Uutta tietoa kilpirauhashormonien säätelystä ja vaikutuksesta
Transcription
Uutta tietoa kilpirauhashormonien säätelystä ja vaikutuksesta
Tieteessä | katsaus Pasi Salmela dosentti, vastuualuejohtaja OYS, medisiininen tulosalue, sisätautien ja keuhkosairauksien vastuualue [email protected] Uutta tietoa kilpirauhashormonien säätelystä ja vaikutuksesta •Kilpirauhashormonien pitoisuutta veressä säätelee akseli, jonka muodostavat aivot, aivolisäke ja kilpirauhanen. Keskeinen tekijä säätelyssä on tyreotropiinia (TSH) vapauttava hormoni (TRH), jota tuottaa hypotalamus. •Solutasolla tyroksiinin (T4) ja trijodityroniinin (T3) kuljetus solun sisään ja sieltä ulos vaatii spesifisiä kuljettajaproteiineja. •Soluissa T4:stä muodostuu dejodinaasientsyymien avulla T3:a. Se voi palautua takaisin verenkiertoon tai pysyä solun sisällä, siirtyä tumaan ja sitoutua kilpirauhashormonireseptoriin, mistä aiheutuu muutoksia kilpirauhashormonien vastegeenien luentaan. •Kilpirauhashormonien muokkaus dejodinaasien avulla on siten merkittävä reseptoritasoa edeltävä säätelyjärjestelmä. Dejodinaasit 1 ja 2 ovat tärkeitä T3-hormonin tuotannossa, ja dejodinaasi 3 vaikuttaa kilpirauhashormonien puhdistumaan verenkierrosta. •Kilpirauhashormonien vaikutusta kudoksissa ja soluissa säätelee siten usea mekanismi. Kokeellisten eläinmallien ja uusien molekyyligeneettisten tutkimusmetodien ansiosta tietämys kilpirauhashormonien fysiologisesta säätelystä ja vaikutuksesta on lisääntynyt huomattavasti 10 viime vuoden aikana (1,2,3). Kilpirauhashormonien pitoisuutta veressä säätelevän aivo-aivolisäke-kilpirauhasakselin rinnalle on löydetty muita säätelymekanismeja, jotka ohjaavat kilpirauhashormonien vaikutuksia kulloisenkin tarpeen mukaisesti paikallisesti kudoksissa ja soluissa (kuviot 1 ja 2). Fysiologinen säätely ja vaikutus Kilpirauhashormonit vaikuttavat kudosten kehitykseen ja kasvuun, hermoston erilaistumi- Dejodinaasien aktiivisuutta ei vielä voida mitata kliinisessä työssä. Vertaisarvioitu Suomen Lääkärilehti 24/2015 vsk 70 seen ja lähes kaikkien kudosten toimintaan. Ne vaikuttavat erityisesti aineenvaihdunnan säätelyyn, metabolian tehokkuuteen, hapen- ja energiankulutukseen ja lämmöntuottoon (3). Kilpirauhasen vajaatoiminta johtaa hypometaboliaan, josta seuraa perusenergiankulutuksen väheneminen, painon nousu, kolesterolipitoi- suuden suureneminen, vähentynyt lipolyysi ja heikentynyt glukoneogeneesi. Kuljettajaproteiineja solukalvoilla Veressä kilpirauhashormoneja kuljettaa neljä proteiinia, jotka ovat tyroksiinia sitova globuliini (TBG), transtyretiini, albumiini ja apolipoproteiini B100. Ne sitovat yli 99 % kilpirauhashormoneista. Veressä vapaana oleva hormoni voi kulkeutua kudoksiin ja soluihin. Kilpirauhashormonien tulee läpäistä monia solun kalvorakenteita, ennen kuin ne saavuttavat kohdereseptorinsa solun tumassa ja mitokondrioissa (3,4). Kilpirauhashormonit ovat hydrofobisia, ja aiemmin niiden ajateltiin voivan siirtyä soluun passiivisen diffuusion seurauksena. Tuoreet havainnot kuitenkin osoittavat, että sekä tyroksiinin (T4) että trijodityroniinin (T3) kulku solun sisään ja sieltä ulos vaatii spesifisiä, kilpirauhashormonien solukalvoilla olevia kuljettajaproteiineja (4). Niistä on hyvin kuvattu monokarboksyloitu transportteriperhe (MCT) ja orgaanista anionia kuljettavat trans portteripolypeptidit (OATP). MCT8 on hyvin spesifinen kilpirauhashormoneille, kun taas OATP1C1 voi kuljettaa muitakin molekyylejä (5). Näiden kuljettajaproteiinien toimintamekanismia ei vielä tunneta. Tiedetään kuitenkin, että ne ilmentyvät eri lailla eri kudoksissa. MCT8:n mutaatiot voivat aiheuttaa Allan– 1745 Kirjallisuutta 1 Mullur R, LiuY-Y, Brent GA. Thyroid hormone regulation of metabolism. Physiol Rev 2014;94:355–82. 