Forskning inom barn- och kvinnosjukvård 2014

Transcription

Forskning inom
barn- och kvinnosjukvård
2014
Område 1, Sahlgrenska Universitetssjukhuset
Sektionen för kvinnors och barns hälsa, Sahlgrenska akademin
Omslagsbilden visar Le berceau (Vaggan) av Berthe Morisot (1841-1895).
Paris, Musée d’Orsay. Foto: Réunion des Musées Nationaux et du Grand Palais (Musée d’Orsay) / Hervé
Lewandowski
Målningen är återgiven med tillstånd från Musée d’Orsay.
Tryck: Ale Tryckteam AB, Bohus 2015
2
Klinisk forskning
2014
Forskning inom barn- och kvinnosjukvård 2014
Område 1, Sahlgrenska Universitetssjukhuset
och Sektionen för kvinnors och barns hälsa,
Sahlgrenska akademin
Kvinnosjukvård samt Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus bildar
tillsammans Område 1 inom Sahlgrenska Universitetssjukhuset. Området
har tre huvuduppgifter: sjukvård, undervisning och forskning. Sektionen
för kvinnors och barns hälsa ingår i institutionen för kliniska vetenskaper
vid Sahlgrenska akademin. Sedan några år redovisar vi årligen gemensamt forskningen i en särskild katalog som i denna årgång omfattar publikationer utgivna under 2014.
Syftet är att samla information om denna viktiga verksamhet i ett dokument så att alla som arbetar vid sjukhuset och inom Västra Götalandsregionen samt vid Sahlgrenska akademin och Göteborgs universitet, men
också forskare vid övriga universitetssjukhus liksom en större allmänhet,
lätt kan få en bild av vår forskning.
Som framgår av redovisningen från de olika forskningsgrupperna bedrivs
klinisk forskning av hög klass inom Sahlgrenska Universitetssjukhusets
kvinnosjukvård och barn- och ungdomssjukhus samt Sahlgrenska akademin. För sjukvårdens kvalitet och utveckling är detta viktigt. Det finns
ett stimulerande växelspel mellan aktiv forskning och sjukvården, som
genom denna samverkan kan integrera nya rön. Vi är också övertygade
om att ett sjukhus med aktiv forskning och hög kvalitet på sin sjukvård
bättre förmår fullgöra sina undervisningsuppgifter.
Det är viktigt att den kliniska forskningen ständigt kan utvecklas och att
olika kategorier av medarbetare i sjukvården kan känna intresse av att
medverka i forskning. Vi hoppas att denna sammanställning skall stimulera sådana medarbetare att ta kontakt med någon av grupperna.
Det är därför med både glädje och förhoppningar som vi överlämnar
denna forskningssammanställning.
Kvinnosjukvård
Drottning Silvias barn- och
ungdomssjukhus
Sahlgrenska Universitetssjukhuset
Sektionen för kvinnors och barns hälsa
Institutionen för kliniska vetenskaper
Sahlgrenska akademin vid
Göteborgs universitet
Eira Stokland
tf. Områdeschef
Jovanna Dahlgren
tf. Avdelningschef
I samarbete med redaktionskommittén:
Professorerna Göran Wennergren och Paul Uvebrant
3
4
Klinisk forskning
2014
Innehåll
Licentiater, disputerade och nya professorer
Licentiater 2014
Disputerade 2014
Nyutnämnda professorer 2014
13
13
13
Barnmedicin
Jonas Abrahamsson
I. Tidig upptäckt av hotande recidiv samt rejektion av
transplantat efter stamcellstransplantation hos barn II. Utveckling av metoder för att förbättra diagnostik och
cytostatikaterapi samt reducera biverkningar vid akut
barnleukemi III. Chemotherapeutic drug treatment in childhood malignancy Kerstin Albertsson-Wikland
I. Varför är tillväxt hos barn en markör för hälsa och sjukdom?
– analys av tillväxtmönster och plastiska övergångsperioder
mellan olika tillväxtperioder, bakomliggande hormonella
regleringsmekanismer och seneffekter II. Varför är dålig tillväxt en sjukdomssignal för pojkar men inte
för flickor? III. Tillväxtavvikelse som indikator för psykisk och psykosocial
ohälsa hos barn och ungdomar - En sammanställning av
systematiska översikter
15
15
16
19
19
20
Stefan Berg
Autoinflammatoriska sjukdomar i Västra Götaland 23
Klas Blomgren
Skada och läkning i den växande hjärnan 25
Jovanna Dahlgren
I. Varför blir barn feta? - Effekt av tidiga kostvanor, tarmflora
och ärftlighet för aptitreglering och energiomsättning
II. Behandling av barnfetma
III. Endokrin status och tillväxthormonbehandling hos barn
med syndrom
Olov Ekwall
Kliniska och experimentella studier av central
toleransutveckling
5
29
29
30
33
Anders Fasth
Barns immunologiska sjukdomar med särskilt fokus på autoinflammation och
thymusfunktion vid 22q11-deletionssyndromet35
Gun Forsander
I. Bättre Diabetes Diagnos (BDD)39
Nationellt samarbetsprojekt för prospektiv datainsamling och kartläggning av
HL-A och andra riskgener, antikroppar, C-peptid vid diabetesdebut hos barn
39
II. Familjeintervention vid diabetesdebut hos barn 3-15 år
39
III. Situationsdrivna svårigheter att kontrollera diabetes hos ungdomar med TIDM
- en nationell preferensstudie: “TODS – Teenagers on Diabetes Sweden”
40
IV. DiS 2015 Diabetes i Skolan40
V. Sitagliptin-studie40
Sverker Hansson
Pyelonefrit hos barn - skademekanismer, bilddiagnostik, behandling och
långtidseffekter43
Bill Hesselmar
I. Förekomsten av astma och allergi bland skolbarn i Sverige och Polen
45
II. Normalvärde cellulär immunitet45
III. FLORA-studierna45
Birgitta Lannering
HIT-SIOP PNET 4 – en europeisk randomiserad multicenterstudie av
hyperfraktionerad vs konventionell strålbehandlingför medulloblastom hos barn
47
Anders Lindblad
N2-utsköljning vid uppföljning av cystisk fibros
- genomförbarhet och nytta av förfinad lungfunktionsmätning
49
Staffan Mårild
I. FARTVIND – Patofysiologi och behandling av barnfetma, ett samarbetsprojekt
i Västra Götaland 51
II. Idefics Family 51
Robert Saalman
1. Studie av immunregulatoriska tillstånd hos organtransplanterade barn med
fokus på ett nytt inflammationstillstånd i munhålan 55
2. Opportunistiska virusinfektioner hos organ- och stamcellstransplanterade barn
55
3. Eosinofil esofagit och andra födoämnesinducerade eosinofila tillstånd i
