Abstrakti - Suomen Endokrinologiyhdistys ry

Transcription

Abstrakti - Suomen Endokrinologiyhdistys ry
Sivu 1
SISÄLLYSLUETTELO
PLENARY: OUTI HOVATTA........................................................................................................4
KOEPUTKIHEDELMÖITYS SUOMESSA...................................................................................4
GRAVES’ ORBITOPATHY /BASEDOWIN OFTALMOPATIA.................................................5
BASEDOWN TAUDIN SILMÄOIREYHTYMÄ.......................................................................6
THE ROLE OF AN OPHTHALMOLOGIST..............................................................................7
NOVEL MEDICAL TREATMENT OPTIONS FOR GRAVES’ ORBITOPATHY..................8
SURGICAL TREATMENT OF GRAVES’ ORBITOPATHY -DEKOMPRESSIOKIRURGIA
......................................................................................................................................................9
ENDOKRIININEN OFTALMOPATIA (GRAVE’S ORBITOPATHY) –
KARSASTUSKIRUGIN NÄKÖKULMA.................................................................................10
ENDOHOITAJIEN SYMPOSIUMI..............................................................................................11
MITÄ UUTTA T2DM-LÄÄKERINTAMALLA?.....................................................................12
DYSLIPIDEMIOIDEN LÄÄKEHOITO...................................................................................13
MITÄ SÖISIN, ETTÄ PYSYISIN TERVEENÄ?.....................................................................15
EPIGENETICS...............................................................................................................................16
SUMOYLATION IN TRANSCRIPTION.................................................................................17
SMALL RNAs IN SPERMATOGENESIS................................................................................18
epigenetics in prostate cancer.....................................................................................................19
PLENARY: ERIK K. ALEXANDER............................................................................................20
ADDRESSING THE CLINICAL CHALLENGE OF MATERNAL HYPOTHYROIDISM
DURING PREGNANCY – DETECTION, TREATMENT AND SCREENING......................20
DIABETESSYMPOSIUMI............................................................................................................21
T2DM: PERUSMEKANISMIT JA NIIDEN YHTEYDET KLINIKKAAN.........................22
TYYPIN 2 DIABETEKSEN LEIKKAUSHOITO – KIRURGINEN NÄKEMYS...................24
TYYPIN 2 DIABETEKSEN KIRURGINEN HOITO – ENDOKRINOLOGINEN NÄKEMYS
....................................................................................................................................................25
HAIMA- JA HAIMANSAAREKESOLUSIIRROT SUOMESSA............................................27
TEEMANA FOSFAATTI..............................................................................................................28
MUNUAISTEN FOSFAATIN KULJETUKSEN HÄIRIÖT....................................................29
HYPOFOSFATEMIA DIAGNOSTISENA ONGELMANA....................................................30
FAMILIAALINEN HYPERFOSFATURINEN HYPOFOSFATEMIA – HOITO LAPSENA 31
FAMILIAARISEN HYPERFOSFATURISEN HYPOFOSFATEMIAN HOITO AIKUISENA
....................................................................................................................................................32
FAMILIAARINEN HYPOFOSFATEMIA - ORTOPEDISET HOIDOT.................................33
PLENARY: WILLEM DE VOS....................................................................................................35
OBESITY FROM INSIDE / THE ROLE OF INTESTINAL MICROBIOTA..........................35
KLIINISET POTILASTAPAUKSET............................................................................................36
KOURISTAVA VANHUS.........................................................................................................37
ULKOSUOMALAISEN HENKEÄ UHKAAVA SUKULOINTIMATKA SUOMEEN..........38
MARJANPOIMIJAN KOVA KOLAUS...................................................................................39
D-VITAMIINIRESISTENTTI RIISITAUTI TYYPPI 2 KAHDESSA SUKUPOLVESSA.....40
NUOREN NAISEN TOISTUVAT KETOASIDOOSIT............................................................41
BAARIMIKON RANKKA KESÄ.............................................................................................42
SCIENTIFIC PRESENTATIONS..................................................................................................43
HYDROXYSTEROID (17-BETA) DEHYDROGENASE 12 IS NEEDED FOR NORMAL
MOUSE OVULATION AND FERTILITY...............................................................................44
Sivu 2
DICER1 IS NECESSARY FOR FINAL EPITHELIAL CELL DIFFERENTIATION IN THE
MOUSE EPIDIDYMIS..............................................................................................................45
DICER IS REQUIRED FOR HAPLOID MALE GERM CELL DIFFERENTIATION IN
MICE..........................................................................................................................................46
VCaP XENOGRAFT MODEL FOR CASTRATION-RESISTANT PROSTATE CANCER..47
MATERNAL THYROID DYSFUNCTION AND THYROID FUNCTION OF THE CHILD
IN ADOLESCENCE..................................................................................................................48
KLIINISET POTILASTAPAUKSET............................................................................................50
MIKSI OPETTAJA KÄVELEE KYYNÄRSAUVOILLA?......................................................51
PIKKUPOJAN KOHTU.............................................................................................................52
NELJÄN VUODEN MAHAOIREET – MIKÄ YLÄVATSAA KIVISTI JA SUOLEN
TOIMINTAA VILKASTUTTI..................................................................................................53
LYMFAUKSESTA APUA TURVOTUKSIIN?........................................................................54
RASKAANA OLEVAN NAISEN KARNITIINIPUUTOS......................................................55
NEUROFIBROMATOOSIPOTILAAN HYPERKALSEMIA, JOKA EI PARANTUNUT
KIRURGIALLA.........................................................................................................................57
HYPOGLYKEMIAT LEUKEMIAA SAIRASTAVALLA LAPSELLA..................................58
HYVÄ RUOKA, PAREMPI MIELI?........................................................................................59
DIABEETIKON LIPIDIONGELMA.........................................................................................60
SCIENTIFIC PRESENTATIONS..................................................................................................61
HILDREN RANDOMIZED TO LONG ACTING INSULIN GLARGINE OR DETRERMIR
FORM DIAGNOSIS OF TYPE 1 DIABETES MELLITUS HAVE LOWER HBA1C AFTER
ONE YEAR AS COMPARED TO THOSE RANDOMIZED TO NPH INSULIN..................62
ASSOCIATION BETWEEN CONGENITAL CRYPTORCHIDISM AND LEVELS OF
PERSISTENT ORGANIC POLLUTANTS IN SUBCUTANEOUS FAT................................63
ASSOCIATIONS BETWEEN CONGENITAL CRYPTORCHIDISM AND LEVELS OF
DIOXINS AND PCBS IN PLACENTA....................................................................................64
ALTERED intratissue ESTROGEN CONCENTRATIONs and metabolism in peritoneal, deep
and ovarian endometriosis..........................................................................................................65
Expression and localization of the steroidogenic enzymes together with tissue estrogen
concentrations in ovarian endometriotic cysts suggest paracrine estrogen action .....................66
INTRAFLAGELLAR TRANSPORT IN SPERM DEVELOPMENT.......................................67
ANTI-MÜLLERIAN HORMONE AS A MARKEROF OVARIAN RESERVE IN OVARIAN
FAILURE...................................................................................................................................68
EFFECTS OF COMBINED CONTRACEPTIVES ON INSULIN RESISTANCE AND
CHRONIC INFLAMMATION..................................................................................................69
ENDOCRINOLOGY OF THE MAN / MIEHEN ENDOKRINOLOGIAA..................................70
NOVEL TREATMENT OPTIONS FOR ADVANCED PROSTATE CANCER.....................71
METABOLIC EFFECTS OF ANTI-ANDROGEN TREATMENT – KASTRAATIOHOIDON
HAITTAVAIKUTUKSET ........................................................................................................72
UPDATE ON ANDROGEN REPLACEMENT THERAPY.....................................................73
T1DM − FROM PATHOGENESIS TO PREVENTION..............................................................74
GENETICS OF TYPE 1 DIABETES.........................................................................................75
METABOLOMICS OF TYPE 1 DIABETES MELLITUS.......................................................76
T1DM, VIRUSES, AND VACCINES.......................................................................................77
CAN WE PREVENT TYPE 1 DIABETES...............................................................................78
MEET THE EXPERT....................................................................................................................80
TEKNOLOGIA DIABETEKSEN HOIDOSSA.........................................................................81
MITÄ KUVASSA NÄKYY? -ENDOKRIINISEN KUVANTAMISEN KAVALKADI ........82
D-VITAMIININ KLIININEN KÄYTTÖ – KENELLE, MITÄ JA KUINKA PALJON?........84
Sivu 3
LASTEN LIHAVUUSSYMPOSIUMI..........................................................................................85
AUTTAAKO VARHAINEN INTERVENTIO?........................................................................86
THE ROLE OF GENES IN OBESITY/ GEENIEN MERKITYS.............................................87
UUSI LASTEN LIHAVUUDEN KÄYPÄ HOITO – SUOSITUS............................................89
VITAMIN D IN HEALTH AND DISEASE..................................................................................90
LESSONS IN CALCIUM HOMEOSTAISS FORM THE VDR KNOCKOUT MICE............91
Function of VDR in the Chromatin Landscape of Immune Cells..............................................92
VITAMIN D AND MALE REPRODUCTION.........................................................................93
Vitamin D and Breast Cancer.....................................................................................................94
Sivu 4
PLENARY: OUTI HOVATTA
8.40-9.10 luentosali 1
KOEPUTKIHEDELMÖITYS SUOMESSA
Outi Hovatta, Karoliininen instituutti, Tukholma, ja laboratorio Ovumia, Tampere
Maailman ensimmäinen koeputkihedelmöityksellä alkunsa saanut lapsi syntyi Cambridgessa
1978 Robert G Edwardsin ja Patrick Steptoen vuosien kehitystyön tuloksena. Tästä Robert
Edwards sai Nobelin palkinnon 2011. Suomen ensimmäinen koeputkilapsi syntyi Helsingissä,
HYKS:n naistenklinikalla 1984. Pian sen jälkeen menetelmää alettiin käyttää useissa
yksityisklinikoissa. 1980-luvulta lähtien hoitoja on tehty suunnilleen yhtä paljon julkisella ja
yksityisellä sektorilla. Yksityissektorin laajan toiminnan mahdollisti ratkaiseva uudistus
munasolunkeräyksen tekniikassa. Siirtyminen laparoskopiasta ultraääniohjauksessa tapahtuvaan
punktioon, ensin transabdominaaliseti (Tanskassa kehitetty metodi) ja pian transvaginaalisesti
(Ruotsissa kehitetty) mahdollisti avohoidon.
Munarakkuloide nstimulaatio useampien munasolujen hengissä pitämiseksi kypsyyteen asti on
myös tänä aikana kehittynyt huomattavasti. Virtsasta eristetyt gonadotropiinit ovat vaihtuneet
yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettuihin. Ennenaikaisen ovulaation estossa on siirrytty
lutropiinihuipun mittauksesta GNRH-agonisteita lyhytaikaisempaan antagonistien käyttöön.
Hoito on lyhentynyt, ja sivuvaikutuksen ovat vähentyneet. Myös munasolujen kypsytys maljalla
(in vitro maturaatio, IVM) onnistuu. Se on paras tapa täysin välttää hoidon pahin komplikaatio
liikastimulaatio-oireyhtymä (ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS). Aasiassa, jossa naiset
saavat helposti OHSS:n sitä käytetään järjestelmällisesti, mutta Suomessa ollaan oltu haluttomia
menemään siihen, sillä sen avulla saadaan hieman alempi raskusosuus kuin stimuloiduilla
kierroilla. Täällä ratkaisee hoitoyritysten lukumäärä, eikä naisen vakavan komplikaation riski.
Miehestä johtuvan lapsettomuuden hoidossa tapahtui mullitus 1990-luvulla, kun siittiön
mikroinjektio munasoluun alkoi onnistua.
Parasta suomen koeputkihedelmöityksessä on ollut yhden alkion siirtojen aloittaminen
ensimmäisenä maailmassa. Lapset ovat nyt terveitä, kun monisikiöraskauksiin liittynyt
ennenaikaisuus komplikaatioineen on jäänyt historiaan. Tämän käytännon mahdollisti hyvin
onnistuva alkioiden pakastus. Nyt voidaan myös erinomaisin tuloksin pakastaa
hedelmöittämättömiä munasoluja lasitttamalla ne. Alkioiden, munasolujen ja munsarjakudoksen
pakastus ovat mahdollistaneet myös nuorten tyttöjen ja naisten hedelmällisyysden säilyttämisen
ennen solunsalpaajahoitoja. Pre-implantaatiodiagnostiikan avulla voidaan saada selville vaikea
yhdentekijän aiheuttama perinnöllisen sairaus yhdestä 8-soluisen alkion solusta. Siirtoon voidaan
valita alkio, jossa ei ole kyseistä vikaa. Koeputkihedelmöityksen menetelmä mahdollistaa myös
vaikean virusinfektion välttämisen puolisolla ja syntyvällä lapsella. Lahjoitettujen munasolujen
käytösta on tullu vakiomenetelmä niillä naisilla, joilta munasolut puuttuvat. Kypsien munasolujen
viljeleminen in vitro primordiaalisista munarakkuloista ja munasolujen viljeleminen kantasoluista
ovat tulevaisuuden menetelmiä, joita kehitämme Ruotsissa. Koeputkihedelmötyksestä on
kehittynyt tuloksekas kliininen lapsettomuuden hoito, jonka tuloksena syntyy nykyään 2-3%
Suomen lapsista. Alan edelleen kehittämiseen täällä kaivataan kipeästi uutta translationaalista
tutkimusta ja innokasta tutkijasukupolvea.
Sivu 5
GRAVES’ ORBITOPATHY /BASEDOWIN OFTALMOPATIA
9.25-11.00 Luentosali 1
Chair Jorma Salmi
9.25-9.50
Camilla Schalin-Jäntti
Basedown taudin silmäoireyhtymä
9.50-10.05
Kirsi Setälä
The Role of an Ophthalmologist (suomeksi)
10.05-10.30 Luigi Bartalena
Novel Medical Treatment Options for Graves´ Orbitopathy
10.30-11.00 Maija Hytönen ja Markku Leinonen
Surgical Treatment of Graves´ Orbitopathy (suomeksi)
-dekompressiokirurgia
-karsastuskirurgin näkökulma
Sivu 6
BASEDOWN TAUDIN SILMÄOIREYHTYMÄ
Camilla Schalin-Jäntti, HYKS, Endokrinologian klinikka
Basedowin taudin silmäoireyhtymä on silmäkuopan autoimmuunitauti, joka pahimmassa
tapauksessa voi uhata näköä. Tulehdus voi affisioida silmäkuopan kaikkia kudoksia luomista ja
sidekalvosta alkaen aina silmälihaksiin ja retrobulbaarirasvaan. Oireyhtymä on edelleen melko
huonosti tunnettu ja sen diagnoosi viivästyy usein. Erotusdiagnostisia vaihtoehtoja ovat mm
allerginen konjunktiviitti, bakteerin aiheuttama konjunktiviitti, silmäkuopan kasvaimet ja
verisuonisairaudet, silmälihasten myosiitti sekä systeemisairauksien (amyloidoosi, myasthenia
gravis, sarkoidoosi, Wegenerin granulomatoosi) ilmentymät silmäkuopissa.
Tärkeitä anamnestisia tietoja ovat tupakointi, kilpirauhasen liika- tai vajaatoimintaan sopivat
oireet ja näiden aikaisempi tai nykyinen hoito. Potilaalla esiintyy tyypillisesti silmän pinnan
ärsytysoireita kuten hiekan tunne, valonarkuus ja kyynelvuotoa. Kaksoiskuvat kielivät
silmälihasaffisiosta. Lisäksi voi esiintyä silmientakaista kipua ja liikekipua. Näön huononeminen
voi olla merkki näköa uhkaavasta optikuskompressiosta. Näön sumeneminen saattaa kuitenkin
johtua myös silmien kuivuudesta.
Tärkeimmät laboratoriokokeet ovat kilpirauhastoiminnan selvittäminen (S-TSH, S-T4v ja
tarvittaessa S-T3v). TSHRAb-pitoisuus on yleensä selvästi suurentunut vaikeassa
silmäoireyhtymässä.
Varsinaisen silmäoireyhtymän tutkimisessa ja hoidossa pyritään arvioimaan, onko kyseessä
aktiivinen tulehduksellinen vaihe vai jo krooninen, jossa tulehdusaktiviteetti on sammunut.
Immunosuppressiivisesta hoidosta ei ole apua taudin kroonisessa vaiheessa. Lisäksi arvioidaan
taudin vaikeusaste. Silmäoireyhtymän perushoitoon kuuluvat paikallishoito (kostutustipat,
silmien suojaaminen valolta ja tuulelta), tupakanpolton lopettaminen ja kilpirauhasen
toimintahäiriön korjaaminen. Tulehdusaktiivisuuden luokittelussa on hyvä käyttää standardoitua
CAS-pisteytystä (Clinical Activity Score). Perushoito riittää, jos tulehdusaktiviteetti on lievä. Jos
CAS-pisteitä kertyy ≥ 3, tarvitaan yleensä perushoidon lisäksi myös systeemihoitoa. Lisäksi
arvioidaan mahdollinen luomiretraktio, mitataan eksoftalmuksen aste eksoftalmometrilla ja
arvioidaan mahdollinen lagoftalmus. Tutkitaan silmien liikeradat ja rekisteröidään mahdolliset
liikerajoitukset, kaksoiskuvat ja liikekipu. Kaksoiskuvat luokitellaan vaikeusasteen mukaan.
Basedowin silmäoireyhtymän tulehdusaktiivisuuden arviointi (Clinical Activity Score). SchalinJäntti Duodecim 2010
Oire tai löydös
Spontaani kipu
Liikekipu
Luomiturvotus
Luomiverestys
Sidekalvoverestys
Kemoosi
Karunkulaverestys
Pisteitä
1
1
1
1
1
1
1
Aktiivisen silmäoireyhtymän hoidon perusta on metyyliprednisolonipulssihoidot (500 mg
suoneen kerran viikossa 6 viikon ajan, jonka jälkeen tarvittaessa jatketaan 250 mg:n annoksella
kerran viikossa 6 viikon ajan). Pulssihoidolla saadaan parempi vaste kuin oraalisella, ja se on
myös paremmin siedetty. Rituksimabi on uusi lupaava systeemihoito. Retrobulbaarisesta
sädehoidosta on usein apua jos potilas pulssihoitojenkin jälkeen kärsii kaksoiskuvista, silmien
liikekivusta ja liikerajoituksista. Dekompressiokirurgian tärkein aihe on näköä uhkaava
optikuskompressio. Se voi olla tarpeen myös korjaavana kirurgiana taudin kroonisessa vaiheessa.
Sivu 7
THE ROLE OF AN OPHTHALMOLOGIST
Kirsi Setälä , Neuro-oftalmologi, Dosentti.
HYKS, Silmätautien klinikka
Basedowin oftalmopatia on aikuisten yleisin orbitatauti. Se on yleisin syy aikuisilla esiintyviin
kaksoiskuviin. Lisäksi se aiheuttaa huomattavia ulkonäkö ongelmia ja uhkaa myös näköä.
Basedowin oftalmopatian ensimmäisiä oireita ovat silmien punoitus, vetistys ja hiekantunne.
Valitettavan usein potilasta hoidetaan jopa kuukausia erilaisilla silmätipoilla, koska lääkäri
ajattelee että potilaalla on sidekalvon tulehdus tai allergisia oireita.
Taudin edetessä oireet pahenevat; yläluomet retraktoituvat (valkeaa skleraa näkyy yläluomen ja
sarveiskalvon yläreunan välistä). Yläluomien retraktio on erittäin tyypillinen oire Basedowin
oftalmopatiassa. Taudin alkuvaiheessa potilaalla on aktiivinen inflatorinen tilanne; luomi- ja
sidekalvo kemoosi ja verestys, myös kaksoiskuvat alkavat vaivata ja exoftalmus kehittyä. Tässä
vaiheessa viimeistään olisi tehtävä oikea diagnoosi ja aloitettava aggressiivinen hoito, jotta
vältyttäisiin fibroosin aiheuttamilta ongelmilta.
Potilasta ehkä eniten vaivaava oire ovat kaksoiskuvat, niiden hoito onkin erittäin haastavaa.
Kaksoiskuvat eivät kuitenkaan uhkaa näköä. Kiitos nykyisen hyvän diagnostiikan, enää ei
juurikaan näe potilaita joilla vaikea exoftalmus aiheuttaisi sarveiskalvon pinnan ongelmia,
tulehduksia ja niistä johtuvaa näön pysyvää huononemista. Optikuskompressiota kuitenkin
todetaan noin 5%:lla Basedowin oftalmopatia potilaista. Näöntarkkuuden lisäksi värinäön
tutkiminen auttaa diagnosoinnissa sekä orbitan MRI/CT. Optikuskompressiota esiintyy enemmän
potilailla joiden silmät eivät ole mitenkään huomattavasti pullistuneet ulospäin; orbitassa on
vähemmän tilaa ja paksuntuneet lihakset komprimoivat helpommin näköhermoa.
Optikuskompressio on diagnosoitava ja hoidettava mahdollisimman nopeasti, usein tarvitaan
dekompressio operaatiota.
Differentiaali diagnostiikka on myös tärkeä asia. Tyypillinen Basedowin oftalmopatia on helppo
diagnosoida. Exoftalmuksen syynä voi kuitenkin olla tuumori, tulehduksellinen prosessi,
metastaasit, fisteli. Monet syyt voivat aiheuttaa kaksoiskuvia. Myasthenia gravista esiintyy
normaalia useammin kilpirauhas-potilailla, häiriten mahdollisesti diagnoosin tekoa.
Potilaalla voi olla useampi tauti yhtä aikaa.
Oikea diagnoosi on erittäin tärkeä. On muistettava että Basedowin oftalmopatia on kliininen
diagnoosi. Vaikka useimmilla potilailla kilpirauhasarvot ovat poikkeavat, näin ei kuitenkaan ole
ihan kaikilla. Potilaalla voi olla silmäoireita joskus kuukausia, jopa vuosia, ennen muita kliinisiä
oireita tai patologisia laboratorioarvoja, ”euthyreoid Graves´s disease”. Tällaisissa tapauksissa
endokrinologin ja silmälääkärin yhteistyön merkitys on erittäin oleellinen. Yhteistyö on
Basedowin taudin oftalmopatian hoidossa muutenkin erittäin tärkeää, tarvitaan endokrinologia,
neuroradiologia korvalääkäriä ja silmälääkäriä. Hyvällä ja asianmukaisella hoidolla pysyvät
sarveiskalvo- ja optikus-ongelmat ovat estettävissä.
Sivu 8
NOVEL MEDICAL TREATMENT OPTIONS FOR GRAVES’
ORBITOPATHY
Bartalena L, Department of Clinical Medicine and Basic Sciences, University of Insubria, 21100
Varese, Italy
Graves’ orbitopathy (GO) is the main extrathyroidal expression of Graves’ disease. Only about
50% of Graves’ patients have GO. In many instances GO is mild and non-progressive, in 20-30%
is moderately severe and active, in 3-5% is sight-threatening, mainly due to dysthyroid optic
neuropathy (DON). While mild GO usually does not require any treatment but local measures
(artificial tears, ointments, prisms for mild diplopia), DON is a medical emergency requiring
high-dose iv glucocorticoids (ivGCs) or, in case of absent/poor response, orbital decompression.
GCs, preferably iv but also orally, represent the mainstay treatment also for moderately severe
and active GO. High doses are needed for quite a long period of time, side effects or
complications are not unusual, requiring an accurate selection of patients and a strict follow-up.
Unfortunately, a substantial proportion of patients have an incomplete response to treatment. In
the event of a treatment failure, a second course of GCs, associated with orbital radiotherapy or
cyclosporine, can be utilized. But many patients ultimately need some kind of rehabilitative
surgery (decompression, squint surgery, eyelid surgery) for residual disease after inactivation
with medical treatment.
The reasons why GCs are not always effective are complex and include an incorrect selection of
patients (patients with inactive GO are unlikely to respond to treatment), reduced sensitivity to
GCs (mutations of the GC receptor), persisting thyroid activity. In addition, GCs cannot be really
considered a pathogenic treatment. Although they have immunosuppressive actions, their effect
on GO is mainly due to non-specific anti-inflammatory actions. Thus, novel medical treatments
for GO should more adequately target immunopathogenic steps of the disease. GO derives from a
complex array of reactions in the orbital tissue, likely triggered by recognition, by activated Tlymphocytes, of one or more antigens (TSH receptor? IGF-1 receptor?) shared by the thyroid and
the orbit. B-lymphocytes play a role both as antigen-presenting cells and autoantibody producers.
The subsequent cascade of events include stimulation of orbital fibroblasts, preadipocyte
fibroblast differentiation into adipocytes, infiltration of extraocular muscles, secretion of
glycosaminoglycans (causing edema because of their hydrophilic properties). All the above
reactions lead to an expansion of the fibroadipose tissue, and swelling and dysfunction of
extraocular muscles, thereby mechanically explaining most signs and symptoms of GO. A
number of cytokines, including IL-1, IL-6, TNF-etc. are secreted by the orbital cells, thus
contributing to automaintain ongoing reactions. This cascade of events should be interrupted. In
the early phase of the disease, inhibitors of T-lymphocytes might theoretically be effective. AntiCD3 monoclonals (teplizumab, otelixizumab) have shown beneficial effects in newly diagnosed
diabetes mellitus type 1, but no data are available for GO. Cytokine inhibitors have been used for
several autoimmune disorders. Only one pilot study (plus a single case report) is available
concerning TNF-inhibitors (etanercept, infliximab): a promising positive response was
reported, but randomized clinical trials are warranted to confirm these preliminary findings. For
the time being, the most promising agent is rituximab. This is a drug targeting and depleting CD20 positive B-lymphocytes. For these actions, it has been originally used for non-Hodgkin’s
lymphoma, but afterwards also for a number of autoimmune disorders (both T-cell and B-cell
driven). Data on the use of rituximab in GO patients are insofar limited to three pilot and
uncontrolled studies and show a beneficial effect, also in patients resistant to GCs. Two
randomized clinical trials are ongoing, one in Italy and one in the USA, which will hopefully
clarify whether this agent can be included among the treatment options for GO. Needless to say
that convincing information on the safety of this expensive drug must also be provided.
Sivu 9
SURGICAL TREATMENT OF GRAVES’ ORBITOPATHY
-DEKOMPRESSIOKIRURGIA
Maija Hytönen, dosentti, osastonylilääkäri
HYKS, Korva-, nenä- ja kurkkutautien klinikka
Silmä sijaitsee luisessa silmäkuopassa. Basedowin taudin aiheuttamassa silmäoireyhtymässä
silmän ympärillä olevat lihakset paksuuntuvat ja/tai rasva lisääntyy. Tällöin ainoa suunta, johon
silmä pääsee työntymään, on eteenpäin eli ulospäin. Tämä aiheuttaa eksoftalmusta, joka voi
hankalimmillaan aiheuttaa näköhermon venymisen ja näön huononemisen. Usein eksoftalmus
aiheuttaa myös silmälihasten liikerajoitusta ja kaksoiskuvia. Sidekalvon punoitus, kyynelvuoto,
hiekan tunne silmässä ja pahimmillaan myös sarveiskalvovauriot ovat mahdollisia, jos
silmäluomet eivät kunnolla sulkeudu eksoftalmuksesta johtuen. Eksoftalmus aiheuttaa monelle
potilaalle lisäksi selkeää kosmeettistä haittaa.
Basedowin silmäoireyhtymän ensisijaiset hoidot ovat lääkehoito ja retrobulbaarinen sädehoito.
Jos näistä hoidoista ei ole riittävää apua, mukaan tulee kirurginen hoito. Tavallisimmat
dekompressioreitit ovat endoskooppinen dekompressio nenäontelon kautta ja transantraalinen
dekompressio poskiontelon kautta. Edellisessä saadaan dekompressio silmäkuopan
mediaaliseinämään ja jälkimmäisessä orbitan pohjaan. Vaikeissa oireyhtymissä voidaan tehdä
nämä molemmat dekompressiot samassa leikkauksessa. Myös lateraalisen, silmäkuoppaa
rajaavan luun osapoisto antaa tarvittaessa lisätilaa.
Yleensä leikkaus on elektiivinen ts. tehdään kroonisessa vaiheessa taudin aktiviteetin sammuttua.
Joskus näköhermon kompressio voi kuitenkin kehittyä nopeasti, muutamassa päivässä. Tällöin
päivystysluonteinen dekompressio on tarpeen, jotta estetään pysyvä näköhermon vaurio.
Leikkaus vaatii hyvää sivuonteloiden anatomian tuntemusta ja nykyisin leikkaus onkin keskitetty
muutamiin sairaaloihin. Leikkaukseen liittyvät vakavat komplikaatiot ovat mahdollisia;
leikkausaluehan sijaitsee lähellä suuria suonia, kallonpohjaa ja näköhermoa. Vakavat
komplikaatiot ovat onneksi kuitenkin harvinaisia. Leikkausreitistä riippuen leikkausalueen
kiputilat ovat mahdollisia. Kaksoiskuvat pahenevat usein leikkauksen jälkeen. Suurin osa
postoperatiivisesta kivusta ja kaksoiskuvista korjaantuu seurannassa 1-3 kk:n aikana.
Sivu 10
ENDOKRIININEN OFTALMOPATIA (GRAVE’S ORBITOPATHY) –
KARSASTUSKIRUGIN NÄKÖKULMA
Markku Leinonen, Varsinais-Suomen sairaanhoitopiiri, TYKS, silmäklinikka
Endokriininen oftalmopatian vuoksi silmälihakset, erityisesti alimmainen (m. rectus inf.) ja
sisimmäinen (m. rectus nas.) suora silmälihas saattavat hypertrofioitua. Lihaksen supistumiskyky
ei silloin heikkene, mutta lihaksen venymiskyky vähenee ja lihas saattaa kutistua, mikä aiheuttaa
silmien liikkeisiin rajoitusta. Alasuoran affisio aiheuttaa silmään liikerajoituksen ylöspäin ja
alaspäinkarsastuksen ja sisäsuoran affisio liikerajoituksen ulospäin (abduktio) ja
sisäänkarsastuksen.
