Munasarjojen toiminnan ennenaikainen hiipuminen

KATSAUS | Sanna Oksjoki ja Varpu Jokimaa
Munasarjojen toiminnan ennenaikainen
hiipuminen – uhka naisen terveydelle?
Munasarjojen toiminnan ennenaikaisessa hiipumisessa (POI, premature ovarian insufficiency)
kuukautiset jäävät pois kuukausiksi tai kokonaan alle 40-vuotiaalla ja follikkelia stimuloivan
hormonin pitoisuus on toistetusti postmenopau­
saalisella tasolla. Potilailla saattaa esiintyä hypoestrogeenisia oireita kuten kuumia aaltoja.
Taustalla voivat olla geneettiset syyt, autoimmuuniprosessi tai iatrogeeninen syy, mutta usein
taudin etiologia jää epäselväksi. Sukupuolihormonien puute altistaa osteoporoosille sekä sydän- ja verisuoni­sairauksille jo ennen luonnollista menopaussi-ikää. Autoimmuuniperäiseen
tautiin liittyy suurentunut riski sairastua muihin
autoimmuuni­sairauksiin. Raskainta monille on
hedelmällisyyden varhainen heikentyminen ja
päättyminen. Normaaliin vaihdevuosi-ikään asti
jatkuva hormonikorvaushoito on suositeltavaa,
vaikka näyttö sen hyödyistä on puutteellinen.
Lapsettomuuden hoitomuodoksi jää usein koeputkihedelmöitys luovutetuilla munasoluilla.
Suomalaisten naisten kuukautiset loppuvat
136
keskimäärin 51-vuotiaana, mutta osalla naisista munasarjojen toiminta sammuu jo huomattavasti aiemmin. Munasarjojen toiminnan
ennenaikaisesta hiipumisesta (POI, ­premature
ovarian insufficiency; aiemmin POF, pre­
mature ovarian failure) puhutaan, kun alle
40-vuotiaalla kuukautiset loppuvat kokonaan
tai yli 4–6 kuukaudeksi, follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) pitoisuus suurenee
postmenopausaaliselle tasolle (yli 25–40 U/l)
kahdessa vähintään kuukauden välein suoritetussa mittauksessa ja estrogeenipitoisuus
on pieni. POI:n esiintyvyys 40-vuotiailla on
1/100, 30-vuotiailla 1/1 000 ja 20-vuotiailla
1/10 000. Kiertohäiriöiden lisäksi voi esiintyä
vasomotorisia oireita ja hedelmättömyyttä.
Duodecim 2015;131:136–42
POI:n aiheuttama hypoestrogenismi altistaa
osteoporoosille sekä sydän- ja verisuonisai­
rauksille jo ennen luonnollista menopaussiikää ja eliniän ennuste voi olla alentunut (1, 2).
Hedelmällisyys päättyy jo noin kymmenen
vuotta ennen munasarjatoiminnan lopullista
lakkaamista (3). Hedelmällisyyden varhainen
aleneminen on merkityksellistä nykyaikana,
jolloin lapsia toivotaan yhä iäkkäämpinä. Kokemus ikään kuulumattomasta, vanhenemiseen liitetystä ilmiöstä aiheuttaa hämmennystä
ja altistaa mielialaongelmille ja ahdistuneisuudelle (4). Erityisen ahdistava tilanne on, mikäli potilaalla on vielä raskaustoiveita.
Oireet
Ennen puberteettia kehittyvä POI johtaa vaillinaiseen puberteettikehitykseen tai primaariamenorreaan. Puberteetin jälkeen munasarjojen toiminnan sammumista edeltää vuosien
jakso, jolloin munasarjatoiminta heikkenee.
Tuolloin POI:n ensimmäinen oire voi olla
kuukautiskierron lyheneminen 2–3 päivällä
(5), mikä tapahtuu yleensä viimeisinä hedelmällisinä vuosina. Vajaatoiminnan edetessä
kierrot pitenevät sekä muuttuvat epäsäännöllisemmiksi ja vuodot niukentuvat. On kuitenkin tavanomaista, että kuukautiset jäävät pois
ennakoimatta raskauden tai ehkäisytablettien
lopettamisen jälkeen. Noin puolella potilaista
esiintyy vasomotorisina oireina kuumia aal­toja
ja hikoilujaksoja. Muita hypoestrogenismiin
liittyviä oireita voivat olla emättimen kuivuus,
kivuliaat yhdynnät, virtsatieinfektiot tai unihäiriöt.
Etiologia
Muista soluista poiketen munasolut eivät
uusiudu elämän aikana, vaan niiden varasto
pienenee jatkuvasti jo sikiökaudelta alkaen.
