Syväaivostimulaatiohoidon vaikutus tiedonkäsittely

Kaisa M. Hartikainen
neurologian erikoislääkäri,
kokeellisen neurologian dosentti,
akatemiatutkija
TAYS, käyttäytymisneurologian
tutkimusyksikkö
tieteessä
Katsaus
Syväaivostimulaatiohoidon
vaikutus tiedonkäsittelyja tunnetoimintoihin
•• Aivojen syvien osien stimulaatiohoitoa (deep brain stimulation, DBS) voidaan käyttää yhä
useamman neurologisen ja psykiatrisen sairauden hoidossa.
•• DBS-hoidolla pyritään moduloimaan sairauden kannalta keskeisten hermoverkostojen toimintaa.
•• Monet DBS-hoidon kohteena olevista hermoverkostoista ovat keskeisiä myös tiedonkäsittely- ja
tunnetoimintojen kannalta.
•• Osa verkostoihin kohdistuvista stimulaatiovaikutuksista on toivottuja hoitovaikutuksia, osa
­sivuvaikutuksia.
•• DBS-hoidon vaikutuksista mielentoimintoihin tiedetään vielä hyvin rajallisesti, vaikka sitä käytetään
aiempaa enemmän.
•• Herkkiä ja objektiivisia tiedonkäsittelyn ja tunnetoimintojen mittareita tarvitaan mielentoimintojen
kannalta keskeisten aivovaikutusten havaitsemiseen ja DBS-säätöjen optimoimiseen.
Aivojen syvien osien stimulaatiohoitoa (deep
brain stimulation, DBS) käytetään yhä useamman vaikeahoitoisen tai hoitoresistentin neurologisen ja psykiatrisen sairauden hoidossa.
Alun perin kroonisen kivun hoitoon kokeiltu
DBS on nykyään osa liikehäiriöiden, erityisesti
Parkinsonin taudin, essentiaalisen vapinan ja
dystonian vakiintunutta, tehokkaaksi osoitettua
hoitoa (1). Näiden liikehäiriöiden DBS-hoidolla
on sekä Euroopan että Yhdysvaltain lääkintä­
viranomaisten hyväksyntä.
DBS-hoidon yleisin hoidonaihe on Parkinsonin tauti. Edenneessä taudissa hoito on osoittautunut optimaalista lääkehoitoa tehokkaammaksi
(2). Vaikea epilepsia ja vaikea pakko-oireinen
häiriö (obsessive compulsive disorder, OCD)
ovat virallisia DBS-hoidon aiheita Euroopassa
toisin kuin Yhdysvalloissa. Hoitoresistentin masennuksen hoidosta on lupaavia tuloksia, mutta
hoito on vielä kokeellista. Tämä katsaus käsittelee aivojen syviin rakenteisiin kohdistuvan sähköisen stimulaation vaikutuksia tiedonkäsittelyja tunnetoimintojen kannalta keskeisiin assosiatiivisiin ja limbisiin hermoverkostoihin.
Vaikutukset keskeisiin
hermoverkostoihin
V
V
Vertaisarvioitu
Su omen Lääkärilehti 9/2015 vsk 70
Vaikka DBS-hoidon käyttö on lisääntynyt, sen
eri vaikutusmekanismeja ei tunneta kovin hyvin (3). Hoitovaikutusten ajatellaan liittyvän sairauden kannalta keskeisten hermoverkostojen
toiminnan modulointiin (4,5). Nykyaikaiset
aivo­kuvantamismenetelmät ja stereotaktinen
neurokirurgia mahdollistavat häiriintyneiden
hermoverkostojen moduloinnin kohdistamalla
sähköinen stimulaatio johonkin verkoston tarkkaan solmukohtaan (6).
Neuropsykiatrisissa sairauksissa olennaisia
hermoverkostoja ovat aivojen tiedonkäsittely- ja
tunnetoiminnoista vastaavat assosiatiiviset ja
limbiset hermoverkostot (kuvio 1). Limbiset
hermoverkostot ovat keskeisiä myös epileptisen aktiivisuuden kannalta. Liikehäiriöissä hoidon tavoitteena on moduloida motorisia otsalohko-tyvitumakepiirejä, mutta stimulaatiovaikutukset leviävät myös hermoverkostojen asso­
siatiivisiin ja limbisiin osiin (6) (kuviot 2 ja 3).
Näin ollen on selvää, että syväaivostimulaatiohoidolla on vaikutuksia tiedonkäsittely- ja
tunne­toimintoihin.
Vaikutukset tunnetoimintoihin voivat olla
­joko tavoiteltuja hoitovaikutuksia, kuten mielialan koheneminen hoitoresistentin masennuksen DBS-hoidossa (7), hoitoon liittyviä myönteisiä sivuvaikutuksia, kuten mielialan koheneminen Parkinsonin taudin DBS-hoidossa (8),
tai hoitoon liittyviä haittavaikutuksia, kuten
mielialaoireiden lisääntyminen epilepsian
DBS-hoidossa (9). Vaikutukset tiedonkäsit­
telytoimintoihin ovat pääasiassa hoidon sivuvaikutuksia, mutta suotuisiakin vaikutuksia on
rapor­toitu (10).
539
Katsaus
54 0
KUVIO 1.
Limbinen verkosto ja syväaivostimulaatiohoidon keskeiset kohteet.
Yksinkertaistettu kaavakuva limbisestä hermoverkostosta (27) ja DBS-hoidon keskeisistä kohteista.
DBS-hoidon kohdealueita: ANT = anterior nucleus of thalamus / talamuksen anteriorinen tumake (epilepsia),
MFB = medial forebrain bundle / keskimmäinen etuaivojuoste (masennus), SCG= subgenual cingulate cortex
(­masennus), NAc = accumbens-tumake (masennus ja pakko-oireinen häiriö, OCD), ventraalinen aivojuovio (masennus
ja OCD), BNST = bed nucleus of stria terminalis (OCD), STN= subtalaaminen tumake (Parkinsonin tauti), VIM = ventral
intermediate nucleus of thalamus / talamuksen ventraalinen intermediaalinen tumake (essentiaalinen vapina),
VTA = ventraalinen tegmentaalinen alue, Vp = ventraalinen pallidum, MD = talamuksen mediodorsaalinen tumake.
Punaiset nuolet kuvaavat glutaminergisiä, siniset GABAergisiä ja oranssit dopaminergisiä yhteyksiä. Glutaminergisillä
yhteyksillä on kiihdyttävä vaikutus, kun taas GABAergisillä yhteyksillä on estävä vaikutus post-synaptisiin hermosoluihin.
Dopaminergisillä yhteyksillä on puolestaan monitahoisempia moduloivia vaikutuksia verkoston toimintaan.