2 Garber JR, Cobin RH, Gharib H ym. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: Cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Endocr Pract 2012;18:988–1028. 3 Brent GA. Mechanisms of thyroid hormone action. J Clin Invest 2012;122:3035–43. 4 Visser WE, Friesema CH, Visser TJ. Minireview: Thyroid Hormone Transporters: The knowns and unknowns. Mol Endocrinol 2011;25:1–14. 5 Wirth EK, Schweizer U, Köhrle J. Transport of thyroid hormone in brain. Front Endocrinol 2014;5:A98,1–7. Herndon–Dudleyn oireyhtymän, jossa todetaan vaikea psykomotorinen kehityshäiriö ja seerumin kilpirauhashormonien poikkeavuuksia (6). Dejodinaasientsyymit Terveellä ihmisellä kaikki verenkierrossa oleva tyroksiini (T4) on peräisin kilpirauhasesta. T4:n tuotanto on noin 80–100 µg/vrk. Trijodityroniinia (T3) syntyy noin 30 mg/vrk, mutta siitä vain noin 20 % (noin 5–6,5 µg/vrk) erittyy suoraan kilpirauhasesta. Muusta T3:n tuotannosta 80 % syntyy kilpirauhasen ulkopuolella niin sanotun dejodinaation avulla. Siinä T4:n ulkorenkaasta poistetaan yksi 5’-jodi atomi. Nykyään tunnetaan kolme erilaista dejodinaasientsyymiä (7,8). T4:llä, T3:lla ja niiden me- KUVIO 1. Kilpirauhashormonien sentraalinen säätely. Hypotalamus tuottaa TRH-hormonia, joka saa aivolisäkkeen erittämään TSH:ta. TSH puolestaan kiihdyttää kilpirauhasen tyroksiinin (T4) ja trijodityroniinin (T3) tuotantoa ja niiden eritystä. Verestä hypotalamuksen tanysyyttisoluihin siirtynyt T4 muuttuu dejodinaasi 2:n avulla T3:ksi, joka kulkeutuu hypotalamuksen TRH:ta tuottaviin neuroneihin. Myös veressä oleva T3 voi siirtyä niihin suoraan vähäisessä määrin. Neuroneissa T3 estää TRH:n eritystä, ja näin muodostuu fysiologinen takaisinpalautejärjestelmä, joka säätelee erityisesti veren T3-pitoisuuksia. – T4 ➝ T3 Hypotalamus TRH – + Aivolisäke + – – TSH Kudosten dejodinaasit T4 Kilpirauhanen T4 T3 T3 Solun tumareseptori Perifeerinen vaste 17 4 6 taboliiteilla on erilainen substraattihakuisuus näihin entsyymeihin. Dejodinaasientsyymit ilmentyvät eri tavoin eri kudoksissa. Dejodinaasit toimivat solun sisällä. Ne ovat solun kalvorakenteisiin liittyviä selenoproteiineja, joissa on harvinainen aminohappo, selenokysteiini, entsyymin katalyyttisellä alueella. Dejodinaasien tärkein tehtävä on toimia kilpirauhashormonien reseptoritasoa edeltävänä säätelyjärjestelmänä. Dejodinaasi 1 (D1) ilmentyy erityisesti maksassa, munuaisissa, aivolisäkkeessä ja kilpirauhasessa (7). Tämän entsyymin oleellisia toimintoja ovat T3-hormonin tuottaminen verenkiertoon ja elimistön jodivaraston turvaaminen poistamalla jodia T3:n ja T4:n inaktiivisista konjugoiduista jodityroniineista. D1 sijaitsee solukalvon sisäpuolella ja on s iten sijaintinsa perusteella keskeisessä asemassa plasman T3-pitoisuuden säätelyssä: se muuttaa T4:n T3:ksi (kuvio 2). D1:n tuottama T3 poistuu solusta nopeasti ja siirtyy plasman T3-varastoon. D1:n osuus plasmaan tuotetusta T3:sta on noin 25 %. T3:n soluun jäävään pitoisuuteen D1 näyttää vaikuttavan vain vähän. Lisäksi D1 muuntaa käänteis-T3-hormonia (rT3) ja T3:a inaktiivisemmiksi metaboliiteiksi maksassa ja munuaisessa. Hypertyreoosissa T3 lisää D1-geenin ilmentymistä. Propyylitioura siili estää D1-entsyymin toimintaa, ja tämä mekanismi selittää osin lääkkeen tehoa hyper tyreoosin hoidossa. Vakavissa yleissairauksissa D1-aktiivisuus vähenee. Dejodinaasi 2 (D2) sijaitsee solun endoplasmisen retikulumin kalvolla (kuvio 2). Sen keskeinen tehtävä on tuottaa T4:stä T3:a solun sisäisiä tarpeita varten (7,9). D2 ilmentyy erityisesti keskushermostossa, aivolisäkkeessä, ruskeassa rasvassa, kilpirauhasessa, sydämessä, verisuonten sileässä lihaksessa, luussa, kiveksissä