Mikäli alkumunarakkuloita on pohjimmiltaan
vähän tai niiden hävikki on kiihtynyt, munasarjojen toiminta hiipuu ennenaikaisesti. Tapauksista 20–30 %:ssa POI esiintyy suvuittain
ja eroja populaatioissa on kuvattu (6). Syy
voi olla geneettinen, autoimmuuniprosessiin
liittyvä tai iatrogeeninen (7, 8) (TAULUKKO 1),
mutta 65–90 %:ssa tapauksista etiologia jää
avoimeksi.
Geneettiset syyt. Sekä kromosomaaliset että
X-kromosomin tai autosomisten geenien virheet voivat aiheuttaa POI:ta. Yleisin on Turnerin oireyhtymä, jossa vain joka viidennellä
potilaalla on spontaani menarke ja puberteetin puuttuminen on tyyppioire. Turnerin oireyhtymässä toinen X-kromosomi puuttuu tai
on rakenteellisesti poikkeava joko kaikissa tai
osassa soluista (mosaikismi). X-kromosomien
ylimäärä (47,XXX), muut mosaikismit, deleetiot ja translokaatiot voivat myös vaikuttaa
munasarjojen toimintaan (9, 10).
X-kromosomista tunnetaan lukuisia kandi­
daattigeenejä, joista vahvimmin POI:hin
liitetyt ovat BMP15-geenin (bone morphogenetic protein 15) mutaatio ja FMR1 (fragile X ­mental retardation) ‑premutaatiokantajuus (10). BMP15 on munasoluspesifinen
­TGFb-kasvutekijäperheen jäsen, joka ilmentyy munasoluissa varhaisen follikkelikehityksen aikana stimuloiden munarakkulakehitystä.
FMR1-geenin mutaatiossa CGG-toistojakson
pidentyminen yli 200 jaksoon aiheuttaa miehillä kehitysvammaisuutta, fragiili X -oireyhtymää. Kehitysvammaisuutta ei liity 50–200 jakson premutaatioon, mutta 16 %:lle kantajista
kehittyy POI ja osalle fragiili X -esimutaatiooire­yhtymä (FXTAS). Sporadisilta POI-potilailta premutaatio löytyy 0,8–7,5 %:lta, familiaalisilta jopa 13 %:lta (9).
Autosomisista geenivirheistä suomalaiseen
tautiperintöön kuuluvat peittyvästi periytyvät
FSH-reseptorigeenin mutaatio (11) ja AIRE-
TAULUKKO 1. Munasarjojen toiminnan ennenaikaisen
hiipumisen etiologisia tekijöitä.
Tavallisimmat geneettiset syyt (~25 %)
Turnerin oireyhtymä
Muut X-kromosomin numeeriset ja rakenteelliset
poikkeavuudet
X-kromosomin geenimutaatiot
FMR1
Fragile X mental retardation 1
FMR2
Fragile X E mental retardation
BMP15
Bone morphogenetic protein 15
DIAPH2 Diaphanous-related formin 2
Autosomiset geenimutaatiot
FSHR
Follicle stimulating hormone receptor
LHR
Luteinizing hormone receptor
INHA
Inhibin A
FOXL2
Forkhead transcription factor L2
GALT
Galactose-1-phosphate uridyltransferase
AIRE
Autoimmune regulator polyglandular failure type I
Autoimmuuniperäiset syyt (~4–10 %)
Iatrogeeniset syyt
Lantion sädehoito
Sytostaatit
Lantion alueen kirurgia
Ympäristötekijät
Tuntemattomat syyt (~ 65–90 %)
geenin mutaatio, joka johtaa APECED-oire­
yhtymään (APS-1). Muualla hyvin harvinai­
sen FSH-reseptorimutaation esiintyvyys
Suo­mes­sa on 1/8 300 vastasyntynyttä tyttöä.
Kaikkineen POI:hin on liitetty noin parinkymmenen eri geenin mutaatioita, ja uusia kandidaattigeenejä tutkitaan jatkuvasti (9). POI:n
geneettisiä syitä on koottu TAULUKKOON 1.
Autoimmuunitaudeissa immuunijärjestelmä tunnistaa oman kudoksen vieraaksi ja
käynnistää siihen kohdistuvan immuunivasteen. POI-tapauksista 4−10 % aiheutuu auto­
immuuniteetista. Autoimmuuni-POI voidaan
137
KATSAUS
Y D I N A S I AT
88 Munasarjojen toiminnan ennenaikainen hiipuminen
johtaa kuukautisten poisjääntiin yhdellä prosentilla
alle 40-vuotiaista naisista.
