Lungfunktionsutveckling efter för tidig födsel

Lungfunktionsutveckling
efter för tidig födsel
PER THUNQVIST
S A MMA NFAT T N I NG
Genom förbättrad
neonatalvård ökar
antalet överlevare
bland de som föds
extremt tidigt. Att födas
för tidigt innebär en
risk att utveckla nedsatt lungfunktion och
de som föds extremt
tidigt är mest utsatta.
Nedsatt lungfunktion
kan påvisas under
barndomen, tonåren
och in i vuxenlivet för
en stor del av dessa
individer. Det astmalika
tillstånd som uppstår
efter för tidig födsel
uppvisar likheter med,
men också avgörande
skillnader mot, klassisk
astma och begreppet
astma ska inte användas för tillståndet.
Prognosen i vuxenlivet
och under åldrandet
är i stort sett okänd
och det spekuleras i
om man efter för tidig
födsel riskerar att
utveckla en KOLliknande sjukdom.
Per Thunqvist, barnallergolog,
Karolinska Institutet, Institutionen
för klinisk forskning och utbildning,
Sachsska barn- och ungdomssjukhuset.
kontaktadress:
Per Thunqvist
Sachsska barn- och
ungdomssjukhuset
SE-11883 Stockholm
[email protected]
6 ALLERGI I PRAKX SIS 1/2015
P
rematur födsel, < 37 graviditets veckor, är det vanligaste skälet
till onormal lungutveckling,
med potentiellt livslånga effekter.
Globalt rapporteras att ungefär 9 % av
alla födslar är prematura. Siffrorna i
de nordiska länderna är något lägre,
cirka 5–6 %. Under många år har man
sett en viss ökning, främst bland de
som föds närmare fullgången tid,
sk «måttligt prematurt födda» (vecka
32–36) vilka utgör de allra flesta av de
för tidigt födda. Andelen mycket och
extremt för tidigt födda (< vecka 32)
är ungefär 15 % av hela gruppen för
tidigt födda. Bakgrunden till ökningen
är inte helt känd, men ökande ålder
för födande kvinnor och fler flerbördsgraviditeter har förts fram som
tänkbara orsakar. Glädjande är att i
vissa europeiska länder, bland annat
de nordiska, visar den senaste
rapporten från 2012 för första gången
en minskning av incidensen för
prematur födsel (1).
Bronkopulmonell dysplasi
Fokus för intresset för prematurt
födda barns lungutveckling är främst
kring de extremt för tidigt födda och
särskilt de som utvecklar bronkopulmonell dysplasi (BPD), vilket är
benämningen på det kroniska
obstruktiva tillståndet som drabbar
en stor del av dessa barn. BPD
beskrevs första gången i en publikation från 1967 som en svår lungsjukdom med typisk klinisk bild, patofysiologi och röntgenutseende, vilken
uppstod bland för tidigt födda barn
som vårdats i respirator (2). Denna
ursprungliga form av BPD, sk «old
BPD», kännetecknades av epitelial
metaplasi, uttalad fibros och glattmuskelhypertrofi. Sedan dess har
flera stora förändringar inom neonatalvården, till exempel prenatala
steroider, surfaktantbehandling och
skonsammare andningsstöd inneburit
att BPD-sjukdomen har förändrats
och den «nya BPD-sjukdomen»
kännetecknas främst av en förändrad
alveolisering med färre och större
alveoler samt påverkad mikrocirkulation i lungan. Med modern och
framgångsrik neonatalvård kunde
man förvänta sig att antalet barn som
utvecklar BPD skulle minska, men
genom att fler av de extremt för tidigt
födda överlever så har det inte blivit
fallet. Idag används barnets syrgasbehov vid gestationsvecka 36 som en
surrogatmarkör för diagnosen. Om
barnet haft behov av extra syrgas 28
dagar före vecka 36 ställs diagnosen.