ja luurankolihaksessa. D2 on näissä kudoksissa, erityisesti hypotalamuksessa ja hypofyysissä, paikallinen T3:n tuottaja, jolla on suuri merkitys kilpirauhashormonien tyreotropiinia vapauttavan hormonin (TRH) ja tyreotropiinin (TSH) tuottoa säätelevässä takaisinpalautteessa. D2:n tuottama T3 pysyy solun sisällä useita tunteja ja diffusoituu helposti solun tumaan, missä T3 säätelee vastegeeniensä luentaa. Yksittäisessä solussa syntynyt T3 saa siten aikaan spesifisiä vaikutuksia juuri tässä samassa solussa. Osa D2:n tuottamasta T 3:sta voi kulkeutua myös Suomen Lääkärilehti 24/2015 vsk 70 6 Visser WE, von Mullem AAA, Visser TJ ym. Different causes of reduced sensitivity to thyroid hormone: diagnosis and clinical management. Clin Endocrinol 2013;79:595–605. 7 Gereben B, Zavacki AM, Ribich S ym. Cellular and molecular basis of deiodinase-regulated thyroid hormone signaling. Endocr Rev 2008;29:898–938. 8 Bianco AC. Minireview: Cracking the metabolic code for thyroid hormone signaling. Endocrinology 2011;152:3306–11. 9 Abdalla SM, Bianco AC. Defending plasma T3 is a biological priority. Clin Endocrinol 2014;81:633–41. 10Ortiga-Carvalho TM, Sidhaye AR, Wondisford FE. Thyroid hormone receptors and resistance to thyroid hormone disorders. Nat Rev Endocrinol 2014;10:582–91. 11 Senese R, Cioffi F, de Lange P ym. Thyroid: Biological actions of ”nonclassical” thyroid hormones. J Endocrinol 2014;221:R1–R12. 12Schroeder AC, Privalsky ML. Thyroid hormones, T3 and T4, in the brain. Front Endocrinol 2014;5:A40,1–6. 13Costa-e-Sousa RH, Hollenberg AN. Minireview: The neural regulation of the hypothalamic-pituitarythyroid axis. Endocrinology 2012;153:4128–35. 14Fekete C, Lechan RM. Central regulation of hypothalamicpituitary-thyroid axis under physiological and pathophysio logical conditions. Endocr Rev 2014;35:159–94. 15Fonseca TL, Correa-Medina M, Campos MPO ym. Coordination of hypothalamic and pituitary T3 production regulates TSH expression. J Clin Invest 2013;123:1492–1500. 16Morte B, Bernal J. Thyroid hormone action: astrocyteneuron communication. Front Endocrinol 2014;5:A82,1–5. 17Hadlow NC, Rothacker KM, Wardrop R ym. The relationship between TSH and free T4 in a large population is complex and nonlinear and differs by age and sex. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:2936–43. 18Fliers E, Kalsbeek A, Boelen A. Beyond the fixed setpoint of the hypothalamus-pituitary-thyroid axis. Eur J Endocrinol 2014;171:R197–R208. 19Escobar-Morreale HF, BotellaCarretero JI, Morreale de Escobar G. Treatment of hypothyroidism with levothyroxine or a combination of levothyroxine plus L-triiodothyronine. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2015;29:57–75. 20Verloop H, Dekkers OM, Peeters RP ym. Genetic variation in deiodinases: a systematic review of potential clinical effects in humans. Eur J Endocrinol 2014;171:R123–R135. Suomen Lääkärilehti 24/2015 vsk 70 t akaisin verenkiertoon. Näin tuotetun T 3:n osuus on noin 60 % verenkierron T3:sta. D2-entsyymillä on lyhyt puoliintumisaika, ja se inaktivoituu proteasomi-ubikitiini-reitin avulla (7). Kun D2 ja T4 reagoivat toistensa kanssa, D2 leimautuu ja kulkeutuu proteasomeihin hajotettavaksi. Näin entsyymin toiminta lakkaa ja T3:n tuotanto vähenee. Kilpirauhasen vajaatoiminnassa pienentynyt kudosten T4-pitoisuus johtaa tämän D2:n katabolisen metaboliareitin suhteelliseen vähenemään, ja sen johdosta T4:n muutos T3:ksi suhteellisesti lisääntyy. Dejodinaasi 3 (D3) on T3:a ja T4:ää fysiologisesti inaktivoiva entsyymi. Se tuottaa T 4:sta rT3:a ja T3:sta dijodityroniinia (T2) poistamalla jodiatomin molekyylin sisärenkaasta (7). D3 s ijaitsee solun ulkokalvon sisäpuolella ja on