88 Taudin etiologia jää usein avoimeksi, mutta taustalla
voivat olla geneettiset syyt, autoimmuuniprosessi tai
iatrogeeninen syy.
88 Estrogeenin puute altistaa osteoporoosille sekä sy-
dän- ja verisuonisairauksille jo ennen luonnollista
menopaussi-ikää, ja autoimmuuniperäiseen t­autiin
liittyy suurentunut riski sairastua muihin auto­
immuunisairauksiin.
88 Hoidoksi suositellaan hormonikorvaushoitoa luon-
nolliseen vaihdevuosi-ikään asti.
88 Varhain heikentynyt hedelmällisyys aiheuttaa usein
huolta sekä ahdistusta, ja lapsettomuuden hoitomuodoksi jää usein koeputkihedelmöitys luovutettuja munasoluja käyttäen.
138
jakaa kolmeen tyyppiin: lisämunuaisen vajaatoimintaan (Addisonin tauti) liittyvään munasarjavajaatoimintaan sekä erillisenä tai muiden
autoimmuunitautien yhteydessä esiintyvään
vajaatoimintaan. Munasarjojen ja lisämunu­
aisen vajaatoiminta voivat esiintyä osana
polyendokrinopatioita (APS I-II). APS I eli
­APECED on harvinainen, yleensä lapsuusiässä alkava elinspesifisten autoimmuunitautien
rypäs, jonka taudinkuvaan kuuluu mukokutaani kandidoosi, hypoparatyreoidismi, lisämunuaisen vajaatoiminta ja POI 40–60 %:lla.
APS-II taas periytyy autosomissa dominantisti, puhkeaa yleisimmin aikuisiällä ja taudinkuvaan kuuluu tyypin 1 diabetes, Addisonin
tauti ja 10–25 %:lla POI. Munasarjojen vajaatoiminta näyttää liittyvän moneen autoimmuunipohjaiseen sairauteen kuten tyypin 1
diabetekseen, keliakiaan, Crohnin tauti, myastenia gravikseen, nivelreumaan, vitiligoon, lupus erythema­tosus disseminatukseen ja pernisiöösiin anemiaan (2).
Autoimmuunitaudille tyypillisiä autoreaktiivisia lymfosyyttejä sekä elinspesi-
S. Oksjoki ja V. Jokimaa
fisiä ja ei-elinspesifisiä vasta-aineita esiintyy sekä verenkierrossa että kudoksissa.
Munasarjavasta-aineet tutkitaan epäsuoralla
immunofluoresenssitut­kimuksella, joka ei kuitenkaan määritä vasta­-aineiden spesifiteettiä.
Merkityksellisenä pi­detään vasta-aineita steroideja tuottavia soluja kohtaan. Munasarjassa autoimmuniteetti koh­distuu teekasolujen
steroidogeenisiin ent­syymeihin ja lisämunuaisessa antigeenina on tavallisimmin steroidi21-hydroksylaasi­entsyymi. Käytännössä
autoimmuniteettia voi epäillä etiolo­
giaksi
muiden auto­immuuni­tautien samanaikaisen
esiintymisen tai positiivisen munasarja-, steroidisolu- tai lisämunuaisvasta-ainelöydöksen
perusteella.
Iatrogeeniset syyt. Sädehoidon ja sytostaattien vaikutuksista sukupuolirauhasiin on julkaistu hiljattain kattava artikkeli Duodecimin
teemanumerossa 8/2012 (12). Lähes mikä
tahansa lantion alueelle kohdistuva leikkaus
voi vaurioittaa munasarjoja huonontamalla verenkiertoa tai aiheuttamalla tulehdusreaktion.
Rutiinileikkauksiin liittyvä riski arvioidaan
kuitenkin pieneksi. Kohdunpoisto aikaistaa
munasarjatoiminnan loppumista jopa neljällä vuodella (13) ja toispuoleinen munasarjan
poisto vuodella (14), mutta sterilisaatiolla ei
ole todettu olevan vaikutusta. Kohtuvaltimoiden embolisaatio voi häiritä munasarjojenkin
verenkiertoa ja toimintaa (2). Munasarjamuutoksista erityisesti endometrioomien poiston
on todettu heikentävän munasarjareserviä
(15, 16). Munasarjaan kohdistuvia leikkauksia
tulisikin tehdä vain tarkkaan harkiten ja mahdollisimman atraumaattisella tekniikalla.