Copyright: Kaisa M. Hartikainen
Etuotsalohko
DBS
Mediaalinen etuotsalohko
Etummainen pihtipoimu
S
Talamus
SCG
ANT
Orbitofrontaalinen etuotsalohko
DB
S
DB
VIM
DB
S
MD
Mantelitumake
DB
S
Laajennettu mantelitumake
BNST
Ventraalinen aivojuovio
Vp
NAc
Hippocampus
S
DB
DB
B
S
STN
MF
Kirjallisuutta
1 Pekkonen E. Deep brain stimulation
in neurological illnesses. Duodecim
2013;129:481–8.
2 Deuschl G, Schade-Brittinger C,
Krack P ym. A randomized trial
of deep-brain stimulation for
Parkinson’s disease. N Engl J Med
2006;355:896–908.
3 Montgomery EB Jr, Gale JT.
Mechanisms of action of deep brain
stimulation(DBS). ­Neuroscience
and biobehavioral reviews.
2008;32:388–407.
4 DeLong M, Wichmann T. Deep
brain stimulation for movement
and ­other neurologic disorders.
Annals of the New York Academy
of Sciences 2012;1265:1–8.
5 McIntyre CC, Savasta M,
­Kerkerian-Le Goff L, Vitek JL.
Uncovering the mechanism(s) of
action of deep brain stimulation:
activation, inhibition, or both. Clin
Neurophysiol 2004;115:1239–48.
6 Krack P, Hariz MI, Baunez C, Guridi
J, Obeso JA. Deep brain stimulation:
from neurology to psychiatry?
Trends in neurosciences
2010;33:474–84.
7 Mayberg HS, Lozano AM, Voon
V ym. Deep brain stimulation for
treatment-resistant depression.
Neuron 2005;45:651–60.
8 Schneider F, Habel U, Volkmann
J ym. Deep brain stimulation
of the subthalamic nucleus
enhances emotional processing in
Parkinson’s disease. Archives of
­general psychiatry 2003;60:296–
302.
9 Fisher R, Salanova V, Witt T ym.
Electrical stimulation of the
anterior nucleus of thalamus for
treatment of refractory epilepsy.
Epilepsia 2010;51:899–908.
10Pillon B, Ardouin C, Damier P ym.
Neuropsychological changes
between ”off” and ”on” STN or GPi
stimulation in Parkinson’s disease.
Neurology 2000;55:411–8.
11 Heikkinen E, Pälvimäki E-P.
Neuromodulaatio. Duodecim
2008;124:2392–8.
12McIntyre CC, Grill WM, Sherman
DL, Thakor NV. Cellular effects of
deep brain stimulation: modelbased analysis of activation and
inhibition. J Neurophysiol
2004;91:1457–69.
13Andrews RJ. Neuromodulation:
advances in the next decade.
Annals of the New York Academy
of Sciences 2010;1199:212–20.
14Volkmann J, Moro E, Pahwa R. Basic
algorithms for the p­ rogramming
of deep brain stimulation in
Parkinson’s disease. Movement disorders 2006;21 Suppl
14:S284–9.
15Moreau C, Defebvre L, Destee A
ym. STN-DBS frequency effects
on freezing of gait in advanced
Parkinson disease. Neurology
2008;71:80–4.
16Chiken S, Nambu A. Disrupting
neuronal transmission: mechanism
of DBS? Front Syst Neurosci
2014;8:33.
VTA
Vaikutusmekanismit
Aivojen syvien osien korkeataajuinen sähkö­
stimulaatio aiheuttaa stimuloitavan aivoalueen
paikallisen, palautuvan toimintahäiriön, jonka
on ajateltu vastaavan alueen paikallista vauriota.
Stimulaatiohoito onkin kehittynyt liikehäiriöiden ablaatiokirurgian, muun muassa talamotomian ja pallidotomian, pohjalta (6,11).
DBS:n merkittävä etu ablaatiokirurgiaan verrattuna on toimintahäiriön palautuvuus ja säädettävyys sekä vähäisemmät haittavaikutukset.
Todellisuudessa stimulaation vaikutusmekanismit ovat monitahoiset ja poikkeavat mones-
sa suhteessa vaurion aiheuttamasta vaikutuksesta (3,5). Hoidon nettovaikutuksia aivotoimintoihin on haasteellista arvioida, ja ne riippuvat kohdealueen ja siihen yhteydessä olevien
muiden aluei­den sekä niiden muodostamien
hermoverkostojen toiminnan muutoksista
(­kuvio 1). Stimu­laation vaikutus hermosolun
runko-osaan ja viejähaarakkeeseen saattaa olla
päinvastainen esimerkiksi siten, että aktiopotentiaalien synty runko-osassa estyy samalla,
kun viejähaarakkeessa potentiaaleja syntyy stimulaatiotaajuudella (12). Matala- ja korkeataajuisen stimulaa­t ion vaikutukset voivat myös
Suomen Lääkärilehti 9/2015 vsk 70
tieteessä
17Grafton ST, Turner RS, Desmurget
M ym. Normalizing motor-related
brain activity: subthalamic nucleus
stimulation in Parkinson disease.
Neurology 2006;66:1192–9.
18Duker AP, Espay AJ. Surgical treatment of Parkinson disease: past,
present, and future. Neurologic
clinics 2013;31:799–808.
19Abel TJ, Dalm BD, Grossbach AJ,
Jackson AW, Thomsen T, Greenlee
JD. Lateralized effect of pallidal
stimulation on self-mutilation in
Lesch-Nyhan disease. J Neurosurg
Pediatr 2014;14:594–7.
20Jahanshahi M, Torkamani M, Beigi
M ym. Pallidal stimulation for primary generalised dystonia: effect
on cognition, mood and quality of
life. J Neurol 2014;261:164–73.
21Benabid AL, Chabardes S,
Mitrofanis J, Pollak P. Deep brain
stimulation of the subthalamic
nucleus for the treatment of
Parkinson’s disease. Lancet Neurol
2009;8:67–81.
22Lim SN, Lee ST, Tsai YT ym.
Electrical stimulation of the
anterior nucleus of the thalamus
for intractable epilepsy: a longterm follow-up study. Epilepsia
2007;48:342–7.
23Moddel G, Coenen VA, Elger CE. [Invasive neurostimulation as adjunct
treatment for epilepsy]. Nervenarzt
2012;83:1001–5.
24Hartikainen KM, Sun L, Polvivaara
M ym. Immediate effects of deep
brain stimulation of anterior thalamic nuclei on executive functions
and emotion-attention interaction
in humans. J Clin Exp Neuropsychol
2014:36: 540–50.