sijaintinsa takia ratkaisevassa asemassa soluun tulevien T4:n ja T3:n inaktivaatiossa (kuvio 2). Dejodinaasi 3:n keskeinen merkitys on siten sen vaikutus plasman T3:n puhdistumaan. D3-entsyymiä ilmentyy erityisesti sikiökehityksen aikana, jolloin se vaikuttaa olennaisesti kudosten kehittymiseen. Aikuisella D3 ilmentyy pääasiassa aivoissa ja ihokudoksessa. Hermosoluissa D3 rajoittaa T3:n vaikutusta. Monissa vakavissa yleissairauksissa, kuten tulehduksissa, sydäninfarktissa ja muissa vakavissa akuuteissa sairauksissa, D3:n ilmentyminen lisääntyy hypoksian ja iskemian takia muun muassa maksassa, sydänlihassoluissa, keuhkoissa ja aivoissa (9). Siten T 3 :n poistuma lisääntyy ja seerumin T 3-pitoisuus pienenee. Näissä tiloissa D3 voi ilmentyä myös solun tumakalvolla, jolloin se estää tehokkaasti myös T3:n vaikutusta tumaan. D3:n ilmentyminen on KUVIO 2. Kilpirauhashormonien säätely kudos- ja solutasolla. Tyroksiini (T4) ja trijodityroniini (T3) siirtyvät verestä soluihin spesifisten kuljettajaproteiinien avulla. Näistä proteiineista tunnetaan OATP- ja MCT-kuljettajaperheet. Solun sisällä T4 muutetaan T3:ksi, joka voi palata verenkiertoon tai siirtyä solun tumaan, jossa se toimii ligandina kilpirauhashormonien tumareseptorikompleksin kanssa. Tähän kompleksiin sitoutunut T3 saa aikaiseksi muutoksia kompleksin rakenteessa ja toiminnassa ja edelleen geenien luennassa. (D1 = dejodinaasi 1, D2 = dejodinaasi 2, D3 = dejodinaasi 3, HAT = histoniasetyylitransferaasi, HDAC = histonideasetylaasi, RXR = retinoidi X-reseptori, THR = kilpirauhashormonireseptori). T3 T4 Kuljettajaproteiini Solukalvo D3 T2 D3 D1 T3 Sytoplasma T4 rT3 D2 Solulimakalvosto T3 Ko-faktori RXR THR Tuma HAT tai HDAC DNA Vaste DNA-alue 1747 21van der Deure WM, Appelhof BC, Peeters RP ym. Polymorphisms in the brain-specific thyroid hormone transporter OATP1C1 are associated with fatigue and depression in hypothyroid patients. Clin Endocrinol 2008;69:804–11. 22McAninch EA, Jo S, Preite NZ ym. Prevalent polymorphism in thyroid hormone-activating enzyme leaves a genetic fingerprint that underlies associated clinical syndromes. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:920–33. 23Refetoff S, Dumitrescu AM. Syndromes of reduced sensitivity to thyroid hormone: genetic defects in hormone receptors, cell transporters and deiodination. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2007;21:277–305. 24Salmela PI, Wide L, Juustila H ym. Effects of thyroid hormones (T4, T3), bromocriptine and TRIAC on inappropriate TSH hyper secretion. Clin Endocrinol 1988;28:497–507. 25Ferrara AM, Onigata K, Ercan ym. Homozygous thyroid hormone receptor b-gene mutations in resistance to thyroid hormone: three new cases and review of the literature. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:1328–36. 26Bochukova E, Schoenmakers N, Agostini M ym. A mutation in the thyroid hormone receptor alpha gene. N Engl J Med 2012;366:243–9. 27van Mullem A, van Heerebeek R, Chrysis D ym. Clinical phenotype and mutant TRa1. N Engl J Med 2012;366:1451–3. 28 Van den Berghe G. Non-thyroid illness in the ICU: a syndrome with different faces. Thyroid 2014;24:1456–65. 29Farwell AP. Nonthyroidal illness syndrome. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2013;20:478–84. 30Kaptein EM, Beale E, Chan LS. Thyroid hormone therapy for obesity and nonthyroidal illnesses: a systematic review. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:3663–75. 31Kaptein EM, LoPresti JS, Kaptein MJ. Is an isolated TSH elevation in chronic nonthyroidal illness ”subclinical hypothyroidism”? J Clin Endocrinol Metab 2014;99:4015–26. Sidonnaisuudet Ei sidonnaisuuksia. 