mag-tarmkanalen 56
4. Studier av orsak och sjukdomsbild vid inflammatorisk tarmsjukdom
56
5. Studie av tarm- och munfloran vid celiaki
57
Diana Swolin-Eide
Studier av benvävnaden hos barn vid hälsa och sjukdom
59
Göran Wennergren
Riskfaktorer och skyddsfaktorer vid astma och allergi hos barn
63
6
Barnkardiologi
Håkan Berggren
I. Congenital heart surgery67
II. Cerebral oxygenation67
Malin Berghammer
I. Personcentrerad vård för vuxna med medfödda hjärtfel 69
II. Ungdomar och unga vuxnas erfarenheter av att leva med ett opererat enkammarhjärta
70
III. Föräldrars upplevelse av sitt barns livskvalitet och familjens totala livsvillkor
1995 & 201170
Ewa-Lena Bratt
I. Utvärdering av ett strukturerat övergångsprogram för ungdomar med långvariga
sjukdomstillstånd vid övergången till vuxenlivet71
II. Prevalens av och prediktorer för utebliven uppföljning av patienter med långvariga
sjukdomstillstånd. Konsekvenser för morbiditet, mortalitet och vårdkonsumtion
71
III. Prenatal screening för hjärtmissbildningar – psykosociala konsekvenser
72
Mats Mellander
Pre- och postnatal diagnos och behandling av ductusberoende hjärtmissbildningar
73
Birgitta Romlin
Mätning av koagulation och trombocytfunktion under barnhjärtkirurgi 77
Anders Jeppsson
In vitro anti-platelet potency of ticagrelor in blood from infants and children 79
Jan Sunnegårdh
Långtidseffekter efter kirurgi för medfött hjärtfel, särskilt studier av överlevnad
och riskfaktorer för död81
Håkan Wåhlander
I. Koagulationssystemets funktion hos barn med medfödda hjärtfel
II. Natriuretiska peptider och hjärtminutvolymsmätning för värdering av
hemodymisk påverkan efter hjärtkirurgi med hjärt-lungmaskin på barn
III. Hjärttransplantation på barn – En långtidsuppföljning
Ingegerd Östman-Smith
Förbättrad detektion och behandling av hjärtsjukdom hos barn 83
83
84
85
Neonatalologi
Kristina Bry
Bronchopulmonary dysplasia: pathogenetic mechanisms, long-term sequelae,
and role of microbiota89
Anders Elfvin
Tarmflorans koppling till nekrotiserande enterokolit, infektioner och annan
neonatal sjuklighet hos extremt för tidigt födda barn
7
91
Maria Hafström
I. Longterm outcome in extreme preterm born infants – neurobehavioral
aspects in a regional cohort93
II. Cerebral palsy in the Swedish national cohort of extremely preterm infants
(EXPRESS); spectrum and co morbidities93
Ola Hjalmarson
Lungfunktionens utveckling hos underburna nyfödda med och utan
bronkopulmonell dysplasi95
Aimon Niklasson
Longitudinell tidig funktion av IGF-I, sköldkörtel och binjurebark samt
inflammatoriskt cytokinsvar i relation till tillväxt hos extremt för tidigt födda barn
97
Karin Sävman
Inflammatorisk aktivering – en gemensam faktor bakom för tidig födsel och
neurologisk funktionsstörning hos barnet? Uppföljningsstudie vid sju års ålder 99
Birger Trollfors
Invasiva infektioner hos nyfödda med speciell hänsyn till Grupp B streptokocker
101
Akutsjukvård och barnkirurgi
Kate Abrahamsson
I. Neurogen blås- och tarmfunktionsstörning hos barn, ungdomar och vuxna
med ryggmärgsbråck103
II. Kliniska studier av esophagusatresi104
Ulla Sillén
Kliniska och experimentella studier av urinblåsans funktion hos växande individer 107
Neurologi Psykiatri Habilitering
Niklas Darin
Narcolepsy in children - A study of changes in incidence, presence of associated
neuropsychiatric features, effects of medical treatment and analyses of background
mechanisms 109
Ingrid Emanuelson
I. Dekompressiv kraniektomi hos svårt hjärnskadade vuxna - konsekvenser av
den kraniella defekten under tidig rehabiliteringsfas och effekt på återhämtning efter
återinsättning av benlambån111
II. Intervention through IT-supported physical activity to improve cognitive
capacity in children treated for brain tumors
111
III. Kognitiva svårigheter hos barn behandlade för medulloblastom 111
IV. Fifteen year follow-up of upper-limb function in children with moderate to
severe traumatic brain injury 111
V. Neurocognitive, psychosocial and medical follow-up of children treated for
brain tumors and their families 112
8
VI. Stress, neurointensiv vård och tidig rehabilitering hos svårt hjärnskadade
barn och vuxna 112
Christopher Gillberg
Autism, autismliknande tillstånd och andra psykiatriska handikapptillstånd med
debut under första levnadsret - Epidemiologi, genetik, neurobiologi, psykosocial
anpassning, behandling och prognos113
Kate Himmelmann
Den västsvenska CP-panoramastudien117
Ole Hultmann
Förekomst, bedömning och behandling inom barn- och ungdomspsykiatrin (BUP)
av patienter som utsatts för våld i familjen
119
Anna-Lena Lagerkvist
I. Medfödd skada på plexus brachialis: En prospektiv långtidsuppföljning av
läkning och funktionell förmåga.121
II. Utvärdering av andningsgymnastikmetoder hos barn
121
III. Styrketräning av andningsmuskler hos barn och ungdomar, som upplever
andningssvårigheter i samband med fysisk träning - en jämförelse mellan två metoder
122
Marie Peny-Dahlstrand
Är metoden CO-OP användbar för ungdomar/unga vuxna med cerebral pares eller
ryggmärgsbråck i svensk kontext?– Ett pilotprojekt
123
Anna-Clara Reinholdson
Språk- och talsvårigheter hos barn screenade för misstänkt autism
125
Gunilla Rejnö-Habte Selassie
Bedömning av cerebral lokalisation av språkfunktioner hos barn
127
Gunilla Thunberg
KomHIT – Kommunikation med stöd av hjälpmedel och IT i barnsjukvård
och tandvård129
Már Tulinius
Neuromuskulära sjukdomar hos barn och ungdomar 131
Paul Uvebrant
Neurologiska skador och funktionsstörningar hos barn. Epidemiologi, etiologi,
konsekvenser och behandling vid epilepsi, cerebral pares, hydrocefalus/
ryggmärgsbråck och perinatal plexus brachialispares133
Elisabet Wentz
I. Internet-baserat stöd och coaching: Habilitering av unga vuxna med n
europsykiatrisk funktionsnedsättning. En pilotstudie135