25Oh YS, Kim HJ, Lee KJ, Kim YI, Lim
SC, Shon YM. Cognitive improvement after long-term electrical
stimulation of bilateral anterior thalamic nucleus in refractory epilepsy
patients. Seizure 2012;21:183–7.
26Schlaepfer TE, Cohen MX, Frick C
ym. Deep brain stimulation to reward circuitry alleviates anhedonia
in refractory major depression.
Neuropsychopharmacology
2008;33:368–77.
27Pierce RC, Kumaresan V. The
mesolimbic dopamine system:
the final common pathway for
the reinforcing effect of drugs of
abuse? Neurosci Biobehav Rev
2006;30:215–38.
28Mannella F, Gurney K, Baldassarre
G. The nucleus accumbens as a
nexus between values and goals
in goal-directed behavior: a review
and a new hypothesis. Frontiers
in behavioral neuroscience
2013;7:135.
29Tye KM, Mirzabekov JJ, Warden MR
ym. Dopamine neurons modulate
neural encoding and expression
of depression-related behaviour.
Nature 2013;493:537–41.
30Lozano AM, Giacobbe P, Hamani
C ym. A multicenter pilot study of
subcallosal cingulate area deep
brain stimulation for treatmentresistant depression. J Neurosurg
2012;116:315–22.
Su omen Lääkärilehti 9/2015 vsk 70
­ lla päinvastaiset matalataajuisen stimulaation
o
aktivoidessa ja korkeataajuisen estäessä kohdealueen toimintaa. Lisäksi DBS vaikuttanee hermosolujen t­ uki- ja huoltosolukkona toimiviin
astrosyytteihin, jotka puolestaan moduloivat
hermosolujen toimintaa sekä kemiallisesti että
sähköisesti (13).
DBS-säädöt
Sähköisen stimulaation vaikutukset aivoihin
riippuvat pitkälti valituista DBS-stimulaatioparametreista. Säädettäviä parametreja ja niiden
yhdistelmiä on valtavasti, eikä tutkimusnäyttöä
eri säätöjen aivovaikutuksista ole juurikaan
saatavilla. Keskeisiä parametreja ovat stimulaation tarkka neuroanatominen kohde, elektro­
dien polariteetti, pulssin leveys, taajuus ja amplitudi. Validoitujen biomarkkerien puuttuessa
DBS-säädöt pohjaavat usein pikemminkin
a­ iempaan kokemukseen ja hoitavan lääkärin
käytäntöihin kuin tutkittuun tietoon tai yksilöllisesti mitattavaan tehon ja haittavaikutusten
optimointiin.
Tavoitteena on säätää DBS-parametrit siten,
että saadaan maksimaalinen hoitoteho ja minimaaliset haittavaikutukset. DBS-säätöjen ohjelmointi on selvintä liikehäiriöissä, koska vaste
on usein konkreettinen ja välittömästi havaittavissa, esimerkiksi vapinan lievittyminen. Dystoniassa vaste saattaa tosin tulla vasta kuukausienkin kuluttua (1).
Parkinsonin taudin DBS-säätöihin on algoritmeja, joissa pyritään lisäksi minimoimaan virran kulutus, eli pidentämään paristoiden käyttöikää (14). Säätöjen vaikutuksista Parkinsonin
taudin oireisiin on myös jonkin verran tutkimuksia, kuten virran ja stimulaatiotaajuuden
vaikutuksesta kävelyyn ja jähmettymisiin (15).
KUVIO 2.
Limbiset, assosiatiiviset ja motoriset otsalohko-tyvitumakepiirit.
Yksinkertaistettu kaavakuva limbisistä, assosiatiivista ja motorisista otsalohko-tyvitumakepiireistä.
NAc = accumbens-tumake, Vp = ventraalinen pallidum, Ap = assosiatiivinen pallidum, Mp = motorinen pallidum,
MD = talamuksen mediodorsaalinen tumake, V = talamuksen ventraalinen tumake, DA = dopamiini.
Kuvio työstetty Yinin ja Knowltonin kuvan pohjalta (56).
Copyright: Kaisa M. Hartikainen
Talamokortikaalinen verkko
Limbinen
Assosiatiivinen
Orbitaalinen ja
ventraalinen
etuotsalohko
Etuotsalohko
MD
Tyvitumakkeet
Vp
NAc
Liikeaivokuori
Talamus
MD
V
Talamus
Ventraalinen
aivojuovio
Motorinen
Talamus
V
Ap
Assosiatiivinen
aivojuovio
Mp
Motorinen
aivojuovio
Keskiaivot
DAhermosolut
DAhermosolut
DAhermosolut
541
Katsaus
31Bourne SK, Eckhardt CA, Sheth SA,
Eskandar EN. Mechanisms of deep
brain stimulation for obsessive
compulsive disorder: effects
upon cells and circuits. Frontiers
in ­integrative neuroscience
2012;6:29.
32Lippitz BE, Mindus P, Meyerson BA,
Kihlstrom L, Lindquist C. Lesion
topography and outcome after
thermocapsulotomy or gamma
knife capsulotomy for obsessivecompulsive disorder: relevance of
the right hemisphere. Neurosurg
1999;44:452–8; discussion 8–60.
33Mallet L, Polosan M, Jaafari N ym.
Subthalamic nucleus stimulation
in severe ­obsessive-compulsive
disorder. N Engl J Med
2008;359:2121–34.
34Bastin J, Polosan M, Piallat B ym.
Changes of oscillatory activity in
the subthalamic nucleus during
obsessive-compulsive disorder
symptoms: Two case reports.
Cortex 2014;60:145–50.
35Kisely S, Hall K, Siskind D, Frater
J, Olson S, Crompton D. Deep
brain stimulation for obsessivecompulsive disorder: a systematic
review and meta-analysis. Psychol
Med 2014;44:3533–42.
36Alvarez JA, Emory E. Executive
function and the frontal lobes:
a meta-analytic review. Neuro­
psychol Rev 2006;16:17–42.
37Castelli L, Rizzi L, Zibetti M,
Angrisano S, Lanotte M, Lopiano
L. Neuropsychological changes
1-year after subthalamic DBS in PD
patients: A prospective controlled
study. Parkinsonism Relat Disord
2010;16:115–8.
38Wu B, Han L, Sun BM, Hu XW,
Wang XP. Influence of deep brain
stimulation of the subthalamic
nucleus on cognitive function in
patients with Parkinson’s disease.
Neurosci Bull 2014;30:153–61.
39Parsons TD, Rogers SA, Braaten AJ, Woods SP, Troster AI.
Cognitive sequelae of subthalamic
nucleus deep brain stimulation in Parkinson’s disease: a
meta-analysis. Lancet Neurology
2006;5:578–88.