Ympäristötekijät. Tutkimusten mukaan
kemikaaleilla ja infektioilla voi olla vaikutusta
munasarjareserviin (2, 17). Tupakoinnilla on
havaittu haitallinen vaikutus ainakin kasvaviin
munarakkuloihin (18). Tupakoinnin merkitys
POI:n kehittymisessä on kuitenkin epäselvä, vaikka tupakoivien vaihdevuosi-ikä onkin
1–2 vuotta tupakoimattomia alhaisempi (18).
Raskaana olevan naisen tupakoinnilla ei ole
osoitettu olevan yhteyttä syntyvien tyttöjen
munasarjareserviin (18, 19) toisin kuin poikasikiöillä, joilla raskauden aikainen tupakka-altistus vähentää aikuisiän siittiötuotantoa (20).
Diagnostiikka
TAULUKKO 2. Laboratoriotutkimukset epäiltäessä
munasarjatoiminnan ennenaikaista hiipumista.
Anamneesi. Epäiltäessä munasarjojen vajaatoimintaa selvitetään potilaan mahdollisesti
saamat säde- ja solunsalpaajahoidot, lantion
alueen leikkaukset, sairastetut infektiot ja autoimmuunitaudit. Sukuanamneesissa kartoitetaan tiedot lähisukulaisten vaihdevuosi-iästä,
lapsettomuusongelmista, kuukautishäiriöistä
tai suvussa ilmenneistä oireyhtymistä ja kehitysvammaisuudesta.
Kliininen tutkimus. Kliiniset löydökset ovat
yleensä normaalit. Kaikukuvaus ei ole välttämätön diagnostiikassa, mutta havainto pienistä ja tiiviistä munasarjoista tukee diagnoosia
ja on usein ensimmäinen löydös, joka herättää
epäilyn munasarjojen toimintareservin pienenemisestä. Normaali munasarjamorfologia
ei kuitenkaan sulje pois POI:n mahdollisuutta,
ja autoimmuuniperäisessä taudissa munasarjat
voivat jopa olla kookkaiden luteiinikystien
suurentamat. Estrogeenivajauksessa kohdun
limakalvo on ohut. Huomiota tulisi kiinnittää
autoimmuunisairauksien viitteisiin kuten ihon
pigmenttimuutoksiin ja kilpirauhasen suurentumiseen sekä dysmorfisiin piirteisiin kuten
lyhytkasvuisuuteen tai riippuluomiin.
Laboratoriokokeet. Kuukautisten jäätyä
pois määritetään raskauskoe, kilpirauhaskokeet, prolaktiini sekä tehdään progestiinikoe.
Munasarjaperäiseen amenorreaan viittaavat
suurentuneet gonadotropiinitasot. FSH:n
pitoisuuden tulisi olla toistetusti vähintään
kuukauden välein mitattuna suurempi kuin
25–40 U/l tai kertamittauksen suuri pitoisuus
yhdistyä pieneen estradiolipitoisuuteen. Kromosomianalyysi ja FMR1-geenin tutkimus
kuuluvat etiologisiin tutkimuksiin. Munasarjatoiminnan hiipuessa muna­sarja­reservi­merkki­
aineen Müllerin tiehyitä surkastuttavan peptidin (AMH) tuotto vähenee tavallisesti ensimmäisenä, mutta teekasoluihin kohdistuvan
autoimmuuniprosessin aikana AMH-pitoisuus
voi pysyä normaalina pitkään (21).
Autoimmuunitaustan kartoittamisessa riit­
tää lisämunuaisvasta-aineiden tutkiminen.
Samalla voidaan todeta myös munasarjaan
kohdistuvat steroidisoluvasta-aineet. Mikäli lisämunuaisvasta-aineita löytyy, tutkitaan
Tutkimus
 
Avoterveydenhuolto 
TSH, T4v
Prolaktiini
Progestiinikoe
Amenorrean erotusdiagnostiikka
Amenorrean erotusdiagnostiikka
Amenorrean erotusdiagnostiikka
Erikoissairaanhoito 
LH, FSH
Amenorrean erotusdiagnostiikka
Kromosomit
POI:n etiologinen selvittely
FraX-tutkimus
POI:n etiologinen selvittely
Lisämunuais­
vasta-aineet
POI:n etiologinen selvittely
Kortisoli, ACTH,
ACTH-rasitus
Jos epäily lisämunuaisen toiminta­
häiriöstä
Kilpirauhasvastaaineet
Kilpirauhaseen kohdistuva auto­
immuniteetti
(AMH)
Munasarjareservi
(AITEndo)
Polyendokrinopatioiden diagnostiikka
TSH = tyreotropiini, LH = luteinisoiva hormoni, FSH =
follikkelia stimuloiva hormoni, ACTH = kortikotropiini,
AMH = Müllerin tiehyitä surkastuttava peptidi
kortisoli- ja ACTH-pitoisuudet sekä harkitaan
ACTH-rasitusta. Noin puolelle näistä potilaista kehittyy seurannassa Addisonin tauti
(2), minkä vuoksi lisämunuaistoimintaa tulee
seurata läpi elämän. Polyendokrinopa­tioiden
diagnostiikkaan tarkoitettua autovasta-aineiden yhdistelmätutkimusta (S-AITEndo)
voidaan myös käyttää diagnostiikassa, joskin
on epäselvää, mikä on eri vasta-aineiden ennusteellinen merkitys. Kilpirauhasongelmien
yleisyyden vuoksi tyreoideaperoksidaasivasta-aineiden määrittäminen on perusteltua.