II. Långtidsuppföljning av anorexia nervosa 18 år efter debut i tonåren
136
III. Obesitas hos barn och ungdomar - psykiatrisk samsjuklighet med fokus på
neuropsykiatriska impulskontrollstörningar och ätstörningar 137
IV. Ätstörningar och stört ätbeteende hos vuxna patienter med ADHD och autism
137
9
§Anna Öhman
I. Muskulär imbalans i nackens muskulatur hos spädbarn med congenital
muscular torticollis (CMT), kan Kinesiotape vara ett behandlings-komplement? 141
II. Kan specialkudde förebygga att lägesbetingad skallasymmetri uppstår hos
spädbarn under de första två månaderna?141
Barnoperation Anestesi IVA
Albert Castellheim
Levosimendan versus Milrinone in acute kidney injury after surgery for congenital
heart disease143
Kvinnosjukvård
Christina Bergh
Assisterad befruktning: Kvalitet och säkerhet145
Inger Bryman
Kan hälsa och livskvalitet förbättras vid Turnerssyndrom? Familjebildning samt
långtidsuppföljning av morbiditet och mortalitet relaterad till genotyp och behandling
147
Mats Brännström
Kvinnans reproduktiva hälsa: translationell och klinisk forskning 149
Helen Elden
Ryggsmärta i relation till graviditet: En longitudinell uppföljning av 540 kvinnor
med väl diagnostiserad bäckensmärta, ett, fem och tio år efter förlossningen 151
Henrik Hagberg
Perinatala hjärnskador153
Margareta Hellgren
Gynekologiska och obstetriska tillstånd med anknytning till hemostas
157
Bo Jacobsson
Spontan förtidsbörd: biomarkörer, genetik, epidemiologi och probiotika
159
Ian Milsom
Kliniska, epidemiologiska och genetiska studier över faktorer som inverkar på
kvinnlig reproduktiv hälsa163
Annika Strandell
Randomiserad kontrollerad studie av de två förekommande operationsmetoderna
vid behandling av graviditet i äggledaren, avseende den efterföljande fertiliteten
167
Karin Sundfeldt
Nya metoder för att minska dödligheten i ovarialcancer; studier på
uppkomstmekanismer och biologiska markörer169
10
11
12
Klinisk forskning
2014
Licentiater, disputerade och nya professorer
Licentiater 2014
Barnmedicin
Ann-Katrine Karlsson, licentiatseminarium 1/4
Body Composition and Adipose Tissue Distribution in Pre-school
Children
Disputerade 2014
Barnmedicin
Josefine Roswall, disputation 16/1
Fetma och övervikt i barndomen - tidig identifiering av riskfaktorer
Frida Sundberg, disputation 27/3
Diabetes Under Seven (DU7). Aspects of glycaemic control, hypoglycaemia, nutrition and physical activity in children younger than seven
years with type 1 diabetes mellitus
Gerd Almquist-Tangen, disputation 28/3
Health, nutrition and growth in infancy - a child health care perspective
Anna-Karin Albin, disputation 10/6
Testosterone, 17β estradiol and pubertal growth
Barnkirurgi
Vladimir Gatzinsky, disputation 11/4
Respiratory and esophageal morbidity in adults with repaired esophageal atresia
Barnneurologi, barnpsykiatri och habilitering
Kalliopi Sofou, disputation 24/10
Genotypic and phenotypic spectrum of mitochondrial diseases with
focus on early onset mitochondrial encephalopathies
Gynekologi och reproduktionsmedicin
Herborg Holter, disputation 12/6
Experiences of IVF – from a patient perspective
Gudrun Broberg, disputation 10/10
Non-attendees need attention – Determinants and interventions affecting participation in cervical cancer sreening
Nyutnämnda professorer 2014
Barnmedicin
Jovanna Dahlgren
Olov Ekwall
13
Barnmedicin
Huvudman
Jonas Abrahamsson
[email protected]
Medarbetare
Aamer AbbasII
Katarina AbrahamssonII, III
Bengt AnderssonI
Torben EkII, III
Johan EngelbrektssonIII
Anders FasthI
Britta HolmströmI
Jerker IsacsonI
Stefan JacobssonII
Mats JosefssonII, III
Lene Karlsson
Cecilia Langenskiöld
Erik MatssonII
Lotta MellanderIII
Karin MellgrenII
Torbjörn OlaussonI
Mirka PinkavaIII
Eric RongeI
Niklas SundellII
Finansiärer
ALF
Barncancerfonden
FoU Västra Götaland
I. Tidig upptäckt av hotande recidiv samt rejektion av transplantat efter
stamcellstransplantation hos barn
Sammanfattning
Allogen stamcellstransplantation (SCT) används vid behandling av vissa
särskilt terapiresistenta former av barnleukemi där konventionell behandling med kemoterapi har dålig prognos och vid immundefekter eller medfödda hematologiska sjukdomar. Efter SCT ser man ibland, med hjälp av
s.k. chimerismanalys (CA), hur andelen donatorceller successivt sjunker i
blodet hos patienten som istället får en ökande andel ”egna” celler. Detta
kallas för stigande chimerism och innebär att donatormärgens funktion
sviktar med en mycket kraftigt ökad risk för återfall eller rejektion.
Genom immunintervention, där man minskar på den immunhämmande
behandling som alla transplanterade patienter får och/eller tillför nya lymfocyter från donatorn kan man i vissa fall stoppa denna stigande chimerism.
Detta innebär att man vid maligna sjukdomar minskar risken för återfall
och vid benigna risken för rejektion av transplantatet. Många frågor återstår innan man kan optimera denna terapiform. Man vet idag inte vilka
subset av vita blodkroppar som bör analyseras för att uppnå bäst känslighet
och om samma subset kan användas för uppföljning av maligna och ickemaligna sjukdomar. Likaså vet man inte, även om det är uppenbart att det är
viktigt att snabbt upptäcka stigande chimerism, hur tätt man behöver utföra
analysen. Vi planerar därför att på alla barn som genomgår SCT vid vår klinik genomföra täta analyser av chimerismen på fyra av de teoretiskt mest
intressanta typerna av vita blodkroppar (T-lymfocyter, B-lymfocyter, NKceller och myeloiska celler). Resultatet av analysen kommer att korreleras
med kliniska parametrar som överlevnad och förekomst av avstötning. Om
stigande chimerism upptäcks kommer immunologisk intervention enligt ett
definierat behandlingsprotokoll att ske och effekten av interventionen följas
med täta chimerismanalyser.