40Zangaglia R, Pacchetti C, Pasotti
C ym. Deep brain stimulation and
cognitive functions in Parkinson’s
disease: A three-year controlled
study. Mov Disord 2009;24:1621–
8.
41Ehlen F, Schoenecker T, Kuhn AA,
Klostermann F. Differential effects
of deep brain stimulation on
verbal fluency. Brain and language
2014;134:23–33.
42Witt K, Daniels C, Reiff J ym.
­Neuropsychological and
­psychiatric changes after deep
brain stimulation for Parkinson’s
disease: a randomised, ­multicentre
study. Lancet Neurology
2008;7:605–14.
43Yamanaka T, Ishii F, Umemura
A ym. Temporary deterioration
of executive function after
subthalamic deep brain stimulation
in Parkinson’s disease. Clinical
neurology and neurosurgery.
2012;114:347–51.
54 2
Kun stimulaatiovaikutukset eivät ole välittömiä, kuten epilepsiassa tai psykiatrisissa sai­
rauksissa, DBS-säätöjen ohjelmointiin liittyy
omat erityishaasteensa. Haastavinta lienee kuitenkin arvioida DBS-hoidon hienosäätöisiä vaikutuksia laajoihin limbisiin ja assosiatiivisiin
talamokortikaalisiin hermoverkostoihin (kuvio
2) ja niiden millisekunneissa tapahtuviin,
ihmis­mielen taustalla oleviin tiedonkäsittely- ja
tunnetoimintoihin.
Kohderakenteet
Liikehäiriöt
Liikehäiriöiden DBS-hoidon kohteeksi on valikoitunut niitä aivojen syviä osia, joiden stimulointi moduloi sairauden kannalta keskeisiä
motorisia aivokuoren ja tyvitumakkeiden välisiä
piirejä (kuvio 2). Hoidon vaikutuksista hermoverkostojen tasolla tiedetään eniten juuri liikehäiriössä (16,17), vaikkei täyttä yksimielisyyttä
olekaan saavutettu.
Parkinsonin taudissa keskeisiä stimulaatiokohteita ovat subtalaaminen tumake (subtalaaminen nucleus, STN) ja globus pallidus interna
(GPi), joiden valinta DBS-hoidon kohteeksi perustuu aiempaan ablaatiokirurgiaan (18). Pääkohde on STN, jonka sensomotoriselle alueelle
stimulaatio pyritään kohdentamaan. Osa stimulaatiovaikutuksesta kohdistuu väistämättä myös
STN:n assosiatiivisille ja limbisille alueille vaikuttaen sairauden ei-motorisiin oireisiin tai
­a iheuttaen uusia mieliala- tai käytösoireita
(­kuvio 3) (6). Parkinsonin tautiin liittyviä mieliala- ja käytösoireita ovat muun muassa masennus, apatia ja ahdistuneisuus, jotka johtuvat
mesolimbisen järjestelmän hypodopaminergisesta tilasta (kuviot 1 ja 2). Vastaavasti dopaminergista transmissiota lisäävään hoitoon liittyy
impulssikontrollin vaikeutta, päämäärätöntä
puuhimista ja hypomaniaa, jotka johtuvat
meso­limbisen järjestelmän hyperdopaminergisesta tilasta.
Dystonian stimulaatiohoidon kohde on tyvitumakkeiden GPi. Syväaivostimulaatiohoito tulee kyseeseen primaarisessa yleistyneessä dystoniassa ja vaikeassa servikaalisessa dystoniassa, kun botuliinihoidosta ei enää saada riittävää
vastetta (1).
Yleistyneen dystonian hoidosta löytyy tapausselostus pojasta, jolla oli kehitysvammaisuuteen johtava perinnöllinen Lesch-Nyhanin
­oireyhtymä (19). Pojan itseä vahingoittava käyt-
täytyminen korjaantui vähitellen GPi-DBS-hoidolla. Kun aivojen oikealla puolella oleva stimulaatiojohto katkesi, sekä dystonia että itseä vahingoittava käyttäytyminen palautuivat vasemmanpuoleisena. Havainto osoitti, että GPi:llä on
rooli sekä dystoniassa että itseä vahingoittavassa käytöksessä, ja GPi-stimulaatio korjasi kummankin oireita kontralateraalisesti.
Tuore tutkimus osoittaa, ettei GPi-DBS-hoidolla ollut merkittäviä vaikutuksia mielialaan,
ahdistuneisuuteen eikä elämänlaatuun, vaikka
se korjasikin dystoniaa merkittävästi (20). Keskeiset kognition osa-alueet säilyivät muut­
tumattomina, mutta tarkkaavuuden ylläpito
heikkeni. Tutkimukseen osallistui 14 potilasta,
jotka saivat GPi-DBS-hoitoa yleistyneeseen dystoniaan.
Essentiaalisen vapinan stimulaatiohoidon
kohde on talamuksen VIM-tumake (nucleus
ventralis intermedius). VIM-tumake on myös
historiallisesti tärkeä DBS-hoidon kehityksen
kannalta. Ensimmäinen julkaistu potilastapaus
VIM-tumakkeen stimulaation hyödystä Parkinson-potilaan hoidossa julkaistiin vuonna 1987
(21).
Epilepsia
Epilepsian hoidossa limbisen järjestelmän keskeinen rakenne, talamuksen etummainen
­tumake (anterior nucleus of thalamus, ANT),
on valittu yhdeksi stimulaatiohoidon kohteeksi.
ANT-stimulaation ajatellaan joko estävän tai
häiritsevän epileptistä hermoverkostoa, jolloin
epileptisten purkausten synty, eteneminen tai
yleistyminen estyy (22). ANT-DBS-hoidon on
osoitettu lieventävän tai vähentävän kohtauksia
vaikean epilepsian lisähoitona (9).
Tunnetoimintoihin liittyvänä sivuvaikutuk­
sena on raportoitu subjektiivisten masennusoireiden lisääntymistä (9,23). Tuoreessa tutkimuksessa ANT-stimulaation osoitettiin objektiivisilla
mittareilla muuttavan tunteiden ja tarkkaavuuden vuorovaikutusta samansuuntaisesti kuin tyypillisesti nähdään masennuksessa (24). Lisäksi
se heikensi palautuvasti toiminnanohjaustoimintoihin kuuluvien estotoimintojen tehokkuutta todennäköisesti fronto-talaamisiin piireihin
kohdistuvan vaikutuksen pohjalta (24). Subjektiivisena tiedonkäsittelyyn liittyvänä sivuvaikutuksena on raportoitu muistivaikeuksia (9). Toisaalta kohtaustaakan lievittyminen voi johtaa yleisen
kognitiivisen suorituskyvyn kohenemiseen (25).
