Artikkeli PDF-tiedostona

Tieteessä | katsaus
Katariina Mankinen
LT, ylilääkäri
Länsi-Pohjan keskussairaala,
lastenneurologian poliklinikka
[email protected]
Vesa Kiviniemi
LT, dosentti
Oulun yliopisto, radiologia
OFNI-tutkimusryhmä, Medical
Research Center
Heikki Rantala
LKT, professori
Oulun yliopisto
PEDEGO-tutkimusryhmä ja Medical
Research Center Oulu
OYS, Lasten ja nuorten
tulosyksikkö
Lasten ohimolohkoepilepsia – laaja-alainen hermoverkostojen häiriö?
•Epilepsiakohtausten taustalla ajatellaan olevan hermoverkostojen toiminnan poikkeavuuksia.
•Lepotilan aikainen toiminnallinen magneettikuvaus on mahdollistanut hermoverkostojen tutkimisen.
•Aiemmin on todettu, että epilepsiaa sairastavilla lapsilla on useammin oppimisvaikeuksia kuin terveillä.
•Omissa tutkimuksissamme löysimme ohimolohkoepilepsiaa sairastavien lasten aivoissa toiminnallisia eroja
terveisiin verrokkeihin verrattuina. Eroja löytyi myös otsa- ja päälakilohkoon sekä tyvitumakealueelle
­ylettyvissä laaja-alaisissa hermoverkostoissa.
•Neuropsykologiset tutkimukset osoittivat, että ohimolohkoepilepsiaa sairastavilla lapsilla on ongelmia samojen
aivoalueiden toiminnoissa, joissa hermoverkostojen toiminta erosi verrokeista.
•Ohimolohkoepilepsiaa sairastavien lasten hermoverkostojen toimintahäiriöt ovat laaja-alaisia, mikä tulisi ottaa
huomioon arvioitaessa heidän oppimiskykyään.
Epilepsia on lapsuusiän yleisin neurologinen
sairaus, jonka taustalla olevat etiologiset syyt,
kliiniset ilmentymät ja taudinkulku vaihtelevat
suuresti. Epilepsia määritellään taipumukseksi
saada toistuvia, provosoimattomia aivojen säh­
köisen toimintahäiriön aiheuttamia kohtauksia.
Epileptogeneesin perimmäistä patofysiologista
mekanismia ei edelleenkään täysin tunneta.
Tähänastisen käytännön mukaan epilepsia­
kohtaukset on luokiteltu joko paikallisalkuisiksi
tai suoraan yleistyviksi kohtauksiksi. Kansain­
välisen epilepsiajärjestön (International League
Against Epilepsy, ILAE) uusin epilepsioiden
Ehdotuksen ydinajatuksena on, että kohtausten
tausta­tekijä olisi hermoverkostojen häiriö.
Vertaisarvioitu Suomen Lääkärilehti 42/2015 vsk 70
luokitteluehdotus korostaa pyrkimystä kuvata
sekä epilepsiatyypit että epilepsiakohtaukset nii­
den taustalla olevan epileptisen mekanismin
mukaisesti (1). Luokitteluehdotuksessa paino­
tetaan hermoverkostojen merkitystä kohtausten
taustalla (2). Epilepsiakohtaukset määritellään
joko toisen aivopuoliskon hermoverkostoissa
paikallisesti tai laaja-alaisemmin ilmaantuvina
kohtauksina tai vaihtoehtoisesti molempien
­aivopuoliskojen hermoverkostoissa ilmaantu­
vina kohtauksina. Ehdotuksen ydinajatuksena
on, että epilepsiakohtausten keskeinen tausta­
tekijä olisi hermoverkostojen häiriö. Nämä häi­
riöt voivat puolestaan aiheuttaa oppimisvai­
keuksia, joita epilepsiaa sairastavilla lapsilla on
useammin kuin terveillä.
Tutkimuksissa raportoidut luvut oppimisvai­
keuksien yleisyydestä vaihtelevat 5–50 %:n välil­
lä riippuen epilepsiatyypistä ja mahdollisesta
epilepsian taustalla olevasta syystä sekä siitä,
miten oppimisvaikeudet määritellään (3,4,5).
Oppimisvaikeuksien on ajateltu ilmaantuvan
epilepsiaan sairastumisen myötä usean eri teki­
jän seurauksena. Yhä useammassa tutkimuk­
sessa oppimisvaikeuksia on raportoitu jo ennen
epilepsiaan sairastumista etenkin niillä potilail­
la, joilla epilepsian syy on tuntematon (6,7,8).