Vaihtelevat silmien liikerajoitukset ja vaikeudet suunnata kumpaakin silmää samaan kohteeseen
aiheuttavat usein hankalia kaksoiskuvaongelmia, jolloin katseltavan kohteen päällä näkyy toisen
silmän näkemä aivan toinen, häiritsevä kuva. Toisinaan potilas löytää jonkin, joskus hankalankin
katsesuunnan, jossa kumpikin silmä katsoo samaan kohteeseen ja kaksoiskuvat menevät yhteen,
mutta usein kaksoiskuvat ovat häiritsemässä kaikkiin katsesuuntiin. Tätä tilannetta voidaan
korjata tilapäisellä muovikalvoprismalla tai silmälasilinsseihin hiotuilla prismoilla, mikäli silmien
näköakselien välinen karsastuskulma ei ole kovin suuri. Toisinaan ainoa mahdollisuus on peittää
toinen silmä ja katsella vain yhdellä silmällä, jolloin normaalin yhteisnäön puuttuminen saattaa
tuottaa huomattavia vaikeuksia.
Kirurginen karsastuksen korjaaminen kannattaa tehdä vasta sitten, kun silmälihasten tilanne on
vakiintunut eikä karsastuskulmassa enää tapahdu muutoksia. Leikkauksessa affisioituneeseen
silmälihakseen yleensä tehdään heikennysleikkaus, retropositio, jossa lihaksen kiinnitystä
siirretään taaemmaksi ennalta suunniteltu määrä. Usein myös saman silmän
vastavaikuttajalihakseen tehdään kiristys (resektio). Joskus endokriininen oftalmopatia aiheuttaa
erittäin suurikulmaisen karsastuksen silmälihaksen lyhentyessä voimakkaasti. Tällöin
karsastusleikkaus voi teknisesti tulla hyvin hankalaksi, koska silmää ei leikkaustilanteessa saa
juurikaan käännettyä, eikä silmälihakseen pääse kunnolla käsiksi.
Yläluomen retraktio ja proptosis (silmän pullistuminen) altistavat silmän pinnan, erityisesti
sarveiskalvon kuivumiselle normaalin luomifunktion heiketessä. Alimmaisten suorien
silmälihasten aiheuttama liikerajoitus estää normaalin silmien ylöskääntymisen esimerkiksi
nukkuessa (Bellin ilmiö), jolloin sarveiskalvon alaosa saattaa jäädä yöksi paljaaksi ja aiheuttaa
huomattavia sarveiskalvo-ongelmia. Tämän vuoksi silmät saattavat tarvita runsasta kostutusta ja
yöksi kuivuudelta suojaavaa voidetta. Hankalissa tilanteissa voidaan tehdä tilapäinen tai pysyvä
ylä- ja alaluomen yhteen ompelu eli tarsorrafia (esim. temporaalisesti), jolloin luomirako saadaan
pienemmäksi. Yläluomen levatoriin voidaan myös tehdä operaatio, jolla luomi saadaan
alemmaksi.
Sivu 11
ENDOHOITAJIEN SYMPOSIUMI
9.30-11.00 Luentosali 3
Puheenjohtaja Sirpa Salomaa
9.30-10.00
Pasi Nevalainen
Mitä uutta T2DM-lääkerintamalla?
10.00-10.30 Lassi Nelimarkka
Dyslipidemioiden lääkehoito
10.30-11.00 Matti Uusitupa
Miten söisin, että pysyisin terveenä?
Sivu 12
MITÄ UUTTA T2DM-LÄÄKERINTAMALLA?
Pasi Nevalainen
Tampereen yliopistollinen sairaala, Sisätautien yksikkö, PL 2000, 33521 Tampere
GLP-1:n (Glukagonin kaltainen peptidi 1) analogit eli inkretiinimimeetit ovat tuorein lisäys
T2DM-potilaiden lääkehoitoon. Inkretiinit ovat suolistohormoneja, joilla on useita vaikutuksia,
mutta erityisesti GLP-1 ja inkretiinimimeetit lisäävät insuliinineritystä ja laskevat glukagonin
eritystä haiman beettasoluista glukoositasosta riippuen niin, että hypoglykemia ei tule
ongelmaksi. Maksan glukoosintuotanto vähenee, mikä auttaa hallitsemaan veren
sokeritasapainoa. Suoliston motiliteetti vähenee, mikä voi vähentää syömistä lisäämällä vatsan
täyteyden tuntua ruokailun jälkeen. Koe-eläimillä on osoitettu nautitun ravintomäärän
väheneminen.
Inkretiinimimeetit laskevat pitkäaikaista glukoositasapainoa (HbA1c) keskimäärin 1-2
prosenttiyksiköllä, mutta lähtötaso vaikuttaa saavutettuun tulokseen. Sekä paasto- että aterian
jälkeinen glukoosi laskevat. Näistä positiivisista muutoksista huolimatta hypoglykemioita on
hyvin vähän paitsi, jos hoitoon yhdistetään sulfonyyliurea tai insuliini. Paino laskee keskimäärin
noin 2-5 kg ja viskeraalisen rasvan määrä vähenee. Systolinen verenpaine laskee 1-4 mmHg tai 610 mmHg niillä potilailla, joilla on lähtötilanteessa korkea verenpaine. Veren rasva-arvoista
kolesteroli, LDL-kolesteroli ja triglyseridit laskevat hieman, HDL-kolesteroli joko nousee hieman
tai ei muutu. Maksa-arvoista ALAT laskee, mikä liittynee maksan rasvan vähenemiseen.
Pahoinvointi on hoidon alussa yleisintä eksenatidilla, mutta vähenee selvästi kaikilla
ensimmäisten viikkojen aikana eikä yleensä estä lääkkeen käyttöä. Oksentelua on selvästi
harvemmin. Myös ripulia tai ummetusta voi esiintyä. Harvinaisena sivuvaikutuksena on kuvattu
pistosalueen ihoinfektioita. Kerran viikossa pistettävän eksenatidin pistospaikkoihin voi tulla noin
0.5-0.8 cm kiinteitä nappuloita ihonalaiskudokseen. Ne häviävät noin kuukaudessa itsestään
eivätkä haittaa hoitoa. Epäilyyn siitä, että inkretiinimimeetit aiheuttaisivat haimatulehduksien
määrää, ei ole selvää osoitusta.
Ensimmäisenä inkretiinimimeettinä Suomessa tuli käyttöön eksenatidi (Byetta ) 5 ja 10 μg, joka
pistetään ihon alle kahdesti päivässä. Kerran päivässä ihon alle pistettävä liraglutidi (Victoza)
1.2 ja 1.8 mg on myös saanut KELA:n peruskorvattavuuden rajoitetusti. Pitkävaikutteinen kerran
viikossa ihon alle pistettävä eksenatidi (Bydureon) on saanut myyntiluvan Euroopassa.
Inkretiinimimeettien peruskorvattavuus (ei Bydureon) voidaan myöntää sisätautien tai
endokrinologian erikoislääkärin tai heidän näiden erikoisalojen erikoissairaanhoidon yksikön
tekemän B-todistuksen perusteella, kun T2DM-potilas on ylipainoinen (BMI >35 kg/m2) eikä
muiden suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden maksimiannoksilla ole saavutettu riittävää
vastetta.
Sivu 13
DYSLIPIDEMIOIDEN LÄÄKEHOITO
Lassi Nelimarkka, TYKS, sisätautien klinikka, Turun yliopisto, kliininen laitos.
Dyslipidemioiden eli lipoproteiiniaineenvaihdunnan häiriöiden hoidon tavoitteena on
primaaripreventiossa estää joko sepelvaltimotaudin tai akuutin haimatulehduksen kehittyminen ja
sekundaaripreventiossa estää uusia sepelvaltimotapahtumia. Hoidon päälinjat ovat ruokavalio- ja
lääkehoito. Primaaripreventiossa dyslipidemian hoito aloitetaan ravitsemusneuvonnalla.
Vaikeammissa dyslipidemian muodoissa, kuten familiaalisessa hyperkolesterolemiassa (FHtauti), lääkehoito tulee aloittaa kuitenkin heti diagnoosin varmistuttua, koska yksistään
ruokavaliohoidolla ei tulla saavuttamaan riittävää hoitovastetta. Akuutin
sepelvaltimotautikohtauksen jälkeen lääkehoito tulee aloittaa yhdessä ravitsemusneuvonnan
kanssa jo sairaalassa riippumatta dyslipidemian vaikeusasteesta (sekundaaripreventio).
Dyslipidemian lääkehoitoa aloitettaessa lääkärin on ensin 1) poissuljettava dyslipidemian
sekundaariset syyt (mm. hypotyreoosi, tyypin 2 diabetes, nefroottinen oireyhtymä) ja 2)
asetettava potilaalle yksilölliset hoitotavoitearvot huomioiden potilaan kokonaisriski sydän- ja
verisuonitautikuolemaan tai vaara sairastua näihin tauteihin. Erilaiset riskilaskurit toimivat oivana
apuvälineenä arvioitaessa potilaan kokonaisriskiä.
Dyslipidemian hoidossa käytettävät lääkeaineet voidaan jakaa karkeasti kahteen pääryhmään: 1)
kolesterolisynteesiä maksassa estäviin ja 2) kolesterolin imeytymistä suolessa estäviin
valmisteisiin. Lääkkeitä on kaiken kaikkiaan viisi pääryhmää: statiinit, fibraatit, sappihappoja ja
kolesterolia suolen sisällä sitovat lääkkeet, nikotiinihappo ja etsetimibi. Statiinit estävät maksan
kolesterolisynteesiä estämällä kompetitiivisesti HMG-Coa -reduktaasientsyymiä. Statiininen
pääasiallisin vaikutus nähdään LDL-kolesterolin laskuna, joskin ne laskevat jonkin verran myös
triglyseriditasoja ja nostavat HDL-kolesteroliakin. Statiinien tehokkuudessa on huomattavia eroja
eri valmisteiden välillä. Tutkimusten perusteella rosuvastatiini ja atorvastatiini ovat
tehokkaimmat markkinoilla olevat statiinit. Seuraavaksi tehokkaimmat ovat simvastatiini, pravaja lovastatiini sekä fluvastatiini. Lääkeaineinteraktioiden kannalta turvallisin statiini on
vesiliukoinen pravastatiini, joka metaboloituu vain osittain sytokromi P450-järjestelmän kautta.
Niinikään rosuvastatiini metaboloituu vain vähän (noin 10 %) sytokromi P450-järjestelmän
isoentsyymien kautta (CYP2C9:n osuus tärkein). Fluvastatiini metaboloituu CYP2C9:n
välityksellä, kun taas lova-, simva- ja atorvastatiini CYP3A4:n välityksellä. Mahdolliset
lääkeaineinteraktiot on huomioitava aloitettaessa statiinihoitoa potilaille, joilla on ennestään em.
CYP-entsyymien välityksellä metaboloituvia tai em. entsyymien toimintaan vaikuttavia lääkkeitä
käytössä. Statiinit ovat yleisesti erittäin hyvin siedettyjä, mutta suuriannoksiseen hoitoon ja
yhdistelmähoidossa fibrattien kanssa liittyy riski maksaentsyymien nousuun, minkä vuoksi
maksaentsyymejä on hyvä seurata ainakin hoidon alkuvaiheessa. Potilailla voi esiintyä myös
lihasoireita aina kohtalaisen yleisestä lievästä lihassärystä aina rabdomyolyysiin, joka on
statiinihoidon pelätty, mutta harvinainen komplikaatio. Statiineilla on vakuuttavin tutkimusnäyttö
ja ne ovatkin ensisijaisia lääkkeitä dyslipidemioiden hoidossa, ellei pääasiallinen poikkeavuus ole
hypertriglyseridemia (fP-Trigly > 10 mmol/l) tai pieni HDL-kolesterolipitoisuus, joissa voidaan
harkita fibraattia tai statiini-fibraatti -kombinaatiota.
Fibraatit (fenofibraatti, betsafibraatti ja gemfibrotsiili) kiihdyttävät rasvahappojen palamista
maksassa, kun taas nikotiinihappo puolestaan vaikuttaa reseptorivälitteisesti rasvasoluihin estäen
triglyseridien hydrolysoitumista vapaiksi rasvahapoiksi, jolloin triglyseridi- ja VLDL-tuotanto
vähenee maksassa. Fibraattien ja nikotiinihapon pääasiallinen vaikutus nähdäänkin
tirglyseridipitoisuuden laskuna. Lisäksi em. lääkkeillä on myös muita kolesterolilääkkeitä
voimakkaampi HDL-kolesterolia nostava vaikutus, mutta LDL-kolesterolia laskeva vaikutus on
huomattavasti statiineja heikompaa. Nikotiinihappoa voidaan käyttää yleensä yhdessä statiinin
Sivu 14
kanssa, jos triglyseridipitoisuus jää suureksi tai jos halutaan nostaa HDL-kolesterolin pitoisuutta.
Nikotiinihapon käyttöä on rajoittanut punoitus- ja kuumotusoiret, jotka ovat valmisteen tyypillisiä
haittavaikutuksia. Markkinoille on tullut nikotiinihappo, johon on liitetty prostaglandiini Dreseptorin antagonisti laropiprantti, mikä vähentää haittavaikutuksia, mutta tästä huolimatta
nikotiinihapon käyttö on jäänyt vähäiseksi ja rajoittunut lähinnä erityistapauksiin.
Suolistossa solutasolla kolesterolin imeytymistä estävä etsetimibi sopii hyperkolesterolemian
hoitoon silloin, kun statiinin käyttö on vasta-aiheinen tai yhdessä statiinin kanssa, kun statiinin
teho yksin käytettynä on riittämätön. Yhdistelmä pieni statiiniannos + etsetimibi on
vaikutukseltaan additiivinen ja pienentää LDL-kolesterolipitoisuutta yhtä paljon kuin suuri
statiiniannos yksinään. Etsetimibi on hyvin siedetty ja tähänastisissa tutkimuksissa todetut
haittavaikutukset ovat olleet vähäisiä. Resiinit ja guarkumi ovat ainoa hoito vain
poikkeustapauksissa. Ne ovat imeytymättömyytensä vuoksi turvallisia ja sopivat mm. raskaana
oleville ja lapsille. Haittavaikutukset voivat häiritä näidenkin käyttöä.
Sivu 15
MITÄ SÖISIN, ETTÄ PYSYISIN TERVEENÄ?
Matti Uusitupa, LKT, professori, Kansanterveystieteen ja kliinisen ravitsemustieteen yksikkö,
Itä-Suomen yliopisto, Kuopion kampus
Keskustelu eri ruokavalioiden hyödyistä ja haitoista on jatkunut Suomessa vilkkaana pitkään.
Väittely eri rasvojen (rasvahappojen) terveysvaikutuksista on saanut jopa hupaisia piirteitä, kun
henkilöt, joilla ei ole käsitystä ravitsemustutkimuksen periaatteista, ongelmista ja tulosten
tulkinnoista ovat saaneet poikkeuksellisen suurta huomiota eri medioissa. Ravitsemussuositukset
pyrkivät ottamaan huomioon kaiken käytettävissä olevan luotettavan tiedon, ja suosituksia
uudistetaan määrävuosin. On syytä todeta, että suosituksiin pyritään myös vaikuttamaan
julkisuuden kautta, kun omia näkökohtia tai etuja halutaan tuoda esiin. Suositukset pohjaavat
vankkaan perustutkimukseen, väestöjen välisiin vertailuihin, eteneviin kohorttitutkimuksiin ja
kontrolloituihin dieetti-interventioihin. Pitkäkestoisissa dieetti-interventioissa päätetapahtumana
voi olla taudin ilmaantuvuus ja jopa kuolleisuus. Tällaisia tutkimuksia on tehty vain harvoin.
Useimmiten tyydytäänkin lyhytkestoisimpiin satunnaistettuihin dieetti-interventioihin ja
seurataan esimerkiksi sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä, sokeriaineenvaihduntaa tai
tulehdustekijöitä sekä ns. biomarkkereita. Tällainen biomarkkeri voi olla esimerkiksi veren
rasvoista tai punasolujen kalvoista määritetty rasvahappokoostumus.
Väestötutkimuksien mukaan perinteistä Välimeren ruokavaliota pidetään terveyttä edistävänä.
Sitä noudattavilla sekä kokonaiskuolleisuus että sydän- ja verisuonitautikuolleisuus on muita
pienempää. Myös erittäin vähärasvainen kiinalainen tai japanilainen ruokavalio on sydän- ja
verisuonitautien sekä lihavuuden suhteen edullinen, joskin niiden runsassuolaisuus lisää
aivohalvauksien määrää. Viime aikoina on alettu puhua terveellisestä pohjoismaisesta
ruokavaliosta tai Itämeren ruokavaliosta, joka koostetaan pohjoismaisista tai kansallisista
elintarvikkeista ja ruoka-aineista. Huolella tehdyissä tutkimuksissa tämä ruokavalio alentaa veren
kolesterolipitoisuutta, parantaa sokeriaineenvaihduntaa ja vähentää tulehdustekijöiden pitoisuutta
verenkierrossa sekä maksan rasvoittumista. Lisäksi se voi normaalistaa myös valtimon sisäpinnan
toimintaa.
Kaikissa terveyttä edistävissä ruokavalioissa vähennetään kovan ja kovetetun rasvan osuutta ja
korvataan osa kovasta rasvasta pehmeällä rasvalla, pohjoismaissa rypsiöljyllä. Ruokavaliossa
suositaan ”hyviä” hiilihydraatteja, kuten kokojyväviljatuotteita, kasviksia, marjoja ja hedelmiä
sekä rasvaista kalaa vähintään kaksi kertaa viikossa. Maitotuotteet ovat rasvattomia tai
vähärasvaisia. Puhdasta sokeria ja sokeripitoisia ruokia ja juomia vältetään. Pähkinät voivat
kuulua tervettä edistävään ruokavalioon. Alkoholia nautitaan korkeintaan 1-2 annosta päivässä.
Punainen liha ja prosessoitu liha (esimerkiksi makkarat) kuuluvat länsimaissa ja myös Suomessa
niihin elintarvikkeisiin, joiden käyttöä on useimpien syytä vähentää. Suolan saantia pyritään
systemaattisesti alentamaan. D-vitamiini on kiivaan tutkimuksen kohteena ja sen
saantisuosituksia on Suomessa suurennettu. Suosituksien mukainen terveellinen ruokavalio estää
paitsi sydän- ja verisuonitauteja myös tiettyjä syöpiä. Kun se yhdistetään ylipainoisella
laihduttavaan ruokavalioon, myös diabetes on estettävissä, kuten pitkäkestoiset, huolella tehdyt
elämäntapainterventiotutkimukset, esimerkiksi suomalainen DPS- tutkimus on osoittanut.
Erilaiset muotidieetit voivat yksipuolistaa ruokavaliota, eikä niiden pitkäaikaisterveellisyyttä ole
dokumentoitu.
Sivu 16
EPIGENETICS
9:30-11:00 Seminar room
Chairman Tapio Visakorpi
9.30-10.00
Jorma Palvimo
SUMOylation in Transcription
10.00-10.30 Noora Kotaja
Small RNAs in Spermatogenesis
10.30-11.00 Tapio Visakorpi
Epigenetics in Prostate Cancer
Sivu 17
SUMOYLATION IN TRANSCRIPTION
Palvimo JJ, Institute of Biomedicine, University of Eastern Finland, Kuopio, P.O. Box
1627, FI-70211 Kuopio, Finland
In transcriptional regulation, post-translational modifications (PTMs) provide a basis for a
fast and specific regulation of chromatin structure and dynamic assembly/disassembly of
transcription complexes on gene regulatory regions. SUMOylation that was reported for the
first time in 1996 has also emerged as an important regulatory mechanism in cell physiology,
especially in cell signaling, transcription and DNA replication/repair. It is a bulky covalent
modification in which a protein, SUMO (small ubiquitin-related modifier), is attached via an
isopeptide linkage to specific lysine residues of target proteins. The modification can affect,
in a target-specific fashion protein's subcellular and subnuclear localization, its ability to
interact with other proteins and/or its activity in transcription. A majority of SUMO
substrates are nuclear proteins, including a plethora of transcription factors and
transcriptional coregulators. Among these substrates are also several proteins implicated in
human diseases, such as androgen receptor (AR) in prostate cancer.
Our previous work has revealed reversible SUMOylation of several important signal or
ligand-dependent transcription factors, including the AR and glucocorticoid receptor (GR),
and transcriptional coregulator proteins, such as SRC-2 (GRIP1), RIP140, and PGC-1. We
have also demonstrated that SUMO E3 ligases (PIAS proteins) and SUMO
deconjugases/proteases (SENPs) function themselves as coregulators for the AR and the GR.
Since cell stress is intimately linked both to SUMOylation and cancer therapy, we have
investigated how cell stress, such as exposure to hyperthermia and reactive oxygen species,
influence the SUMOylation, transcriptional activity and chromatin interactions of the AR in
prostate cancer cells. We have also begun genome-wide analyses on the role of
SUMOylation in the regulation of AR target gene expression and AR-chromatin interactions.
Results from these studies and their implications for the targeting of the AR in prostate
cancer cells will be discussed.
Sivu 18
SMALL RNAs IN SPERMATOGENESIS
Noora Kotaja
University of Turku, Institute of Biomedicine, Department of Physiology
Male germ cell differentiation is a complex developmental program that produces highly
specialized mature spermatozoa capable of independent movement and fertilization of an egg.
Since germ cells are unique in their capability to generate new organisms, extra caution has to be
taken to secure the correct inheritance of genetic and epigenetic information. Male germ cells are
epigenetically distinct from somatic cells and they undergo several important epigenetic
transitions, including genome-wide reprogramming of epigenetic marks, meiotic recombination
and compaction of sperm nuclei by replacing near to all histones by sperm-specific protamines.
Gene expression in male germ cells is highly orchestrated and governed by strict transcriptional
and posttranscriptional control mechanisms. Small non-coding RNAs, including microRNAs
(miRNAs), endogenous small interfering RNAs (endo-siRNAs) and PIWI-interacting RNAs
(piRNAs) have also important roles in male gamete production. The activities of small RNAs in
male germ cells are diverse, and include miRNA- and endo-siRNA-mediated posttranscriptional
mRNA regulation and piRNA-driven transposon silencing and the control of DNA methylation.
The goal of our research is to clarify the roles of small RNA pathways in spermatogenesis. We
are interested in both Dicer-dependent miRNA and endo-siRNAs, and germline-predominant
piRNAs that are processed by Dicer-independent mechanisms. By analyzing the male germ cell –
specific Dicer1 knockout mouse line, we have demonstrated that Dicer-dependent small RNA
pathways are imperative for normal postnatal spermatogenesis in mice. The main defects are
found during late steps of differentiation, especially in elongation of spermatid nuclei and
condensation of chromatin in developing spermatozoa. Sequence studies of different piRNA
subsets in mammals suggest that the overall picture of piRNA action is complex, and in addition
to transposon silencing, other functions are predicted. piRNA expression is highly induced in late
meiotic cells and haploid round spermatids. However, the role of these non-repetitive pachytene
piRNAs remains unclear. Interestingly, piRNA pathways appear to compartmentalize in male
germ cells into cytoplasmic ribonucleoprotein (RNP) granules. We have shown that in haploid
round spermatids, a germline-specific perinuclear RNP granule, Chromatoid Body (CB), seems to
serve as a central structure in the biosynthesis and/or functions of pachytene piRNAs. Increasing
evidence supports the essential role of cytoplasmic RNP granules in organization of RNA
regulation in male germ cells, and their functional disruption has deleterious effects in sperm
production and male fertility.
Sivu 19
EPIGENETICS IN PROSTATE CANCER
Tapio Visakorpi, Institute of Biomedical Technology, FIN-33014 University of Tampere,
Tampere, Finland.
Prostate cancer (PC) is the most common male malignancy and the second most common cause
of cancer related death in many Western industrialized countries. The molecular mechanisms
underlying the development of PC are incompletely known. Only a few genetic alterations, such
as TMPRSS2:ERG fusion, AR gene amplification, adn mutations in tumor suppressor genes p53
and PTEN, have, so far, been identified. Thus, epigenetic changes could be important in the
prostate tumorigenesis. The only common epigenetic alteration in PC that has, so far been,
identified is the hypermetylation of promoter region of GSTP1.
We have utilized 5-aza-20-deoxycytidine (5azadC) treatment for cytosine demethylation
followed by microarray expression analysis to identified DNA hypermetylated genes in PC. We
have identified a few protein-coding genes, such as SGK , DUSP1, and CLU that are silenced in
PC. Most interestingly, we have found that miR-193b is downregulated by hypermetylation in
PC. MicroRNAs (miRNAs) are small non-coding RNA molecules that regulate the expression of
protein-coding genes. There is a growing amount of evidence that altered expression of miRNAs
could be involved in the development of malignancies. We showed that ectopic expression of
miR-193b had significant effect on growth of 22Rv1 PC cells by reducing the proliferation rate.
Our preliminary data also suggest the CCDN1, encoding cyclin D1, is the target gene of miR193b in PC. The general significance of epigenetic alterations in PC, as well as our recent
findings will be discussed.
Sivu 20
PLENARY: ERIK K. ALEXANDER
11.40-12.30 luentosali 1
ADDRESSING THE CLINICAL CHALLENGE OF MATERNAL
HYPOTHYROIDISM DURING PREGNANCY – DETECTION,
TREATMENT AND SCREENING
Lecturer: Dr. Erik K. Alexander, Thyroid Unit, Department of Medicine, Brigham & Women’s
Hospital, Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School Boston, MA USA
Outline: Thyroid hormone is required at all stages of gestation for normal fetal development.
The fetus is able to produce thyroid hormone beginning at weeks 10-12. Prior to that, the fetus is
reliant on maternal thyroid hormone. Studies of athyreotic women during pregnancy have
demonstrated that a substantial physiologic increase in thyroid hormone (~40%) occurs through
gestation. This is necessary to maintain a euthryoid state. In a patient with normal thyroid
function, this happens seamlessly as the thyroid increases production following TSH (or hCG)
stimulation. In women with thyroid dysfunction (or athyreotic), however, exogenous thyroid
hormone must be increased accordingly, early in gestation.
Retrospective data have historically associated maternal hypothyroidism with adverse effects on
fetal cognitive and motor development. More recently, prospective data confirm that even mild
maternal hypothyroidism may adversely impact maternal and pregnancy health – specifically
increasing the risk of miscarriage. Approximately 2-5% of presumed healthy women of
childbearing age unknowingly have elevated TSH measurements at time of conception, or are
currently receiving exogenous levothyroxine and are thus are at risk for hypothyroidism when
pregnant if the levothyroxine dosage is not increased. These facts have led to the consideration
that all women of childbearing age be screened (either before or during pregnancy) for an
elevated TSH.
This plenary session will review all available data with regard to maternal hypothyroidism and
pregnancy, with a focus on providing the practicing clinician with timely and practical data on
how to optimally detect, treat, and prevent maternal hypothyroidism throughout gestation.
Following this, a discussion regarding screening for maternal hypothyroidism before or during
pregnancy will occur.
Suggested Readings:
Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, Williams JR, Knight GJ, Gagnon J, O'Heir CE, Mitchell
ML, Hermos RJ, Waisbren SE, Faix JD, Klein RZ. Maternal thyroid deficiency during pregnancy
and subsequent neuropsychological development of the child. N Engl J Med 1999 Aug
19;341(8):549-55
Alexander EK, Marqusee E, Lawrence J, Jarolim P, Fischer GA, Larsen PR. Timing and
Magnitude of Increases in Levothyroxine Requirements during pregnancy in women with
hypothyroidism. N Eng J Med. 2004;351(3):25-33.
Stagnaro-Green A, Abalovich M, Alexander EK, et al. Guidelines of the American Thyroid
Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and
Postpartum. Thyroid. 2011;21(10):1-45.
Sivu 21
DIABETESSYMPOSIUMI
13.30-15.20 Luentosali 1
Puheenjohtaja Tapani Rönnemaa
13.30-14.05 Markku Laakso
T2DM perusmekanismit ja niiden yhteydet klinikkaan
14.05-14.45 Mikael Victorzon, Kirsi Pietiläinen
Tyypin 2 diabeteksen leikkaushoito
- kirurginen näkemys
- endokrinologinen näkemys
14.45-15.20 Marko Lempinen
Haima- ja haimansaarekesolusiirrot Suomessa
Sivu 22
T2DM: PERUSMEKANISMIT JA NIIDEN YHTEYDET KLINIKKAAN
Markku Laakso, akatemiaprofessori, Sisätautien klinikka, Itä-Suomen yliopisto ja KYS
Tyypin 2 diabetes johtuu geenien ja ympäristön/elintapojen välisestä vuorovaikutuksesta. Tyypin
2 diabetes puhkeaa geneettisesti altistuneille henkilöille, joille erityisesti ylipainon, vähäisen
liikunnan sekä runsaasti tyydyttyneitä rasvoja ja vähän kuituja sisältävän ruokavalion johdosta
kehittyy insuliiniresistenssi. Tyypin 2 diabetes ei kuitenkaan kehity ilman häiriötä insuliinin
erityksessä (1).
Tyypin 2 diabeetikon metabolian perushäiriöt ovat heikentynyt insuliinin eritys ja
insuliiniresistenssi. Tyypin 2 diabeteksen genetiikan tutkimus on viime vuosina tuonut
lisävalaistusta näiden kahden perusmekanismin keskinäiseen tärkeyteen. Aikaisemman
käsityksen mukaan insuliiniresistenssiä pidettiin tärkeimpänä ja primaarisena metaboliahäiriönä
tyypin 2 diabeteksessa. Tämänhetkinen käsitys on erilainen. Nimittäin genetiikan tutkimus
osoittaa yksikäsitteisesti, että insuliinin eritystä säätelevät geenit ovat keskeisessä osassa tyypin 2
diabeteksen patofysiologiassa, sillä melkein kaikki geenit, jotka liittyvät tyypin 2 diabeteksen
riskiin ja joiden funktio tunnetaan, säätelevät insuliinin erityistä (tärkein niistä transkriptiotekijä
TCF7L2) (2). Vain harvat geenit säätelevät insuliiniresistenssiä. Näistä tärkein lienee
transkriptiotekijä PPARG2 (3). Tyypin 2 diabetes voidaankin valtaosassa tapauksia määritellä
perinnölliseksi insuliinierityksen häiriötilaksi, johon liittyy hankittu insuliiniresistenssi.
Jälkimmäisen lisääntyminen väestössä on keskeinen mekanismi ’diabetesepidemialle’, koska
geenien muuttumiseen kuluu tuhansia/kymmeniätuhansia vuosia.