II. Utveckling av metoder för att förbättra diagnostik och cytostatikaterapi
samt reducera biverkningar vid akut barnleukemi
Sammanfattning
Trots att prognosen vid barnleukemi har förbättrats kan 1/5 inte botas med
dagens metoder. Vissa typer av leukemi är mer resistenta mot terapi men
det finns också en stor individuell känslighet för cytostatika. Då effekten
beror på hur stor mängd cytostatika som når leukemicellen (LC) tror vi att
man genom att mäta droghalten i cellerna kan skapa ett medel att individualisera terapin. Med Ramanspektroskopi kan man identifiera doxorubicin i
enskilda LC och vi försöker nu utveckla metoden så att vi kan kvantifiera
mängden.
Vid T-cellsleukemi saknas markörer som tidigt kan identifiera de patienter
som behöver mer intensiv behandling. Vi har med hjälp av förfinade metoder kunnat finna genetiska förändringar i en högre andel av fallen än man
tidigare gjort. Vi vill nu verifiera detta i ett större patientmaterial och se om
15
någon av förändringarna har prognostisk betydelse.
Stamcellstransplantation används vid de leukemier som har sämst prognos. Man strävar efter att vita blodkroppar från donatorn helt skall ta över. Ibland ökar efter en tid mottagarens egna celler. Detta är förenat
med en stor risk för återfall. Vi vill nu se om man genom att upprepat mäta dessa celler tidigt kan upptäcka
ett hotande återfall och genom immunterapi hindra detta.
Immunsuppression med risk för infektion är den allvarligaste biverkan vid behandling av leukemi. Vi tror
att B-lymfocyterna har en nedsatt kapacitet att producera specifika antikroppar och vill genom att studera
mekanismerna bakom detta finna vägar att förhindra eller behandla infektioner.
III. Chemotherapeutic drug treatment in childhood malignancy
Sammanfattning
Vi har under året visat att hämningen av immunförsvaret, framförallt mätt som förmågan att svara på vaccination, efter avslutad behandling för akut lymfatisk leukemi (ALL), är mycket kraftigare för barn med
högrisk ALL. Detta beror sannolikt på att dessa får en mer intensiv behandling. Genom att använda multivariata statistiska metoder kunde vi också visa att även mindre skillnader i behandlingsintensitet resulterade
i påtagliga skillnader i immunsystemet. Dessutom kunde vi visa ett negativt samband mellan vaccinationssvar och nivåer av NK celler och B1 lymfocyter. Detta antyder att intensiv terapi mer påverkar det adaptiva
immunsvaret resulterande i en övervikt för det ospecifika. Trots detta har barn med solida tumörer, som
också får intensiv terapi, i stort sett normalt vaccinationssvar redan en månad efter avslutad terapi. Detta kan
bero på att barn med leukemi redan vid insjuknandet har ett nedsatt immunförsvar eller att man vid solida
tumörer tillåter längre återhämtningsperioder emellan behandlingarna.
Nya studier, som syftar till att identifiera de cellulära orsakerna bakom skillnaderna i immunsuppression
planeras och vi kommer också att studera vaccinationssvaret under pågående behandling genom att vaccinera barn mot influensa och mäta immunsvaret. Ytterligare en studie planeras, där vi tänker se om barn med
högrisk leukemi kan få ett adekvat immunsvar efter administration av flera vaccinationer. För att få tillräckligt patientunderlag görs denna på nationell bas. Dessa resultat har fått stor genomslagskraft internationellt
och internationella barncancergrupper inkorporerar nu våra resultat vid planering av nya behandlingsprotokoll.
I det projekt som syftar till att med Ramanspektroskopi kvantifiera cytostatika i levande celler har vi under
året lyckats identifiera såväl doxorubicin som cytarabine. Mätningar pågår för att närmare bestämma hur
substanserna distribuerar sig inne i cellerna och för att se hur dessa interagerar med DNA. Två manuskript
är under utarbetande.
Slutligen har vi under året startat en omfattande studie där vi samlar in prover för att kartlägga hur förändring av chimärism (andelen hematopoietiska celler med donator- respektive mottagarursprung) i skedet efter
stamcellstransplantation påverkar risken för rejektion eller återfall av leukemi. Chimärismen mäts separat i
fyra olika cellpopulationer (T, B, NK och myeloida celler). Vid ökande andel recipient celler görs immunologisk intervention i syfte att minska risken för återfall/rejektion.
Vetenskaplig rapport
Publicerade originalartiklar
1. Creutzig, U. ; Zimmermann, M. ; Dworzak, M. N. et al. (2014). The prognostic significance of early treatment response in pediatric relapsed acute myeloid leukemia: results of the international study Relapsed
AML 2001/01. Haematologica. [Nr. 197152]
2. Fogelstrand, L. ; Staffas, A. ; Wasslavik, C. et al. (2014). Prognostic implications of mutations in
NOTCH1 and FBXW7 in childhood T-all treated according to the NOPHO ALL-1992 and ALL-2000
protocols. Pediatric blood & cancer. 61 (3) s. 424-30. [Nr. 193917]
3. Frandsen, T. L. ; Heyman, M. ; Abrahamsson, J. et al. (2014). Complying with the European Clinical Trials directive while surviving the administrative pressure - An alternative approach to toxicity registration in a cancer trial. European journal of cancer (Oxford, England, 1990). 50 (2) s. 251–259. [Nr. 188163]
4. Fransson, S. ; Hansson, M. ; Ruuth, K. et al. (2014). Intragenic anaplastic lymphoma kinase (ALK) rearrangements: Translocations as a novel mechanism of ALK activation in neuroblastoma tumors. Genes,
chromosomes & cancer. 54 (2) s. 99–109. [Nr. 204577]
5. Henriksen, L. T. ; Harila-Saari, A. ; Ruud, E. et al. (2014). PEG-asparaginase allergy in children with
acute lymphoblastic leukemia in the NOPHO ALL2008 protocol. Pediatric blood & cancer. [Nr. 208135]
16
6. Levinsen, M. ; Taskinen, M. ; Abrahamsson, J. et al. (2014). Clinical features and early treatment
response of central nervous system involvement in childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatric
blood & cancer. 61 (8) s. 1416–1421. [Nr. 197151]
7. Levinsen, M. ; Rotevatn, E. Ø. ; Rosthøj, S. et al. (2014). Pharmacogenetically based dosing of thiopurines in childhood acute lymphoblastic leukemia: Influence on cure rates and risk of second cancer.
Pediatric blood & cancer. [Nr. 193920]
8. Lindqvist, C. M. ; Nordlund, J. ; Ekman, D. et al. (2014). The Mutational Landscape in Pediatric Acute
Lymphoblastic Leukemia Deciphered by Whole Genome Sequencing. Human mutation. [Nr. 208136]
9. Pandey, G. K. ; Mitra, S. ; Subhash, S. et al. (2014). The Risk-Associated Long Noncoding RNA NBAT1 Controls Neuroblastoma Progression by Regulating Cell Proliferation and Neuronal Differentiation.
