ENDOMETRIOOSI JA SYÖPÄRISKI 24.9.2015 Ralf Bützow

ENDOMETRIOOSI JA SYÖPÄRISKI
24.9.2015
Ralf Bützow
HUSLAB/Naistensairaalan tutkimuslaboratorio
Karsinoomat
Itusolukasvaimet
Sex cordstroomatuumorit
ENDOMETRIOOSI
6 % (2-22%)
OVARIOKARSINOOMA
1,5 %
ENDOMETRIOOSI
6 % (2-22%)
OVARIOKARSINOOMA
1,5 %
2X
- KESKIMÄÄRÄINEN RISKI: 1,5 à 3,0 % (”100 % SUUREMPI RISKI”)
- OSALLA ENDOMETRIOOSIPOTILAISTA SELVÄSTI TÄTÄ SUUREMPI (10X?)
ENDOMETRIOOSI
6 % (2-22%)
OVARIOKARSINOOMA
1,5 %
2X
ENDOMETRIOOSI
x
OVARIOKARSINOOMA
x
-GENEETTINEN
-EPIGENEETTINEN
- SIKIÖAIKAINEN
- YMPÄRISTÖ
ENDOMETRIOOSI
OVARIOKARSINOOMA
x
-GENEETTINEN
-EPIGENEETTINEN
- SIKIÖAIKAINEN
- YMPÄRISTÖ
ENDOMETRIOOSI
OVARIOKARSINOOMA
Lu et al., Human Molecular Genetics, 2015:” We found evidence for shared genetic risks between
endometriosis and all histotypes of ovarian cancer, except for the intestinal mucinous type. Clear cell carcinoma
showed the strongest genetic correlation with endometriosis…Endometrioid and low-grade serous carcinomas
had similar correlation coefficients... High-grade serous carcinoma…showed a weaker genetic correlation with
endometriosis despite the absence of a known epidemiological association”
ENDOMETRIOOSI
OVARIOKARSINOOMA
ENDOMETRIOOSI
OVARIOKARSINOOMA
ENDOMETRIOOSI
OVARIOKARSINOOMA
1) ONKO ENDOMETRIOOSI OVARIKARSINOOMAN ESIASTE ?
2) KLIININEN MERKITYS ?
HISTOPATHOLOGICAL CLASSIFICATION OF OVARIAN
CARCINOMA
Ovarian carcinoma
Serous
Endometrioid
Clear cell
Mucinous
Transitiocellular
HISTOPATHOLOGICAL CLASSIFICATION OF OVARIAN
CARCINOMA
Ovarian carcinoma
Endometrioid
Clear cell
Mucinous
intestinal
Transitiocell.
Brenner
malignant
Seromucin.
Low-grade
High-grade
Mixed-type
Serous
HISTOPATHOLOGICAL CLASSIFICATION OF OVARIAN
CARCINOMA
Ovarian carcinoma
Endometrioid
Clear cell
Mucinous
intestinal
ENDOMETRIOSIS RELATED NEOPLASIAS (ERON)
Transitiocell.
Brenner
malignant
Seromucin.
Low-grade
High-grade
Mixed-type
Serous
HISTOPATHOLOGICAL CLASSIFICATION OF OVARIAN
CARCINOMA
Ovarian carcinoma
P53
Inactivation
of BRCA ½
(Genomic
instability)
ARID1A
PIK3CA
PPP2R1A
CTNNB1
PTEN
MSI
PAX8
CK7+
CK20WT1HNF-1b
ARID1A
PIK3CA
PPP2R1A
ZNF217
Mucinous
intestinal
PAX8
-CK 7 +
CK20+
ARID1A KRAS
ENDOMETRIOSIS RELATED NEOPLASIAS (ERON)
Transitiocell.
Brenner
malignant
High-grade
PAX8
CK7+
CK20WT1VIM+
Clear cell
Seromucin.
Low-grade
KRAS
BRAF
ERBB2
PIK3CA
(MAPK)
PAX8
CK7+
CK20WT1+
VIM –
p16 +
Endometrioid
Mixed-type
Serous
PAX8
CK7+
CK20WT1VIM+
P53
Inactivation
of BRCA ½
(Genomic
instability)
ENDOMETRIOOSI – YKSI TAUTI VAI MONTA TAUTIA?
PINNALLINEN PERITONEAALINEN
OVARIAALINEN (ENDOMETRIOOMA)
SYVÄ INFILTROIVA
Nisolle ja Donnez, 1997
2. po-päivä
POLYKLONAALINEN
MONOKLONAALINEN
RAUHASEPITEELIN JA STROOMAN KANTASOLUT ENDOMETRIUMILLA
Gargett C E , and Masuda H Mol. Hum. Reprod.