Insuliiniresistenssi on yleisnimitys insuliinin heikentyneelle vaikutukselle sen kohdekudoksissa.
On tärkeää määritellä insuliiniresistenssi kudoskohtaisesti, koska jokaisen kohdekudoksen
insuliiniresistenssin mekanismit ovat erilaiset. Esim. lihaksessa insuliiniresistenssi ilmenee
heikentyneenä glukoosin hyväksikäyttönä, maksassa lisääntyneenä glukoneogeneesinä ja
rasvakudoksessa heikentyneenä insuliinin antilipolyyttisenä vaikutuksena. Kudosspesifiselle
insuliiniresistenssille onkin myös omat geenivarianttinsa ainakin maksassa ja rasvakudoksessa
(4). Jotkin tyypin 2 diabeteksen ja hyperglykemian altistegeenit säätelevät myös
lipoproteiinipartikkeleita ja niiden kompositiota osoittaen, että samat geenit säätelevät sekä
dyslipidemiaa että hyperglykemiaa (5). Näin ollen ei ole yllättävää, että dyslipidemia on varsin
tavallinen löydös tyypin 2 diabeetikoilla.
Mitä hyötyä kliinisessä työssä on tyypin 2 diabeteksen perusmekanismien ymmärtämisestä?
Viimeaikaisten tutkimusten sanoma tyypin 2 diabeteksen hoidolle on varsin yksikäsitteinen.
Ihanteellinen diabeteslääkitys suojaa ja ylläpitää haiman beetasolujen insuliinieritystä eikä lisää
hankittua insuliiniresistenssiä (painonnousu). Tämänhetkinen tyypin 2 diabeetikkojen hoito on
tästä tavoitteesta vielä kaukana. Rutiininomainen metformiinin käyttö ensimmäisenä lääkkeenä
on perusteltua ehkä turvallisuus- ja kustannussyistä sekä siitä syystä, että lääke on painoneutraali.
Mikään tutkimus ei kuitenkaan ole osoittanut, että metformiini vaikuttaisi edullisesti insuliinin
eritykseen tai suojelisi haiman beetasoluja. Metformiinin teho lihaksessa insuliiniherkkyyden
lisääjänä on myös varsin vähäinen, mutta se toki estää tehokkaasti maksan glukoneogeneesiä. Jos
tyypin 2 diabeteksen tärkeimmät patofysiologian mekanismit otettaisiin hoidon lähtökohdaksi,
pitäisi tyypin 2 diabeetikon aloitushoito sisältää myös insuliinieritystä ylläpitävää lääkitystä.
Tässä suhteessa metformiinin kombinoiminen GLP-1 –pohjaiseen lääkitykseen jo hoidon
aloitusvaiheissa olisi perusteltua, joskin näyttö tämän lääkityksen pitkäaikaisvaikutuksista
insuliinierityksen säilymisen kannalta on toistaiseksi vielä niukka.
Sivu 23
Viitteet:
1. Stančáková A, Javorsky M, Kuulasmaa T, Haffner SM, Kuusisto J, Laakso M: Changes in insulin
2.
3.
4.
5.
sensitivity and insulin release in relation to glycemia and glucose tolerance in 6416 Finnish men. Diabetes
58:1212-1221, 2009.
Stancakova A, Kuulasmaa T, Paananen J, Jackson AU, Bonnycastle LL, Collins FS, Boehnke M, Kuusisto
J, Laakso M: Association of 18 confirmed susceptibility loci for type 2 diabetes with indices of insulin
release, proinsulin conversion, and insulin sensitivity in 5 327 non-diabetic Finnish men. Diabetes 58:21292136, 2009.
Deeb SS, Fajas L, Nemoto M, Pihlajamäki J, Mykkänen L, Kuusisto J, Laakso M, Fujimoto W, Auwerx J: A
Pro12Ala substitution in PPARγ2 associated with decreased receptor activity, lower body mass index and
improved insulin sensitivity. Nat Genet 20:284-287, 1998.
Vangipurapu J, Stančáková A, Pihlajamäki J, Kuulasmaa TM, Kuulasmaa T, Paananen J, Kuusisto J,
Ferrannini E, Laakso M: Association of indices of liver insulin resistance and NEFA release with 19
confirmed susceptibility loci for type 2 diabetes in 6,733 non-diabetic Finnish men. Diabetologia 54:563571, 2011.
Stancáková A, Paananen J, Soininen P, Kangas AJ, Bonnycastle LL, Morken MA, Collins FS, Jackson AU,
Boehnke ML, Kuusisto J, Ala-Korpela M, Laakso M: Effects of 34 Risk loci for type 2 diabetes or
hyperglycemia on lipoprotein subclasses and their composition in 6,580 nondiabetic Finnish men. Diabetes.
60;1608-1616, 2011.
Sivu 24
TYYPIN 2 DIABETEKSEN LEIKKAUSHOITO – KIRURGINEN
NÄKEMYS
Mikael Victorzon, vatsaelinkirurgian dosentti, v.t kirurgian professori, TY. Kirurgian ylilääkäri,
Vaasan keskussairaala.
Tyypin 2 diabeteksestä on tulossa globaalinen terveyskriisi. Maailmanlaajuisesti diabeteksen
esiintyvyyden arvioidaan olevan noin 285 miljoonaa ja sen odotetaan kaksinkertaistuvan vuoteen
2030 mennessä. Diabeteksen esiintyvyyden voimakas nousu liittyy lihavuuden yleistymiseen.
Taudin kuolleisuuden odotetaan nousevan >50% seuraavan 10 vuoden aikana.
Dieetit ja oraaliset hypoglykemialääkkeet ovat osoittautuneet riittämättömiksi hoitokeinoksi.
Insuliinihoidot auttavat vain tilapäisesti. Tauti on etenevä eivätkä uusimmatkaan lääkehoidot estä
makro- ja mikrovaskulaaristen komplikaatioiden kehittymistä.
Lihavuuskirurgian yleistymisen myötä on kertynyt enemmän näyttöä sen vaikuttavuudesta tyypin
2 diabeteksen esiintyvyyteen. Bariatrista kirurgiaa on tehty kymmeniä vuosia ja jo 80-luvulla
havaittiin, että moni tyypin 2 diabeteksestä kärsivä parani täysin vatsalaukun ohitusleikkauksen
jälkeen. Kirurgisella hoidolla voidaan saada tauti täydelliseen remissioon pysyvästi.
Buchwaldin ym. tehdyssä meta-analyysissa todettiin tyypin 2 diabeteksen remissio 84%
potilaista, joille oli tehty vatsalaukun ohitusleikkaus. Ruotsalaisessa SOS-tutkimuksessa
diabeteksen remissio 2 ja 10 vuoden jälkeen oli kirurgian jälkeen 72% ja 36% ja lääkehoidon
jälkeen 21% ja 13%. Riski sairastua diabetekseen 10 vuoden seurannassa oli 0.16 kertainen
kirurgian jälkeen verrattuna konservatiivisesti hoidettuihin. Tämä huolimatta siitä, että tuolloin
leikkausmenetelmät olivat vähemmän tehokkaita.
Hyviä hoitotuloksia tyypin 2 diabeteksen kirurgisessa hoidossa on saatu myös lievästi
ylipainoisilla. Diabeteskirurgian konsensus kokouksessa New Yorkissa 2008 (1st World
Congress on Interventional Therapies for T2DM) todettiin, että vatsalaukun ohitusleikkausta
tulisi harkita hoitovaihtoehtona myös vähemmän ylipainoisille (BMI 30-35 kg/m2) diabetikoille,
joiden hoitovaste lääkehoidosta huolimatta on huono.
Leikkausmenetelmiä on useita, mutta vatsalaukun ohitusleikkkaus tähystämällä on osoittautunut
hyväksi kompromissiksi. Se on riittävän tehokas ilman liian suuria riskejä. Leikkauskuolleisuus
on <0,5%, vertailuksi sappirakon poistoleikkauksen leikkauskuollisuus on <0,6%. Vatsalaukun
ohitusleikkaus ei ole vaikuttava pelkästään painon alenemisessa vaan siihen liittyy
endokrinologisia muutoksia, jotka riippumatta painonlaskusta lievittävät tyypin 2 diabeteksen.
Ravintoaineiden ohjaaminen ohi alkusuolen aiheuttaa merkittäviä muutoksia suoliston
signaaleissa (kuten esim. GLP-1 lisääntynyt eritys), jonka seurauksena glukoosipitoisuudet
laskevat.
Suomessa STM on tämän vuoden alussa julkaissut sairaalloisen lihavuuden kiireettömän
leikkaushoidon perusteet Finohtan tekemän laajan, sairaalloisen lihavuuden kirurgisen hoidon
vaikuttavuuskatsauksen pohjalta. Näillä kriteereillä nämä potilaat kuuluvat hoitotakuun piiriin.
Kriteerit ovat tiukemmat kuin kansainvälisesti hyväksytyt kriteerit, mutta huomioi Suomen
resurssitilanteen. Tarvitaanko jatkossa myös tyypin 2 diabeteksestä kärsiville potilaille
leikkaushoidon perusteita? Maailmalla niitä jo laaditaan.
Kontrolloituja, satunnaistettuja tutkimuksia, joissa vertaillaan typin 2 diabeteksen parasta
konservatiivista hoitoa kirurgiseen hoitoon on tehty vähän. Sairaalloisessa lihavuudessa
(BMI>40) tällainen tutkimusasetelma lienee jo eettisesti arveluttava, mutta lievemmissä
lihavuuden muodoissa (BMI 30 - 40) tutkimusten tarve on ilmeinen. Suomessakin pitäisi taudin
yleisyydenkin takia tehdä vertaileva, satunnaistettu tutkimus riittävän pitkällä seuranta-ajalla.
Tyypin 2 diabetes on nopeasti yleistyvä ”hiljainen tappaja”. Tulevaisuudessa parhaat
hoitotulokset saavutettaneen yhdistämällä lääkehoitoa ja kirurgista hoitoa, kuten syöpä- ja
sydäntautien hoidossa tehdään.
Sivu 25
TYYPIN 2 DIABETEKSEN KIRURGINEN HOITO –
ENDOKRINOLOGINEN NÄKEMYS
Kirsi Pietiläinen, HUS, Medisiininen tulosyksikkö, Sisätaudit, Lihavuustutkimusyksikkö
[email protected]
Tyypin 2 diabetes on krooninen, etenevä ja perinteisesti parantumattomana pidetty sairaus.
Lukuisat tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että laihtumalla voi paitsi estää diabeteksen
syntyä, myös viivästyttää sen etenemistä. On keskusteltu, voidaanko puhua diabeteksen
paranemisesta laihtumisen myötä, mutta remission saavuttaminen on ainakin kiistatonta.
Lihavuusleikkauksen jälkeisen 20-25 %:n painonlaskun myötä 70-80 % diabeetikoista saavuttaa
remission ensimmäisen kahden vuoden aikana; kymmenen vuoden kuluttua painon ollessa
edelleen n. 15 % alhaisempi kuin lähtötasolla 35 % diabeetikoista on normoglykeemisiä ilman
lääkitystä (1). Diabetesremissio on suorassa suhteessa painonlaskuun, joten leikkaustekniikat
jotka aikaansaavat suuremman painonlaskun (mahalaukun ohitus, biliopankreaattinen diversio ja
"duodenal switch") johtavat remissioon todennäköisemmin kuin puhtaasti restriktiiviset tekniikat
(pantaleikkaus) (2). HbA1c-lasku alle kahden vuoden tutkimuksissa on ollut 2.2 ja yli kahden
vuoden tutkimuksissa 1.9 %-yksikköä (2). Pienen varauksen tutkimustulosten tulkintaan
aiheuttaa, että vain noin 5 % tutkimuksista on randomoituja (RCT), ja alle 2 % sellaisia, joista
voidaan antaa A-luokan näyttö (2). Kaikki diabeetikot eivät kuitenkaan parane leikkauksen
myötä. Näitä ovat erityisesti potilaat, jotka eivät laihdu, joilla komplianssi elintapojen suhteen on
huono, joilla 2 tyypin diabetes on ollut kauan tai diagnoosi todellisuudessa on tyypin 1 diabetes
(LADA).
Lihavuusleikkaus aiheuttaa lukuisia endokriinisia muutoksia, minkä vuoksi siitä on viimeaikoina
alettu käyttää nimitystä metabolinen kirurgia. Tyypin 2 diabeteksen kirurgisesta hoidosta on
lupaavia tuloksia myös lievemmin lihavilla potilailla (BMI < 35) (3). Diabeteksen remissio on
yhdistelmä akuutteja endokriinisiä muutoksia ja pitkäaikaisen painonlaskun myötä tapahtuvaa
metabolian korjaantumista. Glukoosiaineenvaihduntaa säätelevistä hormoneista selkeintä näyttöä
on insuliinitasojen korjaantumisesta (paastoinsuliini vähenee, aterianjälkeinen insuliininerityksen
ensivaste paranee) ja inkretiinivasteesta. GLP-1 lisääntyy erityisesti mahalaukun ohituksessa,
jossa ruokasula saavuttaa nopeasti ileumin ja sen GLP-1:tä erittävät L-solut (4). GLP-1reseptoreita niin ikään stimuloivan oxyntomodyliinin on todettu lisääntyvän mahalaukun
ohituksessa (4). Proksimaalisemmin K soluista erittyvän GIP:n on todettu lisääntyvän, vähenevän
tai pysyvän ennallaan mahalaukun ohituksen myötä. Jäljelle jäävän duodenumin pituus lienee
oleellinen näiden erojen synnyttäjänä. Glukagonipitoisuuden laskua ei ole havaittu kaikissa
tutkimuksissa ja tulokset myös greliinin ja PYY:n suhteen ovat vaihtelevia. Leptiini laskee
johdonmukaisesti, kun rasvan määrä elimistössä vähenee.
Insuliiniherkkien kudosten, etenkin maksan ja lihaksen insuliiniresistenssin purkautuminen on
keskeinen mekanismi tyypin 2 diabeteksen remissiolle laihtumisen myötä. Diabeteksen
etenemisen estossa tärkeää on myös betasolutuhon pysäyttäminen. Pelkän niukkaenergisen
dieetin (600 kcal/vrk) on osoitettu jo viikossa normalisoivan insuliinierityksen alle neljä vuotta
tyypin 2 diabetesta sairastaneilla henkilöillä (5). Samalla kun paino laski 3.9 kg, maksan rasva
väheni 70 %. Maksan rasvapitoisuuden väheneminen (6) on olennainen tekijä sekä lyhyen että
pitkänaikavälin glukoositasapainon paranemisessa ja monien muiden metabolisten häiriöiden
korjaantumisessa (dyslipidemia, hyytymistekijät, inflammatoristen sytokiinien tuotto) (7;8).
Pitkäaikainen painonlasku vähentää rasvakudoksen inflammaatiota, mikä on keskeistä niiden
patogeneettisten mekanismien viivästyttämiseksi, joilla rasvakudos suurimpana endokriinisena
elimenämme jouduttaa diabeteksen ja sydän- ja verisuonisairauksien etenemistä.
Sivu 26
Reference List
(1)
Sjöström L, Lindroos AK, Peltonen M, Torgerson J, Bouchard C, Carlsson B, et al.
Lifestyle, diabetes, and cardiovascular risk factors 10 years after bariatric surgery. N Engl
J Med 2004 Dec 23;351(26):2683-93.
(2)
Buchwald H, Estok R, Fahrbach K, Banel D, Jensen MD, Pories WJ, et al. Weight and
type 2 diabetes after bariatric surgery: systematic review and meta-analysis. Am J Med
2009 Mar;122(3):248-56.
(3)
Fried M, Ribaric G, Buchwald JN, Svacina S, Dolezalova K, Scopinaro N. Metabolic
surgery for the treatment of type 2 diabetes in patients with BMI <35 kg/m2: an
integrative review of early studies. Obes Surg 2010 Jun;20(6):776-90.
(4)
Falken Y, Hellstrom PM, Holst JJ, Naslund E. Changes in glucose homeostasis after
Roux-en-Y gastric bypass surgery for obesity at day three, two months, and one year after
surgery: role of gut peptides. J Clin Endocrinol Metab 2011 Jul;96(7):2227-35.
(5)
Lim EL, Hollingsworth KG, Aribisala BS, Chen MJ, Mathers JC, Taylor R. Reversal of
type 2 diabetes: normalisation of beta cell function in association with decreased pancreas
and liver triacylglycerol. Diabetologia 2011 Oct;54(10):2506-14.
(6)
Dixon JB, Bhathal PS, Hughes NR, O'Brien PE. Nonalcoholic fatty liver disease:
Improvement in liver histological analysis with weight loss. Hepatology 2004
Jun;39(6):1647-54.
(7)
Kotronen A, Yki-Järvinen H. Fatty liver: a novel component of the metabolic syndrome.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008 Jan;28(1):27-38.
(8)
Yki-Järvinen H. Type 2 diabetes: remission in just a week. Diabetologia 2011
Oct;54(10):2477-9.
Sivu 27
HAIMA- JA HAIMANSAAREKESOLUSIIRROT SUOMESSA
Marko Lempinen Kaija Salmela
Elinsiirto- ja maksakirurgian klinikka, operatiivinen toimiala, HYKS, Meilahti
Haimansiirrot aloitettiin 2010 HYKS:n elinsiirto- ja maksakirurgian klinikassa. Tyypin I
diabetesta sairastavalle potilaalle siirrettiin onnistuneesti haima ja munuainen samanaikaisesti.
Ensimmäiset haimansaarekesiirrot tehtiin elinsiirto- ja maksakirurgian klinikassa vuonna 1995.
Suomessa tyypin I diabeteksen ilmaantuvuus on maailman suurinta ja tautia sairastavia on noin
40 000. Tyypin I ja II diabetes yhdessä on Suomessa yleisin munuaisten kroonisen
vajaatoiminnan syy. Munuaissiirtoa meillä odottaa noin 300 potilasta, joista kolmannes on
diabeetikkoja ja heistä enemmistöllä on tyypin I diabetes. Dialyysissä tyypin I diabeetikot
pärjäävät huonommin kuin diabeteksen suhteen terveet. Munuaissiirteen saaneiden
pitkäaikaisennuste diabetesta sairastavilla on huonompi kuin muilla. Perustaudin komplikaatio on
usein kuolinsyynä. Munuaissiirron saaneiden diabeetikkojen kuolleisuus on kymmenkertainen
verrattuna samanikäiseen suomalaisväestöön, kun se taas munuaissiirron saaneilla diabetesta
sairastamattomilla on viisinkertainen.
Haimansiirto on vakiinnuttanut asemansa maailmalla, ja tulokset ovat jatkuvasti parantuneet.
Samanaikaisen haiman- ja munuaissiirron jälkeen haimasiirteistä toimii 75 – 80 % ja
munuaissiirteistä 85 – 95 % viiden vuoden kuluttua. Maailmalla on vuodesta 1966 tehty
kaikkiaan yli 35 000 haimansiirtoa. Vuosittain maailmassa tehdään vajaa 3000 siirtoa, joista noin
800 Euroopassa ja hiukan alle 40 Pohjoismaissa (Ruotsi ja Norja). Haimansiirto tehdään yleensä
osana munuaissiirtoa (72%), harvemmin sen jälkeen (17%) ja alle 7% kaikista haimansiirroista
on tehty ilman samanaikaista munuaissiirtoa. Suomessa on tähän asti tehty kahdelle potilaalle
samanaikainen haima- ja munuaissiirto. Molemmat potilaat voivat hyvin ja heidän
munuaistoimintansa on normaalia ja he ovat insuliinivapaita 9 ja 18 kuukautta siirrosta.
Haimansiirto parantaa potilaiden sokeritasapainoa ja siten potilaan ja munuaissiirteen ennustetta
mutta haiman ja munuaisen yhdistelmäsiirto soveltuu vain pienelle osalle munuaisten
vajaatoiminnasta kärsivistä tyypin I diabeetikoista. Potilaiden tulisi kestää haima- ja
munuaissiirto leikkauksen tuomat rasitukset. Samanaikainen haima- ja munuaissiirto on
leikkaustoimenpiteenä selvästi vaativampi ja komplikaatioherkempi kuin pelkästään
munuaissiirto. Maailmassa on tällä hetkellä rekisteröity noin 750 intraportaalista
haimansaarekesolusiirtoa. Saarekesolusiirto vaihtoehtoja ovat IAK = islets after kidney
(saarekesolusiirto munuaissiirron jälkeen), IA = islets alone (vain saarekesolusiirto ilman
munuaissiirtoa) sekä SIK = simultaneous islets and kidney transplantation (samanaikainen
saarekesolusiirto- ja munuaissiirto). Suomessa 25 potilasta on saanut samanaikaisen
haimansaarekesolu- ja munuaissiirron ja 13 potilasta saarekesolusiirrtoan munuaissiirron jälkeen.
Haimansaarekesolusiirtojen ensisijainen tavoite tällä hetkellä on hengenvaarallisten
hypoglykemiaepisodien välttäminen ja HbA1c:n korjaus.
Toiveenamme on, että jatkossa potilaita, jotka ovat ajautumassa dialyysiin tyypin I diabeteksen
vuoksi, ohjattaisiin HYKS:n elinsiirto- ja maksakirurgian klinikkaan arvioitavaksi mahdollista
samanaikaista haiman- ja munuaissiirtoa tai samanaikaista haimansaarekesolu- ja munuaissiirtoa
varten.
Sivu 28
TEEMANA FOSFAATTI
13.30-15.20 Luentosali 3
Puheenjohtaja Outi Mäkitie
13.30-14.00 Hannu Jalanko
Munuaisten fosfaatin kuljetuksen häiriöt
14.00-14.30 Eija Eloranta
Hypofosfatemia diagnostisena ongelmana
14.30-15.20 Outi Mäkitie, Heikki Koistinen & Pentti Kallio
Familiaalinen hyperfosfaturinen hypofosfatemia
- hoito lapsena
- hoito aikuisena
- ortopediset hoidot
Sivu 29
MUNUAISTEN FOSFAATIN KULJETUKSEN HÄIRIÖT
Hannu Jalanko, Professori
HYKS Lastenklinikka, Stenbäckinkatu 11, 00290 Helsinki
Fosfaatti on elimistön yleisimpiä anioneja ja tärkeä solutoiminnoissa sekä luuston
mineralisaatiossa. Valtaosa fosfaatista on luustossa (85 %) ja vain 1 % on liukoisena
solunulkoisessa nesteessä. Plasman suuri fosfaattipitoisuus johtaa pehmytkudosten
kalsifikaatioon ja pieni pitoisuus luuston demineralisaatioon.
Munuaiset ovat keskeisiä fosfaattipitoisuuksien säätelyssä. Munuaiskeräsessä syntyneestä
suodoksesta (primaarivirtsa) fosfaatti reabsorboidaan tehokkaasti takaisin verenkiertoon
munuaistiehyen alkupäässä. Tässä keskeinen on NTP2a-kuljetusproteiini, joka sijaitsee
epiteelisolujen apikaalikalvossa. NTP2a:n ilmentymistä säätelee fosfaattimetabolian keskeiset
hormonit : PTH ja FGF-23. Solunsisäisenä säätelijämolekyylinä toimii NHERF1, joka sitoutuu
sekä NTP2a:n että PTH:n reseptorin (PTH1R) kanssa.
Glomerulussuodoksen vähentyminen munuaisten vajaatoiminnassa johtaa fosfaatin erityksen
vähenemiseen ja siten hyperfosfatemiaan, hypokalsemian vaaraan ja suurentuneisiin PTHpitoisuuksiin. Tästä seurauksena on riisitauti ja kalsifikaatiot. Ureemisten potilaiden hoidossa
keskeistä onkin fosfaatin imeytymistä estävien lääkkeiden ja D-vitamiinijohdosten käyttö.
Fosfaatin reabsorption väheneminen munuaistiehyen proksimaaliosassa johtaa liialliseen virtsan
fosfaattipitoisuuteen ja kalsiumfosfaattisaostumien syntyyn erityisesti Henlen lingon laskevassa
osassa, josta ne kulkeutuvat munuaispapilloihin. Tämä johtaa munuaiskivien muodostukseen.
Liiallisesta fosfaatin menetyksestä johtuva hypofosfatemia stimuloi kalsitriolia, mikä lisää
fosfaatin imeytymistä suolistosta ja ylläpitää epäedullista tilannetta. Hypofosfatemia myös
assosioituu luuston demineralisaatioon.
Geneettisiä fosfaatin kuljetuksen häiriötiloja tunnetaan kymmenkunta. Keskeisiä näistä ovat
NPT2a:n, NPT2c:n, NHERF1:n sekä FGF-23:n koreseptorina toimivan klothon toimintaa
heikentävät mutaatiot. Ne johtavat liiallisen fosfaatin erityksen kautta hypofosfatemiaan ja
luuston demineralisaatioon. Myös munuaiskivet ja kalsifikaatiot ovat mahdollisia. FGF-23:n
toimintaa lisäävät mutaatiot johtavat samaan häiriöön. PTH1R:n mutaatiot voivat puolestaan
aiheuttaa kondrodysplasiaa. Fosfaatin kuljetuksen häiriötä epäiltäessä tärkeätä on virtsan ja
plasman fosfaatin pitoisuusmittaukset, PTH:n ja FGF-23 määritykset sekä potilaan ja
lähisukulaisten sairaushistoria munuaiskivien, osteoporoosin ja kalsifikaatioiden osalta.
Sivu 30
HYPOFOSFATEMIA DIAGNOSTISENA ONGELMANA
Eija Eloranta, OYS, medisiininen tulosalue, Sisätautien ja keuhkosairauksien vastuualue
Fosfaatti on elintärkeä elimistön mineraali. Fosfaatti on keskeinen solukalvojen ja
nukleiinihappojen rakenneosa. Intrasellulaarista fosfaattia tarvitaan niin solun
aineenvaihdunnassa kuin solunsisäisten signaalireittien toiminnassakin sekä happo-emästasapainon ylläpidossa. Ekstrasellulaarinen fosfaatti on puolestaan keskeinen luuston
mineralisaatiossa.
Aikuisella ihmisellä on elimistössään fosfaattia keskimäärin 700 g, josta 85% on sitoutuneena
luustoon ja hampaisiin, 14% pehmytkudoksiin ja vain n. 1% löytyy ekstrasellulaarinesteestä ja
siitäkin vain n. 12 % kiertää albumiiniin sitoutuneena. Seerumin fosfaattipitoisuus kuvastaa siis
varsin huonosti elimistön kokonaisfosfaattimäärää. Ravinnosta fosfaattia arvioidaan saatavan
keskimäärin 800-1400mg päivässä ja normaali seerumin fosfaattipitoisuus vaihtelee välillä 0.751.65 mmol/l iästä ja sukupuolesta riippuen
Normaali seerumin fosfaattipitoisuus on edellytys solujen optimaaliselle toiminnalle. Keskeiset
kohde-elimet seerumin fosfaattipitoisuuden säätelyssä ovat munuaiset ja ohutsuoli. Fosfaatin
takaisinimeytyminen munuaisten proksimaalisessa tubuluksessa on tärkein elimistön
fosfaattipitoisuuden säätelymekanismi ja sitä puolestaan säätelee lisäkilpirauhashormoni (PTH).
Seerumin fosfaattipitoisuudella on havaittu myös selvä vuorokausivaihtelu, jossa pitoisuudet
lähtevät laskuun heti heräämisen jälkeen, ovat matalimmillaan ennen puoltapäivää ja
korkeimmillaan iltayöstä.
Lievä tai kohtalainen hypofosfatemia (fS-Pi 0.32-0.80mmol/l) ei yleensä aiheuta kliinisiä oireita
eikä vaadi erityistä hoitoa. Vaikea hypofosfatemia (fS-Pi<0.3 mmol/l) sen sijaan vaatii aina
spesifiä parenteraalista hoitoa. Vaikeaa hypofosfatemiaa tavataan alle 1 %:lla sairaalapotilaista,
riskipotilaita ovat alkoholin suurkuluttajat, vaikeita infektioita sairastavat ja aliravitut potilaat
sekä huonossa hoitotasapainossa olevat diabeetikot. Vaikean hypofosfatemian on todettu
nelinkertaistavan kuolleisuuden sairaalapotilailla (Camp ja Allen 1990).
Hypofosfatemian taustalla on tavallisimmin fosfaatin siirtyminen ekstrasellulaaritilasta
intrasellulaaritilaan, vähentynyt fosfaatin imeytyminen GI-kanavasta tai lisääntynyt fosfaatin
erittyminen munuaisten kautta. Tavallisimpia tiloja, joihin voi liittyä hypofosfatemia ovat
primaarinen tai sekundaarinen lisäkilpirauhasten liikatoiminta, D-vitamiinin puute,
maligniteetteihin liittyvä hyperkalsemia, osteomalasia, erilaiset imeytymishäiriöt, septiset
infektiot ja i.v. glukoosin anto.
Hypofosfatemian tavallisimmat oireet ovat lihasheikkous, voimattomuus ja parestesiat.
Hypofosfatemia voi johtaa rabdomyolyysiin, hengityslihasten toimintahäiriöön, hemolyysiin,
valkosolujen toimintahäiriöön, vasemman kammion toiminnan pettämiseen ja jopa kuolemaan.
Diagnostiikassa tärkeintä on muistaa hypofosfatemian mahdollisuus riskipotilailla. Mitattu
seerumin fosfaattipitoisuus kuvastaa varsin huonosti elimistön fosfaatin kokonaismäärää, koska
valtaosa fosfaatista sijaitsee intrasellulaarisesti ja toisaalta esim. rabdomyolyysiin liittyvän
kudostuhon seurauksena soluista vapautuva fosfaatti nostaa seerumin fosfaattipitoisuutta
väliaikaisesti. Diagnostiikan kulmakiviä ovat hyvä anamneesi ja status, laboratoriokokeista
keskeisiä ovat seerumin fosfaatin lisäksi , kalsium, kreatiniini, CK sekä verikaasujen määritys.
Lähteet:
Amanzadeh J ja Reilly FR Jr (2006) Hypophosphatemia: an evidence-based approach to its
clinical consequences and management. Nat Clin Pract Nephrol 2(3): 136-148.