17 4 8 lisääntynyt monissa kiinteissä kasvaimissa. Tällä voi olla merkitystä solun jakaantumisen säätelyssä (3). D3:n yliaktiivisuus ja siitä johtuva T4:n ja T3:n liiallinen puhdistuma voi aiheuttaa niin sanotun kulutushypotyreoosin. Sitä on todettu eräissä verisuoni- ja GIST-kasvaimissa. D1- ja D2-entsyymejä ilmentävät kudokset tuottavat siis T 3 :a sekä kyseisten kudosten omiin soluihin että verenkiertoon. D3-entsyymiä ilmentävät kudokset puolestaan pyrkivät vähentämään solujensa ja plasman T4- ja T3-pitoisuuksia. Hypotyreoosissa D2:n suhteellinen aktiivisuus lisääntyy, mistä seuraa suhteellisesti suurentunut T 3:n tuotto, ja D3:n aktiivisuus puolestaan vähenee, mikä sekin turvaa plasman T 3-pitoisuuksia. Hypertyreoosissa sen sijaan D2:n aktiivisuus vähenee ja D3:n aktiivisuus lisääntyy, jolloin plasman hormonipitoisuudet pienenevät. Kliinisessä työssä ei toistaiseksi kuitenkaan voida mitata suoraan dejodinaasien aktiivisuutta. Kilpirauhashormonien genomiset ja ei-genomiset vaikutukset Kilpirauhashormonien reseptoritason vaikutus geenien säätelyssä on osoittautunut solu- ja kudosspesifiseksi (1,10). Ihmisellä on kaksi kilpirauhashormonireseptorin (TR) geeniä, jotka tuottavat kahta reseptorin isoformia, TRa:aa ja TRb:aa. Niillä kummallakin on geenituotteen vaihtelevan silmukoinnin ja promoottorin käytön kautta syntyneitä alamuotoja: TRa1, TRa2, TRa3, TRb1 ja TRb2 (10). Näistä TRa1 ja TRb1 ja TRb2 voivat sitoa kilpirauhashormoneja. T3:lla on noin 10 kertaa suurempi affiniteetti TRb1-reseptoriin, ja T4:llä puolestaan näyttäisi olevan suurempi affiniteetti TRa1-reseptoriin. Näiden reseptorien isoformien suhteellinen ilmentyminen vaihtelee eri kudoksissa. TRa1 ilmentyy erityisesti aivoissa, luussa, ruoansulatuskanavassa, sydämen eteiskudoksessa ja luurankolihaksessa. TRb1 ilmentyy maksassa, sydämen kammioiden lihaksessa ja munuaisissa ja TRb2 puolestaan erityisesti hypotalamuksessa, aivolisäkkeessä, verkkokalvolla ja sisäkorvan alueella. Kilpirauhashormonireseptorilla on monia yhteisvaikutuksia muiden tumareseptorien ja säätelyproteiinien (koaktivaattorit ja korepressorit) kanssa, ja niistä muodostuu spesifisiä reseptorikomplekseja. Kun T3 sitoutuu reseptoriinsa, tämän kompleksin rakenne muuttuu, mistä edelleen seuraa erilaisia geenien luennan muutoksia. Viime aikoina on osoitettu, että kilpirauhashormoneilla on genomisten vaikutusten lisäksi myös ei-genomisia vaikutuksia erityisesti tiettyihin solukalvojen integriinireseptoreihin, soluliman fosforylaatioihin, kinaasien metaboliareittien aktiivisuuteen ja soluorganelleihin. T3 vaikuttaa mitokondrioihin ja metaboliseen tehokkuuteen sekä genomisesti että ei-genomisesti (1,11). Näistä vaikutuksista ei vielä ole kliinisiä sovelluksia, mutta niitä hyödynnettäneen tulev ien kilpirauhashormonianalogien yhteydessä. T4:n ja T3:n dejodinaation kautta syntyneillä rT3:lla ja T2:lla sekä muun biokemiallisen muokkauksen kautta muodostuneilla kilpirauhashormonien etikkahappoanalogeilla (Triac, Tetrac) sekä ilmeisesti kilpirauhasesta muodostuneilla tyronamiineilla (T1AM, T0AM) on metabolisia ja muita biologisia vaikutuksia (1,11). Vaikutusten kliininen merkitys on kuitenkin vielä epäselvä. Lisäksi on mahdollista, että erityisesti aivoissa T4 ei ole pelkkä prohormoni, vaan voi toimia aktiivisena tietyissä aivojen osissa (12). Internetissä on spekuloitu ”kilpirauhasen vajaatoiminnasta”, joka johtuisi solun suurentuneen rT3-pitoisuuden aiheuttamasta T3:n vaikutuksen estosta TR-tasolla, ns. ”Wilsonin syndroomasta”. Kirjallisuudesta ei löydy mitään tähän viittaavaa tieteellistä faktaa, joten nettikirjoittelussa esitetty väite ei ole tieteen kriteerein arvioituna totta. Pulmallinen on myös tähän ”oireyhtymään” ehdotettu hoitomuoto, T3-hormoni, koska