Cancer Cell. 26 (5) s. 722-737. [Nr. 206500]
10. Raja, R. A. ; Schmiegelow, K. ; Albertsen, B. K. et al. (2014). Asparaginase-associated pancreatitis in
children with acute lymphoblastic leukaemia in the NOPHO ALL2008 protocol. British journal of haematology. 165 (1) s. 126–133. [Nr. 193919]
11. Sandahl, J. D. ; Kjeldsen, E. ; Abrahamsson, J. et al. (2014). Ploidy and clinical characteristics of childhood acute myeloid leukemia: A NOPHO-AML study. Genes, chromosomes & cancer. 53 (8) s. 667–675.
[Nr. 197150]
12. Schleiermacher, G. ; Javanmardi, N. ; Bernard, V. et al. (2014). Emergence of New ALK Mutations at
Relapse of Neuroblastoma. Journal of Clinical Oncology. 32 (25) s. 2727-2734. [Nr. 204284]
Pågående doktorandprojekt
Huvudhandledare
Lene Karlsson. Den prognostiska betydelsen av mängden kvarvarande leukemiceller (minimal residual
disease) efter induktionsbehandling av barn med AML. Biträdande handledare: Linda Fogelstrand, Inst. för
medicin, Göteborgs universitet.
Cecilia Langenskiöld. B-lymfocyternas funktion hos barn med cancer. Biträdande handledare: Karin Mellgren, Inst. för kliniska vetenskaper, och Mats Bemark, Inst. för biomedicin, båda vid Göteborgs universitet.
17
18
Barnmedicin
Huvudman
Kerstin AlbertssonWikland
kerstin.albertsson.
wikland@ gu.se
Medarbetare
Anna-Karin AlbinI
Björn AnderssonI
Carina Ankarberg-LindgrenI
Marie-Louise BarrenäsI, III
Ebba BrannI
John ChaplinI-III
Ralph DeckerI
Hans ForsI
Lars GelanderI-III
Gunnel HellgrenI
Ze’ev HochbergI
Anton HolmgrenI
Berit KriströmI-II
Lauren LissnerI
Aimon NiklassonI-III
Ensio NorjavaaraI
Anders NygrenI
Carola Pfeiffer-MosessonII
Agneta SjöbergI
Martin ÖsterbrandI
Finansiärer
ALF
Socialstyrelsen
Vetenskapsrådet
I. Varför är tillväxt hos barn en markör för hälsa och sjukdom?
– analys av tillväxtmönster och plastiska övergångsperioder mellan
olika tillväxtperioder, bakomliggande hormonella regleringsmekanismer och seneffekter
Sammanfattning
Vi vill förstå reglering av barns tillväxt och utröna dess prediktionsvärde
för sjukdom under barndom och vuxenliv. Ett barns tillväxt, dess färdskrivare, ett integrerat mått på fysiskt och psykiskt välbefinnande, består av
nutritionsberoende spädbarnstid, GH/IGF beroende barndom och en också
könssteroidberoende pubertet.
Vår hypotes är, att under övergång mellan tillväxtperioder är känslighet
för omgivningsfaktorer ökad, och leder via epigenetisk genförändring till
ändrad hormonbalans följt av ändrad tillväxt/metabolism. Undernutrition
försenar övergången spädbarn/barndom, DICT, med ändrad kardiometabolism och kognition. Vi har visat att GH-beroende tillväxt är en funktion av
ett barns GH-insöndring/GH-känslighet, och utvecklat prediktionsmodeller
för GH-känslighet, som verktyg för beslut om och val av individuell behandlingsregim/ tillväxtfas. Ett paradigmskifte blir möjligt, från nuvarande
global behandlingsregim, framtagen av vår forskargrupp!
Vårt långsiktiga, tvärvetenskapliga, kliniska forskningsprogram, utgår från
världsunika populations- och patientmaterial, följda avseende tillväxt och
hormoner under 10-20 år, och grundforskningsprojekt, i vilka nya metoder
som epigenetics, genomics, och proteomics ger oss helt ny insikt om hur
tillväxt regleras och ett barn reprogrammeras.
Why is growth in children a marker of health & morbidity? – analysis of
growth patterns, plasticity in transitions between phases of growth, underlying hormonal mechanisms, and late consequence growth
Summary
The growth pattern of any girl or boy worldwide is an integrated outcome of
physical and psychological well-being. Our hypothesis is, that each growth
transition correspond to onset of the hormonal axis of importance for the
growth phase to come: (infancy, childhood, juvenility, puberty) to determine
height, body composition, fertility, cognition and lifespan. Early growth
disturbances will lead to cardio-metabolic and cognitive consequences. To
investigate this, we use our unique gender-specific growth references of
birth cohort 1974 (to be updated to 1990 cohort), and references for various
hormones using methods for a pediatric setting, and continue to develop
innovative mathematical models to identify, understand and utilize relevant
biological information for medical decision-making; individual prediction
of growth, improved diagnosis and treatment of children with growth and
pubertal disorders. GH and sexsteroid treatment worldwide are based on our
results mimicking physiology.
19
II. Varför är dålig tillväxt en sjukdomssignal för pojkar men inte för flickor?
Sammanfattning
Dålig tillväxt som leder till kortvuxenhet i relation till föräldralängd, är en signal för utredning av bakomliggande orsak; psykosocial eller till följd av kronisk sjukdom. Vi vet att till GH-behandling kommer dubbelt
så många pojkar som flickor, och flickorna är då äldre och kortare och når sämre resultat (25 års samlad data
från alla GH-behandlade i Sverige inom kvalitetsregister och kliniska prövningar). I detta projekt vill vi ta
reda på de bakomliggande faktorer som styr detta; för att kunna förändra beteende och ge varje barn i landet, oavsett kön, samma chans till utredning av dålig tillväxt och till optimal GH-behandling. Våra resultat
blir modell för de flesta områden inom pediatrik, då dålig tillväxt är en bred sjukdomssignal.