Toiminnallisesta magneettikuvauksesta
­(fMRI) on tullut yksi tärkeimmistä kognitiivis­
ten toimintojen ja hermoverkostojen järjestäyty­
misen tutkimusmenetelmistä. Kahden viime
vuosikymmenen aikana veren happipitoisuu­
desta riippuvaisen kontrastin avulla tehtyjen
­aktivaatiotutkimusten ansiosta on aivojen korti­
kaalisia toimintoja pystytty paikantamaan yhä
tarkemmin. Tutkimuksia on tehty sekä terveille
että erilaisia neurologisia tauteja sairastaville.
Lepotilan aikainen hermoverkostojen toimin­
nallinen kuvantaminen on osoittautumassa
­aktivaatiotutkimuksia tarkemmaksi ja helpom­
min toteutettavaksi tutkimusmenetelmäksi. Le­
potilan aikaisen hermoverkostojen toiminnan
kuvantaminen ja niiden keskinäisen toiminnan
2769
Kirjallisuutta
1 Berg AT, Scheffer IE. New
concepts in classification of the
epilepsies: entering the 21st
century. Epilepsia 2011;52:1058–62.
2 Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ
ym. Revised terminology and
concepts for organization of
seizures and epilepsies: report of
the ILAE Commission on
Classification and Terminology
2005-2009. Epilepsia
2010;51:676–85.
3 Dunn DW, Johnson CS, Perkins SM
ym. Academic problems in
children with seizures: relationships with neuropsychological
functioning and family variables
during the 3 years after onset.
Epilepsy Behav 2010;19:455–61.
4 Fastenau PS, Shen J, Dunn DW,
Perkins SM, Hermann BP, Austin
JK. Neuropsychological predictors
of academic underachievement in
pediatric epilepsy: moderating
roles of demographic, seizure, and
psychological variables. Epilepsia
2004;45:1261–72.
5 Beghi M, Cornaggia CM, Frigeni B,
Beghi E. Learning disorders in
epilepsy. Epilepsia 2006;4:14–8.
6 Oostrom KJ, Smeets-Schouten A,
Kruitwagen CL, Peters AC,
Jennekens-Schinkel A. Not only a
matter of epilepsy: early problems
of cognition and behavior in
children with ”epilepsy only”
--a prospective, longitudinal,
controlled study starting at
diagnosis. Pediatrics
2003;112:1338–44.
7 Hermann B, Jones J, Sheth R, Dow C, Koehn M, Seidenberg M.
Children with new-onset epilepsy:
neuropsychological status and
brain structure. Brain
2006;129:2609–19.
8 Bhise VV, Burack GD, Mandelbaum
DE. Baseline cognition, behavior,
and motor skills in children with
new-onset, idiopathic epilepsy.
Dev Med Child Neurol
2010;52:22–6.
9 Ogawa S, Lee TM, Kay AR,Tank
DW. Brain magnetic resonance
imaging with contrast dependent
on blood oxygenation. Proc Natl
Acad Sci USA 1990;87:9868–72.
10Biswal B, Yetkin FZ, Haughton VM,
Hyde JS. Functional connectivity
in the motor cortex of resting
human brain using echo-planar
MRI. Magn Reson Med
1995;34:537–41.
11 Fukunaga M, Horovitz SG, van
Gelderen P ym. Large-amplitude,
spatially correlated fluctuations in
BOLD fMRI signals during
extended rest and early sleep
stages. Magn Reson Imaging
2006;24:979–92.
12Kiviniemi V, Jauhiainen J, Tervonen O ym. Slow vasomotor
fluctuation in fMRI of
­anesthetized child brain. Magn
Reson Med 2000;44:373–8.
27 7 0
ymmärtäminen on vasta vähitellen avautumas­
sa ja luomassa perustaa ymmärtää aivojen toi­
mintaa hermoverkostoina.
Hermoverkostojen tutkiminen
Toiminnallinen magneettikuvaus
Toiminnallinen magneettikuvaus on laajasti
käytetty aivojen kuvantamismenetelmä, jonka
avulla voidaan paikantaa erilaisiin motorisiin,
sensorisiin tai kognitiivisiin toimintoihin osal­
listuvia aivoalueita. Sen käyttö aivojen kuvanta­
misessa perustuu hapettuneen ja hapettumatto­
man hemoglobiinin magneettisen signaalin
eron osoittamiseen. Kognitiivinen tai motori­
nen tehtävä tai vaihtoehtoisesti sensorinen sti­
mulus, kuten esimerkiksi kuulo- tai valoärsyke,
aktivoivat neuronien toimintaa, jolloin niiden
energiankulutus ja hapentarve kasvavat. Tämän
seurauksena aivojen verenvirtaus lisääntyy pai­
kallisesti (mm. verenvirtaus ja veritilavuus kas­
vavat), jolloin tehtävän tai stimuluksen aktivoi­
malla aivoalueella hapettuneen ja hapettumat­
toman hemoglobiinin suhde muuttuu hetkelli­
sesti hapettuneen hemoglobiinin suhteellisen
määrän kasvaessa.