Munasarjabiopsiaa ei suositella (2).
POI-diagnostiikkaan kuuluvat tutkimukset
on koottu TAULUKKOON 2.
POI:n pitkäaikaisvaikutukset
Hoitamattomana POI:hin ja estrogeenipuutokseen liittyy terveysongelmia, joiden riski lisääntyy yleensä vasta luonnollisen menopaussi-iän jälkeen (22). POI-potilaiden eliniän
ennuste on lyhentynyt. Heillä on raportoitu
olevan verrokkeja epäedullisempi lipidiprofii-
139
Munasarjojen toiminnan ennenaikainen hiipuminen – uhka naisen terveydelle?
KATSAUS
TAULUKKO 3. Seuranta, kun potilaalla on todettu
munasarjojen toiminnan ennenaikainen hiipuminen.
Kannusta terveellisiin elämäntapoihin
Liikunta
Tupakoimattomuus
Monipuolinen ravinto kalkki- ja D-vitamiinilisineen
Normaalipainon ylläpito
Kartoita kardiovaskulaariset riskitekijät säännöllisesti
Mikäli lisämunuaisvasta-aineita todettu, seuraa
lisämunuaisen toimintaa
Tutki kilpirauhasen toimintakokeet 2–5 vuoden
välein
Tutki tiheämmin, jos kilpirauhasvasta-aineita todettu tai raskautta suunnitellaan
Tarjoa psyykkistä tukea
Seuraa hormonikorvaushoidon tehoa ja titraa annos oireiden mukaan
Jatka hormonihoitoa luonnolliseen vaihdevuosiikään asti
Teetä luun tiheysmittaukset 3–5 vuoden välein
li, heikentynyt endoteelifunktio sekä suurentunut sairastuvuus ja kuolleisuus iskeemiseen
sydänsairauteen. Myös luuntiheys on keskimääräistä pienempi ja riski osteoporoottisille
murtumille lisääntynyt. Sekä kirurgiseen että
muista syistä aiheutuvaan POI:hin on liitetty
kognition huononemisen riski, jota ei täysin
voida kompensoida hormonikorvaushoidolla (23). Elämänlaatua voivat häiritä kuumat
aallot, yöhikoilu, väsymys sekä emättimen
kuivuus ja seksuaalitoimintojen häiriöt (24).
POI-diagnoosiin liittyy usein mielialaongelmia, stressiä sekä ahdistuneisuutta (4). Erityisesti hedelmällisyyden menettäminen aiheuttaa surua ja sopeutumisongelmia.
Hoito ja seuranta
140
Hormonikorvaushoito. Potilaille suositellaan
hormonikorvaushoitoa, jolla lievitetään oireita ja pyritään ehkäisemään osteoporoosin
sekä sydän- ja verisuonitautien kehittymistä.
Hormonikorvaushoidon vaikutuksista POIpotilaiden terveyteen on niukalti tutkimuksia,
ja hoitosuositukset perustuvatkin pitkälti tutkimuksiin vaihdevuosi-ikäisillä tai kirurgisen
menopaussin läpikäyneillä. Hormonihoitoa
suositellaan jatkettavaksi luonnolliseen meno­
S. Oksjoki ja V. Jokimaa
paussi-ikään asti. Estrogeenin annostelu­reitti
valitaan yksilöllisesti ja hoitoon liitetään progestiini jatkuvana tai syklisesti, mikäli kohtu
on tallella. Estrogeeniannos titrataan potilaan vasomotoristen oireiden mukaan ja tarvittavat annokset saattavat olla suurempia
kuin postmenopausaalisilla potilailla. Nuoret naiset voivat käyttää hormonihoitona
yhdistelmäehkäisypillereitä, joskin näiden
raskauden­ehkäisytehon on raportoitu alentuneen munasarjatoiminnan hiipumisvaiheessa
(2). Lahja­muna­solu­hoitoa suunnitteleville
luonnollinen estrogeeni voi olla kuitenkin
yhdistelmä­ehkäisytabletteja parempi vaihtoehto ajatellen kohdun ja endometriumin kehitystä (25).