sen käytön yhteydessä ohitetaan keskeiset D1- ja D2-entsyymien avulla tapahtuvat T4:n muuntoreitit ja näissä kirjoituksissa suositelluilla annoksilla usein ylitetään myös kudosten D3-entsyymin avulla tapahtuva hormonivaikutuksen hienosäätö. Tämän seurauksena potilaat yleensä ajautuvat hypertyreoosiin (T3-toksikoosi). Sentraalinen säätely Kilpirauhashormonien pitoisuutta veressä määrittävä säätely tapahtuu suurimmaksi osaksi aivojen ja aivolisäkkeen akselilla (13,14). Hypotalamus tuottaa TRH-hormonia, joka stimuloi aivolisäkkeen TSH-eritystä (kuvio 1). Se vaikuttaa edelleen oman TSH-reseptorinsa kautta kilpirauhasessa T4:n ja T3:n tuotantoon ja erit tymiseen. Suomen Lääkärilehti 24/2015 vsk 70 Hyviä kilpirauhashormonien solu- ja kudostason vaikutuksen mittareita ei vielä ole kliinisessä käytössä. Viimeaikaisten tutkimusten perusteella sentraalisen säätelyn keskeinen tehtävä on turvata erityisesti plasman stabiili T3-pitoisuus (9,15). T 4 ja T 3 puolestaan jarruttavat negatiivisen t akaisinpalautteen avulla hypotalamuksen TRH:n ja hypofyysin TSH:n eritystä (kuvio 1). Ainakin kolme hypotalamuksen tumaketta (paraventrikulaarinen tumake eli PVN, kaarimainen tumake ja ventromediaalinen tumake) ja ydinjatke sekä näiden väliset neuraaliset yh teydet ovat tärkeitä tässä sentraalisessa säätelyssä (14). Paraventrikulaarisen tumakkeen tuottama TRH on keskeisin TSH:n ja kilpirauhashormonien välisen säätelyn ”termostaattiyhteyden” (”set-point”) muodostumisessa. Se määräytyy suurelta osin (> 60 %) perinnöllisesti. Myös ikä, etninen tausta, sukupuoli, jodin saanti, raskaus, muut sairaudet sekä geneettiset ja ympäristö tekijät voivat vaikuttaa seerumin TSH-pitoisuuksiin (S-TSH). Myös energian ja ravinnon saannin muutoksilla, lihavuudella ja ruokahalun säätelyyn liittyvillä hormoneilla, kuten leptiinillä, on merkitystä TRH:n erityksessä (14). Eläinkokeiden perusteella kaikki aivoihin tuleva T4 ja 20–25 % neuronien kilpirauhashormonireseptoreihin (TR) sitoutuneesta T 3:sta näyttää tulevan suoraan verenkierrosta (9,16). Suurin osa paraventrikulaarisen tumakkeen h ermosoluihin tulevasta T3:sta on kuitenkin peräisin hypotalamuksen gliasoluista ja erityisesti III:n aivoventrikkelin seudun tanysyyttisoluista, jotka tuottavat T4:sta T3:a D2:n avulla. Tähän tarvitaan myös kuljetusmekanismeja, joista n ykyisen tiedon perusteella ovat tärkeimmät edellä mainitut MCT8 ja OATP1C1 (5,12,15). Aivolisäkkeen TSH:ta tuottavat solut sijaitsevat sen etuosassa. TRH vaikuttaa näihin soluihin G-proteiiniperheeseen kuuluvan spesifisen TRH-reseptorin välityksellä. TRH lisää TSH:n tuotantoa ja eritystä sekä vaikuttaa lisäksi TSH:n glykosylaatioon, joka määrää TSH:n biologista aktiviteettia. Seerumin T4-pitoisuuden suhde seerumin TSH-pitoisuuteen on käänteinen (17). Kilpirauhashormonien suurentuneet pitoisuudet estävät TSH:n tuotantoa ja eritystä, kun taas pienet pitoisuudet lisäävät TSH:n tuotantoa. T4:n negatiivisen takaisinpalautusvaiku- Suomen Lääkärilehti 24/2015 vsk 70 tuksen aiheuttaa paikallisesti D2-entsyymin avulla syntynyt T3. Myös dopamiini, somatostatiini ja glukokortikoidit heikentävät TRH:n vaikutuksia aivolisäkkeeseen (18). Metaboliset vaikutukset Koe-eläintutkimuksissa on osoitettu, että T3:n vaikutus hypotalamuksen alueella saa aikaan autonomisen hermoston kautta välittyviä metabolisia vaikutuksia muun muassa ruskeaan rasvaan, maksaan ja sydänlihakseen. Niiden seurauksena voi aiheutua muutoksia lämmöntuotossa, energiankulutuksessa, maksan glukoosin tuotannossa ja sen insuliiniherkkyydessä. Osa T 3-hormonin vaikutuksista hypotalamuksen alueella johtaa myös syömiskäyttäytymisen muutoksiin, esimerkiksi koe-eläimillä liialliseen syömiseen (18). Seerumin pitoisuuksien merkitys Seerumin vapaan tyroksiinin (S-T4V) ja vapaan trijodityroniinin (S-T3V) pitoisuuksien pienikin suurenemistrendi johtaa seerumin pienen tyneeseen TSH-pitoisuuteen, ja vastaavasti niiden vähäinen pienentyminen voi suurentaa seerumin TSH-pitoisuuden viitevälin yläpuolelle. S-TSH:n muutokset ovat paljon suuremmat kuin taustalla olevat S-T4V- ja S-T3V-pitoisuuk sien vaihtelut. Siksi S-TSH on kilpirauhasen toimintahäiriöiden diagnostiikassa paras ja herkin laboratoriokoe. Uudet havainnot viittaavat kuitenkin siihen, että vaikka S-TSH, S-T4V ja S-T3V antavat tietoa kilpirauhashormonien sentraalisesta säätelystä, ne eivät anna täysin aukotonta ja tarkkaa kuvaa kilpirauhashormonien (T4, T3) pitoisuuksista ja vaikutuksista kudoksissa ja soluissa (19). Eri kudoksissa ja soluissa voi olla muun muassa dejodinaasien aktiivisuuserojen takia erilaisia T3-pitoisuuksia (19), joita normaali S-TSH-pitoisuus ei välttämättä kuvasta. Hyviä kilpirauhashormonien solu- ja kudostason vaikutuksen mittareita ei vielä ole kliinisessä käytössä. Kuljettajaproteiinien, dejodinaasien ja tumareseptorien mutaatiot Solun kuljettajaproteiinien ja dejodinaasien geeneistä on löydetty polymorfioita, jotka vaikuttavat seerumin kilpirauhashormonien ja STSH:n pitoisuuksiin (6,10,20,21). Osalta näitä mutaatioita kantavista henkilöistä todetaan lisäksi neurologisia kehityshäiriöitä ja kognitii- 1749 visia poikkeavuuksia. Tietty D2-dejodinaasigeenin polymorfia on ollut esillä arvioitaessa potilaiden T4-hoitovasteiden tuloksia. Thr92AlaD2polymorfiaa kantavilla potilailla on havaittu h ypotyreoosin hoidossa subjektiivista hoitomieltyvyyttä T 4-T 3-kombinaatiohoitoon pelkkään T4-hoitoon verrattuna. Tämä polymorfia näyttää vaikuttavan kuitenkin aivosolujen toimintaan muun kuin T3:n genomivaikutuksen kautta (22). Lopullisia johtopäätöksiä näiden polymorfioiden kliinisestä merkityksestä ei voida toistaiseksi tehdä ja lisätutkimuksia tarvitaan. TR-mutaatiot ovat harvinaisia ja niitä on kuvattu sekä TRa- että TRb-geeneissä. TRa- ja TRb-mutaatioiden kliininen kuva ja biokemialliset löydökset poikkeavat toisistaan (23,24,25, 26,27). TRb-mutaatioiden kantajat voivat olla vähäoireisia (23,24). Laboratoriolöydöksinä todetaan suurentuneet S-T4V- ja S-T3V-pitoisuudet ja myös S-TSH on suurentunut. TRa-mutaatiot ovat TRb-mutaatioita merkittävästi harvinaisempia. Koska TRa ei osallistu TSH-erityksen sentraaliseen säätelyyn, S-TSH-pitoisuus ei ole suurentunut TRa-mutaatioita kantavilla potilailla. Heillä S-T4V on yleensä pienentynyt ja S-T 3V suurentunut. Potilailla voi olla lisäksi hypo tyreoosin oireita ja erilaisia kehityshäiriöitä. Poikkeavat kliiniset säätelytilat Monissa akuuteissa ja kroonisissa yleissairauksissa todetaan poikkeavuuksia S-T4V-, S-T3V- ja S-TSH-pitoisuuksissa (18,28,29,30,31). S-T4V ja S-T3V voivat olla pienentyneet, mutta saman aikaisesti S-TSH ei olekaan odotetulla tavalla suurentunut, vaan se voi olla joko normaali tai jopa lievästi pienentynyt. Näissä sairauksissa on siten todettavissa TSH:n sentraalisen säätelyn poikkeavuus. Tämäntyyppisiä kilpirauhasen toiminnan muutoksia on nimitetty monilla eri termeillä (”euthyroid sick syndrome, non-thyroidal illness syndrome tai low T3 syndrome”). Muutosten taustalla näyttäisi olevan keskeisesti paraventrikulaarisen tumakkeen TRH-tuotannon ”set-point”-tason muutos. Poikkeavan säätelyn taustalla voi olla monia tekijöitä, kuten yleissairauden aiheuttamat häiriöt dejodinaasien toiminnassa, muutokset T4:n ja T3:n sitoutumises- sa kantajaproteiineihin, poikkeavuudet T4:n ja T3:n solukalvojen kuljettajaproteiineissa ja kilpirauhashormonireseptorin toiminnassa. Myötävaikuttavia tekijöitä voivat