Hapettuneen hemoglobiinin magneettinen
signaali on hieman voimakkaampi kuin hapet­
tumattoman. Tehtävän tai muun stimuluksen
aiheuttama neuronien aktivaatio voidaan ku­
vantaa, kun tehtävä toistetaan riittävän monta
kertaa signaalikontrastin esiin saamiseksi. Me­
netelmästä käytetään yleisesti nimitystä veren
happisaturaatiolle herkkä kontrasti (BOLD,
blood oxygenation level dependent contrast) (9).
Neuronien metabolian kiihtyminen nähdään
­lisääntyneenä veren happisaturaatiolle herkän
kontrastin signaalina noin 1–4 sekunnin kulu­
essa tehtävän tai stimuluksen alusta, ja signaali
saavuttaa huippunsa 4–6 sekunnissa. Toimin­
nallisen magneettikuvausmenetelmän aikatark­
kuus on BOLD-signaalin hitaudesta johtuen
elektroenkefalografiaa (EEG) ja magnetoenkefa­
lografiaa (MEG) huonompi, mutta sen paikka­
tarkkuus on erinomainen muihin toiminnalli­
siin kuvantamismenetelmiin verrattuna.
Lepotila-aktiivisuus
Varsin nopeasti toiminnallisen magneettiku­
vauksen käyttöönoton myötä havaittiin, että kaik­
kialla aivoissa tapahtuu jatkuvaa, spontaania,
harvafrekventtistä BOLD-signaalin vaihtelua
­(aktivaatio-deaktivaatio) ilman minkäänlaista
kognitiivista tehtävää tai muuta stimulusta.
­Tämä pelkästään levon aikana näkyvä jatkuva
BOLD-signaalin vaihtelu on tehtävän tai stimu­
luksen ­aikaansaamaan BOLD-signaalin muutok­
siin verrattuna huomattavasti harvafrekventti­
sempää (0,01–0,1 Hz). Sitä nähdään saman­
aikaisesti kaikkialla aivoissa silloin, kun ihminen
vain ­lepää ja on suuntaamatta ajatuksiaan
­mihinkään erityiseen ulkoiseen ärsykkeeseen.
­Ilmiötä on alettu kutsua aivojen lepotila-aktiivi­
suudeksi (10). Koska lepotila-aktiivisuuden on to­
dettu jatkuvan myös unen (10) ja jopa anestesian
­aikana (12), sillä on todennäköisimmin varsin
keskeinen rooli aivotoimintojen säätelyssä.
Erityisen mielenkiintoiseksi lepotilaverkos­
toksi on osoittautunut niin sanottu default
­mode -verkosto (DMN), joka aktivoituu ainoas­
taan levossa, mutta pysyy deaktivoituneena kog­
nitiivisten tehtävien tai muiden ulkoisten sti­
mulusten aikana (13). Verkosto on laaja-alainen
ulottuen otsalohkosta aivojen keskiosien kautta
päälakilohkojen lateraalisiin ja mediaalisiin
osiin, ohimolohkoihin ja pihtipoimun alueelle
(kuva 1). Default mode -verkoston on osoitettu
olevan metabolisesti aktiivisin lepotilaverkosto,
ja sen toiminnallisen merkityksen ajatellaan
liittyvän kognitiivisen ja emotionaalisen tiedon
prosessointiin, menneiden ja tulevien tapahtu­
mien käsittelyyn sekä luovaan ajatteluun. Sen
tarkkaa tehtävää ei kuitenkaan täysin ymmärre­
tä (14). Default mode -verkosto toimii poikkea­
vasti useissa neurologisissa ja psykiatrisissa sai­
rauksissa, kuten autismikirjon sairauksissa,
epilepsiassa, Alzheimerin taudissa, masennuk­
sessa ja skitsofreniassa (15). Koska verkoston
toiminta liittyy keskeisesti muistiin ja tiedonkä­
sittelyyn, sen toiminnan tutkiminen luo uuden
mielenkiintoisen mahdollisuuden tutkia myös
oppimista.
Lapsipotilaiden toiminnallinen magneettikuvaus
Toiminnallinen magneettikuvaus soveltuu
­hyvin myös lasten aivojen tutkimiseen, koska
menetelmä on non-invasiivinen, eikä siihen
­liity altistumista röntgensäteilylle. Tutkimus on
suhteellisen helposti toistettavissa ja se sopii
­siten erinomaisesti aivojen kehitykseen liitty­
vien muutosten kuvantamiseen (16).