Kunnon näyttö hormonikorvaushoidon
vaikutuksesta POI-potilaiden trombiriskiin,
rintojen tiheyteen, seksuaaliterveyteen ja kog­
ni­tioon puuttuu. ­Hormonikorvaushoidon
epäsuorasta sydän- ja verisuonitaudeilta suo­
jaa­
vasta vaikutuksesta on näyttöä etenkin
trans­dermaalista estradiolia käytettäessä (26),
mutta lisätutkimuksia aiheesta tarvitaan.
Crofton työryhmineen (27) vertasi yhdistelmäehkäisytabletin käyttöä transdermaalisen
estradiolin (100–150 mg/päivä) ja syklisen
progestiinin yhdistelmään ja totesi jälkimmäisellä hoidolla luuntiheyden paranevan
vuoden seurannassa. Hormonihoidon vaikutuksesta POI-potilaiden murtumariskiin ei ole
satunnaistettuja tutkimuksia. Luun kunnon
säilyttämiseksi potilaiden tulisi huolehtia liikunnasta, monipuolisesta ruokavaliosta sekä
riittävästä kalsiumin ja D-vitamiinin saannista
(7). Hormonikorvaushoito on täysin korvattava 50-vuotiaaksi saakka, mikäli munasarjojen
vajaatoiminta kehittyy spontaanisti ennen neljääkymmentä ikävuotta tai iatrogeenisesti alle
45-vuotiaana. Testosteronilisän käytöllä ei ole
todettu vaikutuksia POI-potilaiden elämänlaatuun tai mielialaan (28).
Raskauden ehkäisy ja lapsettomuuden
hoito. POI-diagnoosin jälkeen munasarjatoiminta saattaa väliaikaisesti elpyä. Kuukautiskiertojen palautumista on kuvattu jopa 24–
50 %:lla ja spontaaneja raskauksia 5–10 %:lla
potilaista (7, 29). Koska taudin alkuvaiheessa
munasarjojen aktiivisuus voi vaihdella, ras-
kauden ehkäisystä on tarvittaessa huolehdittava. Spontaaneja raskauksia on kuvattu hormonikorvaushoitoa käyttävillä, eikä lääkitystä
tarvitse välttää raskautta toivottaessa. Tautitilan elpymistä ennustavia merkkiaineita tai
munasarjatoimintaa säilyttäviä hoitomuotoja
ei tunneta (7). Ovulaatioinduktiohoidot ovat
useimmiten tehottomia ja autoimmuuniperäisessä taudissa glukokortikoidihoidon haitat
saattavat olla hyötyjä suuremmat (2). Tuloksekkain hoitomuoto on koeputkihedelmöitys
luovutetuilla munasoluilla, sillä joka viides
alkionsiirto johtaa synnytykseen (www.thl.
fi). Osalle potilaista adoptio tai sijaisvanhemmuus on hyvä vaihtoehto.
Mikäli POI on ennakoitavissa, kuten ennen
syöpähoitoja, tulee harkita hedelmällisyyttä
säilyttäviä toimenpiteitä. Alkioiden pakastus
on rutiinikäytössä oleva menetelmä. Munasolujen ennakoivaa pakastusta voidaan tarjota,
mutta sen tuloksellisuudesta ei ole vielä paljoa
kokemusta. Munasarjakudoksen pakastusta ja
kudoksen takaisinsiirtoa on ehdotettu hedelmällisyyttä turvaavaksi menetelmäksi, mutta
on epäselvää, missä määrin menetelmästä on
hyötyä muissa kuin iatrogeenissa tilanteissa.
Seuranta. POI-potilaita tulee kannustaa
terveellisiin elämäntapoihin, jotka vaikuttavat
luun terveyteen sekä sydän- ja veri­suoni­tauti­
riskiin. Liikunta, tupakoimattomuus, monipuolinen ravinto kalkki- ja D-vitamiinilisineen
ovat tärkeitä. Kardiovaskulaariset riskitekijät
tulisi kartoittaa säännöllisesti ja luun tiheyttä
seurata DXA-mittauksin 3–5 vuoden välein.