Suomen Lääkärilehti 9/2015 vsk 70
tieteessä
44Halpern CH, Rick JH, Danish
SF, Grossman M, Baltuch GH.
Cognition following bilateral
deep brain stimulation surgery
of the subthalamic nucleus for
Parkinson’s disease. Int J Ger
Psychiatry 2009;24:443–51.
45Jahanshahi M, Ardouin CM, Brown
RG ym. The impact of deep brain
stimulation on executive function
in Parkinson’s disease. Brain
2000;123(Pt 6):1142–54.
46Smeding HM, Speelman JD,
Huizenga HM, Schuurman PR,
Schmand B. Predictors of cognitive
and psychosocial outcome after
STN DBS in Parkinson’s Disease.
J Neurol Neurosurg Psychiatry
2011;82:754–60.
47Funkiewiez A, Ardouin C, Caputo E
ym. Long term effects of bilateral
subthalamic nucleus stimulation
on cognitive function, mood, and
behaviour in Parkinson’s disease.
J Neurol Neurosurg Psychiatry
2004;75:834–9.
48Kim HJ, Jeon BS, Paek SH ym.
­Long-term cognitive outcome of
bilateral subthalamic deep brain
stimulation in Parkinson’s disease.
J Neurol 2014;261:1090–6.
49Frank MJ, Samanta J, Moustafa
AA, Sherman SJ. Hold your horses:
impulsivity, deep brain stimulation,
and medication in parkinsonism.
Science 2007;318:1309–12.
50Ballanger B, van Eimeren T, Moro E
ym. Stimulation of the s­ubthalamic
nucleus and impulsivity:
release your horses. Ann Neurol
2009;66:817–24.
51Jahanshahi M, Obeso I, Baunez
C, Alegre M, Krack P. Parkinson’s
Disease, the Subthalamic Nucleus,
Inhibition, and Impulsivity. Mov
disord 2014. doi: 10.1002/
mds.26049
52Castrioto A, Lhommee E, Moro E,
Krack P. Mood and behavioural
effects of subthalamic stimulation
in Parkinson’s disease. Lancet
Neurology 2014;13:287–305.
53Burton CZ, Vella L, Weller JA,
Twamley EW. Differential effects
of executive functioning on suicide
attempts. J Neuropsychiatry Clin
Neurosci 2011;23:173–9.
54Borretzen MN, Bjerknes S, Saehle
T ym. Long-term follow-up of
thalamic deep brain stimulation for
essential tremor - patient satisfaction and mortality. BMC Neurology
2014;14:120.
55Voon V, Krack P, Lang AE ym.
A multicentre study on suicide
outcomes following subthalamic
stimulation for Parkinson’s disease.
Brain 2008;131(Pt 10):2720–8.
56Yin HH, Knowlton BJ. The role of the
basal ganglia in habit formation.
Nat Rev Neurosci 2006;7:464–76.
57Greenhouse I, Gould S, Houser
M, Hicks G, Gross J, Aron AR.
Stimulation at dorsal and ventral
electrode contacts targeted at the
subthalamic nucleus has different
effects on motor and emotion
functions in Parkinson’s disease.
Neuropsychologia 2011;49:528–34.
Su omen Lääkärilehti 9/2015 vsk 70
KUVIO 3.
STN-tumakkeeseen saapuvat ja lähtevät motoriset, assosiatiiviset ja limbiset hermoyhteydet.
Yksinkertaistettu kaavakuva otsalohko-tyvitumakepiirien STN:n kautta kulkevista motorisista, assosiatiivista ja ­limbisistä
yhteyksistä. Motorinen piiri osallistuu motoriikan säätelyyn, assosiatiivinen piiri on keskeinen kognitiivisten toimintojen
säätelyn kannalta ja limbinen piiri mahdollistaa tunteiden, motivaation ja kontekstin huomioimisen käyttäytymisen
­säätelyssä. Subtalaamisessa tumakkeessa (STN) ajatellaan olevan toiminnallisia osa-alueita, joiden kautta limbiset,
­assosiatiiviset ja motoriset otsalohko-tyvitumakepiirit kulkevat (57). Nämä STN:n toiminnalliset alueet ovat osin
­päällekkäisiä. Otsalohkojen eri alueilta saapuvat assosiatiiviset, limbiset ja motoriset signaalit mahdollistavat tunteisiin,
kognitioon ja motivaatioon liittyvän informaation yhdistymisen STN:ssä monimutkaisen käyttäytymisen säätelemiseksi
(58). Gp = globus pallidus, SN = substantia nigra / mustatumake, Vp = ventraalinen pallidum.
Copyright: Kaisa M. Hartikainen
Motorinen
Liikeaivokuori
Talamus
Mo
tor
iik
Gp
ka
riik
to
ka
Mo
Assosiatiivinen
Etuotsalohko
Limbinen
Orbitaalinen ja
ventraalinen
etuotsalohko
Kognitio
tio
aa
tiv eet
o
M nt
Tu
Hoitoresistentti masennus
Masennuksen DBS-hoidon kohdealueina on
kokeiltu useita aivojen syviä osia, jotka liittyvät
mielialaan, mielihyvään tai palkkioihin perustuvaan käyttäytymiseen (26). Hoito on vielä kokeellista. Aivojen palkitsemisjärjestelmään kuuluvia kohdealueita ovat keskimmäinen etuaivojuoste (medial forebrain bundle, MFB) ja ventraalinen aivojuovio (ventraalinen striatum),
­johon kuuluu muun muassa accumbens-tumake. MFB on valkean aineen radasto, joka yhdistää keskiaivojen ventraalisen tegmentaalisen
alueen accumbens-tumakkeeseen, mantelitumakkeeseen ja otsalohkoihin (kuvio 1).
Palkitsemisjärjestelmän aivoalueiden sähköiseen stimulaatioon liittyy mielihyvää. Palkitsemisjärjestelmän rakenteet ja radat säätelevät
motivaation vaikutusta käyttäytymiseen, ja ne
ovat keskeisiä esimerkiksi huumeiden aiheuttaman palkitsevan tunteen kannalta (27). Näillä
STN
Kognitio
SN
Mo
tiv
aa
Tu
nte tio
et
Vp
rakenteilla on siten tärkeä rooli addiktioiden
synnyssä. Näiden alueiden DBS-hoitoa on kokeiltu addiktioiden hoidossa, mutta tulokset ja
niiden pohjalta tehdyt johtopäätökset ovat vielä
ristiriitaisia ja riittämättömiä hoitosuosituksiin.
