entistä enemmän ohjaamaan hoitoratkaisuja, tulossa on uusi myelooman
ennusteluokittelu, jossa huomioidaan sytogenetiikan osuus unohtamatta perinteisiä ISS:n kriteereitä.
Tällä hetkellä tutkitaan aktiivisesti myös geenien
ilmentymäprofiilin käyttöä myelooma potilaiden
ennusteluokittelun tarkentamiseksi (Jackson G
& Kaiser M, Hematology 2012: 342–349).
Onko autologisten kantasolusiirtojen aika ohi?
Autologisten kantasolujensiirtojen asema on viime
vuosina noussut vilkkaan keskustelun aiheeksi
myelooman hoidossa, sillä uudet lääkkeet ovat
selvästi parantaneet myeloomaa sairastavien ennustetta. Tämän hetkinen tieto puoltaa autologisen
siirron käyttöä huomattavalla osalla myeloomapotilaita, sillä edelleen parhaat julkaistut hoitotulokset
on saatu TT-hoito-ohjelmalla (total therapy), joka
sisältää monen lääkkeen induktiohoidon, autologinen kantasolujensiirron sekä konsolidaatio- ja ylläpitohoidot. Tällä hoito-ohjelmalla näyttää myös osa
suuren riskin potilaista parantuvan (#1850). Toinen
kysymys on se, onko autologisen siirron paikka
induktiohoidon jälkeen vai vasta myöhemmin taudin edetessä vuosien päästä. Tätä asiaa selvittäviä
tutkimuksia uusien lääkehoitojen aikakaudella on
meneillään, ja johtopäätöksiä voidaan tehdä muutaman vuoden päästä. Samoin odotetaan tuloksia
ASH 2012 51
siitä, mikä on autologisen kantasolujensiirron asema modernin lääkehoidon aikana. Tällä hetkellä
kolme lääkettä sisältävä induktiohoito (mukana
bortetsomibi), autologinen kantasolujensiirto ja
ylläpitohoito muodostavat nuorempien myeloomapotilaiden hoidon rungon (Palumbo A & Cavallo
F, Hematology 2012:335–341). Oma arvioni on se,
että jatkossa kaikkein huonoimman ennusteen potilasryhmässä pyritään allogeeniseen kantasolujensiirtoon tähän hoitomuotoon soveltuvilla potilailla
(kts. seuraava kappale), keskiriskin potilailla autologinen siirto on jatkossakin tärkeä osa kokonaishoitoa ja hyvän ennusteen potilailla autologinen siirto jäisi mahdollisesti taudin myöhemmissä
vaiheissa tehtäväksi.
Vaikka aineisto oli heterogeeninen, joitakin
päätelmiä voitaneen tehdä. Erityisesti ei-relapsikuoleman matala riski näyttäisi puoltavan myeloablatiivisen allogeenisen siirron käyttöä valikoiduilla myeloomapotilailla. Tällainen harkinta on paikalla
nuorilla myeloomapotilailla erityisesti, jos heillä on
huonon ennusteen piirteitä. Tällaisissa tilanteissa
allogeenisen kantasolujensiirron paikka olisi todennäköisesti tehokkaan induktiohoidon jälkeen, mahdollisesti autologinen siirto voisi jäädä poiskin, mikäli induktiohoidolla saavutetaan remissio. Uusien
lääkkeitten käyttö allogeenisen siirron jälkeen vaatii
lisätutkimuksia, jotta hoitomuotoa voitaisiin edelleen kehittää, sillä immunologinen graft-versusmyelooma-vaikutus ei läheskään aina riitä pitämään myeloomaa kurissa pitkän päälle.
Allogeeniset kantasolujensiirrot
Allogeenisia siirtoja on perinteisesti käytetty varsin rajoitetusti myeloomapotilailla. Kuitenkin kyseessä on hoitomuoto, jolla on parantava potentiaali tässä taudissa. Aiemmat huonot kokemukset
myeloablatiivisista siirroista paljon hoitoja saaneilla
potilailla kyseenalaistivat tämän hoitomuodon käytön. Satunnaistetuista tutkimuksista on tullut osin
ristiriitaista tietoa.