I vissa rapporter används en snävare
definition och diagnosen ställs bara
om barnet fortfarande har syrgas vid
den tidpunkten. När man läser
uppföljningsstudier kan det vara
viktigt att uppmärksamma vilka
diagnostiska kriterier som man
använt. I en svensk multicenterstudie
som inkluderade barn födda före
vecka 28 hade 73 % BPD enligt de
strängare kriterierna och över 90 %
enligt 28-dagarsgränsen (3). Skälet
till att lyfta fram det är att man kan
förledas att tro att om barnet «slipper» diagnosen BPD så är lungutvecklingen god. Så är dock inte fallet,
och även om det finns flera studier
som visar på samband mellan
svårighetsgraden av BPD och
framtida luftvägsmorbiditet och
Prematur födsel är det vanligaste skälet till onormal lungutveckling, med potentiellt livslånga effekter. Globalt rapporteras att
ungefär 9 % av alla födslar är prematura. Siffrorna i de nordiska länderna är något lägre, cirka 5–6 %. FOTO: COLOURBOX.COM
lungfunktionsnedsättning så visar
andra studier att skillnaden är liten
(ref Thunqvist).
Kort om lungutveckling
Lungans utveckling startar tidigt i
fosterlivet och fortgår efter födseln,
genom barndomen till tidiga 20-årsåldern. Den viktigaste utvecklingen
sker intrauterint och under de första
1–2 åren efter födseln. Eventuell
negativ effekt på lungutvecklingen
beror på typ, svårighetsgrad, duration
och under vilken lungutvecklingsfas
en insult inträffar. Lungmognadsprocessen beskrivs ofta med olika faser.
Den så kallade canaliculära fasen
(vecka 16–27) kännetecknas av
delningarna av respiratoriska
bronkiolerna och inledningen av
acinusutvecklingen. Alveoler och dess
kapillära nätverk börjar inte utvecklas
förrän i nästa fas, den så kallade
sacculära fasen (vecka 28 till cirka
36). I den sista fasen fram till fullgången tid, alveolära fasen, tar
alveolisering fart och antalet alveoler
är cirka 100 miljoner när barnet är
beräknat att födas. Efter födseln
påverkas utvecklingen av ålder,
kön och etnisk tillhörighet. Antalet
alveoler ökar till mellan 300–600
miljoner med störst ökning de första
åren och ökning av storleken sker i
takt med att bröstkorgen spänns ut
under uppväxten. Enligt nya data från
MR-studier med hyperpolariserat
helium fortsätter alveoliseringen
längre än man först trodde och
kanske extra länge hos för tidigt
födda (4). Lungvolymen ökar 30-fallt
och gastubytesytan 20-fallt från
födseln till fullt mogen lunga i tidiga
20-årsåldern.
Konsekvenser av för tidig födsel
Lungpåverkan i samband med för
tidig födsel är multifaktoriell där
graviditetslängden är den viktigaste
faktorn. Intrauterina och postnatala
infektioner, typ och längd av respiratorisk support, kirurgiska ingrepp och
genetiska anlag är exempel på andra
faktorer som påverkar lungutvecklingen. Utöver större och färre alveoler
och underutvecklad mikrocirkulation
har också påvisats lindrig påverkan
på luftvägsepitelet, glattmuskelhypertrofi och förändrad immunregle-
ALLERGI I PRAK X SIS 1/2015
7
A
ring i lungan (5). De lungfysiologiska
konsekvenserna kan sammanfattas
med minskad diffusionsyta, luftvägsobstruktion och ökad bronkiell
hyperreaktivitet.
Lungfunktion 0–2 år efter för tidig födsel
Den typiska lungpåverkan som
ses under spädbarnstiden hos barn
med BPD är initialt en kombinerad
restriktiv obstruktiv funktionsavvikelse med låga expiratoriska flöden,
låga lungvolymer och nedsatt
compliance av det respiratoriska
systemet (ungefär låg elasticitet).
Den restriktiva komponenten minskar
med tiden och både lungvolymer och
compliance normaliseras fram till 1–2
års ålder. Den obstruktiva komponenten kvarstår emellertid. I en studie vi
genomfört visade vi att majoriteten av
barn med BPD hade låga forcerade
expiratoriska flöden mätt med spädbarnsspirometri både vid 6 och 18
månaders ålder (6) (TABELL 1).