Camp MA ja Allon M (1990) Severe hypophosphatemia in hospitalized patients. Miner
Electrolyte Metab 16: 365-368
Välimäki M ja Mäkitie O. Luusto ja mineraaliaineenvaihdunta. Toim Välimäki M, Sane T. ja
Dunkel L. Endokrinologia, Duodecim 2009: 264-350.
Sivu 31
FAMILIAALINEN HYPERFOSFATURINEN HYPOFOSFATEMIA –
HOITO LAPSENA
Outi Mäkitie, HYKS Lastenklinikka, Lastenendokrinologian yksikkö
Familiaalinen hyperfosfaturinen hypofosfatemia on harvinainen sairaus, jossa fosfaattia
menetetään munuaisten kautta virtsaan. Veren fosfaattipitoisuuden pienenemisestä seuraa luuston
mineraalistumisen häiriintyminen. Tämän ensimmäinen merkki on yleensä pituuskasvun
hidastuminen ja luuston virheasennot (tavallisimmin länkisäärisyys). Hypofosfateeminen riisitauti
voidaan todeta jo ensimmäisien elinkuukausien aikana, mutta oireet saattavat ilmetä vasta paljon
myöhemmin minkä vuoksi sairaus todetaankin yleensä vasta 1-2 vuoden iässä. Seerumin
fosfaattipitoisuus on matala ja virtsaan erittyy runsaasti fosfaattia. Kalsiumin ja D-vitamiinin
pitoisuudet ovat, tavallisesta riisitaudista poiketen, yleensä normaalit. Luustosairauden edetessä
pituuskasvu hidastuu ja verikokeissa voidaan todeta alkaalisen fosfataasin pitoisuuden nousu.
Luuston röntgenkuvissa nähdään riisitaudin merkit erityisesti raajojen luiden ja kylkiluiden
metafyyseissä.
Hoitona käytetään fosfaattia ja aktiivista D-vitamiinia (alfakalsidoli). Lääkehoidon tavoitteena on
nostaa S-Pi lähemmäs normaalia tasoa ja korjata luuston riisitautimuutokset. Biokemiallisesti
pyritään varmistamaan kohtuullinen ja mahdollisimman tasainen fosfaattipitoisuus sekä normaali
afos, ja välttämään hyperparatyreoosia, hyperkalsemiaa ja hyperkalsiuriaa. Fosfaatti annostellaan
4 (-5) kertaa vuorokaudessa. Käytettävissä on nuorimmille sopiva Phosphate Sandoz® 500 mg
liukeneva tabletti ja vanhemmille lapsille sopiva nieltävä K-Phos Neutral® 250 mg
tabletti.Keskimääräinen annostus on 50 mg/kg/vrk. Liian suuret annokset lisäävät sekundaarisen
ja tertiaarisen hyperparatyreoosin riskiä. Alfakalsidoli voidaan annostella 1-2 kertaa päivässä.
Molempien lääkkeiden käyttö on välttämätöntä – yksinomainen fosfaattilääkitys lisää
lisäkilpirauhashormonin eritystä, mikä entisestään heikentää fosfaattitasapainoa ja luustosairautta.
Veren fosfaatti- ja kalsiumtasapainoa seurataan laboratoriokokein ja lääkärin vastaanotolla
yleensä 3-6 kuukauden välein. Hoito johtaa usein nefrokalsinoosiin, minkä vuoksi munuaisten
UÄ-tutkimus on aiheellinen vuosittain. Luuston tilaa voidaan seurata kliinisesti ja
biokemiallisesti, mutta ajoittain myös radiologisesti. Hypofosfateemiseen riisitautiin liittyy
runsaasti hampaiston ongelmia ja säännöllinen hammaslääkärin seuranta on
tarpeellinen.Virheasentojen vuoksi tarvitaan yleensäortopedista seurantaa ja vaikeimmissa
tapauksissa leikkaushoitoa. Osa virheasennoista korjautuu lääkehoidon myötä.
Lääkehoidon tarve on pysyvä ja lääkkeet ovat kokonaan korvattavia. Fosfaatti on
erityislupavalmiste. Erityisen tärkeää hyvä hoitotasapaino on kasvuiän aikana. Sairauden
vaikeusaste ja lääkityksen teho vaihtelevat. Usein hoito on riittävän tehokas turvaamaan
johdonmukaisen kasvun ja korjaamaan luustomuutokset. Koska hypofosfateeminen riisitauti on
harvinainen sairaus ja sen hoito haastavaa, on sitä sairastavien lasten hoito ja seuranta keskitetty
yliopistosairaaloiden tai keskussairaaloiden lastentautien poliklinikoille.
Sivu 32
FAMILIAARISEN HYPERFOSFATURISEN HYPOFOSFATEMIAN
-HOITO AIKUISENA
Heikki Koistinen, dosentti, HYKS
Tavallisin hypofosfateeminen riisitauti on X-kromosomissa vallitsevasti periytyvä
hypofosfateeminen riisitauti, jossa fosfatuurista tekijää FGF23 hajottavaa endopeptidaasia
koodaavassa geenissä PHEX on virhe. Toinen hypofosfateemisen riisitaudin muoto aiheutuu
FGF23-geenin virheestä, jolloin FGF23:n normaali katabolia häiriytyy. Molemmissa taudeissa
lisääntynyt FGF23-pitoisuus aiheuttaa fosfaatin menetyksen virtsaan, ja johtaa riisitautiin. Myös
muita hypofosfateemiseen hyperfosfaturiaan johtavia geneettisiä virheitä on äskettäin kuvattu;
näissä taudin ilmiasuun voi kuulua luuntiheyden alentuminen ja virtsatiekivet. Luennossa
käydään potilasesimerkkien valossa hyperfosfaturisen hypofosfatemia- aikuispotilaan hoitoa.
Hyperfostaturisen hypofosfatemian hoidon kulmakivenä ovat fosfaatin anto sekä kalsitrioli tai
alfakalsidoli.
Sivu 33
FAMILIAARINEN HYPOFOSFATEMIA - ORTOPEDISET HOIDOT
Pentti Kallio, Lastenkirurgian klinikkaryhmä, Naisten- ja lastentautien tulosyksikkö
Hypofostatemialle tyypilliset pitkien luiden alaraajadeformiteetit syntyvät osteomalasian sekä
lihasvoimien ja erityisesti aksiaalisten kuormitusvoimien yhteysvaikutuksen tuloksena.
Tyypillisiä ovat reisiluun yläosan varusvirhe ( coxa vara) joka muistuttaa puberteettiikäisten lasten lonkan epifyseolyysiä, femurin diafyysin ja alaosan varus- ja
procurvatumkäyryys, sekä tibian distaali- ja proksimaalipään varusvirheet. Siksi tyypillisin
alaraajahabitus on molemminpuolinen länkisääri. Symmetrinen pihtipolvi tai asymmetrinen
deformiteetti on myös mahdollinen.
Hoitamaton hypofostemia johtaa metafyseaalisen alueen tuoreen luun huonoon kykyyn kestää
aksiaalista kuormaa. Siksi hypofosfatemialle tyypillinen raajadeformiteetti sijaitsee primaaristi
metafyysissä. Pituuskasvun jatkuessa jo syntynyt deformiteetti ” jää jälkeen” ja jää näkymään
diafyysialueen deformiteettina.
Jos osteomalasia saadaan hallintaan lääkityksellä jo ennen kouluikää, voi tapahtua
virheasentojen spontaania ”korjautumista” kompensatorisen deformiteetin avulla. On epäselvää,
voidaanko tätä edesauttaa tukisidoksilla tai ortooseilla. Kompensaatio tapahtuu nopeasti
kasvavissa kasvuvyöhykkeissä kuten reiden distaalipäässä sekä säären molemmissa päissä. Jo
syntyneet reiden yläosan sekä luiden diafyysialueiden deformiteetit korjautuvat sen sijaan
hitaasti tai eivät lainkaan. Lopputuloksena on kirurgiselta kannalta haastava, toisilleen
vastakkaisten deformiteettien mutkitteleva yhdistelmä (multilevel, multiapical, multiplanar
deformity). Alkuperäinen deformiteetti liittyy aina para-artikulaariseen luurakenteeseen. Vaikea
(varusssuuntainen polven ja nilkan) deformiteetti rasittaa lateraalisia nivelside- ja
kapselirakenteita, ja siksi vuosien kuluessa voi kehittyä nivelen sekundaarinen instabiilius ja
intra-artikulaarinen deformiteetti. Tämä tila altistaa varmasti ennenaikaisen nivelrikon
kehitykselle.
Deformiteeteihin liittyvät haitat ja korjausindikaatiot jaotellaan kolmeen ryhmään. Tärkein on
potilaan itse kokema toiminnallinen haitta, johon kirurginen ratkaisu on myytävissä helposti.
Esimerkiksi suuriasteinen coxa vara aiheuttaa puolelta toiselle vaappuvan kävelymallin, joka
on mekaanisesti ja energiataloudellisesti epäedullinen, samoin kuin suuriasteinen raajan
kiertovirhekin (joko ulos- tai sisäänpäin). Mahdollisesta kivusta johtuvan toiminnallisen haitan
arviointi on hankalaa - usein potilaiden oletusten ja odotustenkin takia. Deformiteetti näet on
sellaisenaan lähtökohtaisesti kivuton ja esim. ns. kasvukipujen ja erilaisten muiden
tavallisten deformiteettien (kampurajalka, lonkkaluksaatio, pihtipolvi, länkisääri) kesken ei ole
voitu osoittaa kausaalisuhdetta. Vaikeasti deformoituneen hypofostatemiapotilaan rasitukseen
liittyvä kipu voi johtua lonkan seudun lihasinsuffisienssista millä iällä tahansa, polven
osteochondritis dissecansista kymmenen ikävuoden jälkeen ja nivelrikosta aikuisiällä.
Esteettisen haitan (vaappuva kävely, raajan virheasento) leikkausperuste harkitaan
tapauskohtaisesti.
Deformiteettie potentiaaliset myöhäishaitat on joskus leikkausaihe. Tämä indikaatio on kaikista
vaikeimmin tutkimusnäytöllä perusteltavissa. Lyhyen tähtäimen sekundaariprevention tavoite on
estää deformiteettia pahenemasta. Vaikean mekaanisen virhekuorman takia keskenkasvuisen
ihmisen metafyseaalinen deformiteetti voi pahentua adekvaatista lääkehoidosta huolimatta. Tämä
koskee erityisesti lonkkaniveltä ja reiden yläosaa. Pitkän tähtäimen artroosipreventio kohdistuu
etenkin polveen. Todennäköisesti artroosiriski on sitä suurempi, mitä kauempana (polven ja
nilkan) nivelpintojen taso on fysiologisesta horisontaalitasosta.
Korjausleikkauksista kevyin on kasvuohjaus sinkilällä tai ruuvi-levy-yhdistelmällä
(temporaarinen hemiepifyseodeesi). Tavoitteena on nopeuttaa spontaania kasvurustojen
kompensatoorista korjausta. Haittana on sinkilöiden irtoaminen, ruuvien katkeaminen tai
Sivu 34
tahaton pysyvä epifyseodeesi. Tämä toimenpide ei korjaa jo syntyneitä diafysaarisia
deformiteetteja.
Luun katkaisu (+ kääntö / kierto / pidennys / lyhennys) eli osteotomia voidaan tehdä millä
iällä hyvänsä. Tavoitteena on saada a) lonkka, polvi ja nilkka asettumaan keskelle alaraajan
kuormitusakselia ja b) lonkan, polven ja nilkan nivelpintatasot horisontaaliseksi ja keskenään
yhdensuuntaisiksi. Luun katkaisu usealta tasolta samanaikaisesti voi olla välttämätöntä
alkuperäisen ja kompensatorisen deformiteetin korjaamiseksi. Kiinnitysmenetelmät ovat a)
metallipuikot, b) ydinnaula, c) levykiinnitys tai d) ulkoinen kiinnitys tai e) näiden yhdistelmät.
Optimaalisin ajankohta osteotomialle olisi periaatteessa mahdollisimman nuori ikä - edellyttäen,
että metabolinen häiriö on saatu lääkkeillä hallintaan. Tällöin tarve kehittää kompensatorista
deformiteetia vähenee ja osteotomian luutumisennuste on nopeampi ja luutumattomuuden riski
pienempi.
Tekonivelleikkauksen indikaatio on erityisesti kivulias nivelrikko aikuisiällä. Paha
nivelpintatason kallistuma tulee korjata, joko tekonivelen asemoinnin tai samanaikaisen
osteotomian avulla. Virheasentoon kallelleen asetetun tekonivelen pysyvyys on huono.
Sivu 35
PLENARY: WILLEM DE VOS
15.50-16.30 Lecture Hall 1
OBESITY FROM INSIDE / THE ROLE OF INTESTINAL MICROBIOTA
Sivu 36
KLIINISET POTILASTAPAUKSET
17.15-18.15 Luentosali 1
Puheenjohtajat Hanna Mäenpää ja Jorma Salmi
Sivu 37
KOURISTAVA VANHUS
Otto Knutar, Vaasan keskussairaala, sisätautien klinikka
Kyseessä on 79-vuotias vanhainkodissa asuva nainen. Aikaisemmassa anamneesissa tarkemmin
määrittämätön dementia sekä vasemman polven hyvänlaatuinen solitaaris-fibroottinen kasvain.
Kasvainta pidettiin inoperaabelina. Säännöllisenä lääkityksenä oli furosemidi 20 mg 1x1,
mirtatsapiini 15 mg 1x1, kaliumkloridi 500 mg 1x1, kalsiumkarbonaatti 500 mg + kolekalsiferoli
400 IU x 2, risperidoni 0,5 mg tarvittaessa.
Potilas sai grand-mal tyyppisen kouristuskohtauksen elokuussa 2010. Terveyskeskuslääkäri
konsultoi neurologia, joka suositteli aloittamaan valproaattilääkityksen sekä käynnistämään
dementian tarkempia selvityksiä. Valproaattia ei ehditty aloittaa ennen kuin potilas muuttui
huonokuntoiseksi ja kylmänhikiseksi. Paikalle hälytetty ambulanssihenkilökunta mittasi
oikeaoppisesti potilaan verensokerin, joka oli 1,9 mmol/l, eli matala. Lähetettiin potilas
terveyskeskuksesta Vaasan keskussairaalaan.
Todettiin rauhallinen, mutta muistamaton rouva. Paino oli 53 kg, pituus 150 cm, verenpaine
120/60 mmHg. Ainoa poikkeavuus kliinisessä statuksessa oli vasemman polven alueen kasvain.
Lopetettiin TK: ssa aloitettu 10 % glukoosiinfuusio ja aloitettiin paastokoe. P-Gluc laski
muutamassa tunnissa ad 2,4 mmol/l. Samanaikainen S-Insuliini oli < 0,5 mU/l ja C-peptiidi <
0,03 nmol/l, eli molemmat mittaamattoman matalat poissulkien insulinooman mahdollisuuden.
Aamulla otettu P-Korsol oli 290 nmol/l, P-ACTH 15,6 ng/l, P-krea 38 µmol/l, Alat 8 U/l, Afos
118 U/l, TSH 1,63 mU/l, T4v 15 pmol/l, Hb 98 g/l, B-Leuk 5,89 E9/l, B-Tromb 186 E9/l, CRP 5
mg/l.
Työdiagnoosiksi muodostui polven kookkaan solitaaris-fibroottisen kasvaimen aiheuttama Nonislet cell tumour hypoglycaemia (NICTH). Kirjallisuudessa on useita kuvauksia missä kookkaat
solitaaris-fibroottiset kasvaimet ovat aiheuttaneet hypoglykemiaa erittämällä IGF-2 tai Pro-IGF-2
(big-IGF-2) peptidia. Työdiagnoosin mukaisesti aloitettiin Prednisolon annoksella 30 mg/vrk ja
hypoglykemiataipumus korjaantui välittömästi. Potilas kotiutui muutaman päivän kuluttua
hyväkuntoisena.
Potilas kutsuttiin takaisin sisätautien osastolle tarkempaa biokemiallista diagnostiikkaa varten 4
viikkoa myöhemmin. Tauotettiin Prednisolon, joka oli mennyt annoksella 7,5 mg x 2
kotiolosuhteissa. Hypoglykemioita ei ollut esiintynyt kotona. Mahdollisen glukokortikoidihoidon
aiheuttman sekundaarisen hypokortisolismin vuoksi annettiin varmuuden vuoksi Hydrocortison
10 mg + 5 mg. Potilas ei ehtinyt ajautua hypoglykemiaan ennen kuin jouduttiin keskeyttämään
paastokoe akuutin urosepsiksen vuoksi seuraavana päivänä. Otettiin verinäytteitä jotka lähetettiin
IGF-2 määrityksiä tekevään Aarhusin Yliopiston laboratorioon. Laboratorioanalyysissa selvisi
että Pro-IGF-2 oli selvästi koholla 564 ug/l (norm < 300 ug/l). IGF-2 oli normaali 660 ug/l (4301000ug/l). IGF-1 oli matala 11 ug/l (norm 40-180 ug/l) todennäköisesti Pro-IGF-II: n
aiheuttamasta negatiivisesta palautteesta johtuen. Kohonnut Pro-IGF-2 viittaa vahvasti kasvaimen
aiheuttamaan hypoglykemiaan.
Kasvain on yliopistosairaalan sarkoomaryhmän arvion mukaan ainoastaan hoidettavissa alaraajan
amputaatiolla. Koska potilaan pärjääminen palvelutalossa on vahvasti jalasta riippuvaista
päädyttiin jatkamaan konservatiivista hoitolinjaa. Prednisolon 5 mg + 2,5 mg lääkityksellä alkoi
taas esiintyä oireisia hypoglykemioita aamuisin. Verensokeri oli tuolloin tasolla 3,0-3,3 mmol/l.
Nostettiin Prednisolonin annos ad 5 mg aamuin illoin ja potilas on tämän jälkeen pysynyt
oireettomana. Todetun osteopenian vuoksi aloitettiin peroraalinen bisfosfonaattilääkitys.
Kirjallisuutta: 1. Increased levels of circulating free insulin-like growth factors in patients with
NICTH. Frystyk ym. Diabetologia 1998; 41: 589-94
2. Keuhkokasvaimen aiheuttama hypoglykemia. Sundell ym. Duodecim 2004; 120: 2689-92
3. NICTH: a review of the literature including two new cases. de Groot ym. Endocrine Related
Cancer 2007; 14: 979-93
Sivu 38
ULKOSUOMALAISEN HENKEÄ UHKAAVA SUKULOINTIMATKA
SUOMEEN
Kannisto Ritva, Juurinen Leena, Metso Saara, Salmi Jorma, TAYS, sisätautien klinikka
50-vuotias Yhdysvalloissa asuva, suomalaissyntyinen nainen oli sairastanut haavaista
paksusuolentulehdusta vuodesta -99. Verenpainetautiin oli ollut lääkitys noin 10 vuoden ajan ja
tyypin 2 diabetekseen metformiinilääkitys kaksi vuotta. Hän oli hyväkuntoinen ja
normaalipainoinen. Koliitin hoitona oli ollut mesalatsiini vuosien ajan ja koliitti oli ollut oireeton
pitkään. Sen vuoksi mesalatsiinilääkitys oli purettu kevään aikana pois käytöstä, minkä jälkeen
suolioireet olivat aktivoituneet. Yhdysvalloissa tehdyssä endoskopiassa oli todettu distaalinen
aktiivi koliitti ja mesalatsiini oli aloitettu uudelleen.
Kesällä nainen tuli Yhdysvalloista lomamatkalle Suomeen sukulaisia tapaamaan. Saman päivän
iltana hän alkoi tuntea voinnin heikoksi ja hakeutui seuraavana päivänä keskussairaalaan.
Jälkeenpäin aviomies kertoi, että jo lentomatkan aikana vaimon vointi oli ollut jotenkin huono.
Keskussairaalaan tullessa hänellä oli hiukan lämpöä, yleistila oli vielä hyvä. CRP oli 179,
keuhkokuva normaali. Aloitettiin suonensisäinen antibioottihoito, kefuroksiimi ja metronidatsoli.
Koliitin pahenemista ajatellen aloitettiin myös iv-kortisonihoito. Kaksi päivää myöhemmin vointi
huononi ja alkoi hengenahdistus. Keuhkoembolia-TT:ssä ei todettu keuhkoemboliaa, mutta
vasemmassa keuhkossa näkyi laaja-alaisia varjostumia. Potilas ajautui hengitysekshaustioon ja
tehohoitoon. Tila romahti johtaen kolmesti elvytystilanteeseen ja massiiviseen verenkierron
tukilääkitykseen. Keskussairaalan anestesialääkäri konsultoi Tays:in teho-osaston lääkäreitä ja
potilas noudettiin ECMO-laitehoidon turvin hoidettavaksi Tays:iin.
Potilas selvisi ja tehohoidon aikana heräsi epäily eräästä endokriinisesta sairaudesta, joka
jatkotutkimuksissa varmistuikin. Leikkaushoito paransi taustalla olleen sairauden lisäksi myös
potilaan diabeteksen ja hypertonian.
Sivu 39
MARJANPOIMIJAN KOVA KOLAUS
Päivi Hannula1, Krista Pantzar2 ja Jorma Salmi1
TAYS sisätautien klinikka1 ja neurokirurgian klinikka2, PL 2000, 33521 Tampere
Kyseessä on 57-vuotias yleensä terve mies, joka ammatikseen poimii ja välittää tukusta marjoja.
Hän myy niitä talosta taloon –periaatteella pääkaupunkiseudulla, kulkien junalla käsissään kaksi
18 litran marjaämpäriä. Asuu yksin.
Syyskuun 13. päivänä 2010 varhain aamulla hän vei puolukkaa myytäväksi pyöräillen ilman
kypärää, jolloin hän jäi kääntyvän auton alle lyöden päänsä. Ambulanssimatkalla hän oli sekava.
Ensiavussa vastaili adekvaatisti, mutta tapahtuneesta hänellä ei ollut muistikuvia. GCS oli 15,
vasen silmä oli muurautunut umpeen, verenpaine ja syke olivat vakaat. Kuvantamistutkimuksissa
löytyi maksillan lateraaliseinämässä murtuma ja kallonpohjan pehmytkudoksissa ilmaa murtuman
merkkinä. Aivojen parietaalisella alueella oikealla nähtiin sulcuksissa verta ja temporaalialueella
kontuusiovuotoa. Leikkaushoitoa ei tarvittu. Potilas otettiin seurantaan teho-osastolle, josta siirtyi
neurokirurgiselle ja lopuksi sisätautien osastolle. Retrogradinen amnesia oli n. 18h ja
antegradinen n. 6h. Parin päivän päästä kuvatussa MRI-tutkimuksessa oikealla paljastui
temporaalisen kontuusion lisäksi frontaalilohkon kärjen laaja kontuusio sekä verenvuotoa.
Kasvoluiden CT:ssä näkyivät vasemman zygomakaaren ja orbitan lateraaliseinän hyväasentoiset
murtumat.
Jo toisena traumanjälkeisenä päivänä potilaalle kehittyi elektrolyyttihäiriö, joka muuttui parissa
päivässä merkittäväksi, ja jonka hoito konservatiivisin keinoin vaikutti tehottomalta. Potilaalla
esiintyi päänsärkyä ja hän liikkui rollaattorilla. Konsultoiva endokrinologi totesi potilaan 20.9.
euvoleemiseksi, ja aivolisäketoiminta oli normaalia. 18-21.9. otetuissa verikokeissa ei
elektrolyyttihäiriötä lukuunottamatta ollut mitään erityistä: Hb 113, leuk 9.0, krea 45, s-korsol
632, prolaktiini 384, T4V 17.1, testo 12.2, U-osmol 819.
Elektrolyyttiongelman takia 23.9. aloitettiin tablettihoito, jonka seurauksena virtsamäärä lisääntyi
ja sen osmolaliteetti tipahti 256:een mosm/kg. Päänsärky helpotti ja potilas tuli virkeämmäksi.
Mikä oli elektrolyyttihäriö, mikä oli pilleri?
Sivu 40
D-VITAMIINIRESISTENTTI RIISITAUTI TYYPPI 2 KAHDESSA
SUKUPOLVESSA
Pasi Nevalainen1, Marja Ala-Houhala2, Satu-Leena Sallinen3, Jorma Salmi1
Tampereen yliopistollinen sairaala
1
Sisätautien yksikkö
2
Lastentautien klinikka
3
Laboratoriokeskus, genetiikan yksikkö
PL 2000, 33521 Tampere
Kyseessä ovat äiti, jolle tuli lihasten kouristelua 7-vuotiaana ja hänen poikansa, jolla oli
kouristeluja 3-vuotiaasta. Molemmilla todettiin syyksi hypokalsemia S-Ca 1.74 mmol/l äidillä ja
1.36 mmol/l pojalla (2.15-2.51). Ensimmäisellä kerralla pojan tilannetta pidettiin
kuumekouristeluna, koska kalsiumarvon luultiin olevan ionisoitu kalsium eikä totaali kalsium.
Parathormoni oli molemmilla noin 10-kertaisesti yli viitealueen ylärajan. 1,25-OH-D-vitamiini
oli äidillä 1600 nmol/l (50-215), mutta pojalla vain lievästi koholla 137 pmol/l (48-110).
Molemmilla todettiin riisitauti ja pihtipolvet. Äidin diagnoosiksi asetettiin tyypin 2 Dvitamiiniresistentti riisitauti. Tähän diagnoosiin ei sovi se, että sekä äidillä että pojalla en plasman
fosfori koholla ainakin alkuvaiheessa ennen hoitoa ja hoitotaukojen aikana 2.32 mmol/l äidillä ja
2.97 mmol/l pojalla (1.2-1.8). Virtsan kalsium ja fosfori ovat matalat. Laboratorio- ja
luustomuutokset reagoivat hoitoon alfakalsidolilla (1-6 μg/vrk), kolekalsiferolilla (400-1600
ky/vrk) ja kalsiumlisällä (2g/vrk). Parathormonipitoisuus on vaikea saada normaalitasolle (1.6-6.9
pmol/l). Pojan diagnoosina on pidetty epäselvää hypokalsemiaa ja riisitautia.
Fibroblastikasvutekijä 23 on korkea, mutta laskee tehokkalla lääkityksellä.
D-vitamiinireseptorissa (VDR) ei todettu mutaatiota. Kalsiumia aistivan reseptorigeenin
mutaatiota (CaR) ei todettu mutaatiota, vaan ainoastaan polymorfia A986S, joka ei selitä todettua
sairautta. Hypoparatyreoosia aiheuttavaa GNAS-geenimutaatiota ei todettu. Kalsiumin aktiivisen
imeytymisen kanava TRPV6:n sekventointi ei myöskään ollut poikkeava.
Sivu 41
NUOREN NAISEN TOISTUVAT KETOASIDOOSIT
Mikko Parry LT, evl., Juha Saltevo LT, el, Leo Niskanen, prof., el
Keski-Suomen keskussairaala, Jyväskylä
Potilaamme on 20-v nainen, joka on sairastanut tyypin I diabetesta vuodesta 1993. Potilas painaa
59 kg ja pituus on 158 cm, näistä BMI 23.7 kg/m2. Diabeteksen komplikaatioina potilaalle on
kehittynyt mikroalbuminuria (cU-alb tasoa 60 µg/min) sekä lieväasteinen taustaretinopatia.
Ateriainsuliinina potilas käyttää glulisinsuliinia 2ky/10 g hiilihydraattia. Perusinsuliinina on
detemirinsuliini 14 + 18 yksikköä. Muuna lääkityksenä käytössä oli amlodipiini 5 mg 1x1.
Mikroalbuminurian vuoksi potilas käytti kandesartaania 16 mg x 2 vuosina 2007-2010. Tämän
potilas kuitenkin on omatoimisesti lopettanut.
Potilaan diabetes puhkesi 2-vuoden iässä. Muilla sukulaisilla ei ole diabetestä, eikä merkittäviä
todettuja sairauksia. Sairauskertomuksesta löytyy maininta suvussa esiintyvästä
huonokuuloisuudesta.
Diabeteksen hoitotasapaino on ollut pitkään huono (HbA1c keskimäärin 11-13% tasoa).
Potilaalla on toistuvia ketoasidooseja, jonka vuoksi tämänkin vuoden puolella jo 3
sairaalahoitojaksoa ja viimeisen 3 vuoden aikana 8. Insuliinit kertoo kuitenkin säännöllisesti
pistävänsä. Potilaalla on taipumusta yöaikaisiin hypoglykemioihin siten, että vähintään kerran
viikossa sokerit ovat matalalla. Potilas aterioi varsin epäsäännöllisesti. Monesti potilas tekee niin,
että syö ensin jotain ja pistää insuliinia vähän sen mukaan, mitä arvioi syöneensä jo aikaisemmin.
Edellisen sairaalahoitojakson yhteydessä määritetty HbA1c oli 13.5 %. Anamneesissa potilaalla
on lisäksi 2 sairastettua pankreatiittia, joiden etiologiana on ajateltu olevan ketoasidoosin.
Pankreatiittien yhteydessä myös triglyseridit olleet 7 mmol/l tasolla, myöhemmin kontrolloituna
nämä olivat jälleen viitelaueella (2.5 mmol/l). Alkoholia potilas ei juuri käytä. Kilpirauhasfunktio
on normaali (TSH 1.52).
Miten potilaan huonoa hoitotasapainoa ja toistuvia ketoasidooseja voisi selvitellä?
Sivu 42
BAARIMIKON RANKKA KESÄ
Saara Metso, Imad Taha ja Jorma Salmi
TAYS, sisätautien ja gastroenterologian vastuualue
28-vuotiaalta baarimestarilta oli lapsena poistettu polykystinen vasen munuainen. Viisi vuotta
aikaisemmin hän oli sairastanut tonsilliitin jälkeen endokardiitin, johon hän oli syönyt 4 viikon
antibioottikuurin. Potilaalle oli kehittynyt keskivaikea aorttavuoto ja lievä aorttadilataatio.
Samassa yhteydessä oli havaittu koholla oleva verenpainetaso ja heikentynyt sokerin sieto. Oikea
munuainen oli ultraäänitutkimuksessa todettu normaaliksi. Verenpaineen hoidoksi oli aloitettu
amlodipiini.
Heinäkuun lopussa potilas hakeutui sairaalaan vasemman käden ja rinnan kivun vuoksi.