HUS:n allogeenisten siirtojen kokemuksia 120
myeloomapotilaan aineistossa esitettiin posterina (#3133). Potilaiden mediaani-ikä oli 50 vuotta,
enemmistö sai kevennetyn esihoidon ja kaksi kolmasosaa oli saanut aiemmin autologisen kantasolujensiirron. Veren kantasolusiirrettä käytettiin 99
potilaalla ja noin 40 %:lla potilaista siirre oli rekisteriluovuttajalta. Myeloablatiivisen esihoidon saaneilla ei-relapsikuolemanriski oli vain 8 % viiden
vuoden kuluessa (vrt. 26 % ei-myeloablatiivisen
hoidon saaneista). Myeloablatiivisen hoidon saaneista potilaista puolet oli elossa 10 vuoden kuluttua, ei-myeloablatiivisen hoidon saaneista puolestaan 35 %. Koko aineistosta 26 % oli elossa ja ilman
taudin progressiota seitsemän vuoden kuluttua allogeenisesta siirrosta.
52 ASH 2012
Uusia lääkkeitä
Kaksi uutta lääkettä on tulossa myeloomapotilaiden
hoitoon. Proteosomin estäjiin kuuluva karfiltsomibi
on jo saanut FDA:n hyväksynnän kesällä 2012, muttei vielä EMA:n hyväksyntää. Kokouksessa esitettiin
runsaasti töitä, joissa karfiltsomibia oli käytetty taudin myöhemmissä vaiheissa eri lääkeyhdistelmissä.
Ensilinjan hoitotutkimuksista voisi mainita hollantilaistutkimuksen (#333), jossa laskimoon annettua
karfiltsomibia käytettiin yhdessä talidomidin ja deksametasonin kanssa 58 myeloomapotilaalla (40 evaluoitavissa hoitovasteen osalta). Potilaat saivat samaa hoitoa myös konsolidaatiohoitona autologisen
kantasolujensiirron jälkeen. Kaikkiaan 68 % potilaista saavutti objektiivisen hoitovasteen jo ensimmäisen syklin jälkeen. Neljän syklin jälkeen remission
saavutti 18 % potilaista, ja vähintään erittäin hyvän
osittaisen vasteen 53 % potilaista. Laskimotukos oli
tavallisin hoidon komplikaatio (10 %), sen sijaan hankalampaa neuropatiaa tavattiin harvoin.
Pomalidomidi on uudempi tulokas immunomodulatoristen lääkkeitten kirjoon myeloomahoidossa.
Aiemmin tämän ryhmän lääkkeistä ovat olleet käytössä talidomidi ja lenalidomidi. Kokouksessa esi-
tettiin useita tutkimuksia relaboituneen/refraktaarin
myelooman hoidosta pomalidomidilla, esimerkiksi
yhdessä syklofosfamidin tai bortetsomibin ja kortikosteroidin kanssa.
Pomalidomidin rekisteröinnin kannalta ilmeisen
kriittinen tutkimus esitettiin viimeisenä kokouspäivänä Late breaking abstracts -sessiossa (#LBA-6).
Professori Meletios Dimopoulos esitteli satunnaistetun 455 potilaan tutkimuksen, jossa runsaasti aiempia hoitoja saaneet potilaat satunnaistettiin
(2:1) saamaan joko pomalidomidia 4 mg/vrk suun
kautta päivinä 1–21 ja matala-annoksista deksametasonia tai korkea-annoksista deksametasonia. Potilaiden mediaani-ikä oli 64 vs. 65 vuotta,
aika diagnoosista satunnaistamiseen 5–6 vuotta
ja keskimäärin potilaat olivat saaneet viittä aiempaa hoitolinjaa. Lenalidomidihoidolle refraktaareja oli 93 % ja bortetsomibille refraktaareja 80 %.
Tutkimuksen seuranta aika oli hyvin lyhyt (me-
diaani 4 kk). Deksametasonihaaraan satunnaistetuista potilaista 29 % siirtyi pomalidomidihoitoon.
Progressiottomassa elinajassa todettiin merkitsevä ero pamalidomidihoitoa saaneitten hyväksi
(4 kk vs. 2 kk). Huolimatta hyvin lyhyestä seuranta-ajasta, havaittiin kokonaiselinajan olevan pomalidomidiryhmässä pidempi (mediaania ei saavutettu
vs. 8 kk). Pomalidomidia ja matala-annoksista deksametasonia saaneilla tavattiin gradus 3–4 neutropeniaa 42 %:lla, mutta kuumeista neutropeniaa
vain 7 %:lla. Pomalidomidi saanee lähiaikoina viranomaishyväksynnän myelooman hoitoon taudin
myöhemmissä vaiheissa.