Lungfunktion från barndom och till ung vuxen
efter för tidig födsel
Antalet studier är som störst i
åldersgruppen barn som kan utföra
vanlig konventionell dynamisk spirometri. Både tvärsnittsstudier och
longitudinella undersökningar finns
publicerade där oftast en viss andel
av de prematurfödda har BPD. Val av
kontrollgrupp varierar från friska
fullgångna till andra prematurfödda
utan BPD, vilket gör jämförelser
svårare att göra. Resultaten är
TABELL 1. Andel barn med lungfunktion
under den lägre gränsen för det 95%
konfidensintervallet, vid 6 och 18
månaders ålder för BPD-grupperna.
MILD BPD
MEDEL TILL
ALLVARLIG BPD
N/N (%)
N/N (%)
VmaxFRC
9/29 (31%)
9/17 (53%)
FEV0.5
13/21 (62%)
8/13 (62%)
6 månader
FRC
5/31 (16%)
2/19 (11%)
Crso
11/26 (42%)
13/17 (76%)
18 månader
VmaxFRC
16/24 (67%)
14/19(74%)
FEV0.5
14/19 (74%)
14/17 (82%)
FRC
0/24
0/17
Crso
1/20 (5%)
2/14 (14%)
8 ALLERGI I PRAKX SIS 1/2015
emellertid likartade och visar
kvarstående sänkta expiratoriska
flöden där de med BPD kommer
sämst ut, men även de utan BPD har
sämre lungfunktion än de fullgångna
kontrollerna. I en nyligen publicerad
systematisk review med metaanalys
som inkluderade barn födda från
vecka 24 till 36 och undersökta i
åldersspannet 5 år till unga vuxna
presenterade man FEV1 i procent
av förväntat. Resultatet visade att
prematurfödda utan BPD (där en
stor andel moderate-to-late preterm
ingick) hade -7.2%, BPD28 dagar -16.2%
och BPD36 veckor -18.9% jämfört med
fullgångna kontroller (7). För att
studera typ och svårighetsgrad av
lungpåverkan undersökte en brittisk
grupp 49 extremt tidigt födda barn,
varav 2/3 hade BPD, vid 11 års ålder.
Man utförde dynamisk spirometri,
pletysmografi, gasutsköljningsteknik
(MBW), diffusionskapacitet bland
annat. De fann att 78 % hade avvikande lungfunktion och att obstruktiv bild
var mest framträdande. En god nyhet
var att vanlig spirometri var den
känsligaste metoden, även om de
andra metoderna plockade upp
ytterligare 37 % avvikelser efter
extrem prematur födsel (8).
Välkänt är att den nivå på lungfunktion som individen föds med
sedan följer denne under uppväxten
in i vuxenlivet, ett fenomen som
kallas «tracking of lung function».
Men hur är det efter prematur födsel?
Filippone rapporterade «tracking»
från 2 års ålder till skolåldern för
barn med BPD (9). En norsk studie
som följt upp två prematurt födda
kohorter, den ena från 1980-talet och
den andra från 1990-talet fann att
utvecklingen i båda grupperna visade
att de hade kvar sin nivå av sänkt
lungfunktion från 18 till 25 år och
10 till 18 år i respektive kohort (10).
(SE OCKSÅ ARTIKEL SIDAN 10). En australiensisk forskargrupp som följt en grupp
prematurfödda vid 8, 14, 18 och 22
år fann likaså kvarstående sänkt
lungfunktion, men rapporterade
också att gruppen med BPD också
hade signifikant minskande kvot
FEV1/FVC, vilket alltså antyder en
försämring av lungfunktionen vid
ingången i vuxenlivet (11). Vi kan
åtminstone anta att den reducerade
lungfunktionen som det prematura
barnet har tidigt i livet också kommer
att kvarstå när lungan är färdigutvecklad i början av vuxenlivet.
Lungfunktion hos vuxna efter för tidig födsel
Fram tills helt nyligen har det i stort
sätt varit okänt hur vuxna som fötts
extremt tidigt har utvecklat lungfunktionen. Longitudinella studier, utöver
Northways ursprungliga väldigt
speciella sjukhusbaserade kohort,
finns inte publicerade. Det finns en
diskussion och vissa farhågor att
dessa individer som inte nått den
förväntade peaken i lungfunktionsutvecklingen är en riskgrupp för
framtida KOL-liknade sjukdom. Vi vet
inte om dessa individer kommer ha
en normal, förväntad åldersbetingad
försämring av sin lungfunktion eller
om deras utveckling under åldrandet
ser annorlunda ut. I en studie
publicerad 2014 som undersökt vuxna
födda mellan 1978 och 1993 visades
att BPD gruppen hade -1.8 SD lägre
FEV1 än kontrollerna och att 40%
av BPD gruppen hade FEV1 < 80 %
förväntat jämfört med 6 % i den
fullgångna kontrollgruppen (12).