Aktivaatiotutkimuksia tehdessä tehtäväasette­
lun tulee sopia lapsen kehitysikään (17). Lasten
valmisteluun ennen tutkimusta tulee käyttää
riittävästi aikaa (18). Aktivaatiotutkimuksia on
Suomen Lääkärilehti 42/2015 vsk 70
13Raichle ME, MacLeod AM, Snyder
AZ, Powers WJ, Gusnard DA,
Shulman GL. A default mode of
brain function. Proc Natl Acad Sci
USA 2001;98:676–82.
14Buckner RL, Andrews-Hanna JR,
Schacter DL. The brain’s default
network: anatomy, function, and
relevance to disease. Ann N Y
Acad Sci 2008;1124:1–38.
15Broyd SJ, Demanuele C, Debener
S, Helps SK, James CJ, SonugaBarke EJ. Default-mode brain
dysfunction in mental disorders: a systematic review. Neurosci
Biobehav Rev 2009;33:279–96.
16Freilich ER, Gaillard WD. Utility of
functional MRI in pediatric
neurology. Curr Neurol Neurosci
Rep 2010;10:40–6.
17Church JA, Petersen SE, Schlaggar
BL. ”The task B problem” and
other considerations in developmental functional neuroimaging.
Hum Brain Mapp 2010;31:852–62.
18de Bie HM, Boersma M, Wattjes
MP ym. Preparing children with a
mock scanner training protocol
results in high quality structural
and functional MRI scans. Eur J
Pediatr 2010;169:1079–85.
tehty onnistuneesti jo esikouluikäisille, ja tutki­
musten avulla on pystytty paikantamaan myös
lasten aivokuoren toiminnallista järjestäyty­
mistä etenkin kielellisten toimintojen osalta
(19,20).
Lepotilakuvauksia on tehty onnistuneesti jo
imeväisiästä lähtien ns. tuttipulloanestesiassa,
ja nuorimmat tutkittavat ovatkin olleet lasketus­
sa ajassa kuvattuja pikkukeskosia (21,22). Koska
lepotila-aktiivisuus jatkuu myös anestesian
­aikana, kuvauksia on voitu tehdä myös leikkiikäisille lapsille, vaikkakin anestesia-aineet tuo­
vat tiettyjä tulkinnallisia haasteita BOLD-signaa­
lin analysoimiseen.
Vauvoille tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet
lepotilahermoverkostojen olemassaolon jo var­
haisessa aivojen kehitysvaiheessa. Etenkin
­default mode -verkosto sekä talaamiset ja pikku­
aivoverkostot ovat olleet ensimmäisinä kuvan­
tuvia hermoverkostoja. Tutkimustulokset tuke­
vat hypoteesia, jonka mukaan lepotilahermover­
kostojen toiminnalla olisi keskeinen merkitys
synaptisten yhteyksien kehittymisessä (23).
­Lepotilahermoverkostojen määrän on osoitettu
lisääntyvän ensimmäisen kahden ikävuoden
­aikana merkittävästi, ja verkostojen välinen toi­
minnallinen kytkennällisyys tarkentuu ja vah­
vistuu vähitellen lapsuuden aikana (24,25).
Epilepsiapotilaiden
hermoverkostojen tutkiminen
BOLD-tutkimukset
Toiminnallista magneettikuvausta on käytetty
jo varsin pitkään kielellisen dominanssin mää­
rittämiseen osana vaikeahoitoista epilepsiaa sai­
rastavien potilaiden preoperatiivista arviota.
Toiminnallinen magneettikuvaus onkin hyvää
vauhtia syrjäyttämässä tähän tarkoitukseen
­aiemmin käytetyn invasiivisen Wada-testin (26).
Tutkimusten perusteella tiedetään, että jos epi­
lepsiafokus on vasemmalla puolella, epätyypilli­
nen kielellinen reorganisaatio on todennäköi­
sempää (27). Kielellisen dominanssin määrittä­
miseen on käytetty erilaisia kielellisiä tehtäviä,
Kuva 1.
Default mode -hermoverkosto, jonka toiminnallinen merkitys liittyy kognitiivisen ja emotionaalisen tiedon prosessointiin.
Suomen Lääkärilehti 42/2015 vsk 70
2771
19Gaillard WD, Balsamo LM, Ibrahim
Z, Sachs BC, Xu B. fMRI identifies
regional specialization of neural
networks for reading in young
children. Neurology 2003;60:94–
100.
20Wilke M, Holland SK, Myseros JS,
Schmithorst VJ, Ball WS.
Functional magnetic resonance
imaging in pediatrics. Neuropediatrics 2003;34:225–33.
21Doria V, Beckmann CF, Arichi T
ym. Emergence of resting state
networks in the preterm human
brain. Proc Natl Acad Sci USA
2010;107:20015–20.