Edellä mainittujen kahden lääkkeen lisäksi kokouksessa oli esillä monia muita lääkkeitä, mutta
niiden osalta joudutaan odottamaan lisätutkimuksia ja mahdollinen rekisteröinti on kauempana kuin
karfiltsomibilla ja pomalidomidilla.
Lopuksi
Myelooman hoito on mullistunut viimeisen vuosikymmenen aikana. Ei ole näkyvissä juurikaan merkkejä siitä, että kehityksen vauhti olisi millään tavalla rauhoittumassa. Uusi tieto
myelooman biologiasta tule väistämättä johtamaan riskistratifioituun hoitoon, jossa toki potilaskohtaiset tekijät kuten ikä, ko-morbiditeetti, transplantaaatioriskiluokitus ja – ei vähäisimpänä – potilaan toiveet vaikuttavat hoitoratkaisuihin.
Vuoden 2013 alusta on alkamassa Suomen Myeloomaryhmän faasin II MM-02 -tutkimus, johon pyritään saamaan mukaan noin 80 alle 70-vuotiasta hoitoa vaativaa myeloomaa sairastavaa potilasta maastamme. Potilaat saavat RVD-induktiohoidon (lenalidomidi suunkautta, ihon
alle annosteltu bortetsomibi ja deksametasoni suun kautta). Potilaat satunnaistetaan kantasolujen mobilisaation osalta (matala-annoksinen syklofosfamidi + granulosyyttikasvutekijä
vs. granulosyyttikasvutekijä yksin +/– pleriksafori). Autologisen kantasolujensiirron jälkeen
potilaille aloitetaan lenalidomidiylläpitohoito. Hoitotutkimusta voi pitää varsin modernina ja se
vastaa kansainvälisiä näkemyksiä siitä miten myeloomaa sairastavia nykyään pitäisi hoitaa.
ASH 2012 53
EIRA POIKONEN
HUS, Peijaksen sairaala
UUTISIA ITP- JA PNH-TAUDEISTA
ITP:n patogeneesi tarkentuu
ASH:ssa 2012 esiteltiin perusteellisesti nykykäsitys
idiopaattiseen trombosytopeniaan (ITP) liittyvästä
trombosyyttien tuhoutumisen immunologisesta
säätelystä. ITP:ssä trombosyyttien tuhoutuminen
on lisääntynyt ja niiden tuotanto on heikentynyt.
Kyseessä on monimutkainen immunologisen säätelyn häiriö, jossa myös potilaan geneettisellä alttiudella on merkitystä. Vasta-aineiden välittämä
trombosyyttien tuhoutuminen on edelleen keskeinen patogeneettinen ilmiö. Toistaiseksi ITP:n hoidon tavoite on edelleen immunomodulaatio.
ITP:ssä elimistön autotoleranssi trombosyyttien
antigeeneille on murtunut. Noin 80 %:lla potilaista
kyseessä on edelleen primaari ITP, mutta sekundaarisen ITP:n taustalla olevien sairauksien ja tilojen selvittäminen on lisännyt tietämystä myös primaarin ITP:n mekanismeista. (Hematology 2012;
306–312).
Immunologinen poikkeavuus ITP:ssä on monimutkainen kokonaisuus (kuva 1). Pernan ja maksan fagosyytit poistavat Fcγ-reseptoriensa välityksellä verenkierrosta vasta-aineiden päällystämät
trombosyytit. Fagosyytit ja dendriittisolut puolestaan voivat esitellä uusia trombosyyttiantigeeneja
T-soluille ja siten voimistaa antitrombosyyttivastetta
(epitope spread). Vaikka trombosyyttivasta-aineilla on ITP:ssä keskeinen rooli, ei niitä kaikilla potilailla voida todeta; tämä selittyy sillä, että vastaaineiden tyyppi, tiitteri ja myös biologia vaihtelee
huomattavasti. Fagosytoivissa soluissa voidaan
myös osoittaa aktivoivien Fcγ-reseptorien dominanssi inhiboiviin verrattuna, mikä lisää vasta-aine-antigeenikompleksien poistumista elimistöstä.