Accumbens-tumakkeen ajatellaan liittävän
kokemuksiimme positiivisia tai negatiivisia
tunnemerkityksiä ja toisaalta kanavoivan tunnemerkitykset käyttäytymiseen (28). Tumakkeen
häiriintynyt toiminta on yhdistetty masennukseen (29). Masentunut ei tunne iloa hyvästä
ruuasta, ystävien seurasta tai kauniista maisemasta. Onkin ajateltu, että masennuksessa palkitsemisjärjestelmän toiminta on häiriintynyt
siten, että normaalisti mielihyvää tuottavat asiat
eivät aktivoi aivojen mielihyvän tunteesta vastaavien rakenteiden toimintaa riittävästi (26).
Yhdeksi hoitoresistentin masennuksen DBShoidon kohteeksi on valikoitunut pihtipoimun
etu-alaosa, SCG (subcallosal cingulate gyrus,
543
Katsaus
58Haynes WI, Haber SN. The
­organization of prefrontal-­
subthalamic inputs in primates
provides an anatomical substrate
for both functional specificity
and integration: implications for
Basal Ganglia models and deep
brain stimulation. J Neurosci
2013;33:4804–14.
Broadman-alue 25). SCG on yhteydessä moniin
eri aivoalueisiin ja laajoihin hermoverkostoihin,
joilla on masennuksessa tärkeä rooli (kuvio 1).
SCG-stimulaation ajatellaan vähentävän masennusoireita moduloimalla masennuksen taustalla olevien häiriintyneiden hermoverkostojen
toimintaa (30).
Pakko-oireinen häiriö
SIDONNAISUUDET
Ei ilmoitettuja sidonnaisuuksia.
54 4
Pakko-oireisen häiriön (OCD) taustalla ajatellaan olevan talamokortikaalisten ja otsalohko-­
tyvitumakepiirien häiriintynyt toiminta (31) (kuvio 2). Pakko-oireisen häiriön syväaivostimulaatiohoidon kohteina on kokeiltu useita eri aivoalueita, kuten kapsula internan etuhaarakkeen
ventraaliosaa, ventraaliseen aivojuovioon kuuluvaa accumbens-tumaketta ja sen välittömässä läheisyydessä olevaa bed nucleus of stria terminalista (BNST) sekä STN-tumaketta (kuvio 1). Kapsula internan etuosan valinta perustuu aiempaan ablaatiokirurgiaan, anterioriseen kapsu­lo­
tomiaan (32). Ventraalisen aivojuovion stimuloinnin on raportoitu johtavan aivojen aktiivisuuden muutoksiin monilla alueilla, joita pidetään keskeisinä pakko-oireisen häiriön pato­
fysiologiassa, kuten orbitofrontaalisella a­ lueella
ja etummaisen pihtipoimun alueella (31).
Pakko-oireisen häiriön DBS-hoidon kehittymiseen liittyy onnekas sattuma: muutama STNDBS-hoitoa Parkinsonin tautiin saanut potilas,
jolla oli myös OCD, huomasi pakko-oireiden vähentyvän hoidon myötä. Tämä johti kaksoissokkokokeeseen, jossa stimulaation osoitettiin
merkittävästi lieventävän OCD-potilaiden pakko-oireita (33). STN-stimulaatio lisäsi myös
estot­tomuutta ja impulsiivisuutta, joka normalisoitui pienentämällä stimulaation tehoa. Impulsiivisuus ja kompulsiivisuus (pakkomielteisyys)
voisivat siten olla saman käyttäytymisspektrin
eri päissä. Pakko-oireiden aikana STN-tumakkeesta rekisteröidyn aktiivisuuden perusteella
on ajateltu, että tumakkeen aktiivisuus heijastaisi niitä patologisia mekanismeja, joilla kognitiivinen, affektiivinen ja motorinen toiminta
säilyy liian pysyvänä (34).
Vaikka pakko-oireinen häiriö on DBS-hoidon
virallinen indikaatio Euroopassa, hoidosta tarvitaan vielä lisää tutkimuksia, koska niitä on varsin rajallisesti. Kaikkiaan 44 potilasta kattavan
meta-analyysin mukaan hoito lievitti pakko-­
oireita merkittävästi, mutta kolmasosalla potilaista oli merkittäviä sivuvaikutuksia (35). DBS-
kirurgiaan liittyy pieni infektion ja aivoverenvuodon riski. Näiden komplikaatioiden lisäksi
tutkimuksessa oli raportoitu pysyvinä sivuvaikutuksina muun muassa libidon lisääntymistä,
virtsaamisvaikeuksia, sanojen löytämisen vai­
keutta ja muistamattomuutta. Ohimenevistä
sivu­vaikutuksista yleisin oli hypomania. Ris­
kien ja hyötyjen huolellinen arviointi on tärkeää
hoitopäätöstä tehtäessä.
Toiminnanohjaus ja otsalohkotyvitumakepiirit
Kaikilla DBS-hoidon kohteina käytetyillä aivojen
syvillä rakenteilla on laajoja yhteyksiä aivojen
etuotsalohkoihin, jotka osallistuvat tunteiden,
kognition ja käyttäytymisen säätelyyn. Näitä tunteiden, kognition ja käyttäytymisen säätelyyn
liittyviä psyykkisiä prosesseja kutsutaan toiminnanohjaustoiminnoiksi, ja ne liitetään ensisijaisesti aivojen etuotsalohkojen toimintaan (36).
Otsalohko-tyvitumakepiirien ja toiminnanohjaustoimintojen häiriöitä esiintyy niin masennuksessa, epilepsiassa, Parkinsonin taudissa
kuin OCD:ssäkin. Koska monet syväaivostimulaatiohoidon kohteena olevat aivojen syvät alueet
ovat osa tyvitumake-otsalohkopiiriä (kuviot 1 ja
2), ei ole yllättävää, että syväaivostimulaatiohoito
vaikuttaa myös toiminnanohjaus­toimintoihin.
Toiminnanohjaustoiminnot korreloivat itsenäisen ja menestyksellisen arkiselviytymisen
kanssa, ja hyvät toiminnot voivat kompensoida
kognition yksittäisen osa-alueen heikkoutta. Jos
toiminnanohjaustoiminnot sen sijaan ovat merkittävästi heikentyneet, kognition eri osa-alueiden menestyksellinen hyödyntäminen ei onnistu ja arjessa selviytyminen heikkenee, vaikka
muut kognition osa-alueet olisivatkin kunnossa.
Toiminnanohjaustoimintojen häiriöiden diagnostiikka perinteisillä neuropsykologisilla menetelmillä on haasteellista. Häiriöt eivät aina tule
esille neuropsykologisissa testeissä, joissa yleensä testataan tiettyä kognition osa-aluetta kerrallaan. Lisäksi neuropsykologi toimii strukturoidussa testaustilanteessa eräänlaisena toiminnanohjaajana, jolloin potilaan aivojen toiminnanohjauksesta vastaavat hermoverkostot eivät kuormitu siinä määrin kuin arjen yllättävissä tilanteissa.