Frågeställning: är en liten, kort, tystlåten, tillbakadragen flicka norm och inte en signal på ohälsa, som hos
pojkar, till följd av ett könsrelaterat synsätt i familj och hos hälso/sjukvårdsteam? Inom projektet tar vi fram
1) objektiva könsspecifika beslutsstöd för remittering av dålig tillväxt hos flickor resp. pojkar och 2) könsspecifika attityder inom såväl familj som inom hälso- och sjukvårdsteam. Synliggörandet av könsspecifika
attityder förväntar vi oss leda till ökat medvetande och därmed till förändrade attityder. Detta är ett treårsprojekt, där första året används till 1) retrospektiv kartläggning, 2) förnyad analys av samlad data för flickor
i nationella kvalitetsregister och kliniska behandlingsstudier (25 år), 3) metodut- veckling (frågeformulär),
och 4) implementerande av en ADA-tillväxtdatabas, andra och tredje åren används till prospektivt fältarbete, varefter under tredje året sammanställning av resultat blir grunden för att ta fram en implementeringsmodell i syfte att ge flickor samma chans till utredning av dåligt tillväxt som pojkar.
III. Tillväxtavvikelse som indikator för psykisk och psykosocial ohälsa hos barn och ungdomar - En
sammanställning av systematiska översikter
Sammanfattning
Denna rapport utgör en del i Socialstyrelsens uppdrag att utarbeta, tillgängliggöra och kontinuerligt uppdatera vägledningar, rekommendationer och kunskapsöversikter för förlossnings-, nyföddhets- och barnhälsovård samt elevhälsa. Inom detta uppdrag gav Socialstyrelsen fem experter vid Göteborgs universitet, under
min ledning, i uppdrag att i systematiska översikter söka underlag för frågeställningen: Vilket vetenskapligt
stöd finns för att tillväxtavvikelser hos barn och ungdomar indikerar psykisk och psykosocial ohälsa?
Metod: Population: 0–18 år. Tillväxtvariabel: huvudomfång, längd, vikt och BMI (vikt/längd). Tillväxtavvikelse: bedöms som ett tillväxtmått vid en viss ålder (mot en populationsreferens, mot föräldrarnas medellängd och/eller mot en kontrollgrupp) alternativt som tillväxtförändring över tid. Psykisk och psykosocial
ohälsa: avgränsas enligt tidigare rapport från Socialstyrelsen, Upptäcka psykisk ohälsa hos barn och ungdomar (ISBN: 978-91-7555-016–9). Sökstrategi: Systematiska översikter i databaserna PubMed (juni 2012),
PsycInfo (juni 2012) och Cochrane (november 2012). Tidsperiod 1950–2012. Relevans: bedömdes av två till
fyra experter till konsensus nåddes för 1) abstrakt- och titelnivå, 2) fulltextnivå för 250 systematiska översikter, varav majoriteten hade ett annat studiefokus. Kvalitet: bedömdes enligt en mall baserad på AMSTAR
och PRISMA statement för 56 artiklar av två till tre experter oberoende av varnadra. Slutlig bedömning
nåddes genom diskussion. Tvåhundratrettionen systematiska översikter exkluderades (192 p. g. a. bristande
relevans och 37 p. g. a. bias) och 18 inkluderades. Av dessa var tre av hög kvalitet, fyra av medelhög kvalitet
och 11 av låg kvalitet. Uppdragsbegränsning: enbart publicerade systematiska översikter fick ingå.
Rapporten redovisar resultat från översikter med hög eller medelhög kvalitet enligt AM-STAR/PRISMA.
Evidens framkom för att:
• låg vikt före och/eller efter födseln har samband med beteendeproblem och ojämn kognitiv, exekutiv och
social funktion
• tidig tillväxtavvikelse (”failure to thrive”) har samband med såväl psykisk och psykosocial ohälsa under
spädbarnsperioden när tillväxtavvikelsen identifieras, som till ohälsa senare under barn- och ungdomsåren
• ett barns tillväxt vid 5-7 års ålder (vid skolstart) har samband med dess psykiska och psykosociala ohälsa
och att dessa liksom social utsatthet har samband med kortvuxenhet samt övervikt och fetma
• utveckling av övervikt och fetma har samband med typen av föräldraroll och föräldrastil.
Det finns evidens för en koppling mellan psykisk och psykosocial ohälsa och den uppnådda tillväxten för
samtliga undersökta tillväxtvariabler (längd, vikt, huvudomfång) under barns uppväxt. Däremot innehåller
de systematiska översikterna i det närmaste ingen direkt information, som går att använda, för att bedöma
hur ett barns tillväxthastighet är relaterad till psykisk och psykosocial ohälsa och graden av denna. Uppnådd
20
tillväxt kan enbart påvisa ett skeende i efterhand, medan tillväxthastighet kan påvisa samband medan det
pågår. Denna rapport bör därför kompletteras med genomgång av primärstudier för att kunna avgöra vad det
finns för evidens för sambandet mellan tillväxthastighet och psykisk och psykosocial ohälsa. Resultaten av
denna översikt visar att frågeställningen om avvikelser i tillväxt kan vara en tidig signal på pågående eller
framtida psykisk eller psykosocial ohälsa kan besvaras med ja i tre situationer.
1. Den första situationen är när ett barn föds mycket för tidigt eller med extremt låg födelsevikt. Det ökar
risken för att barnet får svårigheter med uppmärksamhet och för att få internaliserande problematik. Dessutom har barnet ökad risk för att få nedsatt kognition och för att drabbas av neuromotoriska störningar.
2. Den andra situationen är när barnet under sina första levnadsår har en bristande viktökning utan att någon
medicinsk orsak kan påvisas, s.k. ”failure to thrive”. Det innebär en ökad risk för beteendeproblem, affektiva problem och ätstörning.
3. Den tredje situationen är när man vid tillväxtmätning före skolstart identifierar barn med uttalad kortvuxenhet. Då finns möjlighet att upptäcka barn med psykosocial tillväxthämning, alltså barn som vanvårdas
eller utsätts för misshandel och övergrepp.
1. Albertsson-Wikland K, Kriström B, Lundberg E, Aronson S, Gustafsson J, Hagenäs L, Ivarsson S, Jonsson B, Ritzén M, Tuvemo T, Westgren U, Westphal O, Åman J. (2014). Growth hormone dose-dependent
pubertal growth: a randomized trial in short children with low growth hormone secretion. Hormone
research in pædiatrics. 82 (3) s. 158-70. [Nr. 204588]
2. Even L, Andersson B, Kriström B, Albertsson-Wikland K, Hochberg Z. (2014). Role of growth hormone
in enchondroplasia and chondral osteogenesis: evaluation by X-ray of the hand. Pediatric Research. 76
(1) s. 109-114. [Nr. 200583]
3. Jarrett O, Ayoola O, Jonsson B, Albertsson-Wikland K, Ritzen E. (2014). Penile size in healthy Nigerian
newborns: country-based reference values and international comparisons. Acta paediatrica (Oslo, Norway: 1992). 103 (4) s. 442-446. [Nr. 188166]
4. Kriström B, Lundberg E, Jonsson B, Albertsson-Wikland K on behalf of the Swedish Study Group for
GH Treatment. (2014). IGF-1 and growth response to adult height in a randomized GH treatment trial in
short non-GH-deficient children. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 99 (8) s. 291724. [Nr. 204587]
5. Schrier L, de Kam ML, McKinnon R, Che Bakri A,Oostdijk W, Sas TCJ, Menke LA, Otten BJ, de Muinck Keizer-Schrama SMPF, Kriström B, Ankarberg-Lindgren C, Burggraaf J, Albertsson-Wikland K,
Wit JM. (2014). Comparison of Body Surface Area versus Weight-Based Growth Hormone Dosing for
Girls with Turner Syndrome. Hormone Research in Paediatrics. 81 (5) s. 319-330. [Nr. 197601
6. Ankarberg-Lindgren, C. ; Kriström, B. ; Norjavaara, E. (2014). Physiological Estrogen Replacement Therapy for Puberty Induction in Girls: A Clinical Observational Study. Hormone Research in Paediatrics.