Aikaistetuille mammografiaseulonnoille ei
ole aihetta, ellei potilaalla ole riskitekijöitä
rintasyövän suhteen. Koska POI voi olla ensimmäinen oire kehittyvästä polyendokrinopatiasta, potilaiden seurannassa tulee etsiä
autoimmuunitauteihin viittaavia oireita. Mikäli lisämunuaisvasta-aineita todetaan, lisämunuaisen toimintaa tulee seurata säännöllisesti.
Kilpirauhasen toimintaa seurataan 2–5 vuoden välein tai tiheämmin, mikäli on todettu
kilpirauhasvasta-aineita tai suunnitellaan raskautta. (30). Psyykkisen tuen tarjoaminen on
tärkeää. Turnerin oireyhtymään liittyy POI:n
lisäksi muitakin ongelmia, joten heille suositellaan erityisseurantaa (31).
Lopuksi
Munasarjojen toiminnan ennenaikainen hiipuminen vaikuttaa merkittävästi potilaan
yleiseen hyvinvointiin, terveyteen, hedelmällisyyteen ja elämänlaatuun. POI:n diagnostiset
kriteerit ovat yksinkertaiset, mutta kehittyvää
munasarjojen toiminnan hiipumista on vaikea tunnistaa, minkä vuoksi moni potilaista
menettää mahdollisuuden raskauteen tai alkio-/munasolupakastukseen. Usein lapsettomuuden hoitomuodoksi jää koe­putki­hedel­
möitys luovutetuilla munasoluilla. POI:n
pitkäaikaisvaikutuksia ovat suurentunut riski
autoimmuunisairauksiin sekä estrogeenivajeeseen liittyvä luun haurastumisen ja sydän- ja
verisuonitautien riski. Pitkäaikainen hormoni­
korvaus­hoito on suositeltavaa, joskin näyttö
sen vaikutuksista on puutteellinen. POI:n
pitkä­aikais­vaiku­tusten vuoksi hoito ja seuranta on järjestettävä riittävän asiantuntemuksen
omaavaan yksikköön, eikä psyykkisen tuen
merkitystä tule unohtaa. Parhaillaan ollaan
luomassa yhteisiä eurooppalaisia ohjeistuksia
ja suosituksia POI:n diagnostiikasta, hoidosta
ja seurannasta (ESHRE POI Guideline Development Group).
■
SANNA OKSJOKI, LT, erikoislääkäri
Tyksin naistenklinikka ja Turun yliopisto
VARPU JOKIMAA, LT, erikoislääkäri
Tyksin naistenklinikka
SIDONNAISUUDET
Kirjoittajilla ei ole sidonnaisuuksia
141
Munasarjojen toiminnan ennenaikainen hiipuminen – uhka naisen terveydelle?
KATSAUS
KIRJALLISUUTTA
1.Jacobsen BK, Heuch I, Kvåle G. Age at
natural menopause and all-cause mortality: a 37-year follow-up of 19,731 Norwegian women. Am J Epidemiol 2003;157:
923–9.
2.Goswami D, Conway GS. Premature
ovarian failure. Hum Reprod Update 2005;
11:391–410.
3.Broekmans FJ, Knauff EA, te Velde ER,
Macklon NS, Fauser BC. Female reproductive ageing: current knowledge and future
trends. Trends Endocrinol Metab 2007;18:
58–65.
4.Groff AA, Covington SN, Halverson
LR, ym. Assessing the emotional needs
of women with spontaneous premature
ovarian failure. Fertil Steril 2005;83:1734–
41.
5.Jokimaa V. Munasarja ikääntyy – mikä
muuttuu? Suom Lääkäril 2010;65:3115–21.
6.Kokcu A. Premature ovarian failure from
current perspective. Gynecol Endocrinol
2010;26:555–62.
7.Nelson LM. Clinical practice. Primary
ovarian insufficiency. N Engl J Med 2009;
360:606–14.
8.Shelling AN. Premature ovarian failure.
Reproduction 2010;140:633–41.
9.Persani L, Rossetti R, Cacciatore C. Genes
involved in human premature ovarian
­failure. J Mol Endocrinol 2010;45:257–79.
10. Cordts EB, Christofolini DM, Dos
Santos AA, Bianco B, Barbosa CP. Genetic
aspects of premature ovarian failure: a literature review. Arch Gynecol Obstet 2011;
283:635–43.
11. Aittomäki K, Lucena JL, Pakarinen P,
ym. Mutation in the follicle-stimulating
hormone receptor gene causes hereditary
hypergonadotropic ovarian failure. Cell
1995;82:959–68.
12. Jahnukainen K. Syöpähoitojen vaikutukset sukupuolirauhasiin. Duodecim
2012;128:858–65.