olla myös tulehdusmuutosten indusoimat sytokiinit (muun muassa Il-1b, TNFa, Il-6, NF-kB), solujen oksidatiivinen stressi ja sen aiheuttamat solun redox-tasojen muutokset. Kilpirauhashormonit vaikuttavat perusenergiankulutukseen ja elimistön lämmöntuottoon, ja niillä on vaikutuksia myös ruokahalun säätelyyn. Poikkileikkausasetelmissa tehdyissä väestötutkimuksissa on osoitettu, että suurentunut kehon painoindeksi on yhteydessä seerumin suurentuneisiin TSH-pitoisuuksiin (30). Lihavuus voi yksinään suurentaa seerumin tyreotropiinipitoisuutta muun muassa rasvasolujen tuottaman leptiinin stimuloidessa hypotalamuksen TRH-eritystä. Ylipainoisella potilaalla S-T4V on usein normaali, S-T3V voi olla lievästi koholla ja S-TSH on suurentunut. Muutokset ovat palautuvia, ja potilaan laihduttua TSH:n pitoisuus usein pienenee (30). Lopuksi Hypotalamus, aivolisäke ja kilpirauhanen muodostavat säätelyakselin, joka vaikuttaa oleellisesti kilpirauhashormonien pitoisuuksien, etenkin S-T3-pitoisuuden, määräytymiseen veressä. Keskeinen tekijä tässä säätelyssä on hypotalamuksen tuottama TRH. Solu- ja kudostasolla kilpirauhashormonien kuljetus solun sisään ja sieltä ulos vaatii spesifisiä kuljettajaproteiineja. Solun sisällä T3-hormonin pitoisuuksia säätelee kolme erilaista dejodinaasientsyymiä. D1-dejodinaasi ja D2-dejodinaasi tuottavat T3:a T4:stä. T3 voi sen jälkeen siirtyä takaisin verenkiertoon, ja näin syntynyt T3 muodostaa 80 % päivittäisestä T3tuotannosta. Osa soluissa D2:n avulla syntyneestä T3:sta voi siirtyä solun tumaan, missä T3 sitoutuu kilpirauhashormonireseptoriin ja saa aikaan muutoksia geenien luentaan. D3-dejodinaasi on tärkeä T4- ja T3- hormonien inaktivaa tiossa. Solun kuljettajaproteiinit ja dejodinaasit siis muodostavat tärkeän reseptoritasoa edeltävän paikallisen solu- ja kudostason hormonivaikutuksen säätelyjärjestelmän. ● English summary | www.laakarilehti.fi | in english What is new in the regulation of thyroid hormone levels? 17 5 0 Suomen Lääkärilehti 24/2015 vsk 70 English summary Pasi Salmela Docent, Head of Division Oulu University Hospital, Department of Medicine, Division of Medicine and Pulmonary Diseases [email protected] What is new in the regulation of thyroid hormone levels? Serum thyroid hormone levels are regulated by the hypothalamus-pituitary-thyroid axis. The hypothalamus produces TRH hormone, which stimulates pituitary TSH hormone secretion. TSH then stimulates the thyroid follicular cells to synthesize thyroid hormones, which then enter the circulation. T4 is produced only by the thyroid gland, while 80% of serum T3 is produced by peripheral tissues and only 20% is released from the thyroid gland. Thyroid hormones are transported across the plasma membrane via specific transport proteins such as monocarboxylate transporters and organic anion transporting polypeptide 1C1. Intracellular T4 and T3 are deiodinated by three specific deiodinase enzymes (D1-D3). D1 is expressed in liver and kidney and has an important role in producing T3 hormone for the plasma pool. D2 is expressed in brain, hypothalamus, pituitary gland, skeletal muscle and brown adipose tissue. D2 is essential in the production of T3 from T4 for local intracellular use or for the plasma pool. D3 is an inactivating deiodinase enzyme and catalyses the degradation of T4 and T3. It is expressed in brain and skin tissue. The deiodinase system is therefore an important local regulatory system with regard to the tissue effect of the thyroid hormones. T3 is the biologically active thyroid hormone, which binds to specific nuclear thyroid hormone receptors and induces expression or repression of the target genes. Suomen Lääkärilehti 24/2015 vsk 70 1750a