81 (4) s. 239-244. [Nr. 193929]
7. Jern, P. ; Westberg, L. ; Ankarberg-Lindgren, C. et al. (2014). Associations between Salivary Testosterone Levels, Androgen-Related Genetic Polymorphisms, and Self-Estimated Ejaculation Latency Time.
Sexual medicine. 2 (3) s. 107-14. [Nr. 208150]
8. Bullinger, M. ; Quitmann, J. ; Silva, N. et al. (2014). Cross-Cultural Equivalence of the Patient- and
Parent-Reported Quality of Life in Short Stature Youth (QoLISSY) Questionnaire. Hormone Research in
Paediatrics. 82 (1) s. 18-30. [Nr. 201936]
9. Gruvstad, E. ; Hedner, L. P. ; Höglund, P. et al. (2014). Comparison of methods for evaluation of the suppressive effects of prednisolone on the HPA axis and bone turnover: changes in s-DHEAS are as sensitive as the ACTH test. International journal of clinical pharmacology and therapeutics. 52 s. 15-26. [Nr.
189307]
Doktorsavhandling
Albin, A-K. (2014). Testosterone, 17β-estradiol and pubertal growth. Göteborg: University of Gothenburg.
ISBN/ISSN: 978-91-628-8977-7 [Nr. 198406]
21
22
Barnmedicin
Huvudman
Stefan Berg
[email protected]
Medarbetare
Anders Fasth
Vanda Friman
Eric Ronge
Rebecca Rupröder
Per Wekell
Finansiärer
Autoinflammatoriska sjukdomar i Västra Götaland
Sammanfattning
Autoinflammatoriska sjukdomar är ett relativt nytt samlingsnamn på en
grupp av sjukdomar som alla karaktäriseras av återkommande attacker av
generali- serad inflammation (autoinflammation) där ingen infektiös eller
autoimmun orsak kan identifieras. Dessa tillstånd har tidigare benämnts periodiska febrar. Vanliga symtom är feber, artralgier/artriter, hudutslag under
attacker, kraftig inflammatorisk inflammation och ofta start tidigt i livet.
Patienterna är ofta symptomfria mellan attackerna. Autoinflammatoriska
sjukdomar kan indelas efter ärftlighet. Familjär Medelhavsfeber (FMF)
och Hyper-IgD syndrom (HIDS) är autosomalt recessiva sjukdomar. Till de
autosomalt dominanta räknas TNF-receptor associerad periodiskt syndrom
(TRAPS), Muckle- Wells syndrom (MWS), Familjär köldurticaria (FCU)
och Chronic Infantile Neurological and Cutaneous Articular syndrome
(CINCA). Uppskattningsvis finns ingen känd mutation hos 3/4 av patienter med autoinflammatorisk sjukdoma. Av dessa är Periodisk Feber Aftös
stomatit, Pharyngit och Adenit (PFAPA) troligen det vanligaste tillståndet.
Fortfarande kan dock en stor andel av patienter med periodisk feber ej klassificeras till någon av de kända specifika sjukdomarna. Autoinflammatoriska sjukdomar är viktiga att studera av flera skäl. Med en stor invandring
från Östra Medelhavsområdet har FMF kommit att få en allt större betydelse. Sjukdomen är behandlingsbar och utan behandling utvecklar en betydande andel av patienterna amyloidos och njurinsufficiens. Ökad kunskap om
mekanismer för inflammation hos de ärftliga autoinflammatoriska sjukdomarna öppnar dörren till terapi. För många barn med autoinflammatorisk
sjukdom innebär sjukdomen försämrad livskvalitet med feber, sjukdomskänsla och smärta. För en lite grupp innebär sjukdomen komplikationer i
form av amyloidos, njurinsufficiens och för tidig död. Sjukdomsepisoderna
får också stora sociala konsekvenser såväl för barnet som dess föräldrar.
Syftet med studien är att beskriva incidens och prevalens av autoinflammatoriska sjukdomar, vilket hittills är mycket knapphändigt. Vi avser att
beskriva den kliniska bilden inklusive inflammatoriska parametrar, ärftlighetsgång och förlopp.
Preliminära resultat
Etthundrafemtiotvå patienter har undersökts avseende autoinflammatorisk
sjukdom. Familjär medelhavsfeber (FMF) var den enskilt största sjukdomen
med 68 patienter. Ingen av patienterna med FMF har etniskt ursprung från
Sverige. Av de med klinisk diagnos FMF, så har mutationsanalys gjorts på
53. Av dessa var 23 (43%) homozygota för mutation i MEFV genen. Åtta
(15%) var heterozygota. Ingen mutation påträffades i 22 fall (42%).
Den näst vanligaste sjukdomen var PFAPA med 30 fall. Detta är en rent klinisk diagnos och någon känd mutation finns ej. Av dessa har 10 tonsillektomerats på indikationen PFAPA. Alla har förbättrats och åtta (10%) har blivit
helt symptomfria. En familj med CINCA/FCU har identifierats. En familj
23
med MWS/FCU utreds. En familj (fyra personer) med misstänkt TRAPS undersöks. Totalt har mutationsanalys gjorts på 24 patienter med symtom som skulle kunna stämma med HIDS men alla mutationsanalyser
har varit negativa. En stor grupp är autoinflammatorisk sjukdom som varken kliniskt eller ”genetiskt” kan
klassificerats till en känd sjukdomsgrupp. Fyrtiosju fall av detta har identifierats.