2010;16:818-834
© The Author 2010. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of
Human Reproduction and Embryology. All rights reserved. For Permissions, please email:
[email protected]
Possible role of endometrial stem/progenitor cells in the pathogenesis of endometriosis.
Gargett C E , and Masuda H Mol. Hum. Reprod.
2010;16:818-834
© The Author 2010. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of
Human Reproduction and Embryology. All rights reserved. For Permissions, please email:
[email protected]
POLYKLONAALINEN
MONOKLONAALINEN
PINNALLISEN ENDOMETRIOOSIN JA
ENDOMETRIOOMIEN SYNTYMEKANISMI
•  retrogradinen menstruaatio
•  kohdun limakalvon fragmentit kiinnittyvät ovarioihin tai
peritoneumpinnoille ja alkavat proliferoida
•  Syy: endometrioosipotilaan kohdun endometrium on poikkeavaa
normaaliverrokkeihin nähden
à pinnallinen ja ovariaalinen endometrioosi on endometriumin
”sairauden” ilmentymismuoto
ENDOMETRIOOMA
ENDOMETRIOOMA
ENDOMETRIOOMA
ENDOMETRIOOMA
- Oxidatiiivinen stressi: Reaktiivisten
happi-ja typpiradikaalien tuoton
ja inaktivaation epätasapaino
(vapaa rautaà reactive
oxygen species eli ROS)
à DNA vauriot
HYPOTEESI ENDOMETRIOOSIN
MALIGNISOITUMISESTA
•  Eutooppisella endometriumilla olevat synnynnäiset tai
hankitut epigeneettiset/geneettiset muutokset
mahdollistavat deskvamoituneiden
limakalvofragmenttien adheroitumisen ja proliferaation
ovariossa/peritoneumpinnoilla
•  Ektooppisessa endometriumissa – erityisesti
endometrioomissa –oksidatiivisen stressin,
voimakkaan kroonisen tulehduksen ja
steroidogeenisen epätasapainon oloissa syntyy sekä
epiteelissä että stroomasolukossa uusia epigeneettisiä
ja geneettisiä muutoksia, jotka stabiloivat muutoksen.
•  Muutosten kumuloituminen johtaa atyyppisen
endometrioosin kautta endometrioidisen ja
kirkassoluisen karsinooman syntyyn.
Lassus ym., Duodecim (painossa)
SYVÄ INFILTROIVA
’
-
- REKTOVAGINAALISESTI
- SUOLEN SEINÄMÄSSÄ
- MYOMETRIUMIN ADENOMYOMAT JA GRAAVI ADENOMYOOSI
- MALIGNISOITUVAT HYVIN
HARVOIN
SYVÄ ENDOMETRIOOSI - SYNTYMEKANISMI
•  pesäkkeillä ei välttämättä
yhteyttä peritoneaalipinnoille
•  tämänhetkinen käsitys
synnystä: sikiökehityksen
aikana tapahtunut Müllerin
tiehyen kehityshäiriö
ENDOMETRIOOSIN PATOGENEESI
1) POIKKEAVA ENDOMETRIUM
à
IMPLANTAATIO
OVARIO
(ENDOMETRIOMA)
2)
PERITONEUM
(PINNALLINEN ENDOMETRIOOSI)
SIKIÖAIKAISTEN JÄÄNTEIDEN
AKTIVOITUMINEN
SYVÄ (ADENOMYOMATOOTTINEN)
ENDOMETRIOOSI
ONKO ENDOMETRIOOSI
OVARIOKARSINOOMAN ESIASTE?
1. Epidemiologinen
2. Histologinen
3. Molekulaarinen
4. Kokeellinen
1. EPIDEMIOLOGIAA
Kohortti- ja tapaus-verrokkitutkimukset:
• endometrioosipotilaiden ovariokarsinoomariski
1.3-1.9 –kertainen
• endometrioidin ja kirkassoluisen karsinooman
riski 2.4-3.4 –kertainen (ei lisääntynyttä riskiä
high grade seroosiin karsinoomaan, mutta
mahdollisesti low grade seroosiin karsinoomaan)
Munksgaard et al. Gynecol Oncol 2011; Merrit et al. Hum Reprod 2013; Pearce et al. Lancet Oncol 2012 1. EPIDEMIOLOGIAA
Syöpäriskiä nostavia tekijöitä:
• munasarjojen endometrioosi (SIR 9.0)
• korkeampi ikä diagnoosivaiheessa (50-59v SIR 13.2)
• varhain todettu tauti (20-30v), joka kestänyt pitkään
(>10v) (RR 2.0-4.2)
• infertiliteetti (SIR 2.5), primääri infertiliteetti (SIR 4.2).