I en svensk registerstudie rapporterar
man ökad risk (hazard ratio 2.77)
för KOL/astma bland prematurt födda
kvinnor (< vecka 32) födda i perioden1925–49 (13). Även om lungfunktionsnedsättningen efter för tidig
födsel har samma spirometriska bild
som KOL vet vi idag inte om man
också har annan gemensam patologi
och om det finns en ökad risk för KOL
bland individer med BPD bakgrund.
Får man astma efter för tidig födsel?
Det korta och enkla svaret är nej.
Man kan dock beskriva den kliniska
bilden som astmalik då tillståndet
efter prematur födsel, särskilt efter
extremt tidig födsel och om individen
fick BPD, innebär nedsatt lungfunktion ofta med en viss reversibilitet
efter beta-2-agonist samt bronkiell
hyperreaktivtet. Halvorsen undersökte den astmalika sjukdomen bland
barn med BPD och jämförde den med
«klassisk» astma. Han fann flera
kliniska skillnader och olika riskfaktorer mellan dessa två tillstånd med
astmasymtom. Bronkiell hyperreaktivitet mätt med metakolin var kraftigare bland de för tidigt födda och var
associerad med BPD och neonatalt
behov av extra syrgas. Den bronkiella
hyperreaktiviteten bland de fullgångna
med astma var associerad till
ärftlighet för atopi och markörer för
eosinofil inflammation (14). Andra
studier har visat att utandad kvävemonooxid (NO) är lågt hos barn med
en historia av BPD. Vidare fann en
annan grupp att astmatiker och
prematurfödda svarar olika på direkta
och indirekta test för luftvägskänslighet. De fann att astmatiker och
individer med historia av BPD
uppvisade samma känslighet för
metakolin, men att individerna med
BPD inte svarade på ett indirekt test
(adenosinfosfat, AMP) vilket astmatikerna gjorde (15). Denna skillnad i
svar på testen visar också att astmabilden efter prematur födsel inte har
med eosinofil inflammation att göra.
En annan skillnad är behandlingen
av det astmalika tillståndet efter för
tidig födsel. Det finns i stort sätt inga
behandlingsstudier publicerade. Det
finns tre små av äldre datum, som
inte var konklusiva. Vår kliniska
erfarenhet är att antiinflammatorisk
behandling inte har samma plats som
hos astmatiker. Enligt min kliniska
erfarenhet kan långverkande beta2-agonister, långverkande antikolinergika samt i vissa fall antileukotriener leda till kliniska och lungfunktionsmässiga förbättringar. Vetenskapliga data för detta saknas helt.
I ett brev till editor i ERJ understryker två mycket meriterade forskare
inom ämnet att man bör undvika
begreppet astma för det tillstånd som
uppstår efter för tidig födsel då
patofysiologin inte är den samma och
för att undvika ineffektiv astmabehandling (16).
Slutsats
Sammanfattningsvis är för tidig
födsel vanlig och främst de extremt
för tidigt födda är en i dubbel bemärkelse växande grupp individer. Både
inom pediatriken och inom vuxenvården bör dessa individers speciella
behov uppmärksammas. Framtida
forskning kan ge svar på om hur vi
ska optimera deras lungutveckling,
Fokus för intresset för prematurt födda barns lungutveckling är främst kring de extremt
för tidigt födda och särskilt de som utvecklar bronkopulmonell dysplasi (BPD). I en svensk
studie fann man att majoriteten av barn med BPD hade låga forcerade expiratoriska flöden
mätt med spädbarnsspirometri både vid 6 och 18 månaders ålder. FOTO: PER THUNQVIST
bäst behandla deras astmalika
kliniska tillstånd och besvara om
de har en ökad risk för utveckling
av KOL.