Toiminnanohjaus Parkinsonin
taudin DBS-hoidossa
Sanasujuvuuden testejä käytetään laajalti neurologisten sairauksien aiheuttamien kognition
Suomen Lääkärilehti 9/2015 vsk 70
tieteessä
DBS-hoidon
­vaikutuksia esto­
toimintoihin on
tärkeä arvioida,
koska niiden
­heikkenemiseen
liittyvä ­impulsiivisuus
voi johtaa ­moniin
­ei-­toivot­tui­hin
­seurauksiin
­arkielämässä.
Su omen Lääkärilehti 9/2015 vsk 70
muutosten arvioinnissa. Niiden ajatellaan heijastavan erityisesti otsalohkojen toimintaa ja toiminnanohjaustoimintojen tehokkuutta. Useissa
tutkimuksissa on esitetty, että STN-DBS-hoitoa
saavien Parkinson-potilaiden sanasujuvuus
heikkenee (37,38,39,40). Essentiaalisen vapinan
luonnolliseen taudinkulkuun ei ole ajateltu tyypillisesti kuuluvan merkittävää kognition heikkenemistä, kuten Parkinsonin taudissa, mutta
essentiaalisen vapinan hoitoon käytettyyn VIMtumakkeen stimulaatioon voi liittyä sanasujuvuuden heikkenemistä (41). Osa STN-DBS-hoitoon liittyvästä toiminnanohjaustoimintojen
heikkenemistä (42) on palautuvaa (43) ja osa pysyvää (40). On epäilty, että toimintojen heikkeneminen DBS-operaation jälkeen liittyy osittain
dopaminergisen lääkityksen vähentämiseen motoristen oireiden korjaantuessa (43).
STN-DBS-hoitoon liittyvää kognitiivista heikkenemistä pidetään kaikkiaan suhteellisen lievänä (38), ja kognitiivisen suorituskyvyn osaalueissa on havaittu myös kohenemista
(10,44,45). DBS-hoitoon on lääkehoitoon verrattuna raportoitu liittyvän vähäisempää ahdistuneisuutta ja parempaa elämänlaatua riippumatta kognition heikkenemisestä (42,46). Toiminnanohjaustoimintojen merkittävämpää
heikkenemistä DBS-hoidon aikana ennustavat
erityisesti ikä ja taudin vaikeusaste (46,47). Toiminnanohjaustoimintojen heikkous lähtötilanteessa voi ennustaa laaja-alaista kognitiivista
heikkenemistä ja dementiaa STN-DBS-hoidon
aikana (48).
käyttäytymisen estoa, mikä voi johtaa sekä motoristen että ei-motoristen toimintojen kohenemiseen, mutta myös liialliseen estottomuuteen
(50,52). Toisaalta motoristen oireiden lievittyminen DBS-hoidon ansiosta voi johtaa Parkinson-lääkityksen merkittävään vähentämiseen,
mikä voi aiheuttaa apatiaa, ahdistuneisuutta ja
masentuneisuutta mesolimbisen järjestelmän
dopamiininpuutteen takia (52).
OCD-potilaiden STN-DBS-hoito lisäsi impulsiivisuutta, mutta tämän uskottiin olevan yhteydessä pakko-oireiden lievittymiseen (6). Epilepsian hoidossa käytettävään ANT:n stimulaa­
tioonkin liittyy palautuva estotoimintojen lievä
heikkeneminen (24), mikä johtunee syväaivostimulaation vaikutuksista ANT:hen yhteydessä
olevaan etummaisen pihtipoimun alueeseen,
jolla tiedetään olevan keskeinen rooli kognitiivista kontrollia vaativissa tehtävissä, kuten toiminnanestossa.
Syväaivostimulaatiohoidon vaikutuksia estotoimintoihin on tärkeä arvioida, koska estotoimintojen heikkenemiseen liittyvä impulsiivisuus voi johtaa moniin ei-toivottuihin seurauksiin arkielämässä. Pahimmillaan estotoimintojen heikkous yhdessä mielialaongelmien kanssa voi muun muassa lisätä itsemurhariskiä
(53). DBS-hoitoon liittyvissä julkaisuissa on raportoitu joitain yksittäisiä itsemurhia (54), ja
monikeskustutkimuksessa, jossa tutkittiin Parkinsonin taudin vuoksi STN-DBS-hoitoa saa­
vien itsemurhariskiä, riskin todettiin olevan
­koholla (55).
Estotoiminnot ja impulsiivisuus
DBS-hoidon menestyksen edellytykset
Yksi keskeinen toiminnanohjaustoimintojen
osa-alue on estotoiminnot (36). Ne mahdollistavat sosiaalisesti sopivan käytöksen sekä tarkoituksenmukaisen ja tavoitteellisen toiminnan
hillitsemällä ei-toivottuja ajatuksia, tunteita ja
yllykkeitä. Otsalohko-tyvitumakepiirit (kuvio 3)
ovat estotoimintojen kannalta tärkeitä. Sairauksiin, joissa on näiden piirien toiminnanhäiriötä,
liittyy usein impulsiivisuutta ja estottomuutta.
Siten myös otsalohko-tyvitumakepiireihin vaikuttava DBS-hoito, kuten STN-DBS-hoito, voi
heikentää estotoimintointoja (49,50,51).
Parkinsonin taudissa STN:n hermosolujen
häiriintyneen aktiviteetin ajatellaan johtavan
lisään­tyneeseen motoriikan, kognition ja tunteiden estoon. STN-DBS-hoito vähentää STN-­
tumakkeen aktiivisuudesta johtuvaa patologista
DBS-hoitoa käytetään merkittävää haittaa
aiheut­taviin neurologisiin ja psykiatrisiin sai­
rauksiin yhä enemmän. Hoitomuodon kehittyminen edellyttää laadukasta perustieteellistä,
translationaalista ja kliinistä tutkimusta. Samalla DBS-tutkimus tarjoaa uuden lähestymistavan
tutkia aivojen hermoverkostoja. Mielentoimintojen taustalla olevien hermoverkostojen toimintaa voidaan tutkia tietoisissa ihmisaivoissa
stimuloimalla jotain verkoston keskeistä solmukohtaa.
Syväaivostimulaation vaikutusmekanismit aivojen laajoihin limbisiin ja assosiatiivisiin
hermo­verkostoihin ovat vielä pääosin hämärän
peitossa. Tietomme syväaivostimulaation vaikutuksista tiedonkäsittelytoimintoihin ovat rajalliset muun muassa siksi, etteivät nykyiset neuro545
Katsaus
psykologiset testit ole riittävän herkkiä havaitsemaan toiminnanohjaustoimintojen häiriöitä.