• Suurin osa tutkimuksista perustunut potilaan itse
raportoimaan endometrioosiin. Kun käytetään patologin
antamaa diagnoosia, riskiluku suurempi: esim. subfeertii+
endometrioosi: HR 12.4 (Buis et al, Hum Reprod 2013).
Munksgaard et al. Gynecol Oncol 2011; Merrit et al. Hum Reprod 2013; Pearce et al. Lancet Oncol 2012 1. EPIDEMIOLOGIAA
Syöpäriskiä vähentäviä tekijöitä:
• radikaali endometrioosipesäkkeiden poisto (OR 0.3) tai
toisen munasarjan poisto (OR 0.2)
• yhdistelmäehkäisypillerien käyttö (erityisesti >10v) (OR
0.2), ei ole todettu kaikissa tutkimuksissa
• synnyttäneisyys
• Sterilisaatio vähentää eniten juuri endometrioidien ja
kirkassoluisten ovariokarsinoomien riskiä
valikoimattomassa aineistossa (OR 0.48-0.66)
Melin et al. AOGS 2013; Rossing et al. Cancer Causes Control 2008;
Modugno et al. AJOG 2004; Sieh et al. Int J Epidemiol 2013; Madsen et
al. AOGS 2015
1. EPIDEMIOLOGIAA
HRT
- yleisesti endometrioidin ovariokarsinooman riskiä lisää
sekventiaalinen estrogeeni-progesteronihoito ja
mahdollisesti pelkkä estrogeeni, mutta ei jatkuva
estrogeeni-progesteronihoito (Morch et al. Am J Epidemiol
2012; Koskela-Niska et al. Int J Cancer 2013)
- HRT:n käytöstä endometrioosipotilaan syöpäriskiin vain
vähän tietoa; ruotsalaisessa tapaus-verrokkitutkimuksessa
ei lisännyt syöpäriskiä (Melin et al. AOGS 2013)
2. HISTOLOGIA
ENDOMETRIOOSI
AKTIVOITUNUT
ENDOMETRIOOSI
(n. 20 %)
ATYYPPINEN ENDOMETRIOOSI
(n. 8 %)
ENDOMETRIOID BORDERLINE
TUMOR
2. HISTOLOGIA
1.  atyyppistä endometrioosia usein endometrioidiseen ja
kirkassoluiseen karsinoomaan liittyvissä
endometrioosipesäkkeissä (61-67%) – benigneissä
endometrioomissa vain alle 2%
2.  atyyppinen alue muodostaa histologisen
rajavyöhykkeen endometrioosin ja karsinooman välille
3.  kronologinen yhteys – atyyppisen endometriooman
poiston jälkeen samalle puolelle voi myöhemmin
kehittyä endometrioidi tai kirkassoluinen
ovariokarsinooma
Fukunaga et al. Histopathology 1997; Ogawa et al. Gynecol Oncol 2000;
Moll et al. Obstet Gynecol 1990
Atypian vaiheittainen lisääntyminen samassa kasvaimessa
3. MOLEKYYLIGENEETTIIKKA
•  endometrioidin ja kirkassoluisen
ovariokarsinoomassa tiettyjä somaattisia
geneettisiä muutoksia, joita löytyy noin
puolessa tapauksista myös karsinooman
reuna-alueilla olevasta endometrioosista
•  näitä muutoksia myös hyvänlaatuisissa
endometrioomissa, mutta harvemmin
•  muutosten määrä lisääntyy atypian myötä →
karsinogeneettinen prosessin eteneminen
ENDOMETRIOOSI JA SYÖPÄ – MOLEKULAARISET MUUTOKSET Endometriooma Atyyppinen endometrioosi
(AE)
/ endometrioidinen
borderline-tuumori (EBT) 0 - 19% 10 - 39% (AE) ARID1amutaatio/
puutos PTEN mutaatio 13 – 21%
Ovarion endometrioidinen
(EC) ja kirkassoluinen
karsinooma (CCC) 21 - 55% (EC)
42 - 75% (CCC) 13% (EBT) 20-31% (EC)
5-8% (CCC) LOH 10q23.3 30 - 57% 25-40% (AE)
MSI 15 – 83% 75% (AE) HNF1Bmutaatio/
yliekspressio PIK3CAmutaatio/
amplifikaatio 33 - 40% 54% (AE)
42 - 43% (EC)
27% (CCC) 43% (EC)
40 - 80% (CCC) 0% (EC)
92 - 100% (CCC) 0%
?