Ensiavussa kuultiin sydämestä diastolinen vuotoääni. Rintakehän tietokonetomografiassa (TT)
havaittiin nousevassa ja laskevassa aortassa A-tyypin dissekaatio. Potilas joutui
päivystysleikkaukseen, jossa korjattiin aortaläppä, nouseva aorta ja aortan kaari proteesilla.
Anestesian ja sen jälkeisen tehohoidon aikana todettiin voimakkaita verenpaineen vaihteluja,
joiden yhteydessä perifeerinen verenkierto meni täysin kiinni eikä nitroprussidille ollut vastetta.
Potilaan tajunnan taso oli alentunut ja diureesi niukkaa. Röntgenlääkäriltä tuli lausunto, että
päivystyksessä otetussa rintakehän TT-kuvassa näkyi aortan vieressä hypervaskulaarinen, 3 x 5
cm kokoinen tuumori. Aorttaläpässä todettiin paraproteettinen vuoto ja rintakehäkirurgit
suunnittelivat uusintaleikkausta 3 päivän päästä.
P.k. endokrinologin konsultaatio.
Sivu 43
SCIENTIFIC PRESENTATIONS
17.15.-18.15 Lecture Hall 3
Puheenjohtajat Olli Jänne ja Päivi Heikkilä
Sivu 44
HYDROXYSTEROID (17-BETA) DEHYDROGENASE 12 IS NEEDED FOR
NORMAL MOUSE OVULATION AND FERTILITY
Heidi Lagerbohm1, Anu Salminen1, Leena Strauss1,2, Matti Poutanen1,2
1
Department of Physiology and 2Turku Center for Disease Modelling, Institute of Biomedicine,
University of Turku, FIN-20520 Turku, Finland.
Hydroxysteroid (17-beta) dehydrogenases (HSD17Bs) have a significant role in steroid
metabolism by catalysing the conversion between 17-keto and 17β-hydroxysteroids. However,
several studies in vitro have shown that some of these enzymes may also be involved in other
metabolic pathways. Among these enzymes, HSD17B12 has been shown to be involved both in
the biosynthesis of estradiol and in the fatty acids synthesis in vitro. We have earlier shown that
mice with a null mutation of the Hsd17b12 gene (HSD17B12KO mice) are embryonic lethal. In
the present study, the role of HSD17B12 enzyme in the female mouse fertility was studied by
using mice having only one functional allele of Hsd17b12 gene (HSD17B12HE mice).
Our preliminary data show that HSD17B12HE female mice are subfertile. As compared with
wild type (WT), HSD17B12HE mice have significantly smaller litter sizes and longer periods
between partutitions. In line with this, the length of the estrus cycle, especially the diestrus phase,
is prolonged. Histological analysis further revealed increased amount of atretic follicles in the
HSD17B12HE mouse ovaries as compared with the WT mouse ovaries. In addition, trapped
oocytes were seen in the corpus luteum of the HSD17B12HE mice indicating that follicles do not
rupture properly during the ovulation.
According to previous studies, prostaglandins (PGs), especially PGE2 are needed for follicular
rupture during the ovulation in mouse. We have previously shown that the amount of arachidonic
acid, a substrate for prostaglandin synthetase (COX-2), is significantly decreased in the tissues of
HSD17BHE mice. We, thus, hypothesize that HSD17B12 and consequently arachidonic acid as a
substrate for COX-2 is needed for normal ovulation and fertility in mouse.
Sivu 45
DICER1 IS NECESSARY FOR FINAL EPITHELIAL CELL
DIFFERENTIATION IN THE MOUSE EPIDIDYMIS
Ida Björkgren1, 3, Heikki Turunen1,3, Matti Poutanen1,2, Petra Sipilä1,2
1
Department of Physiology, 2Turku Center for Disease Modeling, Institute of Biomedicine and
Turku Graduate School of Biomedical Sciences, University of Turku, Finland
3
Numerous biological processes are controlled by microRNA (miRNA) induced RNA interference
(RNAi). By binding to complementary mRNA sequences, miRNAs can cause translational
silencing, mRNA cleavage or heterochromatin formation. Previous studies have shown a
differential expression of miRNAs in the juvenile and adult epididymis of rats and humans,
indicating a role for RNAi in theepididymal development. miRNAs are produced as longer
precursors that need to be processed by the RNaseIII enzyme Dicer1 to become mature. As
Dicer1 is vital for almost all miRNA production, Dicer1 deficient mice die already at embryonic
day 7.5. To study the role of RNAi in the developing mouse epididymis we have crossed
Dicer1floxed mice to a mouse line expressing Cre under the Defb41 promoter. This leads to the
recombination of Dicer1 in the proximal epididymis of prepubertal mice, prior to final
differentiation of the epithelium. At the age of one month Dicer1 KO mouse epididymis does not
differ markedly from that of wild type mice. However, in adult mice, the epithelium of the
proximal epididymal ducts has regressed to an undifferentiated state with increased cell
proliferation and a reduction in region specific gene expression. An increase in Estrogen receptor
1 (alpha) was also observed which, according to our preliminary studies, contributes to the
observed phenotype. In conclusion, the RNAi pathway is involved in the development of the
epididymis by directly or indirectly regulating signaling pathways important for maintaining cell
differentiation.
Sivu 46
DICER IS REQUIRED FOR HAPLOID MALE GERM CELL
DIFFERENTIATION IN MICE
Hanna Korhonen1, Oliver Meikar1, Ram Prakash Yadav1, Marilena Papaioannou2, Yannick
Romero2, Matteo Da Ros1, Pedro Herrera3, Jorma Toppari1,4, Serge Nef2, and Noora Kotaja1
1
Department of Physiology, Institute of Biomedicine, University of Turku, Finland, 2 Department
of Genetic Medicine and Development and 3 Department of Cell Physiology and Metabolism,
University of Geneva Medical School, Switzerland, 4 Department of Pediatrics, University of
Turku, Finland
Small non-coding RNAs are crucial gene regulators that can target gene expression both posttranscriptionally by mRNA silencing and transcriptionally by mediating changes in chromatin
organization. Small RNAs are also involved in the control of male fertility, and distinct classes
with different mechanisms of biogenesis and function have been found in the male germline.
These include microRNAs (miRNAs), endogenous small interfering RNAs (endo-siRNAs), and
PIWI-interacting RNAs (piRNAs). The RNase III endonuclease Dicer is involved in the
processing of miRNAs and endo-siRNAs, but not piRNAs. Several findings suggest that Dicerdependent small RNAs participate in the control of the precisely timed and highly organized
process of spermatogenesis. To clarify the Dicer-mediated functions during spermatogenesis, we
generated a knockout mouse model, in which Dicer1 is deleted specifically during early postnatal
development in spermatogonia. Testes of Dicer1 knockout mice were reduced in size and
spermatogenesis within the seminiferous tubules was disrupted. Dicer1 knockout epididymides
contained very low number of mature sperm with pronounced morphological abnormalities, and
knockout males were infertile. More detailed analysis of spermatogenesis revealed that
spermatogonial differentiation was unaffected. However, the number of haploid cells was
decreased in knockout testes, and an increased number of apoptotic spermatocytes was observed.
The most prominent defects were found during late haploid differentiation, and Dicer was
demonstrated to be critical for the normal organization of chromatin and nuclear shaping of
elongating spermatids. In conclusion, we demonstrate that Dicer and Dicer-dependent small
RNAs are imperative regulators of haploid spermatid differentiation and essential for male
fertility.
Sivu 47
VCaP XENOGRAFT MODEL FOR CASTRATION-RESISTANT
PROSTATE CANCER
Knuuttila M1, Yatkin E2, Kallio J1, Savolainen S1, Keski-Rahkonen P3, Auriola S3, Oksala
R4, Mäkelä S2, Poutanen M1
1
Department of Physiology, Institute of Biomedicine and Turku Center for Disease Modeling
University of Turku, 2Department of Anatomy and Cell Biology, Institute of Biomedicine and
Turku Center for Disease Modeling, University of Turku, 3Faculty of Health Sciences, School of
Pharmacy, University of Eastern Finland, 4Oncology and Critical Care Research, Orion Pharma,
Finland
Castration-resistant prostate cancer (CRPC) has become the major challenge, with respect to
development of efficient prostate cancer (PCa) therapies. Previously, PCa recurrence after
androgen ablation was assumed to be a consequence of prostate cancer cells obtaining androgenindependent growth properties. However, recent studies suggest that PCa progression to
castration resistant stage is associated with changes in intratumoral androgen biosynthesis. This
would maintain the androgen-stimulated growth of the cancerous tissue, and indicates that
blockade of steroid biosynthesis is an attractive option for drug development, as has already been
shown in clinical trials with abiraterone, an inhibitor of Cyp17a1 (cytochrome P450, family 17,
subfamily a, polypeptide 1 enzyme).
We have applied the VCaP xenograft model for studying the castration-resistant stage of the
disease, and generated VCaP reporter cells that allow us to follow the tumor growth by optical in
vivo imaging. In this study, VCaP cells were inoculated orthotopically into the dorsolateral
prostate of nude mice and tumor growth was followed by monitoring the increase in serum PSA
concentrations. When serum PSA reached 10 µg/l, a group of animals were castrated, causing
tumors to regress, after which tumors were allowed to regrow into castration resistant stage.
Tumor tissues were collected at three different time points: 1) From intact mice with PSA level of
10 µg/l, 2) From castrated mice one day post castration, 3) From castrated mice with CRPC (PSA
at pre-castration level). Tumor and serum samples were collected and steroids levels were
analyzed by using HPLC-MS/MS. Furthermore, transcriptional profiling of each tumor group
was carried out by microarrays.
Our results show that there are significant levels of active androgens (testosterone and DHT) in
the castration-resistant VCaP tumors. Tumor androstenedione and testosterone levels transiently
decrease after castration, while DHT is present in the tumors in all groups. Serum DHT levels
were hardly detectable in mice at any stage. The microarray results suggest an up-regulation of
androgen receptor in connection with certain steroid metabolizing enzymes, such as HSD17B6
and AKR1C3. The results indicate that the VCaP tumors grown in castrated mice are able to
produce significant levels of active androgens independent of gonadal steroid synthesis. We
suggest that enzymes involved in intratumoral androgen production are novel drug targets to
develop anti-cancer therapies for CRPC.
Sivu 48
MATERNAL THYROID DYSFUNCTION AND THYROID FUNCTION OF
THE CHILD IN ADOLESCENCE
Fanni Päkkilä, Ph.D. student1,2,3; Tuija Männistö, MD, Ph.D. 1,4; Heljä-Marja Surcel Ph.D.3;
Aimo Ruokonen professor4; Aini Bloigu statistician3; Anneli Pouta MD, PhD3; Anna-Liisa
Hartikainen professor1; Marja Vääräsmäki MD, PhD1; Marjo-Riitta Järvelin professor2,3,5
and Eila Suvanto MD, PhD1
1
Department of Obstetrics and Gynecology, Oulu University
Institute of Health Sciences, Oulu University
3
National Institute for Health and Welfare, Department of Children, Young People and Families
4
Department of Clinical Chemistry, Oulu University
5
Department of Epidemiology and Biostatistics, Imperial College London, UK
2
Background
Maternal thyroid function during pregnancy is important for fetal development especially during
the first trimester. No previous research exists on how maternal thyroid function and thyroid
antibodies during pregnancy affect the thyroid function and antibody status of the offspring in
later life. The aims of our study were to (1) investigate the relationship of maternal and
adolescent thyroid status and (2) to calculate reference intervals of thyroid stimulating hormone
(TSH) and free thyroxine (fT4) for adolescents in Finland.
Methods
Our study population consists of 3673 mother-child pairs from the prospective, population-based
Northern Finland Birth Cohort 1986 and the Finnish Maternity Cohort. Serum samples of
mothers were drawn in early pregnancy and those of the offspring at the age of 16 and they were
analyzed for TSH, fT4 and thyroid-peroxidase antibodies (TPO-Ab).
Results
Higher TPO-Ab concentrations were observed among children of hypothyroid mothers (p=0.004
and p=0.008, for sons and daughters, respectively), and lower TSH (p= 0.01 and p=0.002, for
boys and girls respectively) and fT4 concentrations (p=0.04 and p=0.01 for boys and girls
respectively) among those of hyperthyroid and hypothyroxenic mothers, respectively, when
comparing with children of euthyroid mothers. Boys of hypothyroid mothers also had higher
TSH concentrations (p=0.001). Children of TPO-Ab-positive mothers had higher TPO-Ab
concentrations than those of TPO-Ab-negative mothers (p=0.05 and p<0.001, for sons and
daughters respectively). Reference intervals for TPO-Ab negative adolescents are 0.64-3.74
mU/L for TSH and 11.01-16.63 for fT4.
Conclusions
Thyroid dysfunction of the mother during pregnancy was associated with altered thyroid hormone
levels in her adolescent offspring. TPO-antibodies were the most prevalent among the daughters
of TPO-Ab-positive mothers. With this regard, maternal thyroid dysfunction and antibodies
modify thyroid function of the offspring even in adolescence.
Sivu 49
Sivu 50
KLIINISET POTILASTAPAUKSET
8.30-10.00 Luentosali 1
Puheenjohtajat Juha Alanko ja Leena Moilanen
Sivu 51
MIKSI OPETTAJA KÄVELEE KYYNÄRSAUVOILLA?
evl Leena Juurinen, ayl Minna Laitinen, yl Jorma Salmi
Kyseessä on 74-vuotias verenpainetautia ja nivelreumaa sairastava eläkkeellä oleva tekstiilitaidon
opettaja. Seurannassa yksityissektorilla, reumasairauteen ei lääkityksiä. Bisfosfanaattilääkitys oli
aloitettu vuonna 1995 ja lopetettu vuonna 2007.
Tammikuussa 2006 kaatunut kotipihassa oikealle kyljelleen ja sai oikean reisiluun
subtrokanteerisen (diafyysin keskikolmanneksen) murtuman, joka ydinnaulattiin.
Huhtikuussa 2006 kaatui hautausmaalla vasemmalle kyljelleen, sotkeutui kyynärsauvoihin ja sai
vasemman reisiluun subtrokanteerisen murtuman, joka ydinnaulattiin.
Kumpikaan murtuma ei luutunut. Kehittyi pseudoartroosi ja molemmat reisiluut operoitiin
uudelleen: oikea reisi 5/08 ja 11/08 ja vasen reisi 3/07 ja 12/07. Leikkauksessa käytettiin omaa
luunsiirrettä.
Luubiopsia otettiin 5/2008, siinä ei todettu atypiaa.
2/2007 tutkittiin selkäkipujen vuoksi ja todettiin degeneratiiviselta pohjalta olisteesi LIV/V ja
spinaalistenoosi.
Lääkityksenä Atacand 16mgx1, Calcichew D forte 1x2, Atorvastatin 10mgx1 ja Panadol.
Laboratiokokeissa La 26, Hb 116, leuc 5.6, Afos 90, krea 86, PTH 5.1 Caion 1.25. D25OH 110
nmol/l, Kortisoli 420 nmol/l, TGAbA 0.7 kU/l.
DEXA 8.4.2008: T-Score +3,5 SD (degeneratiiviset muutokset), kokonaisBMD +114 % nuoren
aikuisen tasosta, radiuksesta luun mineraalitiheys normaali.
4/11: yhden kepin tukemana pystyy kävelemään lyhyitä matkoja. Murtumien lukkoruuvit ovat
jälleen poikki.
Miksi murtumat eivät luutuneet?
Oliko potilaalla lainkaan osteoporoosia?
Voiko endokrinologi auttaa?
Sivu 52
PIKKUPOJAN KOHTU
Taneli Raivio, HYKS Lastenklinikka
Kaksi- ja puolivuotias poika sai lähetteen tyräleikkaukseen, jonka yhteydessä oli tarkoitus korjata
myös synnynnäinen molemminpuolinen kivesten laskeutumattomuus. Leikkauksen yhteydessä
nivuskanavista löytyi kivesten lisäksi myös munanjohtimeksi sopivaa rakennetta. Tämän vuoksi
edettiin laparoskopiaan jossa pojalla todettiin kohtu. Otetut koepalat varmistivat kiveksen
kivekseksi ja munanjohtimen munanjohtimeksi. Kliininen aavistus sai lisävarmistusta
sukuanamneesin ja tulosten myötä (P-inhibiini B 126 ng/l; P-AMH <0.2 g/l; S-testosteroni 1.1
nM ja karyotyyppi 46,XY). Seuraavaksi tehtiin diagnostinen tutkimus.
Mitä suvusta paljastui, mikä tuloksissa johti oikeille jäljille, mikä oli diagnostinen tutkimus ja
mikä oli diagnoosi?
Sivu 53
NELJÄN VUODEN MAHAOIREET – MIKÄ YLÄVATSAA KIVISTI JA
SUOLEN TOIMINTAA VILKASTUTTI
Petteri Ahtiainen, Anna-Mari Koski, Juha Saltevo ja Leo Niskanen
Keski-Suomen Keskussairaala, Sisätautien klinikka
65-vuotias aiemmin perusterve nainen tuli helmikuussa 2010 lähetteellä sisätautipäivystykseen
runsaan ripulin, kuivuman ja yleistilan laskun vuoksi.
Hän oli hakeutunut terveyskeskukseen vuonna 2006 ylävatsakipujen ja kuvotuksen tunteen
vuoksi. Ruoka ei ollut kunnolla maittanut ja paino oli pudonnut 2 kg ja hänellä oli ummetusta ja
ajoittaista veren näkymistä ulosteessa. PPI-lääkityksestä ja antasideista ei ollut apua.
Jatkotutkimuksina potilaalle tehtiin ylävatsan UÄ ja gastroskopia normaalilöydöksin. Peräaukon
verenvuodon lisääntyessä tehtiin proktoskopia, josssa todettiin haavauma ja peräpukamat.
Peräpukamien toistetut ligeeraukset vuonna 2007 rauhoittivat tilannetta, mutta vain osittain.
Vuonna 2008 potilaalla oli lieviä oireita peräsuolen alueella säännöllisesti. 1/2009 potilas
hakeutui terveyskeskukseen lievän lämpöilyn, mahan möyrimisen ja ripuloinnin vuoksi.
Muutamia löysiä ulosteita tuli keskimäärin joka toinen päivä. Lisäksi potilaalla oli
samantyyppistä ylävatsaoiretta kuin vuonna 2006. Potilaalta tarkistettiin mm. keliakiakokeet,
ulosteviljely 1, kilpirauhaskokeet, verenkuva, ulosteen elastaasi ja laktoosirasitus ilman
diagnostisia löydöksiä. Oireilun jatkuessa tehdyssä kolonoskopiassa helmikuussa 2009 löydös oli
makroskooppisesti ja mikroskooppisest normaali. Hoidoksi kokeiltiin klinidiumbromidin ja
klooridiatsepoksin yhdistelmää, jolla oireilu selvästi lievittyi. Lokakuussa 2009 potilaalle
ilmaantui oikeanpuoleista selkäkipua, joka äkillisesti koveni voimakkaaksi ja tämän jälkeen
rauhoittui. Virtsassa todettiin verta, leukosyyttejä ja valkuaisaineita, ja viljelynäytteessä kasvoi
sekaflooraa. Potilas oli lähdössä muutamaksi päiväksi Espanjaan ja sai varmuuden vuoksi
trimetopriimi-lääkityksen. Reissun jälkeen potilas oli yhteydessä sairaanhoitajaan korkean
kuumeeen, ylähengitystieinfektion ja ripulin vuoksi. Terveyskeskuslääkärin vastaanotolla
potilaan yleisvointi oli hyvä, mutta ”kieli kuiva”, ja potilas ohjattiin kokeisiin ja omatoimiseen
nesteytykseen. Sittemmin verenkuvassa todettiin leukopenia (1.8 x 109/l), hyponatremia (133
mmol/l) ja hypokalemia (2.8 mmol/l). Ulosteviljely ja clostridium-toksiinin osoitus jäivät
negatiivisiksi. Potilas sai peroraalisen kaliumsubstituution ja ripulioirekin rauhoittui osittain.
Gastroenterologi suunnitteli sappihappojen imeytymistutkimusta. 12/2009-1/2010 oirekuva oli
rauhallisempi. 13.1.2010 potilas sai kaatumisen yhteydessä leukavamman, johon lääkitykseksi
aloitettiin fenoksimetyylipenisilliini ja tulehduskipulääke. Lääkityksen jälkeen potilaan suolistooireet palautuivat. Leukosyytit ja CRP olivat normaalit, mutta natrium- ja kaliumpitoisuudet
olivat matalia (122mmol/l ja 2.7 mmol/l). Otetut viljelynäytteet jäivät negatiivisiksi.
Tarvitaanko jatkotutkimuksia sisätautiosastolla vai selittääkö antibioottihoito potilaan oireet?
Mitä tutkisit ensimmäiseksi?
Sivu 54
LYMFAUKSESTA APUA TURVOTUKSIIN?
Helena Miettinen, Timo Sane
HYKS, Endokrinologian klinikka
Kyseessä on 22-vuotias mies, jolla kolmevuotiaana todettiin hydrokefalus ja suprasellaarinen
pilosyyttinen astrosytooma. Hänet operoitiin Töölössä, ja hydrokefalus hoidettiin shuntilla.
Sairauden pohjalta hänelle kehittyi panhypopituitarismi, ja hän sai korvaushoitoja. 15 vuoden
iässä ilmaantui aivopaineoireita ja päädyttiin uuteen operaatioon. Lisäksi revidoitiin
shuttiletkustoa, jonka myöhemmin todettiin infektoituneen Propionibacter acneksella. Seuraavan
vuoden ajan potilaalla esiintyi kuumepiikkejä ja veriviljelyssä kasvoi myös Propionibacter acnes.
Potilasta hoidettiin aluksi doksisykliini + klindamysiinikombinaatiolla, ja jatkossa pysyvällä
doksisykliini-estohoitolla. Shunttirevisio katsottiin monimutkaisen systeemin vuoksi liian
riskialttiiksi toimenpiteeksi. Antibioottiprofylaksiasta huolimatta potilaalla esiintyi edelleen
lyhyitä kuume-episodeja, jotka taittuivat parasetamolilla ja hydrokortisonilisillä. Kuumeilun
arveltiin johtuvan osin hypotalaamisesta lämmönsäätelyhäiriöstä.
Potilas siirtyi 20-vuotiaana lastenendokrinologilta Meilahden endokrinologian pkl:n seurantaan ja
tuolloin panhypopituitarismin korvaushoitona oli kasvuhormoni, tyroksiini, hydrokortisoni,
testosteroni sekä desmopressiini. Vointi oli hyvä. Saunomisen tai rasituksen jälkeen esiintyi
entiseen tapaan kuumeilua. Vuosikokeissa tai voinnissa ei pariin vuoteen ollut poikkeavaa. Sitten
potilaan äiti soitti, ja kertoi, että potilaan alaraajoissa oli turvotuksia, enemmän vasemmalla.
Vastaanotolla potilaan molemmissa jaloissa todettiin kuoppaturvotusta. Laboratoriokokeissa
natrium oli 136 mmol/L ja kreatiniini 72 ummol/L. Edeltävinä viikkoina potilas oli ottanut
aiempaa runsaammin hydrokortisonia, mitä epäiltiin turvotusten syyksi. Hydrokortisonia
vähennettiin kokeeksi ja jäätiin seurantalinjalle. Potilaalle neuvottiin hoidoksi tukisukat ja
jalkojen kohoasento. Kuukauden päästä potilaan äiti soitti huolestuneena, että turvotukset olivat
ennallaan. Hän tiedusteli, olisiko estettä potilaan lymfaukselle, ja olisiko siitä apua turvotuksiin.
Lymfaukselle ei katsottu olevan estettä. Mutta oliko siitä apua? Ja mikä alaraajoja turvotti?
Sivu 55
RASKAANA OLEVAN NAISEN KARNITIINIPUUTOS
Janne Kemppainen
Leena Moilanen
Erkki Voutilainen
KYS endokrinologian poliklinikka
V. 1980 syntynyt nainen, joka diagnoosihetkellä perusterve. Lapsuudessa kuumeen yhteydessä
täristyskohtauksia ja EEG oli poikkeava. Käytössä vuosina 1988-1993 Deprakine-lääkitys.
Yläasteiässä nivelvaivoja ja annettu niveliin kortisonipistoksia. Oxiklorin-lääkitys jonkin aikaa.
Potilaalla spontaanisti alkaa raskaus 10/2008. Sen alkuvaiheessa marraskuussa kahteen otteeseen
gynekologian vuodeosastolla voimakkaan pahoinvoinnin ja oksentelun vuoksi. Uä:ssä elävä
sikiö. Potilaan veljenpojalla ennestään totaali karnitiinin puutos (homotsygootti) ja tähän
korvaushoito. Sen perusteella päädyttiin tarkistamaan seerumin karnitiinipitoisuus
potilaaltammekin. Todettiin totaali karnitiini 2.7 (viitealue 22.9-53.3) ja vapaa karnitiini 2.0
(viitealue 17.9-45.5). Muissa perusverikokeissa ei ollut poikkeavaa ja EKG normaali.
Vuorokausivirtsan orgaaniset hapot ja aminohapot muutoin myös normaaleja, paitsi lisääntynyt
sitrulliinin eritys vrk-virtsaan 26 mmol, kun viitealue 0. Samalla sitrulliini veressä lievästi
alentunut. Potilaalla ei muutoin voinnissa erityistä poikkeavaa. Sydämen uä:ssä muuten normaali
löydös, paitsi vähäinen septumin liikehäiriö, joka epäspesifi löydös.
Aloitettiin varalta karnitiinisubstituutio 1/2009 ja ravitsemusohjeeksi runsashiilihydraattinen
ruokavalio, useat ateriat päivässä sekä rasvaisten ruokien ja paastoamisen välttäminen.
Ajatuksena tuossa vaiheessa jatkaa korvaushoitoa raskauden ja imetyksen ajan.
Potilaan substituutioannosta vähitellen nostettiin ad 4 g/vrk. Vähitellen seerumin
karnitiinipitoisuudet nousivatkin, mutta pysyivät reilusti viitearvojen alapuolella. Samalla
todettiin karnitiinin eritys vuorokausivirtsaan reilusti lisääntyneeksi ad 1100-1200 mmol, kun
viitealue 50-350 mmol. Samoihin aikoihin veljenpojalla todettiin geenidefekti, jonka mukaan
karnitiinin menetys tapahtuu munuaisten tasolla. Potilaan runsas sitrulliinin eritys virtsaan saattaa
myös johtua kuljettajaproteiinin vauriosta. Tähän ei puututtu erityisemmin.
Tulee synnytysosastolle kesäkuussa 2009 synnytyksen käynnistelyihin. Voimakasta
pahoinvointia eikä pystynyt ottamaan lääkkeitä suun kautta. Tilalle karnitiinikorvaushoito 1 gx4
i.v. Synnyttää kuitenkin 18.6. alakautta terveen tytön. Toipuminen normaalia. Tuossa vaiheessa
edelleen suunniteltiin jatkaa karnitiinihoitoa vielä imetyksen ajan lähinnä lapsen riittävän
karnitiinin saannin turvaamiseksi.
Synnytyksen aikoihin tuli tieto potilaan DNA-tutkimuksesta, jonka mukaan potilaalla sama
OCTN2-geenimutaatio kuin veljenpojallakin. Potilas itse kuitenkin vain heterotsygootti.
Konsultoitiin hollantilaista asiantuntijaa, jonka mukaan heterotsygootit eivät korvaushoitoa
tarvitse, koska ei ole näyttöä heidän lisääntyneestä sairastavuudestaan. Heterotsygooteilla
seerumin karnitiinitasot säännönmukaisesti matalahkot eivätkä kerro mahdollisesta
solunsisäisestä puutoksesta. Jos sitä epäiltäisiin, pitäisi tehdä fibroblastien uptake-tutkimus.
Oireettomilla tämänkään tutkimuksen poikkeavuus ei johtaisi hoitoon.
Alunperin substituutioannos nostettiin tasolle 4 g/vrk 3/2009. Vasta 8/2009 karnitiinipitoisuudet
nousivat viitearvoihin. Imetyksen loputtua 1 kk karnitiinin lopetuksen jälkeen 1/2010 pitoisuudet
jälleen erittäin matalat. Oireena voimakasta väsymystä ja unentarve noussut jopa 12 tuntiin
vuorokaudessa. Paino myös nousi karnitiinin lopetuksen jälkeen. Potilas omatoimisesti aloitti
Sivu 56
karnitiinin uudestaan keväällä 2010 ja koki vointinsa silloin paljon paremmaksi ja virkeämmäksi.
Peruslaboratoriokokeissa ei selittävää. Päädyttiin tekemään fibroblastien uptake-tutkimus. Sitä
varten otettiin ihobiopsia 11/2010. Se lähetettiin Hollantiin fibroblastiviljelyä ja sen jälkeen
fibroblastien solukalvon karnitiinitransportterin (OCTN2) toiminnan tutkimista varten. Vastaus
saatiin 2/2011. Sen mukaan potilaalla on OCTN2-geenin mutaatio c.797C>G heterotsygoottisena.
Sama todettiin myös potilaan v. 2009 syntyneellä tyttärellä. Tytär todettu kuitenkin terveeksi
geenivirheen kantajaksi ja karnitiinipitoisuudet ovat hänellä normaalit. Potilaalla itsellään
OCTN2-entsyymin aktiviteetti (fibroblastien uptake) 0,11 pmol/(min.mg), kun normaaliarvo 1,0
+/- 0,26.
Ihobiopsian jälkeen potilas aloitti karnitiinin uudestaan. Potilas otti puheeksi 3/2011
kontrollikäynnillä rytmihäiriötuntemukset. Veljenpojallakin todettu kammiolisälyöntejä aina, kun
karnitiinipitoisuudet olleet matalia. Tehtiin holter-nauhoitus, jossa kuitenkin täysin normaali
löydös. Potilas kulkenut keväällä 2011 myös reumapoliklinikalla selkäkipujen vuoksi. LS-rangan
MRI normaali. Koska elämänlaatua heikentäviä kipuja myös nilkoissa, ranteissa ja sormissa,
aloitettiin kuitenkin Oxiklorin.
Seurannassa karnitiinipitoisuudet nousseet korvaushoidon myötä, mutta edelleen selvästi
viitearvojen alapuolella. Konsultoitu myös veljenpoikaa hoitanutta HUS:n lastenneurologia
korvaushoidon tarpeesta ylipäänsä (heterotsygootti). Konsultaatiovastauksen mukaan
kirjallisuudessa tunnetaan heterotsygootteja, jotka voivat olla oireisia. Ainoastaan kliinisesti
voidaan asiaa testata. Korvausannoksella voisi tehdä lihasvoimamittauksen ja tarkistaa CK-arvon.