Lisäksi komplementtivälitteinen trombosyyttien
poistuma ja tuhoutuminen on ITP-potilailla lisääntynyt. T-soluvaste ITP-potilailla on proinflammatorinen ja säätelijä-T-solujen määrä ja aktiivisuus
vähentynyt. Koska normaalisti trombosyytit itse
osallistuvat aktiivisesti immunologisten reaktioiden
säätelyyn, niiden puuttuminen voimistaa entisestään elimistön proinflammatorista vastetta.
Infektioon (H. pylori, HCV ja HIV) liittyvän immunologisen trombopenian taustalla ovat toisaalta
isännän yksilölliset ominaisuudet, kuten herkkyys
ko. infektiolle ja immuunipuolustuksen kyky esitellä
mikrobiantigeeneja, ja toisaalta mikrobin ja trombosyytin pintarakenteiden samankaltaisuus.
ITP voi esiintyä suvuttain, joskin tämä on
ASH 2012 55
KUVA 1. Immunologisen säätelyhäiriön osatekijät ITP:ssä
IMMUUNIVASTE
Aktivoituneet B-solut
Poikkeava Th1/Th2-vaste
Lisääntynyt fagosytoosi
Immuunivasteen
stimulaatio
Alttius
autoimmuniteettiin
ITP
LAUKAISEVA TEKIJÄ
Infektio?
Inflammaatio?
Rakenteiden
samankaltaisuus?
56 ASH 2012
Alttius
laukaiseville
tekijöille
GENEETTISET TEKIJÄT
Immuniteettigeenit
ja Fcγ-reseptorit
Trombosyyttiantigeenit?
HLA?
Infektioalttius?
harvinaista. Vuonna 2006 julkaistun ITPrekisteritutkimuksen (PARC-ITP) mukaan lapsena
ITP:n sairastaneista 2,2 % (10 / 445 potilasta) ilmoitti myös suvussa olevan ITP-potilaita. Toistaiseksi
altistavia geenejä ei tunneta. Geneettistä alttiutta tukee se, että ITP esiintyy usein geneettisissä
syndroomissa, joissa on autoimmuunitausta tai immuunipuutos, kuten CVID, autoimmuuni lymfoproliferatiivinen oireyhtymä (ALPS) ja hyper-IgM.
Kaikki ITP:n hoidot pyrkivät muokkaamaan immuunivastetta, poikkeuksena TPO-reseptorin agonistit. Immunoglobuliinihoidon vaikutusmekanismi
on epäselvä, mutta sen ajatellaan mm. lisäävän
inhiboivia Fcγ-reseptoreita fagosytoivissa soluissa. Siten Fcγ-reseptorien polymorfismi voisi selittää osan tämän hoidon vaihtelevista vasteista.
Splenektomia paitsi poistaa suuren osan retikuloendoteliaalisesta ”filtteristä” myös parantaa T-solutyyppien diversiteettiä elimistössä.
Rituksimabi (anti-CD20-vasta-aine) yhdessä kortisonin kanssa vähentää B-soluja ja lisää säätelijä-T-soluja. Immunomodulatorisia vaikutuksia on
myös syklofosfamidilla, atsatiopriinilla ja vinkristiinillä. TPO-analogit pääasiassa lisäävät trombosyyttituotantoa, mutta niidenkin on osoitettu vaikuttavan
säätelijä-T-solujen määrään (#1088).
ITP:n ennusteesta
Tanskalainen tutkijaryhmä raportoi ITP-potilaiden kuolleisuudesta (#619) . Väestöpohjaisen tutkimuksen mukaan ITP-potilaiden kuolleisuus oli korkeampi kuin iän- ja sukupuolen
mukaisessa vertailuaineistossa: MRR (mortality rate ratio) oli koko aineistossa 1,4. Ellei
ITP:n hoidoille saatu vastetta ja trombosyyttitaso oli matala, MRR oli 6,3 viiden vuoden
kohdalla ja 9,1 10 vuoden kohdalla. Sen sijaan täydellisen vasteen saaneilla MMR oli sama kuin vertailuväestössä.
ITP:n hoitomuodoista
Rituksimabivasteen puuttuminen ITP:ssä voi selittyä pernan aktivoituneilla CD8+ T-soluilla, jotka ovat pääosin vastuussa trombosyyttien tuhoutumisesta (#623) . Rituksimabin
annostelua ITP:ssä selvitti ranskalainen tutkijaryhmä (#2157) . Rituksimabia 1000 mg iv
2 vk välein (pv 1 ja 15) sai 46 potilasta, vertailuna oli 61 potilasta, jotka saivat standardiannoksen 375 mg/m2 viikon välein neljästi. Vasteet 3 kk ja 1 v kohdalla olivat hyvin samankaltaisia, samoin relapsiriski, mutta hoito tuli halvemmaksi.