22Fransson P, Aden U, Blennow M,
Lagercrantz H. The functional
architecture of the infant brain as
revealed by resting-state fMRI.
Cereb Cortex 2011;21:145–54.
23Pizoli CE, Shah MN, Snyder AZ ym.
Resting-state activity in
development and maintenance of
normal brain function. Proc Natl
Acad Sci USA 2011;108:11638–43.
24Fair DA, Cohen AL, Power JD ym.
Functional brain networks
develop from a ”local to
distributed” organization. PLoS
Comput Biol 2009;5:e1000381.
25Gao W, Zhu H, Giovanello KS ym.
Evidence on the emergence of
the brain’s default network from
2-week-old to 2-year-old healthy
pediatric subjects. Proc Natl Acad
Sci USA 2009;106:6790–5.
26Binder JR. Functional MRI is a
valid noninvasive alternative to
Wada testing. Epilepsy Behav
2011;20:214–22.
27Hamberger MJ, Cole J. Language
organization and reorganization
in epilepsy. Neuropsychol Rev
2011;21:240–51.
28Gaillard WD, Balsamo L, Xu B ym.
fMRI language task panel
improves determination of
language dominance. Neurology
2004;63:1403–8.
29Wilke M, Lidzba K, Staudt M,
Buchenau K, Grodd W, KragelohMann I. An fMRI task battery for
assessing hemispheric language
dominance in children.
­Neuroimage 2006;32:400–10.
30van Diessen E, Diederen SJ, Braun
KP, Jansen FE, Stam CJ. Functional
and structural brain networks in
epilepsy: what have we learned?
Epilepsia 2013;54:1855–65.
31Bettus G, Guedj E, Joyeux F ym.
Decreased basal fMRI functional
connectivity in epileptogenic
networks and contralateral
compensatory mechanisms. Hum
Brain Mapp 2009;30:1580–91.
32Zhang Z, Lu G, Zhong Y ym.
­Impaired perceptual networks in
temporal lobe epilepsy revealed
by resting fMRI. J Neurol
2009;256:1705–13.
33Bai X, Guo J, Killory B ym. Resting
functional connectivity between
the hemispheres in childhood
absence epilepsy. Neurology
2011;76:1960–67.
27 7 2
kuten sanan muodostamista tai nimeämistä,
mutta erilaisten tehtävien yhdistelmät ovat
osoittautuneet yksittäisiä tehtäviä tarkemmiksi
ja näiden tehtävien sovelluksia on käytetty myös
lapsille tehdyissä tutkimuksissa (28,29). On kui­
tenkin paljon mahdollista, että tulevaisuudessa
lepotilakuvaus tulee syrjäyttämään aktivaatiotut­
kimukset.
Lepotilahermoverkostot
Epilepsiapotilaiden lepotilahermoverkostojen
tutkiminen on rajoittunut lähes yksinomaan
­aikuisiin ja tulokset ovat olleet vaihtelevia, pää­
asiassa toiminnallisen kytkennällisyyden vähe­
nemistä useiden eri hermoverkostojen välillä
(30). Muutamissa tutkimuksissa toiminnallisen
kytkennällisyyden on myös osoitettu lisäänty­
neen joissakin hermoverkostoissa, minkä on
ajateltu kuvastavan kompensatorista mekanis­
mia (31,32).
Lapsipotilaiden hermoverkostojen tutkimus
on vasta ottamassa ensi askeleitaan. Aiheesta
on toistaiseksi vasta muutamia julkaisuja, ja
niissä on ollut mukana sekä yleistynyttä että
paikallisalkuista epilepsiaa sairastavia lapsia.
Toiminnallisessa kytkennällisyydessä havaitut
muutokset ovat olleet sekä kytkennällisyyden
vähenemistä että lisääntymistä (33,34,35). Yh­
teistä tutkimuksille on ollut hermoverkostojen
toimintahäiriöiden laaja-alaisuus riippumatta
epilepsiatyypistä.
Valtaosa toiminnallisesta kuvantamisesta,
niin aktivaatio- kuin lepotilaverkostotutkimuk­
sista, on tehty epilepsiapotilaille, joiden epilep­
sia on osoittautunut vaikeahoitoiseksi. Toistai­
seksi ei tiedetä tarkkaan, ovatko aivojen toimin­
nallinen järjestäytyminen tai hermoverkostojen
toiminta poikkeavia jo epilepsian alkuvaiheessa
tai silloin, kun epilepsian lääkehoito tehoaa
­hyvin.