13. Farquhar CM, Sadler L, Harvey SA, Stewart AW. The association of hysterectomy
and menopause: a prospective cohort
study. BJOG 2005;112:956–62.
14. Bjelland EK, Wilkosz P, Tanbo TG, Eskild
A. Is unilateral oophorectomy associated
with age at menopause? A population
study (the HUNT2 Survey). Hum Reprod
2014;29:835–41.
15. Iwase A, Hirokawa W, Goto M, ym.
Serum anti-Müllerian hormone level is a
useful marker for evaluating the impact
of laparoscopic cystectomy on ovarian
reserve. Fertil Steril 2010;94:2846–9.
16. Coccia ME, Rizzello F, Mariani G, Bulletti C, Palagiano A, Scarselli G. Ovarian
surgery for bilateral endometriomas influences age at menopause. Hum Reprod
2011;26:3000–7.
17. Iorio R, Castellucci A, Ventriglia G, ym.
Ovarian toxicity: from environmental exposure to chemotherapy. Curr Pharm Des
2014;20:5388–97.
18. Plante BJ, Cooper GS, Baird DD,
Steiner AZ. The impact of smoking on antimüllerian hormone levels in women aged
38 to 50 years. Menopause 2010;17:571–6.
19. Fraser A, McNally W, Sattar N, ym.
Prenatal exposures and anti-Mullerian
hormone in female adolescents: the Avon
Longitudinal Study of Parents and Children. Am J Epidemiol 2013;178:1414–23.
20. Virtanen HE, Sadov S, Toppari J.
Prenatal exposure to smoking and male
reproductive health. Curr Opin Endocrinol
Diabetes Obes 2012;19:228–32.
21. La Marca A, Brozetti A, Sighinolfi G,
Marzotti S, Volpe A, Falorni A. Primary
ovarian insufficiency: autoimmune causes.
Curr Opin Obstet Gynecol 2010;22:277–82.
22. Shuster LT, Rhodes DJ, Gostout BS,
Grossardt BR, Rocca WA. Premature meno­
pause or early menopause: long-term
health consequences. Maturitas 2010;65:
161–6.
23. Ryan J, Scali J, Carrière I, ym. Impact
of a premature menopause on cognitive
function in later life. BJOG 2014;121;1729–
39.
24. de Almeida DM, Benetti-Pinto CL,
Makuch MY. Sexual function of women
with premature ovarian failure. Menopause 2011;18:262–6.
25. O’Donnell RL, Warner P, Lee RJ, ym.
Physiological sex steroid replacement in
premature ovarian failure: randomized
crossover trial of effect on uterine volume,
endometrial thickness and blood flow,
compared with a standard regimen. Hum
Reprod 2012;27:1130–8.
26. Langrish JP, Mills NL, Bath LE, ym.
Cardiovascular effects of physiological
and standard sex steroid replacement
regimens in premature ovarian failure.
Hypertension 2009;53:805–11.
27. Crofton PM, Evans N, Bath LE, ym.
Physiological versus standard sex steroid
replacement in young women with premature ovarian failure: effects on bone
mass acquisition and turnover. Clin Endocrinol (Oxf ) 2010;73:707–14.
28. Guerrieri GM, Martinez PE, Klug SP,
ym. Effects of physiologic testosterone
therapy on quality of life, self-esteem, and
mood in women with primary ovarian
insufficiency. Menopause 2014;21:952–61.
29. Bidet M, Bachelot A, Bissauge E, ym.
Resumption of ovarian function and pregnancies in 358 patients with premature
ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab
2011;96:3864–72.
30. Davies MC, Cartwright B. What is the
best management strategy for a 20-yearold woman with premature ovarian failure? Clin Endocrinol (Oxf ) 2012;77:182–6.
31. Söderström-Anttila V. Turner-potilaan
terveydestä on huolehdittava myös aikuis­
iässä. Duodecim 2004;120:2493–6.
Summary
Premature ovarian insufficiency – a threat to a woman’s health?
Premature ovarian insufficiency (POI) is characterized by cessation of menstruation and elevated
follicle stimulating hormone levels before the age of 40. Patients may have hypoestrogenic symptoms
such as hot flushes. Most cases are idiopathic but the underlying mechanisms can be genetic,
autoimmune-based or iatrogenic. Long-term deprivation of estrogen has serious implications
for cardiovascular health and bone density. Early impaired fertility and infertility may be the main
concerns for the patients. Hormone replacement therapy until the normal age of menopause is
recommended, even though the scientific evidence is inadequate. The only proven method of
achieving pregnancy in these patients is by ovum donation.
142
S. Oksjoki ja V. Jokimaa