12 – 43% (EC)
33 - 43% (CCC) Karsinooma
Endometrioosi
ARID1A kasvainrajoitingeenin puutos endometrioidissa ja
kirkassoluisessa ovariokarsinoomassa ja siihen liittyvässä
endometrioosissa
a) HE
b) ARID1a
c) MIB-1
d) HE
e) ARID1a
f) MIB-1
Lassus ym., Duodecim (painossa)
ONKO ENDOMETRIOOSI
OVARIOKARSINOOMAN ESIASTE?
1. Epidemiologinen
2. Histologinen
3. Molekulaarinen
4. Kokeellinen
+
+
+
?
MITKÄ KLIINISET TEKIJÄT VOIVAT VIITATA
ENDOMETRIOOMAN MALIGNISOITUMISEEN?
•  ikä (ca-diagnoosin keski-ikä 50v)
•  endometriooman koko (usein yli 10cm; alle 5
cm endometrioomissa ei yleensä syöpää)
•  kystan monilokeroisuus ja solidit komponentit
•  kystan nopea kasvu
•  MRI-löydökset samansuuntaisia kuin UÄ:llä,
ei lisäarvoa
Kobayashi et al., Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2008; Kadan et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2015; Tanaka et al. AJR 2010) SEERUMIN MERKKIAINEET
•  CA125 usein endometrioosissa
koholla
•  CA125 – arvon perusteella ei
pysty erottamaan benigniä
malignisoituneesta
endometrioomasta
•  HE4 uudempi merkkiaine, ei
nouse endometrioosissa
•  valikoimattomilla
premenopausaalisilla adnextuumoripotilailla HE4 on
spesifisempi syövän suhteen kuin
CA125
HuhLnen et al. Brit J Cancer 2009 SEERUMIN MERKKIAINEET
•  tutkimuksia HE4-arvon
käyttäytymisestä endometrioosiin
kehittyvässä syövässä ei ole
•  HE4 näyttää suurenevan
serooseissa ja endometrioideissa
karsinoomissa, tulokset
kirkassoluisen karsinooman
osalta ristiriitaisia
•  voi käyttää kliinisen
päätöksenteon tueksi,
varovaisuutta tulkinnassa
Fujiwara et al. Tumor Biol 2015 KLIINISIÄ NÄKÖKOHTIA
•  Munasarjasyövän pelko ei aiheellinen – valikoimattomista
endometrioosipotilaista sairastuu < 3%
•  Suojaavat tekijät: yhdistelmäpillereiden käyttö,
synnyttäneisyys, sterilisaatio, salpingectomia, kohdunpoisto?
•  “Atyyppisen endometrioosin” parempi tunnistaminen, ja
seuranta leikkauksen jälkeen. Toistaiseksi ei molekulaarisia
markkereita riskipotilaiden tunnistamiseen
•  Kun leikataan, mahdollisimman tarkka pesäkkeiden poisto
•  Endometrioosipotilaan vuosittaiset kontrollit ??
•  Mikäli tarvetta HRT:lle, jatkuva kombinaatiovalmiste, vaikka
kohtu poistettu ?
KLIINISIÄ NÄKÖKOHTIA
Riskiryhmät, joilla riski 2-12 –kertainen:
- Endometriooma yli 45-vuotiaalla
- Varhain alkanut ja pitkään kestänyt (>10v) tauti
- Infertiliteettipotilaat (lapsettomuushoitojen jälkeen)
- tamoksifeenihoito (?)
à kirurginen poisto oireettomiltakin (“näytön aste C”)
- 25-30 %:lla ovariokarsinoomista (tyyppi I) on
ovariossa esiaste, jonka toteaminen voisi olla
mahdollista
- 25-30 %:lla ovariokarsinoomista (tyyppi I) on
ovariossa esiaste, jonka toteaminen voisi olla
mahdollista
-  Näiden syöpätyyppien ennuste nykyiselläänkin
on ”hyvä” (10 % tautikuolemista)
ENDOMETRIOOSIN LUOKITTELU
KLIININEN
(R-AFS; IDC-10)
HISTOPATOLOGINEN
(TAUDIN AKTIVITEETTI,
ATYPIA)
MOLEKYLAARINEN
OVARIAALISEN (ENDOMETRIOMA)
JA NONOVARIAALISEN ENDOMETRIOOSIN GEENIEKSPRESSIOPROFIILI ON ERILAINEN (WU Y. 1996)
ARID1A kasvainrajoitingeenin puutos
endometrioidissa ja kirkassoluisessa ovariokarsinoomassa ja siihen
liittyvässä endometrioosissa
Ayhan et al. Int J Gyn Cancer 2012