REFERENSER
1. Blencowe H, Cousens S, Oestergaard MZ,
Chou D, Moller AB, Narwal R, et al. National,
regional, and worldwide estimates of preterm
birth rates in the year 2010 with time
trends since 1990 for selected countries:
a systematic analysis and implications.
Lancet 2012; 379(9832): 2162–72.
2. Northway WH, Jr., Rosan RC, Porter DY.
Pulmonary disease following respirator
therapy of hyaline-membrane disease.
Bronchopulmonary dysplasia. N Engl J
Med 1967; 276(7): 357–68.
3. Fellman V, Hellstrom-Westas L, Norman M,
Westgren M, Kallen K, Lagercrantz H, et al.
One-year survival of extremely preterm
infants after active perinatal care in Sweden.
JAMA 2009; 301(21): 2225–33.
4. Narayanan M, Owers-Bradley J, Beardsmore CS, Mada M, Ball I, Garipov R, et al.
Alveolarization continues during childhood
and adolescence: new evidence from
helium-3 magnetic resonance. Am J Crit
Care Med 2012; 185(2): 186–91.
5. Stocks J, Hislop A, Sonnappa S. Early lung
development: lifelong effect on respiratory
health and disease. Lancet Respir Med 2013;
1(9): 728–42.
6. Thunqvist P, Gustafsson P, Norman M,
Wickman M, Hallberg J. Lung function at 6
and 18 months after preterm birth in relation
to severity of bronchopulmonary dysplasia.
Pediatr Pulmonol 2014; Sep 3. doi: 10.
1002/ppul.23090. [Epub ahead of print]
7. Kotecha SJ, Edwards MO, Watkins WJ,
Henderson AJ, Paranjothy S, Dunstan FD,
et al. Effect of preterm birth on later FEV1:
a systematic review and meta-analysis.
Thorax 2013; 68(8): 760–6.
  8. Lum S, Kirkby J, Welsh L, Marlow N,
Hennessy E, Stocks J. Nature and severity
of lung function abnormalities in extremely
pre-term children at 11 years of age.
Eur Respir J 2011; 37(5): 1199–207.
  9. Filippone M, Bonetto G, Cherubin E, Carraro
S, Baraldi E. Childhood course of lung
function in survivors of bronchopulmonary
dysplasia. JAMA 2009; 302(13): 1418–20.
10. Vollsaeter M, Roksund OD, Eide GE,
Markestad T, Halvorsen T. Lung function
after preterm birth: development from
mid-childhood to adulthood. Thorax 2013;
68(8): 767–76.
11. Gibson AM, Reddington C, McBride L, Callanan C,
Robertson C, Doyle LW. Lung function in adult
survivors of very low birth weight, with and
without bronchopulmonary dysplasia. Pediatr
Pulmonol 2014; Sep 5. doi:10.1002/ppul.23093.
[Epub ahead of print]
12. Gough A, Linden M, Spence D, Patterson
CC, Halliday HL, McGarvey LP. Impaired lung
function and health status in adult survivors
of bronchopulmonary dysplasia. Eur Respir
J 2014; 43(3): 808–16.
13. Brostrom EB, Akre O, Katz-Salamon M,
Jaraj D, Kaijser M. Obstructive pulmonary
disease in old age among individuals born
preterm. Eur J Epidemiol 2013; 28(1):
79–85.
14. Halvorsen T, Skadberg BT, Eide GE, Roksund
O, Aksnes L, Oymar K. Characteristics of
asthma and airway hyper-responsiveness
after premature birth. Pediatr Allergy
Immunol. 2005; 16(6): 487–94.
15. Kim do K, Choi SH, Yu J, Yoo Y, Kim B, Koh
YY. Bronchial responsiveness to methacholine and adenosine 5’-monophosphate in
preschool children with bronchopulmonary
dysplasia. Pediatr Pulmonol 2006; 41(6):
538–43.
16. Filippone M, Carraro S, Baraldi E. The term
«asthma» should be avoided in describing
the chronic pulmonary disease of prematurity. Eur Respir J 2013; 42(5): 1430–1.
◗◗
ALLERGI I PRAK X SIS 1/2015
9