Ohimolohkoepilepsiaa sairastavien
lasten oppimisvaikeudet
Ohimolohkoepilepsia on yleisin lasten ja aikuis­
ten paikallisalkuinen epilepsia, jossa epilepsia­
kohtaukset saavat alkunsa toisen tai molempien
ohimolohkojen alueelta. Ohimolohkoepilepsia
jaotellaan kahteen alatyyppiin, mesiaaliseen ja
lateraaliseen ohimolohkoepilepsiaan. Mesiaali­
sessa tyypissä kohtaukset saavat alkunsa hippo­
kampuksen, parahippokampuksen ja manteli­
tumakkeen alueelta ja lateraalisessa ohimoloh­
koepilepsiassa ohimolohkon lateraaliselta ulko­
pinnalta.
Jopa puolella epilepsiaa sairastavista lapsista
on raportoitu oppimisvaikeuksia epilepsiatyy­
pistä riippumatta (3,4,5). Oppimisvaikeuksien
ajatellaan johtuvan usean eri tekijän vaikutuk­
sesta, jotka liittyvät epilepsiaan ja sen taustalla
olevaan syyhyn, epilepsiakohtausten määrään,
aivosähkökäyrässä näkyviin muutoksiin, epilep­
sialääkityksiin, neuropsykologiseen suoriutumi­
seen ja ympäristötekijöihin. Yhä useammassa
tutkimuksessa oppimisvaikeuksia on kuitenkin
raportoitu jo ennen epilepsiaan sairastumista
tai varsin nopeasti sairastumisen jälkeen erityi­
sesti silloin, kun epilepsian syy on tuntematon
(6,7,8). Oppimisvaikeuksilla tiedetään olevan
kauaskantoisia seurauksia, jotka vaikuttavat
­ihmisen elämään vielä silloin, kun epilepsiasta
on parannuttu (36). Sen vuoksi oppimisvai­
keuksien tunnistaminen, niihin puuttuminen
ja niiden patofysiologian tarkempi ymmärtämi­
nen on ensisijaisen tärkeää hoidettaessa kaikkia
epilepsiapotilaita. Hermoverkostojen tutkimi­
nen onkin luonut uuden mielenkiintoisen
mahdollisuuden tutkia ja ymmärtää epilepsiaan
liittyviä oppimisvaikeuksia.
Oma tutkimus
Oma väestöpohjainen tutkimuksemme selvitti
tuntemattomasta syystä ohimolohkoepilepsiaa
sairastavien kouluikäisten neuropsykologisia
ongelmia. Lasten älykkyys oli normaalilla tasol­
la. Tutkimme, aiheuttavatko mahdolliset ongel­
mat aivojen toiminnallisessa magneettikuvauk­
sessa nähtäviä muutoksia verrattuna terveisiin,
ikä- ja sukupuolivakioituihin verrokkeihin (37).
Tutkimukseen osallistuvien lasten ohimoloh­
koepilepsia oli diagnosoitu kliinisen kuvan ja
interiktaalisen aivosähkökäyrälöydöksen (EEG)
perusteella kansainvälisen epilepsiajärjestön
(ILAE) diagnoosikriteerien mukaisesti. On toki
huomattava, että ohimolohkon ulkopuolista epi­
lepsiafokusta ei voi täysin poissulkea ­ilman pit­
käaikaista videotelemetria-EEG:tä tai intrakor­
tikaalisia EEG-mittauksia, joita tutkimukseen
osallistuneille potilaille ei tehty.
Tutkimukseen osallistui yhteensä 21 ohimo­
lohkoepilepsiaa sairastavaa lasta, jotka olivat
sairastuneet epilepsiaan keskimäärin 9 vuoden
iässä. 11 potilaalla (52 %) oli ollut epilepsiakoh­
tauksia edeltävän vuoden aikana lääkityksestä
huolimatta.
Suomen Lääkärilehti 42/2015 vsk 70
Kuva 2.
Hermoverkostojen toiminnan erot (vihreät alueet) kuuntelua vaativassa
tehtävässä.
Suomen Lääkärilehti 42/2015 vsk 70
Ohimolohkoepilepsiaa sairastavien lasten
neuropsykologinen suoriutuminen oli keski­
määrin hyvällä tasolla, vaikkakin tytöillä oli näh­
tävillä tilastollisesti merkitsevästi enemmän
­ongelmia useissa eri testeissä. Ongelmat eivät
rajoittuneet pelkästään klassisiin ohimolohko­
alueen muistitoimintoihin, vaan niitä havaittiin
myös otsa- ja päälakilohkojen toimintoja edel­
lyttävissä testeissä. Varhainen sairastumisikä ja
epilepsian kesto heikensivät suoriutumista
­tilastollisesti merkitsevästi osatesteissä, joissa
tarvittiin näönvaraisen hahmottamisen taitoja,
psykomotorista nopeutta ja työmuistia. Ne lap­
set, joiden interiktaalinen EEG oli poikkeava,
suoriutuivat tilastollisesti merkitsevästi huo­
nommin kielellistä muistia vaativassa osatestis­
sä. Epilepsiakohtausten määrä ei vaikuttanut
neuropsykologiseen suoriutumiseen.