Lisäksi sydäntutkimuksia (rasitusergometria, EKG, sydämen uä). Hoitotavoitteena oireettomuus.
Myös vegaani- tai laktovegaaniruokavalio voi alentaa karnitiinitasoja. Esteitä korvaushoidon
käytölle ei ole, jos potilas haluaa sitä käyttää.
Potilaallahan oli raskauden alussa sydämen uä:ssä lievä septumin dyskinesia. Sydämen uä
kontrolloitu kardiologian poliklinikalla raskauden jälkeen useammankin kerran ja löydös säilynyt
samansuuntaisena. Sydämen MRI tehty 10/2009, jossa oli normaali löydös. Uä:ssä septumin
kaikurakenne viimeksi 5/2010 lievästi heterogeeninen. Suunniteltu sydämen uä-kontrolli
11/2012. Rasituksen sieto anamnestisesti normaali, ei ole rasitus-EKG:tä tehty. Seuraavan
kontrollikäynnin yhteydessä (suunniteltu 11/2011) tarkistetaan P-CK.
Sivu 57
NEUROFIBROMATOOSIPOTILAAN HYPERKALSEMIA, JOKA EI
PARANTUNUT KIRURGIALLA
Auni Juutilainen 1,2, David Laaksonen 1,2, Janne Kemppainen 1, Erkki Voutilainen 1 ja
Leena Moilanen 1,2
1
KYS sisätautien klinikka, Kuopio; 2 UEF
Neurofibromatoosia, verenpainetautia ja lievää sepelvaltimotautia sairastavalla 75-vuotiaalla
naisella plasman kalsiumarvot olivat olleet koholla vuoden verran vaihdellen välillä 2.8–2.9
mmol/l, Ca-ion 1.44-1.64 mmol/l, Pi 0.80 mmol/l, PTH n. 100 ng/l, dU-Ca 2.6-4.9 mmol, AFOS
28 U/l, KREA 60 µmol/l. Keskussairaalassa MEN 2 –oireyhtymän mahdollisuuden
poissulkemiseksi tutkittiin plasman kalsitoniini ja vuorokausivirtsan katekoliamiinit, mutta
löydökset todettiin normaaleiksi. Potilas lähetettiin primaarisen lisäkilpirauhasen liikatoiminnan
leikkaushoitoa varten yliopistosairaalaan. Leikkausta edeltävässä lisäkilpirauhasten
isotooppikuvauksessa todettiin adenomaan sopiva muutos oikean kilpirauhaslohkon yläosan
takana, mutta kyseinen muutos ei näkynyt tietokonekerroskuvauksessa tai ultraäänitutkimuksessa.
Lisäkilpirauhasleikkauksessa löydettiin oikealta kaksi ja vasemmalta yksi lisäkilpirauhanen.
Näistä kaksi poistettiin ja yhdestä otettiin koepala. Kokonaan poistettujen lisäkilpirauhasten
patologisanatominen diagnoosi oli hyperplasia, mutta se lisäkilpirauhanen, josta oli otettu
koepala, edusti normaalia lisäkilpirauhaskudosta. Kirurgisen toimenpiteen jälkeen hyperkalsemia
kuitenkin jatkui ja parathormonitaso oli edelleen koholla. Mistä mahtoi lopulta olla kyse?
Sivu 58
HYPOGLYKEMIAT LEUKEMIAA SAIRASTAVALLA LAPSELLA
Karoliina Wehkalampi, Matti Hero, HYKS, Lastenklinikka
Potilastapaus on 5v 6kk ikäinen poika, perheen 2/2 lapsi, joka syntyi täysiaikaisena normaalista
raskaudesta normaalikokoisena. Poika oli myös kasvanut ja kehittynyt normaalisti. Hän sairastui
akuuttiin lymfaattisen leukemiaan 2v 10 kk iässä 1/2009. Leukemian hoidot toteutuivat NOPHOALL 2008 standardikaavion mukaan, johon ei kuulunut pään alueen sädehoitoa.
Syksyllä 2009 päästiin hoitokaavion ylläpitohoitovaiheeseen, johon kuului mm. dexametasoni +
vinkristiini kuurit ja lisäksi 6-merkaptopuriini + metotreksaatti lääkitys. Ensimmäisen
dexametasonikuurin purkuvaiheessa potilaalla todettiin matala kortisolin perustaso, jonka vuoksi
potilas sai hydrokortisoni substituutiota purun ajan (5mg x1/vrk). Lisäksi maksatransaminaasit
olivat koholla sopien merkaptopuriini ja metotreksaatti lääkityksen aiheuttamaksi.
Lapsi joutui sittemmin 9/2009 huonovointisuuden vuoksi päivystykseen, missä hänellä todettiin
hypoglykemia. ACTH -rasituksessa sekä kortisolin perus- että stressitaso olivat vajaat.
Lisämunuaiskuoren vajaatoiminnan vuoksi aloitettiin jatkuva hydrokortisoni -ylläpitosubstituutio
annoksella 7.5 – 9 mg/m2/vrk (2.25 + 1.5 + 1.5 mg/vrk) + tarvittaessa stressiannos, kunnes
dexametasonikuurit olisivat ohi ja ACTH -rasituksessa saataisiin normaali vaste.
Hydrokortisonisubstituutiosta huolimatta hypoglykemia toistui 4/2010. Lastenendokrinologia
konsultoitiin. Tutkimuksissa todettiin että ACTH -rasituksessa yhä epänormaalin matala vaste, ei
viitettä ACTH vajeesta, eikä hypopituitarismista. Hypoglykemioiden taustalla ajateltiin olevan
iatrogeeninen dexametasonin aiheuttama lisämunuaiskuoren vajaatoiminta + huono syöminen
(liittyen infektioihin) + liian pieni hydrokortisoni substituutio. Hydrokortisoniannos tarkistettiin
ja potilaalle määrättiin käytettäväksi tärkkelystä (Maizena) ruuan lisukkeena hidastamaan ja
tasoittamaan sokerin imeytymistä.
Lapsella todettiin huonovointisuuden taustalla jälleen hypoglykemia 7/2010, 9/2010, 5/2011 ja
6/2011. Maizena ei ollut aina toteutunut suunnitellulla tavalla, mutta lastenendokrinologia
mietitytti tämän potilaan pitkäkestoisen ja voimakkaan hypoglykemiataipumuksen etiologia.
Kirjallisuudesta löytyikin tietoa 6-merkaptopuriinin ja hypoglykemioiden yhteydestä erityisesti
nuorilla leukemiapotilailla, joilla maksatransaminaasit olivat koholla (1-4). On ehdotettu, että
merkaptopuriini lisäisi hypoglykemia-alttiutta aiheuttamalla maksan toimintahäiriötä
(vähentämällä glykogenolyysiä ja glukoneogeneesiä).
Nuorten leukemiaa sairastavien lasten, joiden transaminaasit nousevat hoidon ylläpitovaiheen
aikana, mahdollisia hypoglykemiaoireita tulisi seurata tarkkaan. Pitkää paastoa tulisi välttää ja
iltaisin voisi kenties tarjoilla Maizenaa.
Kirjallisuutta: 1) Halonen P, Salo MK, Mäkipernaa A. Fasting hypoglycemia is common during
maintenance therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr. 2001;138:428-431.
2) Halonen P, Salo MK, Schmiegelow K, Mäkipernaa A. Investigation of the mechanisms of
therapy-related hypoglycaemia in children with acute lymphoblastic leukaemia. Acta Paediatr.
2003;92:37-42.
3) Ziino O, Russo D, Orlando MA, Benigno V, Locatelli F, Aricò M. Symptomatic hypoglycemia
in children receiving oral purine analogues for treatment of childhood acute lymphoblastic
leukemia. Med Pediatr Oncol. 2002;39:32-34.
4) Bay A, Oner AF, Cesur Y, Dogan M, Etlik O, Sanli F. Symptomatic hypoglycemia: an unusual
side effect of oral purine analogues for treatment of ALL. Pediatr Blood Cancer. 2006;47:330331.
Sivu 59
HYVÄ RUOKA, PAREMPI MIELI?
Tiina Laine, Lastenklinikka, Helsingin yliopistollinen keskussairaala
Matias on 3.5 kk ikäinen terveiden vanhempien 1/1 lapsi. Matias syntyi
imukuppiavusteisesti normaalin raskauden jälkeen täysiaikaisena, sm 56 cm/+2.8
SDS/4560g/-4 %. Hyperbilirubinemian vuoksi lapsi sai hetken valohoitoa, muutoin
varhaisvaiheissa ei ollut poikkeavaa. Neuvolaseurannoissa paino nousi erinomaisesti, ja
lapsi kehittyi normaalisti. 2 kk iästä alkaen painon nousu kiihtyi ja vanhemmat huomasivat
lapsen poskien pyöristyvän. Ajoittain kasvoilla erityisesti silmien ympärillä esiintyi
turvottelua. Neuvolassa äiti mainitsi useaan otteeseen lapsen väsymisestä, hikoilusta,
opittujen taitojen menettämisestä ja itkuisuudesta. Neuvolassa lasta pidettiin potrana
poikana, joka oli ollut ruoka-aikoina kotona.
Oliko vanhempien huoli turhaa?
Sivu 60
DIABEETIKON LIPIDIONGELMA
Päivi Kekäläinen, Pohjois-Karjalan keskussairaala
Kyseessä on 26-vuotias liikunnallinen metsäalan opiskelija, joka on sairastanut tyypin 1
diabetesta vuodesta 2000 alkaen. Diabeteksen liitännäissairauksia ei ole kehittynyt. Hän on
hoitanut diabetestään varsin huolella, jopa tiukkaa verensokeritasapainoa ylläpitäen. Viime
vuosien HbA1c on ollut 6,1 – 6,4 %. Hoitona on ollut Protaphane ja Novorapid –monipistoshoito.
Koska tällä hoidolla on mennyt hyvin, hän ei ole ollut halukas insuliinivaihdokseen.
Hän tuli vuosikontrolliin elokuussa 2011, edellisestä käynnistä oli vierähtänytkin yli vuosi aikaa.
Sokeritasapaino oli edelleen hyvä, HbA1c 48 mmol/l (6,5 %), Hb 139, cU-alb alle 2 µg/min.
Lipidiprofiili oli muuttunut epäedullisemmaksi: kol 3,7 mmol/l, LDL 2,5 mmol/l, HDL 0,57
mmol/l, trigly 0,57 mmol/l, kun tammikuussa 2010 arvot olivat olleet: kol 4,5 mmol/l, LDL 2,3
mmol/l, HDL 1,86 mmol/l, trigly 0,85 mmol/l.
Mikä oli laskenut HDL tasoa?
Sivu 61
SCIENTIFIC PRESENTATIONS
8.30.-10.00 Lecture Hall 3
Puheenjohtajat Kimmo Kontula ja Jorma Palvimo
Sivu 62
CHILDREN RANDOMIZED TO LONG ACTING INSULIN GLARGINE
OR DETRERMIR FORM DIAGNOSIS OF TYPE 1 DIABETES MELLITUS
HAVE LOWER HBA1C AFTER ONE YEAR AS COMPARED TO THOSE
RANDOMIZED TO NPH INSULIN
Peter Bang, MD, PhD, [email protected], Jenny Salemyr, MD, [email protected],
Klas Ekström, MD, [email protected], Mari-Anne Pulkkinen, MD, PhD,
[email protected], Anna-Lena Brorsson, nurse, [email protected],
Christine Carlsson-Skwirut, PhD, [email protected] and Eva Örtqvist, MD,
PhD, [email protected]. 1Dept of Women and Childrens Health, Karolinska Institute,
Stockholm, NA, Sweden, 17176.
Long acting insulin analogs have been found to improve HbA1c in children with Type 1 Diabetes
Mellitus in retrospective but so far not in prospective controlled studies. In the present
prospective controlled study, 120 patients (7 -17 years of age) were randomized at diagnosis of
Type 1
Diabetes Mellitus (T1DM) to receive NPH, Glargine or Determir (1:1:1) as basal insulin
combined with insulin Aspart in a meal insulin therapy (MIT) regimen. Patient randomization
was stratified for pubertal status resulting in a similar (P = 0.368) ratio of pre-pubertal to pubertal
children in the treatment groups. 26 patients had met exclusion criteria (incl. Celiac disease in 8
patients) or had requested to discontinue the study.
After one year the mean (SD) HbA1C in patients with long acting insulin analogues Glargine or
Detemir was 53 (9) mmol/mol, significantly lower than 58 (11) mmol/mol in the NPH group (P =
0.046). There was no difference in the median (range) age (10.7 (8.9 - 13.7) vs. 11.5 (9.6 - 13.8)
years; P = 0.576) or the sex distribution (20 F / 40 M vs. 8 F/ 19 M; P = 0.738).
Pre-pubertal children randomized to long acting or NPH insulin did not obtain different HbA1c
after one year (54 (7) vs 55 (10) mmol/mol); P = 0.749) while children that have entered puberty
at diagnosis demonstrated significantly better metabolic control when receiving long acting
insulin analogues Glargine or Detemir (52 (11) vs. 60 (12) mmol/mol; P = 0.035).
Results from this randomized controlled study suggest that patients treated from T1DM diagnosis
with long acting insulin Glargine or Detemir in a MIT regimen have better metabolic control after
one year of treatment. This overall effect appears to be dependent on improvements in pubertal
patients. These results may impact on the clinical practice and choice of basal insulin at diagnosis
of T1DM in children.
Sivu 63
ASSOCIATION BETWEEN CONGENITAL CRYPTORCHIDISM AND
LEVELS OF PERSISTENT ORGANIC POLLUTANTS IN
SUBCUTANEOUS FAT
Koskenniemi JJ1, Virtanen HE1, Kiviranta H2, Main KM3, Skakkebaek NE3, Toppari J1
1
Departments of Physiology and Paediatrics, University of Turku, Kiinamyllynkatu 10, FI-20520
Turku, Finland, 2National Institute for Health and Welfare, Department of Environmental Health,
P.O. Box 95, FI-70701 Kuopio, Finland, 3University Dept. of Growth and Reproduction,
Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, DK-2100 Copenhagen, Denmark
Persistent Organic Pollutants (POPs) such as polychlorinated biphenyls (PCBs), polychlorinated
dibenzo-p-dioxins and furans (PCDD/Fs) and polybrominated diphenyl ethers (PBDEs) are
chemicals that bioaccumulate to the tissue lipid and to the top of the food chain. In the
intrauterine milieu, the child is exposed to POPs through placenta and in postnatal life
predominantly via breast milk. Later on, a significant source of the PBDEs is indoor dust,
whereas exposure to PCDD/Fs and PCBs comes mainly from the ingestion of fatty foods.
The study included fat biopsies from 30 volunteer Finnish boys with congenital cryptorchidism
(cases) that were referred for orchiopexy and 29 boys that were operated for inguinal hernia,
abdominal hernia or hydrocele (controls) at Turku University Hospital in 2002 - 2006. During the
operation, a subcutaneous fat biopsy was taken. In addition, the parents filled in a questionnaire
concerning the breastfeeding of the child. Samples were analyzed for 37 PCBs, 17 PCDD/Fs and
14 PBDEs. The p-values lower than 0.05 were regarded as statistically significant.
No statistically significant case control differences were observed for the sum of PBDEs (median
6.6 ng/g vs 4.9 ng/g, p=0.87), PCBs (68.5 ng/g vs 79.5 ng/g, p=0.84) or PCDD/Fs (99.2 pg/g vs
63.2 pg/g, p=0.14), respectively. No case control difference was found in the WHO-TEq levels
of the 17 dioxins and 12 dioxin-like PCBs, i.e. total-TEq* levels (6.7 pg/g vs 4.1 pg/g, p=0.64),
respectively. The age at the operation did not differ statistically significantly between cases and
controls and there was no difference in the duration of breastfeeding.
However, the total period of exclusive breast feeding correlated positively and significantly to the
levels of PCBs (rs=0.62, p<0.001), PCDD/Fs (rs=0.49, p=0.001) and the total-TEq *(rs=0.54,
p<0.001). Similarly, the longer the child was breastfed in addition to other diet, the higher the
levels of the PCBs (rs=0.83, p<0.001), PCDD/Fs (rs=0.61, p<0.001) and total-TEq were (rs=0.83,
p<0.001). Interestingly, the same pattern did not apply to PBDEs (rs=0.006, p=0.97 and rs=0.24,
p=0.88). The age at operation did not correlate significantly with any of the exposures.
In conclusion, no association was found between the levels of PCBs, PBDEs, PCDD/Fs and totalTEq in fat tissue and cryptorchidism. PCB, PCDD/Fs and total-TEq levels in fat tissue correlated
positively with the duration of breastfeeding, whereas the PBDE-levels did not. This suggests that
there are differences in the metabolism between POPs in infants, differences in excretion patterns
of POPs into human breast milk, or there is a significant non-diet source of PBDEs, e.g. indoor
dust.
This study was supported by the Academy of Finland, the Turku University Hospital, Sigrid
Juselius Foundation, the European Commission (QLK4-CT-1999-01422, QLK4-CT-2001-00269,
QLK4-2002-00603, FP7/2008-2012: DEER 212844), the Danish Medical Research Council
(9700833, 9700909), the Svend Andersen’s, Velux and Novo Nordisk Foundations, and the
Danish Network on Endocrine Disrupters (DAN-ED).
*WHO-recommended 2,3,7,8-TCDD equivalent quantity for PCDD/Fs and dioxin-like PCBs
Sivu 64
ASSOCIATIONS BETWEEN CONGENITAL CRYPTORCHIDISM AND
LEVELS OF DIOXINS AND PCBS IN PLACENTA
Helena E Virtanen1, Jaakko J Koskenniemi1, Erno Sundqvist1, Katharina M Main2, Hannu
Kiviranta3, Jouni T Tuomisto3, Jouko Tuomisto3, Matti Viluksela3, Terttu Vartiainen3, Niels
E Skakkebaek2 and Jorma Toppari1
1Departments of Physiology and Paediatrics, University of Turku, Kiinamyllynkatu 10, FI-20520
Turku, Finland
2University Dept. of Growth and Reproduction, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, DK-2100
Copenhagen, Denmark
3National Institute for Health and Welfare, Department of Environmental Health, P.O. Box 95,
FI-70701 Kuopio, Finland
Dioxins and polychlorinated biphenyls (PCBs) are persistent environmental chemicals, which
tend to accumulate in tissue lipid and in the food chain. Food of animal origin is the major
exposure source for humans. Exposure to dioxins has been associated with disrupted
development of the male reproductive system, including testicular maldescent, in animal studies.
Some PCBs have also dioxin-like effects. An association between congenital cryptorchidism in
man and colostrum PCB levels has been reported in one previous case-control study. We
performed a case-control study to evaluate whether congenital cryptorchidism in newborn boys
was associated with increased levels of dioxins and PCBs in placenta reflecting fetal exposure.
Placentas were collected (1997-2001) in a Danish-Finnish joint prospective cohort study on
cryptorchidism. The boys were examined for cryptorchidism at birth and at the age of 3 months.
Altogether 280 placentas [112 Finnish (56 cases, 56 controls) and 168 Danish (39 cases, 129
controls)] were analyzed for 17 toxic dioxins, i.e. polychlorinated dibenzo-p-dioxins and
dibenzofurans (PCDD/Fs), and 37 PCBs (including 12 dioxin-like PCBs).
Median placenta dioxin WHO-TEq levels* were 9.78 and 8.47 pg/g fat, in Finnish cases and
controls, p=0.39#. In the Danish material, the respective levels were 11.8 vs. 10.9 pg/g fat,
p=0.71##. The respective PCB WHO-TEq levels were 2.12 vs. 2.15 pg/g fat in Finland, p=0.30 #,
and 2.34 vs. 2.10 pg/g fat in Denmark, p=0.26 ##. Median total WHO-TEq levels (including both
dioxins and dioxin-like-PCBs) were 11.7 vs. 10.6 pg/g fat in Finland, p=0.64 #, and 13.9 vs.13.0
pg/g fat in Denmark, p=0.60##. Placenta WHO-TEq levels of dioxins and PCBs and total-TEq
levels were higher in Danish than Finnish samples.
In conclusion, no association between placenta levels of dioxins or PCBs and congenital
cryptorchidism was found. Significant country differences in placenta chemical levels were
observed.
This study was supported by the Academy of Finland, the Turku University Hospital, Sigrid
Juselius Foundation, the European Commission (QLK4-CT-1999-01422, QLK4-CT-2001-00269,
QLK4-2002-00603, FP7/2008-2012: DEER 212844), the Danish Medical Research Council
(9700833, 9700909), the Svend Andersen’s, Velux and Novo Nordisk Foundations, and the
Danish Network on Endocrine Disrupters (DAN-ED).
*WHO-recommended 2,3,7,8-TCDD equivalent quantity for PCDD/Fs or PCBs
#
mother’s age and BMI included in the model
##
gestational age included in the model
Sivu 65
ALTERED INTRATISSUE ESTROGEN CONCENTRATIONS AND
METABOLISM IN PERITONEAL, DEEP AND OVARIAN
ENDOMETRIOSIS
Kaisa Huhtinen1,2, Reena Desai3, Anu Salminen1, David J. Handelsman3, Antti
Perheentupa1,2, Matti Poutanen1,4,*
1
Department of Physiology, Institute of Biomedicine, University of Turku, 20014 Turku, Finland;
2
Department of Obstetrics and Gynecology, Turku University Hospital, 20520 Turku, Finland;
3
ANZAC Research Institute, Concord Hospital, University of Sydney, Sydney NSW 2139,
Australia; 4Turku Center for Disease Modeling, University of Turku, 20014 Turku, Finland.
Endometriosis is an estrogen dependent inflammatory disease where endometrial glands and
stroma grow outside the uterine cavity. There are several theories for the etiology of
endometriosis and the peritoneal lesions, deep lesions, and ovarian endometriotic cysts may be of
different origin. Aberrant estrogen synthesis and catabolism has been suggested to increase local
estradiol concentration in endometriosis and, thus, to promote the growth of the lesions.
However, tissue estrogen concentrations within the endometrium and different types of
endometriosis lesions have not currently been described because of low sensitivity of the assays.
Estimating differences in endometriosis tissue concentrations of highly active estradiol (E2) and
weak estrogen, estrone (E1), is essential for understanding the possibly differential response of
the lesion types on systemic estrogens and estrogen suppressing medication.
In this study, we have evaluated the tissue concentrations of E2 and E1 in peritoneal, deep and
ovarian endometriosis as well as in eutopic endometrium of women with and without
endometriosis.
In endometrium, a cyclical regulation of the tissue E2 concentration, with a 10-fold decrease in
the secretory phase as compared to proliferative phase of the menstrual cycle, is consistent with
the expression profile of (17beta) dehydrogenase 2 enzyme inactivating E2 to E1. There were no
difference in E2 concentration in eutopic endometrium of women with and without endometriosis
even though greater variation in E2 levels was observed in patient endometrium. E2 and E1
concentrations were remarkably higher in ovarian lesions as compared to endometrium or
peritoneal and deep lesions while the E2/E1 ratio was similar in all types of endometriosis. These
results suggest that enhanced estrogen action but not altered estrogen metabolism is specific for
ovarian endometriosis as compared to other . However, in peritoneal or deep endometriosis, no
cyclical changes in E2 levels were observed. E2 levels in deep lesions seem to be low, which is
consistent with the weak response of deep endometriosis to systemic hormone suppression.
In conclusion, intratissue estrogen concentrations are variable in different types of endometriosis
lesions and differ from that of eutopic endometrium.
Sivu 66
EXPRESSION AND LOCALIZATION OF THE STEROIDOGENIC
ENZYMES TOGETHER WITH TISSUE ESTROGEN CONCENTRATIONS
IN OVARIAN ENDOMETRIOTIC CYSTS SUGGEST PARACRINE
ESTROGEN ACTION
Mia Ståhle1, Kaisa Huhtinen1,2, Reena Desai3, David J. Handelsman3, Antti Perheentupa1,2,
Matti Poutanen1,4,*
1
Department of Physiology, Institute of Biomedicine, University of Turku, 20014 Turku, Finland;
2
Department of Obstetrics and Gynecology, Turku University Hospital, 20520 Turku, Finland;
3
ANZAC Research Institute, Concord Hospital, University of Sydney, Sydney NSW 2139,
Australia; 4Turku Center for Disease Modeling, University of Turku, 20014 Turku, Finland.
Endometriosis is a complex disease characterized by the growth of endometrial glands and
stroma outside the uterine cavity. The lesions are typically located on the pelvic peritoneum, in
the ovaries or deeply infiltrating the organs in the abdominal cavity causing pain and infertility.
The growth of the endometriosis lesions is estrogen dependent and current medical therapies for
endometriosis are based on the inhibition of systemic estrogen action resulting in restricted
proliferation. However, aberrant estrogen synthesis and catabolism has been suggested to
increase local estradiol concentration in endometriosis and, thus, to promote the growth of the
lesions.
In this study, we have evaluated the expression and localization of the steroidogenic enzymes
involved in estrogen synthesis from cholesterol in peritoneal, deep and ovarian endometriosis as
well as in eutopic endometrium of women with and without endometriosis.
The mRNA expression of the steroidogenic enzymes, as revealed by quantitative RT-PCR, was
markedly higher in ovarian endometriotic cysts as compared to healthy endometrium or other
endometriosis lesion types. Furthermore, the tissue estradiol concentration correlated with mRNA
expression of the classical steroidogenic enzymes in the ovarian endometriosis.
Immunohistochemical staining showed that the enzymes are present both in ovarian
endometriotic tissues and the adjacent ovarian granulosa or theca cells. The data, thus, show that
ovarian endometriotic cells express enzymes for de novo estrogen synthesis, which is suggested
to further promote the growth of the lesions, and indicate that ovarian endometriotic cysts are
affected by ovarian hormones produced both by intracrine and paracrine manner. In contrast, the
other types of the endometriotic lesions are more dependent on circulating estrogens and their
precursors.
Sivu 67
INTRAFLAGELLAR TRANSPORT IN SPERM DEVELOPMENT
Mari S. Lehti1,2, Anu Sironen1 and Noora Kotaja2
1
Agrifood Research Finland, Biotechnology and Food Research, Animal Genomics, FIN-31600
Jokioinen, Finland; 2Department of Physiology, Institute of Biomedicine, University of Turku,
FIN-20520 Turku, Finland
Defects in sperm flagellar development and function lead to male infertility. Formation of cilia
and flagella is a complex, tightly controlled process organized by an intraflagellar transport (IFT)
mechanism. IFT transports molecules along the axonemal microtubule doublets and two motor
proteins are responsible for the transport. Kinesin II, an anterograde motor carries proteins and
molecules to the site of the assembly, and Dynein, a retrograde motor restores particles back to
the pool of the IFT components. The role of IFT in sperm flagella formation has not been studied
in detail in mammalian species and the exact functions of IFT related proteins in spermatogenesis
are poorly understood. We are using different mouse models to elucidate the role of IFT during
sperm development. We have generated germ cell-specific knockout mouse model for Kinesin II
subunit KIF3A. Depletion of KIF3A causes severe defects in the sperm tail development.
Spermatogonia, spermatocytes and round spermatids appeared to be normal but elongating
spermatids had short and immotile flagella and manchette shape was abnormal. Sperm flagellar
protein 2 (SPEF2) has previously been shown to localize in sperm tail and to interact with IFT20,
which suggest that SPEF2 is involved in IFT. Mutation in Spef2 gene results in similar phenotype
than the loss of KIF3A function and was first described in Finnish Yorkshire boars as a cause of
immotile short tail sperm defect (ISTS). Total sperm count in affected boars was reduced,
spermatozoa were immotile, short and coiled tails were observed with severe defects in axonemal
structure. In the mouse spontaneous mutations in Spef2 gene has been demonstrated to cause
male infertility. As seen in pigs, sperm flagella were shorter, and accessory structures and
axoneme were disorganized. We are currently generating a full knockout and a germ cell-specific
conditional knockout mouse models to further characterize the function of SPEF2 in sperm tail
formation. The similarities in the phenotypes of Kif3A and Spef2 mutant mice suggest that they
may be involved in same processes, and this functional connection will be further explored. Our
studies will provide interesting mechanistic insights into sperm flagella development,
maintenance and possible causes of male infertility.
Sivu 68
ANTI-MÜLLERIAN HORMONE AS A MARKEROF OVARIAN RESERVE
IN OVARIAN FAILURE
Kallio S1, Aittomäki K 2, Piltonen T1, Veijola R3, Liakka A4, Vaskivuo TE1, Dunkel L5,
Tapanainen JS1
1
Department of Obstetrics and Gynecology and Clinical Research Center, Oulu University
Hospital, FIN-90014 Oulu, Finland, 2Department of Clinical Genetics, Helsinki University
Hospital and Folkhälsan Institute of Genetics, FIN-00014 Helsinki, Finland, 3Department of
Pediatrics, University of Oulu, FIN-90014 Oulu, Finland, 4Department of Pathology, Oulu
University Hospital, FIN-90014 Oulu, Finland, 5Department of Pediatrics, Centre for
Endocrinology, William Harvey Research Institute, Barts and The London, Queen Mary
University of London, EC1M 6BQ London, United Kingdom
INTRODUCTION: Anti-Müllerian hormone (AMH) is secreted by ovarian granulosa cells and
its serum levels reflect ovarian follicle reserve. Our objective was to study follicle phase
dependent AMH secretion and test the use of AMH assay in identification of different types of
ovarian failure and identify women with existing follicles.
MATERIALS AND METHODS: Serum levels of AMH were measured in women with FSHresistant ovaries (FSHRO, n=12), primary premature ovarian failure (primary POF, n=11),
secondary POF (n=20), and controls (n=23), and in Turner syndrome (45,X [n=18], mosaicism
[n=7], structural chromosomal anomalies [SA, n=10]), and healthy controls (n=34). AMH
expression was studied in FSHRO biopsy samples (n = 2) and 45,X fetal ovarian sections (n = 7)
using immunohistochemistry.