Testit eivät ole myöskään tarpeeksi nopeita.
­J otta saadaan luotettava käsitys stimulaation
vaikutuksista toiminnanohjaustoimintoihin,
tarvitaan herkempiä testejä, kuten tietokonepohjaisia reaktioaikatestejä, jotka kuormittavat
samanaikaisesti useita toiminnanohjaustoimin­
toja ja niiden taustalla olevia otsalohko-tyvi­
tumakepiirejä (24).
DBS-hoidon kognitiivisten ja affektiivisten
vaikutusten arviointia vaikeuttaa se, että hoidettavat aivosairaudet, niiden lääkehoito ja monet
muut vaikeasti kontrolloitavat tekijät vaikuttavat
tiedonkäsittely- ja tunnetoimintoihin. Tarvitaan
siis lisää tutkimuksia, joissa kognitiivista suoritusta ja affektiivisia reaktioita tutkitaan nopeilla
ja herkillä objektiivisilla menetelmillä samalla
tutkimuskerralla stimulaattorin ollessa päällä
(on) ja pois päältä (off) sokkoutetusti koehen­
kilön toimiessa omana verrokkinaan (24). Tällainen lähestymistapa on erityisen käyttökelpoinen tutkittaessa psykiatristen ja epilepsiapotilaiden DBS-hoidon vaikutuksia tiedonkäsittely- ja
tunnetoimintoihin. Liikehäiriöpotilailla sok-
kouttaminen sekä DBS-hoidon tiedonkäsittelyja tunnetoimintojen vaikutusten erottaminen
hoidon nopeista motoriikkaan kohdistu­v ista
vaikutuksista on haasteellisempaa.
Syväaivostimulaatiohoitoa ja sen vaikutuksia
tiedonkäsittely- ja tunnetoimintoihin tutkitaan
TAYS:n neurokirurgian, neurologian ja psykiatrian klinikoiden, Käyttäytymisneurologisen
tutki­musyksikön sekä Tampereen teknillisen
yliopiston yhteistyönä. Tutkimuksen yhtenä
tavoit­t eena on tuottaa DBS-vaikutusten biomarkkereita, joiden avulla DBS-säätöjen vaikutuksia kognitioon ja tunnetoimintoihin voidaan
arvioida välittömästi. Parhaimmillaan DBStutki­mus nivoo yhteen kliiniset, metodologiset
ja neurotieteelliset näkökohdat.
Kliinisenä toimintana menestyksekäs DBShoito edellyttää saumatonta moniammatillista
ja erikoisalojen välistä yhteistyötä. Oikean
potilas­valinnan ja onnistuneen leikkaushoidon
jälkeen korostuu potilaan kuntoutumiseen tähtäävä hoito, jossa painottuvat seuranta, yksilölliset säädöt ja DBS-hoitoon räätälöity lääkitys, terapia ja kuntoutus. n
English summary www.laakarilehti.fi > in english
Effects of deep brain stimulation on cognition and emotion
54 6
Suomen Lääkärilehti 9/2015 vsk 70
Kaisa M. Hartikainen
Neurologist, Associate Professor
in Experimental Neurology,
Academy Research Fellow
Tampere University Hospital,
Behavioral Neurology Research
Unit
tieteessä
English summary
Effects of deep brain stimulation on
cognition and emotion
Deep brain stimulation (DBS) is used for treating an expanding number of neurological and psychiatric
disorders. DBS is thought to modulate dysfunctional neural circuitries. Many of the key nodes
targeted by DBS are part of the limbic and associative circuitries crucial for affective and cognitive
processes. Optimizing DBS-parameters towards the best treatment effect with minimal side effects
requires knowledge of the effects of DBS on cognition and emotion. When DBS is used for treatment
of neuropsychiatric disorders the treatment effects are located within the affective functions. Thus,
developing methods for assessing and understanding the effects of stimulation at different sites of
the limbic circuitry is critical. This review focuses on the effects of deep brain stimulation on cognitive
and affective functions and underlying neural circuits.
Depending on the target site, DBS is thought to modulate activity in the motor, limbic or associative
fronto-subcortical circuits. While aiming at normalizing altered activity of the specific network
involved in the disease process, such as the motor network in movement disorders, there may be
spread of the stimulation effect to other networks, such as limbic and associative networks, leading
to cognitive and affective side effects.
With DBS impact on associative fronto-subcortical networks critical for control of emotion, behaviour
and cognition, side effects affecting executive functions may be observed. However, alterations in
executive functions are not easily detected with traditional neuropsychological methods and the
knowledge on the DBS effects on these functions is limited and calls for studies with more sensitive
experimental methods. Furthermore, with many confounding factors influencing mental processes
in patient populations treated with DBS, isolating the effect of DBS is challenging.Of the traditional
neuropsychological measures, diminished verbal fluency is the most frequently reported test
result that reflects diminished executive function performance due to subthalamic stimulation in
Parkinson’s disease. Alterations in the efficacy of response inhibition, one of the executive functions,
are also frequently reported across different stimulation targets and disorders. Periodically turning
stimulation ”on” and ”off” while epilepsy patients treated with anterior thalamic nuclei (ANT)
stimulation were performing an experimental executive function test, revealed diminished efficacy
of response inhibition due to ANT-DBS. Diminished response inhibition relates to impulsivity, with
potential untoward consequences in daily life. However, in subthalamic stimulation increased
impulsivity was thought to relate to the treatment effect in Parkinson’s patients with release of the
excessive subthalamic “brake” on motor, cognitive and emotional behaviour.
DBS effects on affective functions relate to mood, motivated behaviour and emotion-attention
interaction. Many of the DBS targets for treatment resistant depression reside in the brain’s reward
circuitry. In addition to targeting reward circuitry for treatment of depression and obsessive
compulsive disorder, influencing this circuitry holds some future promise for treating addiction.
However, influencing the brain’s reward circuitry has potentially widespread and unexpected
influences on motivated behaviour in general. One of the promising targets, the subgenual cortex,
Brodmann area 25, with connections to many other regions implicated in depression, has been shown
to be overactive in depression and deactivated in successful depression treatment. Targeting a key
node in the depression network with DBS is thought to “reset” the network.
DBS is an emerging treatment for a wide variety of severe neuropsychiatric disorders. Rigorous
studies on its impact on mental functions with objective methods assessing both behaviour and
brain physiology are needed. Behavioural and physiological biomarkers for DBS effects would make it
possible to optimize DBS parameters and individualize treatment.
Su omen Lääkärilehti 9/2015 vsk 70
546a