Ohimolohkoepilepsiaa sairastavien ja tervei­
den verrokkien aivoissa löydettiin toiminnalli­
sia eroja kaikilla toiminnallisen magneettiku­
vauksen menetelmillä. Eroja ei todettu ainoas­
taan ohimolohkoissa, vaan niitä löytyi myös
­otsa- ja päälakilohkoon sekä tyvitumakealueelle
ulottuvissa laaja-alaisissa hermoverkostoissa
(kuva 2). Epilepsiapotilailla erojen paikantumi­
nen riippui kohtaustenvälisestä aivo­s ähkö­
käyrälöy­döksestä.
Tehtävänaikainen neuronien BOLD-signaalin
voimistuminen eli aivojen aktivaatio oli epilep­
siaa sairastavilla tilastollisesti merkitsevästi voi­
makkaampaa kuin verrokeilla tehtävässä, jossa
vaadittiin auditiivista muistia ja kielellisen tie­
don mieleen painamista. Erot paikantuivat tem­
poraalilohkoihin, talamukseen ja tyvitumake­
alueille. Niillä potilailla, joilla EEG-löydös oli
poikkeava, aktivaatioerot näkyivät selvemmin ja
ne affisioivat molempia aivopuoliskoja.
Lepotilan aikainen hermoverkostojen toimin­
nallinen kytkennällisyys oli sen sijaan merkitse­
västi vähäisempää kaikilla ohimolohkoepilep­
siaa sairastavilla potilailla. Tämä oli nähtävillä
laaja-alaisissa, pääosin ohimolohkon ulkopuo­
lelle paikantuvissa hermoverkostoissa. Poikkea­
van EEG:n omaavilla vähentynyt toiminnallinen
kytkennällisyys näkyi etenkin default mode
-verkoston etuosissa laajempana ja selkeämpä­
nä kuin terveillä verrokeilla tai niillä potilailla,
joilla EEG oli normaali. Potilailla, joilla oli poik­
keava EEG, voitiin osoittaa myös toiminnallisen
kytkennällisyyden lisääntymistä, joka paikantui
otsalohkoverkostojen ja visuaalisen kuoriker­
2773
Ei tiedetä varmuudella, ovatko
­hermoverkostojen poikkeavuudet epilepsiaan
sairastumisen syy vai seuraus.
34Killory BD, Bai X, Negishi M ym.
Impaired attention and network
connectivity in childhood absence
epilepsy. Neuroimage
2011;56:2209–17.
35Mankinen K, Jalovaara P, Paakki JJ
ym. Connectivity disruptions in
resting-state functional brain
networks in children with
temporal lobe epilepsy. Epilepsy
Res 2012;100:168–78.
36Sillanpää M, Jalava M, Kaleva O,
Shinnar S. Long-term prognosis of
seizures with onset in childhood.
N Engl J Med 1998;338:1715–22.
37Mankinen K. Neuropsychological
performance and functional MRI
findings in children with
non-lesional temporal lobe
epilepsy. Acta Universitatis
Ouluensis 2014;D1233.
roksen verkoston välille. Lisääntynyt toiminnal­
linen kytkennällisyys voisi kuvastaa hermover­
kostojen reorganisaatiota tai jonkinlaista kom­
pensatorista toimintamekanismia tilanteissa,
joissa epileptiforminen toiminta on jatkuvam­
paa. On kuitenkin edelleenkin varsin epäselvää,
ovatko hermoverkostojen poikkeavuudet epilep­
siaan sairastumisen syy tai kenties jopa synnyn­
näinen ominaisuus vai ilmaantuvatko muutok­
set epilepsian seurauksena.
Neuropsykologisen suoriutumisen tulokset
tukevat toiminnallisen magneettikuvauksen
löydöksiä, joiden mukaan temporaaliepilepsia
on laaja-alainen hermoverkostojen häiriö, eikä
pelkästään tietyn aivoalueen toiminnan häiriö.
Tämä tulee ottaa huomioon arvioitaessa ohimo­
lohkoepilepsiaa sairastavien lasten oppimis­
kykyä jo epilepsian alkuvaiheessa.
Yhteenveto
Sidonnaisuudet
Kirjoittajat ovat ilmoittaneet
sidonnaisuutensa seuraavasti
(ICMJE:n lomake):
Katariina Mankinen: ei sidonnaisuuksia.
Vesa Kiviniemi: apuraha (Suomen Akatemia).
Heikki Rantala: konsultointi (UCB Pharma, EISAI),
­luentopalkkiot (UCB Pharma).