RESULTS: Serum levels of AMH in women with FSHRO were comparable with those in control
women (2.76 ± 2.37 ng/mL vs. 3.77 ± 2.36 ng/mL) and significantly higher than in women with
primary (0.05 ± 0.04 ng/mL) or secondary POF (0.12 ± 0.20 ng/mL). Turner syndrome
girls/women with 45,X or SAhad low serum AMH levels (0.13 ± 0.09 ng/mL and 0.27 ± 0.19
ng/mL) compared with their controls (3.34 ± 2.23 ng/mL) or subjects with mosaicism (2.33 ±
2.81 ng/mL). AMH expression was detected in ovarian granulosa cells of women with FSHRO
but not in any of the 45,X fetal ovarian specimens.
CONCLUSIONS: Assay of serum AMH can be used to find patients with decreasing ovarian
reserves and POF. Moreover, the results support the notion that AMH is secreted mainly by small
non-selected follicles, since follicular granulosa cells were AMH-positive and serum AMH levels
were normal/low normal in women with FSHRO, who lack follicle development beyond the
antral stage.
Sivu 69
EFFECTS OF COMBINED CONTRACEPTIVES ON INSULIN
RESISTANCE AND CHRONIC INFLAMMATION
Puurunen J1,3*, MD, Piltonen T1,3*, MD, PhD, Hedberg P2, PhD, Ruokonen A2, MD, PhD,
Morin-Papunen L1, MD, PhD, Tapanainen JS1,3, MD, PhD
1
Department of Obstetrics and Gynecology, Oulu University Hospital, P.O.Box 23 FIN-90029,
Oulu, Finland, 2Department of Clinical Chemistry, Institute of Diagnostics, University of Oulu,
P.O.Box 5000, FIN-90014, Oulu, Finland, 3Department of Obstetrics and Gynecology, Clinical
Research Center, University of Oulu, P.O.Box 5000, FIN-90014, Oulu, Finland, *JP and TP
contributed equally to this work and both should be considered as first authors
Objective: Previous studies indicate that oral combined contraceptives (CCs) have unfavourable
effect on insulin sensitivity and chronic inflammation predisposing women to type 2 diabetes
(T2DM) and cardiovascular diseases (CVD). The purpose of this study was to compare the
effects of three different administration routes (oral, transdermal and vaginal) of CCs on insulin
sensitivity, lipid metabolism and hs-CRP in young healthy normal weight women.
Material & Methods: Forty-two women were randomized to receive three continuous cycles of
combined oral contraceptive pill (Mercilon®; n = 13), transdermal contraceptive patch (Evra®; n
= 14) or contraceptive vaginal ring (NuvaRing®; n = 15). Fasting serum samples were collected
at baseline and thereafter at 5 and 9 weeks of treatment. Oral glucose tolerance test (OGTT) was
performed at 0 and 9 weeks.
Results: The area under the curve (AUC) of glucose in OGTT was significantly elevated at 9
weeks in all three study groups and a similar increase was observed in AUC of insulin in the pill
and patch groups. Moreover, the whole body insulin sensitivity index (Matsuda index) was
decreased in all three study groups, and insulin resistance (HOMA-IR) was increased in the pill
and ring groups. Total cholesterol remained unchanged, and the level of triglycerides elevated in
all three groups. Hs-CRP increased in all three study groups. None of the changes observed
during the use of contraceptives differed significantly between the study groups.
Conclusions: This is the first study comparing metabolic alterations of three different
administration routes of CCs. The results demonstrate that the use of CCs worsen insulin
sensitivity and lipid profile and increase the level of chronic inflammation independently from
the route of administration. The present observations emphasize the importance of monitoring
glucose metabolism during the use of CCs and even considering alternative contraceptive
methods in women with known risks for developing T2DM or CVDs.
Sivu 70
ENDOCRINOLOGY OF THE MAN / MIEHEN ENDOKRINOLOGIAA
10.30-12.00 Lecture Hall 1
Chairman Antti Perheentupa
10.30-11.00 Alison Reid
Novel Treatment Options for Advanced Prostate Cancer
11.00-11.30 Antti Kaipia
Matabolic Effects of Anti-Androgen Treatment (suomeksi)
11.30-12.00 Leo Niskanen
Update on Androgen Replacement Tharapy (suomeksi)
Sivu 71
NOVEL TREATMENT OPTIONS FOR ADVANCED PROSTATE CANCER
Alison H.M. Reid
The Royal Marsden NHS Foundation Trust/ The Institute of Cancer Research
Significant therapeutic advances have been achieved in metastatic castration-resistant prostate
cancer (CRPC) in recent years (1). This success is largely due to advances in our understanding
of the molecular aberrations underlying CRPC. Of particular promise, has been the development
of novel agents targeting the steroid biosynthesis pathway and androgen receptor (AR) signalling
pathway such as abiraterone acetate and MDV3100 respectively. This lecture will discuss
‘castration-resistance’ and the novel therapeutics which addressing it.
Many prostate cancer patients will be cured with surgery or radiotherapy. However, a significant
proportion will relapse with a rising prostate-specific antigen (PSA) and develop ultimately fatal
metastatic disease. Prostate cancer remains the second commonest cause of male cancer-related
mortality and poses a significant therapeutic challenge. Central to the management of relapsed
prostate cancer is the use of LHRH analogues and anti-androgens which initially produce good
responses in most patients. However, patients will ultimately progress with a rising PSA,
indicating that AR signalling remains active.
A decade of scientific discoveries have shown that aberrations of the AR develop with sequential
hormone treatments (2, 3) and that despite ‘castrate’ levels of testosterone in blood, intratumoral
levels of testosterone remain sufficient to activate the AR (4). Therefore adrenal gland and intratumoral synthesis of androgens appears critical to AR signalling in the ‘castration-resistant’ phase
of the disease. This finding has driven the development of novel therapies including abiraterone
acetate (5) and MDV3100 (6). Abiraterone acetate, a dual CYP17 inhibitor, has recently
demonstrated an overall survival advantage for metastatic CRPC patients who have received prior
docetaxel chemotherapy in a registration Phase III study (7, 8). The drug was licensed in Europe
in early September 2011. Reporting of another Phase III registration study of a novel
antiandrogen MDV3100 is expected imminently. The rationale and development of both these
agents will be discussed in detail.
With new agents that act on the AR signalling pathway approved or reaching the final stages of
development for prostate cancer, the challenge now lies in overcoming primary and acquired
resistance; establishing the optimal timing of these agents in the disease spectrum; and
establishing biomarkers predictive of benefit.
References
1. G. Attard, J. S. de Bono, Clin Cancer Res 17, 3867 (Jun 15, 2011).
2. T. Visakorpi et al., Nat Genet 9, 401 (Apr, 1995).
3. M. E. Taplin et al., N Engl J Med 332, 1393 (May 25, 1995).
4. J. L. Mohler et al., Clin Cancer Res 10, 440 (Jan 15, 2004).
5. A. H. Reid, G. Attard, E. Barrie, J. S. de Bono, Nat Clin Pract Urol 5, 610 (Nov, 2008).
6. H. I. Scher et al., Lancet 375, 1437 (Apr 24, 2009).
7. A. H. Reid et al., J Clin Oncol 28, 1489 (Mar 20, 2010).
8. J. S. de Bono et al., N Engl J Med 364, 1995 (May 26, 2011).
Sivu 72
METABOLIC EFFECTS OF ANTI-ANDROGEN TREATMENT –
KASTRAATIOHOIDON HAITTAVAIKUTUKSET
Antti Kaipia
TAYS, TA II, kirurgian vastuualue, urologian osasto
Kastraatiohoito on indisoitu metastasoituneen tai huonoennusteisen paikallisesti levinneen
eturauhassyövän hoidossa. Kastraatio on käytössä myös neoadjuvanttihoitona osalla potilaista
ennen eturauhassyövän radikaalistavoitteista sädehoitoa. Perinteinen hoito on ollut kirurginen
kastraatio, joka on nykyään käytössä vain poikkeustapauksissa, yleensä kastraatio toteutetaan
kemiallisesti GnRH -agonisti tai –antagonisti –pistoksilla. Mikäli halutaan estää myös
lisämunuaisandrogeenien vaikutus, hoitoon lisätään antiandrogeeni, yleensä bikalutamidi, jolloin
puhutaan täydellisestä androgeeniblokadista.
Testosteronin kohdekudoksia ovat eturauhasen lisäksi mm. luusto, lihas ja verenkiertoelimistö.
Vaikka kastraatio antaa tehokkaan palliaation levinneessä eturauhassyövässä, ovat kastraation
vaikutukset muissa testosteronin kohde-elimissä pääosin haitallisia: kastraatio aiheuttaa
osteoporoosia ja johtaa murtumariskin lisääntymiseen. Lisäksi lihaskudoksen määrä vähenee ja
verenkiertoelimistön rappeutuminen nopeutuu. Osteoporoosi ja sen aiheuttamat murtumat ovat
kastraatiohoidon merkittävin haitta, sillä erityisesti lonkkamurtumat aiheuttavat ylikuolleisuutta
kastroiduilla eturauhassyöpäpotilailla.
Nykyisin eturauhassyöpä diagnosoidaan useimmiten PSA –kokeen perusteella, jolloin tauti
löydetään yleensä jo vuosia ennen kuin se aiheuttaa oireita. Eturauhassyövän lisääntynyt
ilmaantuvuus ja aktiivinen hoito ovat merkittävästi lisänneet elossa olevien
eturauhassyöpäpotilaiden määrää. Erityisen ongelman muodostavat potilaat, jotka ovat saaneet
kastraatiohoidon huolimatta siitä, että he sairastavat hyväennusteista eturauhassyöpää: on
mahdollista, että hoidon aiheuttamat haitat kumuloituvat ja ajan oloon aiheuttavat suhteettoman
suuren riskin taudin aiheuttamaan riskiin nähden. Esim. TAYS piirissä hormonaalisesti hoidettu
eturauhassyöpä on viime vuosina noussut merkittävimmäksi miesten reisiluun kaulan
osteoporoottisen murtuman riskitekijäksi. Lonkkamurtuman saaneista eturauhassyöpäpotilaista n.
25% sairastaa hyväennusteista eturauhassyöpää, johon kastraatio on itse asiassa tarpeeton. Lisäksi
vaikuttaa siltä, että kastroitujen lonkkamurtumapotilaiden mortaliteetti on suurempi kuin
verrokkipotilaiden.
Jotta hoidon aiheuttamat haitat voitaisiin minimoida, on viime aikoina alettu kiinnittää huomiota
kastraatiohoidon indikaatioihin, hoitomuotoon sekä sekundaaripreventioon: Intermittoiva
androgeeniblokadi on osoittautunut teholtaan jatkuvan kastraatiohoidon veroiseksi ja tullee
jatkossa yleistymään. Intermittoivan hoidon etuna ovat pienemmät lääkekustannukset sekä
vähäisemmät haittavaikutukset. Mikäli potilas hyötyy kastraatiohoidosta, tulisi siihen liittää
aiempaa useammin luuta suojaava lääkitys, kuten estrogeeni, bisfosfonaatti tai denosumabi nyt
käytäntönä olevien kalsium ja D-vitamiinisubstituution oheen.
Sivu 73
UPDATE ON ANDROGEN REPLACEMENT THERAPY
Leo Niskanen, LKT, Keski-Suomen keskussairaala, Itä-Suomen yliopisto
Testosteronin (T) 80-vuotisesta historiasta huolimatta sen hoidollinen merkitys on viela paaosin
vakiintumaton eika meilla ole SARM-tyyppisia molekyyleja kliinisessa käytossa.
Testosteronigeelin tultua markkinoille T:n käytto on lisaantynyt huomattavasti.
Hoidon aiheet ovat miehen hypogonadismi = seerumin pieni T-pitoisuus ja hypogonadismin
oireet. Oireita ja löydöksia ovat heikentynyt libido ja potenssi, erektiohäiriöt, alentunut
lihasvoima ja – massa, elimistön lisääntynyt rasvamassa, pienentynyt luustotiheys ja
osteoporoosi, heikentynyt vitaalius, depressio ja mielialamuutokset. Ongelma on oireiden
yleisyys ja epidemiologisissa tutkimuksissa heikko korrelaatio oireisiin. Laajassa EMAStutkimuksessa T:n pienentyessä ainoastaan kolmen seksuaalioireen (harventuneet aamuerektiot ja
seksuaaliajatukset sekä erektiohäiriöt) ja yhden fyysisen oireen (heikentynyt lihasvoima)
esiintyvyydet lisääntyivät. Ikaantymiseen liittyvalla T-tason laskulla on ollut useita nimityksia,
joita ei voi pitää kovin onnistuneina. Kuitenkin ylipaino on väestötasolla merkitsevämpi T:n
mataluuden selittäjä kuin ikääntyminen.
Testosteronin määritykseen tarvittava verinäyte on otettava aamulla (klo 7-11), ja on muistettava,
että akuutit sairaudet (esim. infektiot) pienentävät hormonin pitoisuutta, ja ne on siksi suljettava
pois, jotta määritys edustaisi normaalitilannetta
Tulkinnallisesti T-arvo on suhteutettava potilaan ikään, taustasairauksiin, painoon ja
ennenkaikkea oireisiin. Määritysten yleistyessa tulkinnallinen ongelmakentta on vaihteleva.
Esityksessa tarkastellaan hoidollisia ongelmia uusien tutkimustulosten valossa seuraavissa
tavallisissa esimerkkipotilaissa
1.
2.
3.
4.
Nuori hypogonadaalinen mies, jolla hieman sattumalta todettu Klinefelterin oireyhtymä
Keski-ikainen metabolinen oireyhtymäpotilas
Ikääntynyt mies, jolla osteoporoosi
Kipupoliklinikan mies eli opiaattien indusoima hypogonadismi
Sivu 74
T1DM − FROM PATHOGENESIS TO PREVENTION
10.30-12.10 Lecture Hall 3
Chair Päivi Miettinen
10.30-10.55 Jorma Ilonen
Genetics of Type 1 Diabetes
10.55-11.20 Matej Oresic
Metabolomics of Type 1 Diabetes Mellitus
11.20-11.45 Heikki Hyöty
T1DM, Viruses, and Vaccines
11.45-12.10 Mikael Knip
Can We Prevent Type 1 Diabetes
Sivu 75
GENETICS OF TYPE 1 DIABETES Jorma Ilonen,
Univ of Eastern Finland/ Dept of Clin Microbiology&Univ of Turku /Immunogenetics Lab
There is a strong genetic component in type 1 diabetes (T1D) but a permissive environment is
essential for the most cases to develop. This is best demonstrated in the multiplication of disease
incidence in most westernized countries during the last fifty years. The peak of age at onset has
also decreased to younger children and the increase of childhood diabetes may also at least to
some extent be explained by this shift of age at onset. It is also apparent that the relative
contribution between genetic and environmental factors is variable, extremes are represented by
the rare one gene defects causing autoimmune syndromes, IPEX and APECED including often
T1D and on the other end e.g. rodenticide ingestion or possible virus associated fulminant
diabetes. In the big majority of the cases both genetic and environmental components are
important.
The most important gene region affecting susceptibility to T1D, HLA gene region, was identified
already in 1970es and comparison of disease concordance between monozygotic twins and other
HLA identical siblings revealed, that this gene region contributes roughly half of the genetic
contribution. The most important genes within the region are class II HLA-DR and –DQ genes
where both risk and protection associated alleles are found. In addition also class II HLA-DP and
class I HLA-A and –B alleles affect the disease risk as well as several still poorly defined other
genes within the region. The odds ratio (OR) of children with two inherited HLA-DR-DQ
haplotypes (34.9% of T1D children, 2.6% of controls) in the Finnish study was 644 compared to
those with a genotype of two protective haplotypes (0.3% of T1D children, 15.3% of controls).
Close to 10% of newborns with the high risk genotype are expected to develop T1D during
childhood.
The first genes outside HLA region affecting disease risk were found using candidate gene
approach. These included Insulin (INS) gene, PTPN22 and CTLA4. INS gene, which usually is
found to be the most potent among non-HLA genes was identified already during 1980es, OR
value between the high risk and low risk homozygotes using the most strongly associated SNP is
still only around 3.5. Thanks to the several genome wide association studies the number of risk
associated loci or known genes has during the last few years increased up to 50, but the OR
values of these genes has been actually wery low. It is also expected that no common alleles with
bigger effect would be anymore found. The combined effect of these genes outside HLA region
has been estimated to consist of around 10% of genetic contribution. The known genes would
thus cover around 60% of total genetic contribution which actually is a very high percentage
compared to other complex diseases caused by interaction of genetic and environmental factors.
Most of the new genes like also HLA region are controlling immune activation, which is in
concordance with the autoimmune nature of the disease. Although the effect of common
polymorphisms identified in individual genes is small, their combined effect may be still great
when they are exerting their effects in complex pathways associated with cell activation. The
presence of rare mutants associated with disease risk has also generated big enthusiasm since
their identification first time in IFIH1 gene, where rare mutants apparently deteriorating gene
function are in fact strongly protective. This gene is an intracellular receptor for double stranded
RNA associated with enterovirus replication and the finding suggests that enterovirus infection
associated native immune response characterized by interferon production and activation of
interferon induced pathways is important in a beta-cell damage. It is also most probable that
several alternative gene combinations are responsible in individual cases reflecting several
different pathways to beta-cell destruction. Identification of various pathways and responsible
environmental factors might also reveal more strong genetic effects in identified subgroups of
individuals. It is expected that ongoing follow-up studies of children at genetic risk as well as
prevention trials will produce more information on the interaction of genetic and environmental
factors in the pathogenesis of T1D.
Sivu 76
METABOLOMICS OF TYPE 1 DIABETES MELLITUS
Matej Orešič
VTT Technical Research Centre of Finland, Espoo, Finland.
Metabolomics is a discipline dedicated to the global study of small molecules (i.e., metabolites),
their dynamics, composition, interactions, and responses to interventions or to changes in their
environment, in cells, tissues, and biofluids. It has been proven and known for several decades
from Metabolic Control Theory that small changes in the activities of individual enzymes can
lead to large changes in metabolite concentrations. Concentration changes of specific groups of
metabolites may thus be sensitive to pathogenically relevant factors such as genetic variation,
diet, age, or gut microbiota, and their study may therefore be a powerful tool for characterization
of complex phenotypes as well as for development of biomarkers for specific physiological
responses. In the past years, technologies have been developed that allow comprehensive and
quantitative investigation of a multitude of different metabolites.
Recent evidence from serum metabolomics indicates that specific metabolic disturbances precede
β-cell autoimmunity in humans and can be used to identify children who subsequently progress to
type 1 diabetes (T1D). Here we show the specificity of the pre-autoimmune metabolic changes,
as indicated by their conservation in a murine model of T1D. We applied the Hidden Markov
Models to derive metabolic states for children who later progressed to T1D, based on lipidomics
data from a large prospective series of samples. We performed a study in non-obese
prediabetic(NOD) mice which recapitulated the design of the human study and derivedthe
metabolic states from longitudinal lipidomics data. Using a new mapping algorithm that captures
metabolic state dependencies across the two species, we show that female NOD mice who later
progress to autoimmune diabetes exhibit the same lipidomic pattern as prediabetic children. The
progression to autoimmune diabetes is accompanied by elevatated serum levels of glucosestimulated insulin in young mice. The identified metabolic phenotypes could be relevant as
endpoints for studies investigating T1D pathogenesis or responses to interventions.
References:
1.
M. Oresic et al., J Exp Med205, 2975 (2008).
2.
J. Nikkila et al., Mol Syst Biol4, 197 (2008).
Sivu 77
T1DM, VIRUSES, AND VACCINES
Heikki Hyöty
Sivu 78
CAN WE PREVENT TYPE 1 DIABETES
Mikael Knip, Children’s Hospital, University of Helsinki and Helsinki Central University
Hospital
Type 1 diabetes is an immune-mediated disease developing as a consequence of gradual
destruction of the insulin-producing beta cells resulting eventually in subtotal beta-cell loss and
complete dependence on exogenous insulin. The clinical disease presentation is preceded by an
asymptomatic period of highly variable duration. Aggressive beta-cell destruction may lead to
disease manifestation within a few months in infants and young children, while in other
individuals the process may continue for years, in some cases even for more than 20 years, before
the presentation of overt disease. Preventive measures in type 1 diabetes can be categorized into
primary, secondary and tertiary prevention. Primary prevention aims at stopping the initiation of
the disease process leading to type 1 diabetes either at the population level or in individuals
carrying genetic susceptibility to type 1 diabetes. Secondary prevention benefits from the
window of opportunity between the appearance of the first signs of beta-cell autoimmunity and
the development of symptoms of clinical diabetes. The intention is to stop or delay the
progression to overt disease. Tertiary prevention sets out to restore the insulin secretory capacity
or prevent diabetic complications in patients with manifest type 1 diabetes.
There are indications that it might be possible to generate an antidiabetogenic enterovirus
vaccine, which could be an effective strategy for primary prevention. Clinical trials are in any
case needed to assess the effectiveness of such an approach. Recent data suggest that weaning to
an extensively hydrolyzed formula in the infant period may decrease the appearance of diabetesassociated autoantibodies by 50% by the age of 10 years in children at increased genetic risk for
type 1 diabetes. The mechanisms behind such a protective effect have not been defined. If the
hygiene hypothesis can be confirmed in type 1 diabetes, the logical approach would be the
administration of safe microbes inducing the development and maturation of an unbiased immune
system early in life.
A series of large-scale secondary prevention trials have been performed in subjects with
preclinical diabetes defined based on the presence of circulating diabetes-associated
autoantibodies. All trials so far including interventions with a high dose of oral nicotinamide,
and administration of parenteral, oral or intranasal insulin have turned out to be ineffective.
Currently a trial with oral insulin is going on in North America and some European countries in
relatives of patients with type 1 diabetes having high titers of insulin autoantibodies (IAA). This
is based on the observation from a subcohort with high IAA levels in the oral arm of the Diabetes
Prevention Trial 1 (DPT1) suggesting that daily treatment with oral insulin may delay the
progression to overt diabetes in such relatives. Currently investigators are planning intervention
trials with the GAD vaccine and with anti-CD3 monoclonal antibodies in individuals with
preclinical type 1 diabetes.
Several intervention trials aimed at immunomodulation have recently been performed and
completed in patients with recent-onset diabetes. A Swedish trial with the GAD vaccine
indicated that the treatment may slow down the loss of the residual beta-cell function over the
first 2.5 years. Three subsequent trials have been discontinued, since the follow-up in these
studies have shown no significant difference in the stimulated C-peptide secretion between the
actively treated groups and the placebo group. The initial trials with anti-CD3 monoclonal
antibodies were promising indicating that the treatment delayed the loss of the insulin secretory
capacity, but later trials have been less successful. Anti-CD20 monoclonal antibodies have been
shown to slow down the loss of residual beta-cell function over the first 12 months,. and a
Sivu 79
CTLA4-immunoglobulin fusion protein was observed to delay the loss of the insulin secretory
capacity by close to 10 months. Currently protocols are under preparation for new trials in
patients with newly diagnosed type 1 diabetes testing the possible positive effects of treatment
with a GLP-1 agonist and various combination therapies.
So far preventive treatment has shown limited effects in preclinical and clinical type 1 diabetes.
Measures aimed at primary prevention hold the biggest promises, whereas successful secondary
and tertiary prevention most likely requires the combination of two or more modalities with
different mechanisms of action. There is , however, hope that we will some day have effective
measures for the prevention of type 1 diabetes.
Sivu 80
MEET THE EXPERT
13.00-14.30 Luentosali 1 & 3 ja seminaarihuone
Markku Saraheimo
Teknologia diabeteksen hoidossa
Saara Metso ja Irina Rinta-Kiikka
Mitä kuvassa näkyy? - Endokriinisen kuvantamisen kavalkadi
Tuula Pekkarinen
D-vitamiinin kliininen käyttö – kenelle, mitä ja kuinka paljon?
Sivu 81
TEKNOLOGIA DIABETEKSEN HOIDON APUNA
Markku Saraheimo
Folkhälsanin Tutkimuskeskus, Biomedicum I, HY/HYKS
Insuliinin keksimisestä ja Leonard Thompsonin saamasta ensimmäisestä insuliinipistoksesta ei
kulunut kuin runsaat 10 vuotta ensimmäiseen kuvaukseen insuliinipumpusta. Diabeetikon
päivittäisen hoidon kannalta teknologia toi varsinaisen avun vasta yksinkertaisen sormenpäistä
tapahtuvan verensokerinmittauksen myötä 1970- luvun lopulla. Myös viimemainittu vaihe liittyy
insuliinipumppuhoitoon, jonka kautta 1970-luvun puolivälin jälkeen ilmaantui intensiivisen
insuliinihoidon käsite hoitoterminologiaan. Samoihin aikoihin kehitettiin pitkäaikaissokerin
HbA1:n mittausmenetelmä. Vuonna 1985 esitettiin ensimmäinen luotettava insuliinikynä
maailmalle, jonka myötä kynähoito ja samalla myös monipistoshoidon mahdollisuudet avautuivat
yhä suuremmalle diabeetikkojoukolle. Tässä vaiheessa insuliinipumppu painoi vielä n 400g,
mutta sisälsi kuitenkin jo 4:n eri perusinsuliinin mahdiollisuuden aamusta yöhön mahdollistaen
täten myös aamunkoittoilmiön turvallisen hoidon aamuyöhön oikein sijoitetun perusinsuliinin
korotuksen kautta. 1980-luvun lopulta lähtien insuliinipumppu on painanut enää n 100g, joka
paino ja myös teknologian kehittyminen on DCCT:n tutkimustulosten myötä johtanut
pumppuhoidon yleistymiseen sekä aikuisten että lasten insuliinihoidossa. Polonskyn
insuliinikäyrän mukainen insulinisaatio on pikainsuliinien myötä ollut viimeisen 15 vuoden ajan
yhä kehittyneempien insuliinipumppuhoidon ohjelmien tavoite, josta tavoitteesta emme kovin
kaukana enää ole. Myös monipistoshoidon apuvälineiden kohdalla on tapahtunut merkittävää
kehitystä sekä annostelun tarkkuuden että kynämuistin että neulojen kohdalla.
Verensokerimittarit sisältävät nykyisin yhä enemmän aputoimintoja, joita käyttävien
diabeetikoiden kotikokeita sekä diabeetikoiden itsensä että heitä hoitavan ”diabetesteamin” on
helpompi tulkita hoitoratkaisuja etsiessään. Jatkuva kudossokerin mittaus on viimeisen 10 vuoden
aikana tuottanut meille tietoa koko vuorokauden aikaisesta verensokerin amplitudista,
postprandiaalisista arvoista oireettomiin hypoglykemioihin. Ilman näyttöä toimivasta langallisesta
sensorilaitteesta näytöllä varustettuun lähes ”online” laitteeseen vaihtumisen myötä on samalla
siirrytty myös yhä enemmän potilaan itseoppimiseen, jossa onnistuminen vaatii uusia valmiuksia
hoidonohjaukselta. Jatkuvan kudossokerin mittaus näytöllä ja nuolilla sekä hälytysjärjestelmillä
varustettuna on sekä käytännön opetuksen että potilaan turvallisuuden tunteen kannalta tuonut
merkittävän hyödyn sekä harvakseltaan ajoittain käytettynä ongelmatilanteita ratkottaessa, että
pienellä joukolla diabeetikoita myös lähes jatkuvasti-jatkuvasti käytettynä. Jatkuvan
kudossokerin näytön omaavaan insuliinipumppuun on ainakin yhdessä pumppumallissa liitetty
myös valitulla hypoglykemian tasolla tapahtuva insuliini-infuusion automaattinen pysäytys, joka
on hyvä turvamekanismi osalle vaikeille hypoglykemioille herkistä diabeetikoista. Ulkoinen
keinohaima on tällä hetkellä jo kokeilussa Australiassa perustuen em. insuliinipumppumalliin,
johon on ohjelmoitu myös hypoglykemiaa ennakoiva insuliini-infuusion pysäytys. Pumpun
syötön ohjausyksikkö toimii puhelimen kautta ja on suorassa yhteydessä myös keskusyksikköön
Kaliforniassa. Ateria-insuliinin riittävän varhainen ja suuri alku-annos tuottaa kuitenkin vielä
ongelmia ohjelmoinnissa, sillä ihonalaiskudoksesta kohde-elimiin kestää insuliinin matka
nykyinsuliineilla vielä melko kauan verrattuna terveen haiman insuliini-erityksen ja tavoitellun
vaikutuksen väliseen aikaan.
Sivu 82
MITÄ KUVASSA NÄKYY?
-ENDOKRIINISEN KUVANTAMISEN KAVALKADI
Saara Metso, TAYS, Sisätautiklinikka, Irina Rinta-Kiikka, TAYS, Kuvantamiskeskus
Aivolisäkkeen kasvainten kuvantaminen
Ensisijainen kuvantamismodaliteetti on magneettikuvaus (MRI), jolla päästään kasvaimen
detektioon suurimmassa osassa tapauksista. Karakterisaatiossa arvioidaan aivolisäkkeen muotoa,
pullistumista yläosastaan, infundibulumin taipumista ja kontrastiainetehostumista. Yleensä
kasvain tehostuu laskimonsisäisellä gadolinium -varjoaineella muuta rauhasta niukemmin, paitsi
ACTH:a tuottavat adenoomat. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää aivolisäkeseudun
tietokonetomografiaa (TT), jos MRI ei syystä tai toisesta ole mahdollinen ja halutaan nopeasti
sulkea pois suuret aivolisäkeseudun kasvaimet.
Kilpirauhasen kasvainten kuvantaminen
Ensisijainen kuvantamismodaliteetti on kaulan ultraäänitutkimus (UÄ). UÄ:n arvo on
detektiossa; sillä voidaan erottaa 3 mm:n solidit ja 2 mm:n kystiset muutokset, toki tutkimus on
tekijä- ja laiteriippuvainen. Käytännön kliinisessä työssä haasteen muodostaa insidentaloomien
suuri määrä, eikä UÄ:n perusteella ole mahdollista erottaa benigniä muutosta malignista, vaan
diagnoosi perustuukin lopulta biopsiaan.
Sekä kilpirauhasen medullaarista karsinoomaa ja neuroendokriinisia tuumoreita (kuten keuhkojen
pienisoluista) saatetaan CT:n/ MRI:n jälkeen etsiä OctreoScanilla tai DOPA-PET-CT:llä.