ASH 2012 57
Refraktaarin ITP:n hoitoon esitettiin uusi yhdistelmähoito, jossa immunoglobuliini-infuusioiden
ja viikottaisen subkutaanisen romiplostiinin lisäksi annettiin syklosporiinia (CyA) 9:lle ITP-potilaalle
(#1095). Vaikuttavien aineiden valinnan perusteena oli niiden erilainen vaikutusmekanismi. CyApitoisuuden tavoitteena oli 100–200 mg/l toksisuuden vähentämiseksi. Kolmen lääkkeen yhdistelmä
oli hyvin siedetty ja vasteita saatiin 7 potilaalle, yhdellä potilaista romiplostiimi voitiin kokonaan lopettaa ja 2 muulla sen annosta vähentää; neljä potilasta ei enää tarvinnut immunoglobuliini-infuusioita.
PNH:n pitkäaikaisennuste
on parantunut
PNH-tauti oli esillä tänä vuonna useissa postereissa. Nyt on käytettävissä myös pitkäaikaiseurantatietoa ekulitsumabi-hoidosta (anti-C5-vasta-aine) ja
potilaiden ennuste näyttää selkeästi parantuneen
hoidon ansioista. Toisaalta osalla potilaista punasolusiirtotarve ja hemolyysi jatkuvat anti-C5-vastaaineesta huolimatta.
ASH:ssa oli tänä vuonna kolme raporttia ekulitsumabin pitkäaikaiskäytöstä PNH-potilailla
(#1260, #3472, #3480). Pisin hoito- ja seurantaaika on brittiläisillä, yli 10 v, ja kaiken kaikkiaan he
ovat hoitaneet ekulitsumabilla 153 potilasta. PNHrekisteritutkimuksessa on kesäkuuhun 2012 mennessä seurattu 1 547 potilasta 25 eri maassa, analyysi käsitti 1 047 potilasta. Ekulitsumabia sai 51 %
potilaista, keskimääräinen seuranta-aika oli 22,5 kk.
Kolmas raportti sisälsi 192 ekulitsumabitutkimuksiin osallistunutta ja edelleen tätä lääkettä saavat
PNH-potilaat, keskimääräinen hoitoaika oli 30 kk.
Ekulitsumabi-hoito todettiin turvalliseksi ja tehokkaaksi pitkäaikaiskäytössä, uusia sivuvaikutuksia ei
58 ASH 2012
ilmaantunut ja vasteet säilyivät. PNH-tautiin liittyvä
tukosriski väheni merkittävästi ja myös potilaiden
elossaoloaika saavutti lähes normaaliväestön tason. Leukemisoitumisriski ei lisääntynyt ja vaikeat
infektiot (meningokokkisepsis) olivat harvinaisia.
Ranskalaista tutkimusryhmää mietitytti, miksi
osalla ekulitsumabia saavista PNH-potilaista hemolyysi jatkui (korkea LD-taso ja matala haptoglobiini) ja osalla potilaista tarvitaan myös punasolusiirtoja (#3193). Syyksi tässä 22 PNH-potilaan
aineistossa todettiin C5-välitteinen residuaalihemolyysi (CH50) eikä C3-välitteinen hemolyysi,
toisin kuin aiemmin on ajateltu. Syy voinee olla riittämätön ekulitsumabipitoisuus tai komplementin
mutaatio tai polymorfismi.
PNH-klooneissa voidaan usein osoittaa klonaalista evoluutiota ja osin samoja uusia mutaatioita kuin muissakin myelooisissa maligniteeteissa
(#2371). Muutokset voivat vaikuttaa hoitovaihtoehtoihin tulevaisuudessa.
Tutkimuksissa on myös uusia molekyylejä, jotka
estävät C3-konvertaasia ja siten C3-kompleksin
tarttumisen kohteeseensa ja tällä tavoin siitä johtuvan hemolyysin (#370). Nämä molekyylit (Cp30
ja mini-FH) estävät komplementin varhaisvaiheen
aktivaation ja estävät siten PNH-solujen hemolyysin, ainakin koeputkessa. Sivuvaikutuksia voi tulla,
kun estetään komplementtikaskadin toiminta varhaisvaiheesta asti.
FI1302076044