Vaikka epilepsian taustalla olevia patofysiologi­
sia mekanismeja ei edelleenkään täysin tunne­
ta, epilepsiakohtausten keskeisenä taustatekijä­
nä ajatellaan olevan hermoverkostojen häiriö.
Hermoverkostojen häiriöt voivat myös liittyä
oppimisvaikeuksiin, joita epilepsiaa sairastavilla
lapsilla on todettu useammin kuin terveillä.
Toiminnallisesta magneettikuvauksesta on
tullut tärkeimpiä menetelmiä tutkia ihmisaivo­
jen kognitiivisia toimintoja ja hermoverkosto­
jen järjestäytymistä. Lepotilan aikainen hermo­
verkostojen toiminnallinen kuvantaminen on
aktivaatiotutkimuksia tarkempi ja helpommin
toteutettava menetelmä. Sen avulla pystytään
käytännössä paikantamaan kaikki kortikaaliset
aivotoiminnat. Pelkästään lepotilassa aktivoitu­
va, kognitiivisen ja emotionaalisen tiedon pro­
sessointiin osallistuva default mode -hermover­
kosto on osoittautunut erityisen mielenkiintoi­
seksi hermoverkostoksi, ja sen toiminnan tutki­
minen on luonut uuden mahdollisuuden tutkia
myös oppimista.
Epilepsiaa sairastavien potilaiden hermover­
kostojen tutkiminen on rajoittunut suurelta
osin aikuisiin, ja tutkimustulokset ovat olleet
vaihtelevia, pääsääntöisesti hermoverkostojen
välisen kytkennällisyyden vähenemistä. Epilep­
siaa sairastaville lapsille tutkimuksia on toistai­
seksi tehty huomattavasti vähemmän, ja niissä
havaitut hermoverkostojen muutokset ovat
­olleet kytkennällisyyden vähenemistä ja lisään­
tymistä. Yhteistä kaikille tutkimustuloksille on,
että hermoverkostojen toimintahäiriöt ovat laa­
ja-alaisia riippumatta epilepsiatyypistä. Hermo­
verkostojen toimintahäiriöiden laaja-alaisuus
tuli esille myös omassa ohimolohkoepilepsiaa
sairastavia lapsia koskevassa tutkimuksessam­
me kuvastaen ohimolohkoepilepsian oleva laa­
ja-alaisesti aivoihin vaikuttava sairaus. Tämä
­tulisi ottaa huomioon kun arvioidaan ohimo­
lohkoepilepsiaa sairastavien lasten neuropsyko­
logista suoriutumista ja oppimiskykyä. ●
English summary | www.laakarilehti.fi | in english
Paediatric temporal lobe epilepsy – a widespread disruption of brain networks?
27 7 4
Suomen Lääkärilehti 42/2015 vsk 70
English summary
Katariina Mankinen
M.D., Ph.D., Head of Department
Länsi-Pohja Central Hospital,
Department of Paediatric
Neurology
[email protected]
Vesa Kiviniemi,
Heikki Rantala
Paediatric temporal lobe epilepsy – a widespread disruption of brain networks?
The mechanisms behind seizures are thought to be related to disruptions in brain networks. Resting-state
functional magnetic resonance imaging has enabled us to investigate brain networks. Children with epilepsy
have learning difficulties more often than healthy children. Little is known about the possible relationship
between learning difficulties and disruptions in brain networks.
Children with temporal lobe epilepsy (TLE) have widespread disruption of brain networks and this needs to be
taken into consideration when evaluating their learning abilities.
Although the pathophysiological mechanisms behind epileptogenesis are not fully understood, the core
foundation of epilepsy lies in the brain networks. Disruptions in these may be related to learning difficulties,
which occur more often in children with epilepsy than in healthy children.
Functional magnetic resonance imaging (fMRI) has become a leading method for investigating human cognition
and the functional organization of brain networks. Resting-state fMRI can cover most of the functional variance in
the human brain cortex and it is a more precise and more easily performed imaging method than fMRI activation
studies.
The ”default mode” brain network is of special interest, particularly for studying learning, since it is active only in
the resting brain and is known to be involved in cognitive and emotional processing.
Brain network studies of epilepsy cases have been focused on adult patients and the results have been variable,
the alterations being mainly decreases in connectivity. There have been few publications on paediatric epilepsy
so far, and the results have pointed to both an increase and a decrease in functional connectivity. The general
finding in all studies, however, has been that disruptions in brain networks are widespread irrespective of the
type of epilepsy. The extensive network disruptions found also in our own study of children with TLE support the
notion that TLE should be regarded as a wider brain network disorder affecting brain areas beyond the temporal
lobes. This needs to be taken into consideration when evaluating the learning abilities of children with TLE.
Suomen Lääkärilehti 42/2015 vsk 70
2774a