Lisämunuaisten kasvainten kuvantaminen
Ensisijainen kuvantamismodaliteetti on TT. Säderasituksen minimoimiseksi alle 35-vuotiaille
suositellaan MRI-kuvantamista, mutta MRI ei anna TT:aan verrattuna lisäarvoa muutoksen
tarkemmassa karakterisoinnissa. Gammakuvauksessa normaali lisämunuaisen ydinkerros kerää
merkkiainetta hyvin heikosti eikä useimmiten visualisoidu lainkaan. Benignit ja malignit
feokromosytoomat keräävät merkkiainetta. 123I-MIBG-gammakuvaus tehdään epäiltäessä
ekstramedullaarista feokromosytoomaa tai metastaaseja. Lisämunuaisten ekspansioita
karakterisoidaan mittaamalla kvantitatiivisesti (Hounsfieldin yksikköinä; HU)
varjoainetehostumista TT:ssa ja toisaalta varjoaineen poistumista (wash out) kudoksesta;
Lisämunuaismuutosten TT-tyyppilöydökset;
Adenooma
Feokromosytooma
Lisämunuais-karsinooma
Metastaasi
Pieni, yleensä alle 3 cm
Pyöreä tai soikea, sileät reunat, homogeeninen
Ei kasvutaipumusta
Natiivi-CT; 70% alle 10HU, 30% yli 10HU
Jälkisarja-CT; washout vähintään 50%
Kookas, yleensä yli 3 cm
Pyöreä tai soikea, heterogeeninen, kystinen
Natiivi-CT; tiheys yli 10HU
VarjoaineCT, voimakas tehostuminen, jälkisarjassa (10min) washout alle 50%
Kookas, yleensä yli 4 cm
Epäsäännöllinen, epäsäännölliset reunat, heterogeeninen
Nopea kasvu
Natiivi-CT; yleensä yli 10HU
VarjoaineCT; voimakas tehostuminen, jälkisarjassa (10min) washout alle 50%
Koko vaihtelee
Soikea tai epäsäännöllinen, epäsäännölliset reunat, heterogeeninen
Vaihteleva kasvutaipumus
Natiivi-CT; tiheys yli 10HU
Jälkisarjassa (10min) washout alle 50%
Sivu 83
Keuhkojen alueen neuroendokriinisten kasvainten kuvantaminen
Ensisijainen kuvantamismodaliteetti on TT. Pienisoluisen keuhkosyövän radiologisena
löydöksenä on usein aggressiivisesti kasvava, varhaisessa vaiheessa metastasoiva tuumori.
Pienisoluisen keuhkokarsinoomakudoksen on todettu ekspressoivan somatostatiinireseptoreita.
Poikkeavaa 111In-oktreotidin kerääntymistä on osoitettu vaihtelevasti ja jopa 100 %:lla
potilaista.
Haiman ja GI-kanavan neuroendokriinisten kasvainten kuvantaminen
Haiman endokriinisten tuumoreiden problematiikka on edelleen suurelta osin havaitsemisen
ongelmaa. Endokriinisista tuumoreista tavallisimmat, insulinoomat, ovat usein pienikokoisia (alle
2 cm), ja saattavat erottua TT:ssa huonosti. Ruoansulatuskanavan alueen endokriiniset kasvaimet
sisältävät usein somatostatiinireseptoreita ja suurin osa niistä voidaan paikantaa 111Inoktreotidikuvauksella. Myös F-DOPA-PET on tärkeä diagnostinen työkalu. Erityisen
haasteellisia ovat haimaparenkyymin ulkopuolella sijaitsevat tuumorit.
Kirjallisuutta mm;
Kauhanen S, Seppänen M, Ovaska J, Minn H, Bergman J, Korsoff P, Salmela P, Saltevo J, Sane
T, Välimäki M, Nuutila P.: The clinical value of [18F]fluoro-dihydroxyphenylalanine positron
emission tomography in primary diagnosis, staging, and restaging of neuroendocrine tumors
(2009): Endocr Relat Cancer Mar;16(1):255-265
Davenport C, Liew A, Doherty B, Win HH, Misran H, Hanna S, Kealy D, Al-Nooh F, Agha A,
Thompson CJ, Lee M, Smith D.:The prevalence of adrenal incidentaloma in routine clinical
practice (2011):Endocrine Aug;40(1):80-83
Sivu 84
D-VITAMIININ KLIININEN KÄYTTÖ – KENELLE, MITÄ JA KUINKA
PALJON?
Tuula Pekkarinen
Sivu 85
LASTEN LIHAVUUSSYMPOSIUMI
15.00-16.50 Luentosali 1
Puheenjohtaja Matti Salo
15.00-15.35 Harri Niinikoski
Auttaako varhainen interventio?
15.35-16.10 Jaakko Kaprio
Geenien merkitys
16.10-16.50 Riitta Veijola
Uusi lasten lihavuuden käypä hoito -suositus
Sivu 86
AUTTAAKO VARHAINEN INTERVENTIO?
Harri Niinikoski, TYKS lastenklinikka
Lasten lihavuuden lisääntyminen on yksi suurimmista väestön terveyteen vaikuttavista uhista.
Ylipainoisten ja lihavien lasten määrä on viime vuosikymmenien aikana maassamme 2-3 –
kertaistunut. Lasten ylipainoisuus myös säilyy aikuisikään, sillä lihavista (>95-persentiili) teiniikäisistä valtaosa on 35-vuotiaina edelleen ylipainoisia (BMI>28, Guo ym 1999). Teini-iän
ylipainoisuus yli kaksinkertaistaa myöhemmän sydäntautiriskin (Must 1992). Jo varhaisen
lapsuuden kasvu vaikuttaa ylipainon kehittymiseen, sillä on todettu, että ensimmäisten kahden
vuoden aikana lihoneet lapset ovat lihavampia aikuisenakin (Ong ja Loos 2005). Lasten
lihavuuden hoito- ja ehkäisytutkimuksia on tehty runsaasti. Osassa on keskitytty vain
ruokavalioon, osassa liikuntaan ja osassa molempiin. Ruokavalioneuvonnalla on useimmiten
saatu aikaan rasvan laadun paraneminen ja muutenkin ruokavalio on muuttunut
terveellisemmäksi. Interventioiden vaikutukset lihavuuden ehkäisyssä ovat kuitenkin jääneet
varsin vaatimattomiksi (Cochrane Report 2009, Monasta ym 2011) ja tilastollisesti merkittäviä
eroja hoito- ja kontrolliryhmien välillä on saatu vain pienessä osassa julkaistuja tutkimuksia. Voi
kuitenkin olla, että tutkimusten/intervention kesto on ollut liian lyhyt aikaansaamaan pysyviä
elintapamuutoksia ja toisaalta interventiotutkimuksissa on vaikea estää kontrolliryhmän
interventoitumista. Perheen osuus lapsen painonhallinnassa on oleellinen (Golan ja Crow). On
myös todettu, että liikunta parantaa lihavien lasten sydäntautien riskitekijätasoja, vaikka BMI ei
pienenisikään (Celermajer 2009).
Turussa tehdyssä STRIP-tutkimuksessa on annettu sydänterveyden parantamiseen tähtäävää
ruokavalioneuvontaa 540 lapselle 7 kk iästä alkaen ja 522 on ollut kontrolleina. STRIP-tutkimus
ei sinänsä tähdännyt painonhallintaan vaan rasvan laatuun ja määrään lasten ja nuorten
ravinnossa. STRIPissä (Lagström ym 2008) todettiin, että ne lapset, jotka olivat 13-vuotiaina
ylipainoisia, alkoivat lihoa 2-3 vuoden iästä alkaen ja ylittivät ylipainoisuuden rajan 5- (tytöt) - 8vuotiaina (pojat). Suurin lapsen lihomisen riskitekijä on vanhempien lihavuus.
Kymmenvuotiaina 18,8 % kontrolliryhmän tytöistä ja 10,2 % interventiotytöistä oli ylipainoisia,
kun vastaavat luvut pojilla olivat 12,1% ja 11,6% (Hakanen ym 2006); interventio ei kuitenkaan
vaikuttanut tilastollisesti merkittävästi ryhmien keskimääräiseen BMI:hin. Interventio vaikutti sen
sijaan hyödyllisesti siihen, liittyikö ylipainoisuuteen muita sydänterveyden riskitekijöitä (korkea
verenpaine, matala HDL, korkea triglyseridipitoisuus; Hakanen ym 2010).
Varhaisella interventiolla voidaan siis vaikuttaa lapsen sydäntautien riskitekijöihin ja jossain
määrin myös lihomisriskiin, mutta vaikutus ylipainon kehittymisen riskiin ei ole kovin suuri.
Terveellinen ruokavalio ja liikunta parantavat sydänterveyttä ylipainoisilla lapsilla ilman BMI:n
muutostakin. Yhdellä yksittäisellä strategialla ei lasten ylipainoepidemiaa saada korjattua, vaan
tarvitaan kaikkien tahojen (lapset, perheet, koulut jne) yhteistyötä, jotta lasten elinympäristö ja
harrastukset muuttuisivat terveellisempään suuntaan.
Guo-SS ja Chumlea WC, Am J Clin Nutr 1999;70:145S-8S
Must-A, NEJM 1992;327:1350-5
Ong-K ja Loos RF, Acta Paediatrica 2006;95:904-8
Summerbell ym, Interventions for preventing obesity in children: Cochrane Database of
Systematic Reviews 2005 (edited 2009)
Monasta-L ym, Obesity Reviews 2011;12:e107-18
Golan-M ja Crow-S. Obes Res 2004;12:357-61
Celermajer-DS, J Am Coll Cardiol 2009;54:2407-8
Lagström-H ym, Pediatrics 2008;122: e876-83
Hakanen-M ym, Int J Obesity 2006;30:618-26
Hakanen-M ym, Acta Paediatrica 2010;99:888-95
Sivu 87
THE ROLE OF GENES IN OBESITY/ GEENIEN MERKITYS
Jaakko Kaprio, University of Helsinki and National Institute for Health and Welfare
The aggregate evidence from human studies on twins, adoptee and families, both nuclear
families and extended pedigrees in conjunction with animal studies has indicated the substantial
role of genetic variability in accounting for inter-individual differences in human normal traits
and the risk for developing many diseases. The current genetic studies using genome-wide
studies and next-generation sequencing aim to discover the underlying genes.
After the sequencing of the first human genomes a decade ago, increasing information of genetic
variants, mostly of single nucleotide polymorphisms (SNP), gave rise to genome-wide
association studies (gwas) as technology permitted genotyping of hundreds of thousands of
SNPs located throughout the genome. Large numbers of cases and controls could now be
genotyped for common variants for the goal of detecting allele frequency differences between
cases and controls.
Despite the short timeframe since the advent of gwas studies, their wealth and scope has been
crucial to identifying numerous novel common variants associated with complex traits and have
provided insights into the pathology and mechanisms. The database of gwas studies
(http://www.genome.gov/gwastudies/) at the NIH National Human Genome Research Institute
(Hindorff et al, 2009) lists almost 1000 publications that overall report 4872 SNPs significant at
<1 x 10-5. However, they tend to account for only a minor fraction of the variance, and much of
the heritability estimated from twin and family studies is left unexplained; the first gwas studies
identifying FTO and MC4R as important obesity-related genes. The former had never appeared
on any candidate gene lists.
One solution was to increase sample sizes need to be larger, and to this end, meta-analytic studies
soon followed the first wave of gwas studies. Thus a series of gwas studies with samples sizes
well over 100,000 culminated in 2010 in very large meta-analyses of BMI (Speliotes et al, 2010)
and regional adiposity (Heid et al, 2010).. These studies identified tens of novel loci, each of
which provides a potential window into previously unknown mechanisms. The fraction of
variance accounted for was nonetheless under 5% for BMI and waist circumference,
The very strict criteria for statistical significance in gwas studies, in conjunction with the
evidence for a highly polygenic structure for many traits with multiple loci of very small effect,
may have led to many relevant loci being still to be discovered and thus create some of the
missing heritability. Recently this was elegantly demonstrated by Peter Visscher’s group in
applying novel biostatistical methods to analyse the whole gwas data set. They show that 45% of
the variance in height can be accounted for by autosomal SNPs (Yang et al. 2010), that SNPs in
genes are more informative than others, and that chromosomal length is also an important
determinant of informativeness. For BMI, similar computations show that the amount accounted
for by gwas studies is at most 17% (Yang et al, 2011), and yet the heritability of BMI is typically
60% or more (Schousboe et al, 2003).
To see examine whether age-dependent changes or gene-environmental interactions can account
for the gap in heritability estimates, multivariate twin models can be used. We have investigated
BMI growth patterns in adolescents and young adults (Ortega-Alonso A et al 2011). The study
sample consisted of 4915 monozygotic and like- and unlike-sex dizygotic twins, born between
1975-1979. Data on BMI was gathered when twins were on average 16.1, 17.1, 18.6 and 24.4
years old. Genetic and environmental influences on the BMI trajectories were modeled using a
latent growth curve approach. The results showed that the heritability of BMI decreased slightly
after the adolescence period, from ≈80% to 70%. BMI transition from adolescence to young
adulthood was best described by a quadratic trajectory that was highly accounted (73-84%) for by
additive genetic influences. Genetic influences on BMI level showed a low correlation with
those on the increasing trend in BMI with age indicating that different sets of genes underlie the
Sivu 88
change of BMI during this period. This study confirmed and extended the handful of twin and
family studies on longitudinal weight changes as summarized in the recent meta-analysis of
Silventoinen & Kaprio (Obesity Facts, 2009).
In addition to age/time, the genetic influences on obesity may vary as a function of other factors.
Socioeconomic status, especially education is known to associate with rates of obesity, but how it
modifies the expression of the genetic liability to obesity has not been studied. We used our
longitudinal FinnTwin12 study to investigate how parental education modifies genetic and
environmental influences body mass index (BMI) during adolescence (Lajunen et al, in press).
Self-reported BMI at 11–12, 14 and 17 years of age was collected from a population sample of
2432 complete Finnish twin pairs born in 1983–1987. Based on parental report, twins were
divided to those with high (both parents high school graduates), mixed level (one parent a
graduate, the other not) and limited (neither parent a graduate) parental education. Using a twin
model stratified by parental education, genetic and environmental influences on variation in BMI
were modeled.
The heritability of BMI among 11-12-year-olds with high parental education was 85-87%
whereas it was 61-68% if parental education was limited or mixed level. Common environmental
effect, i.e. effect of environmental factors shared by family members, was found (17-22%) if
parental education was limited or mixed level but not if it was high. With increasing parental
education, common environmental variance in BMI decreased at age 14 among boys (from 22%
to 3%) and girls (from 17% to 10%); heritability increased among boys from 63% to 78%, but
did not change among girls. The common environmental component disappeared and heritability
of BMI was larger at the age of 17 in all parental education classes.. Thus we found that in highly
educated families, common environment did not affect variation of adolescent BMI but did so in
families with limited parental education (Lajunen et al, in press). This indicates that the
contribution of various etiological factors to early obesity development is likely to be different
depending on the educational level of families, and is consistent with a larger role of shared
environmental factors in childhood obesity as shown by the meta-analysis of Silventoinen et al.
(2010).
Sivu 89
UUSI LASTEN LIHAVUUDEN KÄYPÄ HOITO – SUOSITUS
Riitta Veijola, dosentti, lastentautien ja lastenendokrinologian erikoislääkäri
Kliinisen lääketieteen laitos, Lastentaudit, Oulun yliopisto ja Oulun yliopistollinen sairaala
Lihavuudella tarkoitetaan kehon rasvakudoksen liian suurta määrää. Suomessa lasten
painonkehitystä on arvioitu pituuden mukaisen painon, pituuspainon, avulla, joka on poikkeama
(%) samanpituisten ja samaa sukupuolta olevien lasten keskipainosta. Lapsilla kuitenkin myös ikä
vaikuttaa voimakkaasti kehon koostumukseen ja rasvamäärään. Tämä ilmiö nähdään
tarkastelemalla eri-ikäisten lasten painoindeksiä (body mass index, BMI), jonka on myös lapsilla
todettu korreloivan hyvin kehon rasvamäärään. Uudessa lasten lihavuuden käypä hoito –
suosituksessa pituuspainon rinnalla suositellaan myös iänmukaisen BMI:n seuraamista 2vuotiaasta alkaen. Suomalaiset kasvukäyrät ovat äskettäin uudistuneet ja samalla myös
iänmukaiset BMI-käyrät tullaan ottamaan käyttöön neuvoloissa. Koska lapsen BMI:n viitearvot
muuttuvat iän myötä, on pelkän BMI-arvon perusteella vaikea arvioida mahdollista
poikkeavuutta. Lapsen BMI voidaan kuitenkin muuttaa aikuista vastaavaksi BMI-arvoksi (ISOBMI, www.terveyskirjasto.fi) käyttämällä iänmukaista kerrointa, jolloin voidaan myös käyttää
aikuisten ylipainon ja lihavuuden rajoja 25 kg/m2 ja 30 kg/m2. Iänmukaisilla BMI-käyrillä lasten
ylipainon ja lihavuuden määrittävät persentiilirajat vastaavat 18 vuoden iässä BMI-arvoja 25
kg/m2 ja 30 kg/m2.
Lasten ja nuorten lihavuus on lisääntynyt hälyttävästi niin maailmanlaajuisesti kuin Suomessakin.
Laajan 12-18-vuotiaille suunnatun kyselytutkimuksen perusteella nuorten ylipaino ja lihavuus
ovat maassamme kolminkertaistuneet vuosina 1979-2005, sillä ylipainoisten tai lihavien tyttöjen
osuus lisääntyi 4.8%:sta 14.6%:iin ja poikien 7.2%:sta 23.4%:iin. Espoossa vuosina 2003-2009
mitattujen 0-20-vuotiaiden lasten aineistossa ylipainoisten tai lihavien tyttöjen osuus oli 14% ja
poikien 26%. Lasten lihavuuden riskiin vaikuttavat ovat perimä, vanhempien lihavuus, perheen
matala sosioekonominen asema, vanhempien terveyskäyttäytyminen ennen syntymää, imeväisiän
ravitsemus ja perheen elintavat (ruokailu, liikunta, ruutuaika, yöunen määrä). Lapsuusiän
lihavuudella on merkittävä taipumus jatkua aikuisikään. Tarkkoja rajoja sille, milloin liiallinen
rasvakudos aiheuttaa terveyshaittoja lapsille ei tunneta. Valtimotaudin riskitekijöiden
esiintyvyyden tiedetään lihavuuden myötä lisääntyvän myös lapsilla: kolmasosalla lihavista
lapsista ja nuorista on todettavissa useita valtimotaudin riskitekijöitä. Lihavuus on tärkein tyypin
2 diabeteksen riskitekijä lapsilla ja nuorilla. Lihavien lasten yleinen elämänlaatu ja itsetunnon
osa-alueista fyysiseen kompetenssiin ja ulkomuotoon liittyvät osa-alueet näyttävät olevan
heikompia kuin normaalipainoisilla. Lasten lihavuuden ja mielialan yhteydestä on alustavaa
näyttöä.
Uuden lasten lihavuuden käypä hoito –suosituksen tarkoituksena on edistää lasten lihavuuden
ennaltaehkäisyä ja hoitoa. Lihomisvaarassa olevat lapset ja lihominen (muutos painokäyrässä)
tulee tunnistaa mahdollisimman varhain, jolloin elintapamuutokset onnistuvat helpommin.
Perheissä ja kouluissa toteutettujen lasten lihavuuden ehkäisyinterventioiden vaikutus lasten
painoon on kuitenkin jäänyt vähäiseksi eikä vaikuttavia ehkäisyinterventioita ole toistaiseksi
onnistuttu kehittämään. Ehkäisyinterventiot ovat kuitenkin lisänneet terveyttä edistävien
ruokatottumusten omaksumista. Lasten lihavuuden hoito perustuu pysyvien elintapamuutosten
tukemiseen ja ohjaus tulee kohdistaa koko perheeseen. Hoidon onnistuminen edellyttää perheen
ja lapsen halukkuutta elintapamuutoksiin. Hoitohalukkuutta ja muutosvalmiutta voidaan herätellä
motivoivan haastattelun avulla. Hoidon tulee olla riittävän pitkäkestoista. Ensisijaisia tavoitteita
ovat ruokavalion, fyysisen aktiivisuuden ja ruutuajan pysyvät muutokset sekä riittävän levon
turvaaminen ja lapsen hyvinvointi. Käyttäytymisterapeuttiset menetelmät näyttävät tehostavan
elintapaohjauksen vaikutusta. Lääkehoito tulee kyseeseen vain poikkeustapauksissa ja se
toteutetaan erikoissairaanhoidossa. Lihavuusleikkausta voidaan harkita siihen perehtyneessä
yksikössä kasvunsa päättäneen nuoren erittäin vaikeassa lihavuudessa.
Sivu 90
VITAMIN D IN HEALTH AND DISEASE
15.00-16.45 Lecture Hall 3
Chair Jorma Toppari
15.00-15.30 Geert Carmeliet
Lessons in Calcium Homeostasis from the VDR Knockout Mice
15.30-15.55 Sami Heikkinen
Function of VDR in the Chromatin Landscape of Immune Cells
15.55-16.20 Martin Blomberg Jensen
Vitamin D and Reproduction
16.20-16.45 David Feldman
Vitamin D and Breast Cancer
Sivu 91
LESSONS IN CALCIUM HOMEOSTAISS FORM THE VDR KNOCKOUT
MICE
Geert Carmeliet,
Laboratory of Experimental Medicine and Endocrinology, K.U.Leuven, Gasthuisberg, Herestraat
49, 3000 Leuven, Belgium
It is general knowledge that vitamin D actions are critical for calcium and bone homeostasis, but
the exact function of the vitamin D receptor in the different cell types involved in calcium
homeostasis is still poorly characterized. Mice that lack the systemic actions of the active form of
vitamin D, 1,25(OH)2D, recapitulate the human disease and develop hypocalcemia,
hypophosphatemia and the characteristic features of rickets and osteomalacia. This phenotype can
be rescued by a high calcium diet indicating that stimulation of intestina1 calcium transport by
1,25(OH)2D is important for calcium and bone homeostasis. The transporters involved in
intestinal calcium transport are however still elusive. At the other hand, specific inactivation of
the vitamin D receptor in the intestine does not result in hypocalcemia. Normocalcemia is
maintained because compensatory mechanisms increase renal calcium reabsorption and reduce
bone mass and mineralization resulting in spontaneous fractures. These data indicate that the
actions of 1,25(OH)2D are aimed at maintaining serum calcium levels within narrow limits. The
question then remains whether vitamin D receptor actions are only catabolic for bone or that
1,25(OH)2D signaling has also anabolic effects. The targeted deletion of 1,25(OH)2D action in
chondrocytes has provided compelling evidence for a paracrine control of bone development and
endocrine regulation of phosphate homeostasis by 1,25(OH)2D. Targeting vitamin D receptor
(VDR) function in other tissues will further enhance our understanding of the cell-type specific
action of 1,25(OH)2D. The current understanding and remaining questions concerning the
calcemic actions of 1,25(OH)2D in the intestine, kidney and bone, will be discussed.
Sivu 92
FUNCTION OF VDR IN THE CHROMATIN LANDSCAPE OF IMMUNE
CELLS
Heikkinen S1, Väisänen S1, Pehkonen P1, Seuter S2 and Carlberg C1, 1Dept of Biosciences,
University of Eastern Finland, and 2University of Luxembourg
A global understanding of the actions of the nuclear hormone 1α,25-dihydroxyvitamin D3
(1α,25(OH)2D3) and its receptor VDR requires a genome-wide analysis of VDR binding sites and
regulated target genes. To provide this in a cellular model for an immune cell precursor, we
performed VDR ChIP-seq and gene expression microarray experiments in THP-1 human
monocytic leukemia cells after relatively short 1α,25(OH)2D3 treatments (40 min for ChIP-seq, 4
h for microarray).
We identified by ChIP-seq 2340 VDR binding locations, of which 1171 and 520 occurred
uniquely with and without 1α,25(OH)2D3 treatment, respectively, while 649 were common. De
novo identified DR3-type response elements (REs) were strongly associated with the ligandresponsiveness of VDR occupation. Only 20% of the VDR peaks diminishing most after ligand
treatment had a DR3-type RE, in contrast to 90% for the most growing peaks. Ligand treatment
revealed 638 1α,25(OH)2D3 target genes that were enriched in gene ontology categories
associated e.g. with immunity and signaling. From the 408 up-regulated genes, 72% showed
VDR binding within ±400 kb of their transcription start sites (TSSs), while this applied only for
43% of the 230 down-regulated genes. The VDR loci showed considerable variation in gene
regulatory scenarios ranging from a single VDR location near the target gene TSS to very
complex clusters of multiple VDR locations and target genes. Comparison of the VDR binding
characteristics in THP-1 cells to those in lymphoblastoid cell lines (Ramagopalan et al., Genome
Res. 20:1352-60) verified our mechanistic observations but also revealed that the loci of VDR
action vary considerably between cell types.
In conclusion, 1α,25(OH)2D3 binding shifts the locations of VDR occupation from sites that
rarely have a canonical DR3-type RE or locate near 1α,25(OH)2D3 target genes to sites that
frequently have DR3-type REs and surround 1α,25(OH)2D3 target genes.
Sivu 93
VITAMIN D AND MALE REPRODUCTION
Martin Blomberg Jensen1, Poul J.Bjerrum2, John E Nielsen1, Anne Jørgensen1, Anders
Juul1, Steen Dissing3 and Niels Jørgensen1
1:University Department of Growth and Reproduction, Rigshospitalet, Denmark
2: Department of Clinical Biochemistry, Holbaek Sygehus, Denmark
3:Department of Cellular and Molecular Medicine, Faculty of Health Sciences, Center for
Healthy Ageing, University of Copenhagen, Denmark
Vitamin D (VD) is known to be important for bone metabolism and calcium homeostasis, but in
recent years the spectrum for VD mediated effects have expanded. A role for VD in male
reproduction has been demonstrated in several animal studies. Convincingly shown, in VDR
knock-out mice and VD deficient rodents that both present with reduced sperm counts, impaired
sperm motility and lower fertility rates in females inseminated with semen from VD deficient
males. Interestingly, the VD receptor (VDR), and the VD metabolizing enzymes are expressed in
the human ejaculatory duct, germ cells and mature spermatozoa. The VD in-activating enzyme
CYP24A1 has a distinct expression at the annulus of human spermatozoa, and double staining
revealed that CYP24A1 and VDR were co-expressed in most spermatozoa from normal
individuals, while spermatozoa from subfertile men had a low proportion of CYP24A1-positive
annuli. This may have clinical relevance since CYP24A1 expression correlated positively with all
semen variables and distinguished normal from subfertile men with high specificity, and
CYP24A1 may therefore serve as a marker for semen quality. The functional role of VD in
human spermatozoa is non-genomic, because spermatozoa are transcriptionally silent, and
1,25(OH)2D3 was able to increase intracellular calcium concentration in human spermatozoa in
vitro. The competitive non-genomic VDR antagonist 1ß,25(OH)2D3 abrogated this effect
completely and suggested a VDR-mediated effect. The downstream effects were elucidated by
using the PLC inhibitor U73122 and the SERCA-inhibitor thapsigargin that both diminished the
response to 1,25(OH)2D3, while the increase in calcium concentration persisted in calcium free
media. We suggest that 1,25(OH)2D3 is a key regulator of intracellular calcium stores in human
spermatozoa, and this may have functional relevance since 1,25(OH)2D3 also increased the
fraction of motile spermatozoa and induced the acrosome reaction in vitro. Moreover, serum 25hydroxy-VD was positively associated with sperm motility and morphology in normal men,
which corroborated a positive association between VD and optimal reproductive function in men.
Sivu 94
VITAMIN D AND BREAST CANCER
Feldman D, MD, Krishnan AK PhD, and Swami S PhD
Stanford University School of Medicine, Endocrinology Division, Stanford, California, USA
94305-5103
Multiple studies have shown that vitamin D deficiency is a risk factor for the development of
several cancers including breast cancer (BCa), prostate cancer and colorectal cancer, although all
studies do not show this association. In general, deficient patients have more aggressive disease
and worse survival. We will focus on BCa in this presentation, since the details of all cancers is
too large a subject to cover, although many aspects of BCa are relevant to multiple cancers. Cell
and animal experiments provide a strong rationale for vitamin D protecting against the
development of BCa and potentially being a treatment for established BCa. Calcitriol (1,25dihydroxyvitamin D3), the hormonally active form of vitamin D, inhibits the growth and induces
the differentiation of many malignant cells including BCa cells. Calcitriol exerts its antiproliferative activity on human BCa cells and in animal models by multiple pathways including
induction of cell cycle arrest, stimulation of apoptosis, accelerating differentiation, antiinflammatory actions and inhibition of invasion, metastasis and tumor angiogenesis. Our recent
studies show additional calcitriol actions to inhibit the growth of estrogen receptor positive (ER+)
BCa. In ER+ BCa, estrogens are the driving force for tumor growth and progression. In
postmenopausal women, where ovarian estrogen synthesis has declined, local synthesis and
paracrine action of estrogens within the breast are critical for BCa progression. In addition to the
other actions present in all cancers, calcitriol induces several actions that would be particularly
beneficial for ER+ BCa. Calcitriol directly decreases the expression of aromatase (CYP19A1),
the cytochrome P450 enzyme that catalyzes estrogen synthesis in BCa cells and the breast
adipose tissue surrounding the BCa by a direct repression of aromatase transcription. Calcitriol
also suppresses COX-2 expression, the enzyme that synthesizes prostaglandins (PGs), and
increases expression of 15-PGDH, the enzyme that degrades PGs, thereby reducing the levels and
biological activity of PGs. These are important actions since PGs are pro-inflammatory, growth
promoting and also the major stimulators of aromatase expression in BCa. Calcitriol also downregulates the expression of ER and thereby also attenuates estrogen signaling in BCa cells.
Cumulatively, by these means, calcitriol inhibits the proliferative stimulus to BCa provided by
estrogens. We hypothesize that these newly discovered actions by calcitriol – anti-proliferative,
anti-inflammatory and restricting estrogen synthesis and signaling – play an important role in the
prevention and/or treatment of BCa. Furthermore they highlight the importance of avoiding
vitamin D deficiency and the value of monitoring serum levels of 25-hydroxyvitamin D in
individuals at risk for developing BCa and those diagnosed with BCa where vitamin D
supplements can be added to other therapeutic strategies.
Sivu 95
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
Sivu 96
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………