Vi förväntar oss att kunna beskriva incidens och prevalens av autoinflammatoriska sjukdomar. Uppgifter om
incidens och prevalens är ytterst bristfällig förutom avseende FMF. Kliniska data och laboratorieparametrar
finns beskrivna för de ärftliga formerna av autoinflammatorisk sjukdom. Vi hoppas att kunna beskriva mer
noggrant de icke ärftliga formerna där mycket kunskap saknas. Detta görs för att kunna ge mer information
till patienter om prognos och eventuell behandling. Ökad kunskap om de autoinflammatoriska sjukdomarna
kan medföra att många onödiga undersökningar undviks, minskade antal sjukbesök och att antibiotikakurer kan förhindras. Bättre kunskap om sjukdomen både hos behandlande läkare och patienter ger även en
ekonomisk besparing.
1. Browall, S. ; Backhaus, E. ; Naucler, P. et al. (2014). Clinical manifestations of invasive pneumococcal
disease by vaccine and non-vaccine types. The European respiratory journal. 44 (6) s. 1646-1657. [Nr.
204625]
2. Hofer, M. ; Pillet, P. ; Cochard, M. M. et al. (2014). International periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, cervical adenitis syndrome cohort: description of distinct phenotypes in 301 patients. Rheumatology. 53 (6) s. 1125-1129. [Nr. 200182]
Biträdande handledare
Per Wekell. Periodisk feber, avtös stomatit, pharyngit och adenit (PFAPA); epidemiologi, klinik, naturalförlopp och immunologi. Huvudhandledare: Anders Fast, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet.
Biträdande handledare: Anna Karlsson, Inst. för medicin, Göteborgs universitet.
24
Barnmedicin
Huvudman
Klas Blomgren
[email protected]
Medarbetare
Thomas Björk-Eriksson
Malin Blomstrand
Martina Boström
Ingrid Emanuelson
Rita Grandér
Wei Han
Marie Kalm
Lars Karlsson
Hans-Georg Kuhn
Birgitta Lannering
Olle Lindberg
Vinogran Naidoo
Ahmed Osman
Karolina Roughton
Magnus Sabel
Takashi Umekawa
Ciuciu Xie
Giulia Zanni
Kai Zhou
Changlian Zhu
Finansiärer
ALF
Barncancerfonden
Cancerfonden
Frimurare-Barnhusdirektionen
Jubileumsklinikens
Cancerfond
Vetenskapsrådet
Wilhelm & Martina Lundgrens Vetenskapsfond
Skada och läkning i den växande hjärnan
Sammanfattning
Vi karakteriserar skade- och läkningsmekanismerna i hjärnan efter joniserande strålning (motsvarande strålbehandling för cancer), cytostatika och/
eller bristande tillförsel av syre och blod (hypoxi-ischemi, HI, som vid en
förlossningsskada) vid olika åldrar, med betoning på den omogna, växande
hjärnan. Projektet syftar till att utveckla skyddande behandling och strategier för att stimulera läkning efter skador. Rehabilitering efter hjärnskador
hos barn är ett eftersatt område där modern forskning tydligt visar att det
finns mycket mer vi kan göra.
Det är allmänt ansett att den omogna hjärnan är tåligare och till exempel
klarar syrebrist bättre än den vuxna hjärnan. Det förmodas också att den
omogna hjärnan, som fortfarande växer, skulle ha en större formbarhet
(plasticitet) och läkningskapacitet. Vår forskning bekräftar detta, men visar
också på det mot- satta, att den omogna hjärnan i flera avseenden är känsligare och har en sämre läkningsförmåga än den vuxna hjärnan. Vi studerar
detta i cellkulturer, hos gnagare (råttor och möss) samt hos våra patienter.
Vår forskning är därför translationell. Vi har visat att den omogna och den
vuxna hjärnan reagerar mycket olika när de skadas, aktiverar helt olika
skademekanismer, så prevention och behandling måste anpassas efter hjärnans mognadsgrad. Vi har även visat att läkningsmekanismerna är olika.
Förmågan att bilda nya nervceller från stamceller i hjärnan (neurogenes) är
en aspekt av läkningsmekanismerna, och till vår förvåning kunde denna
inte öka efter skada i omogen hjärna. Neurogenesen arbetar redan på toppen
av sin förmåga och kunde inte öka ytterligare. Den basala neurogenesen
minskar med stigande ålder, och i den äldre hjärnan kunde den öka efter en
skada, men bara till samma nivå som den oskadade omogna hjärnan. Vi vill
ta reda på vad som begränsar neurogenesen. Om vi kan förstå det, kanske vi
kan lära oss hur neurogenesen kan regleras för att förbättra rehabiliteringen.
I en studie visade vi att den förmodat kroniska skada som uppstår efter
strålning mot den växande hjärnan kan ”botas” genom fysisk aktivitet.
Möss gillar att springa, och de som strålats som unga och sedan fick springa
fick fler stamceller i hjärnan, ökad nybildning av nervceller, förbättrad
uppkoppling av nybildade nervceller och normaliserat beteende. Vi vill nu
ta reda på mekanismerna bakom detta så att kunskapen kan utnyttjas för att
ge bättre rehabilitering på en vetenskaplig grund åt barn som överlevt sin
cancersjukdom. Vi skall undersöka om patienter som fått strålbehandling
också får en reduktion av stamcellsinnehållande områden, och om denna
kan korreleras till de neuropsykologiska symptom de uppvisar. Vi har även
funnit att transplantation av nya stamceller till en strålskadad hjärna kan
skydda mot de defekter som uppträder i efterförloppet. Ett banbrytande
fynd var att det är de döende, transplanterade cellerna, inte de överlevande,
som producerar faktorer som förbättrar den kognitiva förmågan hos djuren.
Vi transplanterar inducerade pluripotenta stamceller, vilka åtminstone teoretiskt skulle kunna komma från patienten själv. Dessutom transplanterar vi
25
eneteriska neurala stamceller, vilket är en annan källa till fullvärdiga neurala stamceller från samma individ.
Vi undersöker även farmakologiska behandlingar som skulle kunna skydda den växande hjärnan mot strålning och/eller förbättra läkningen i efterförloppet, och funnit en stark kandidat i litium.
Cirka 300-400 barn drabbas varje år i Sverige (räknat på ca. 100 000 förlossningar per år) av hjärnskador
som uppstått före, under eller efter förlossningen. De skador som uppstår kan leda till bestående handikapp
i form av cerebral pares, utvecklingsstörning, epilepsi, neuropsykiatriska tillstånd, syn- eller hörselskador.
Mildare hjärnskador kan leda till nedsatta intellektuella funktioner och skolsvårigheter som upptäcks först
i tonåren. Varje skada innebär ett stort lidande, såväl för det drabbade barnet som för dess familj. Dessutom
blir dessa barn föremål för omfattande, resurskrävande vård och rehabilitering under hela sin livstid. Vi har
i aktuella studier visat att litium har en starkt skyddande och regenerativ effekt efter skada i den omogna
hjärnan.
Maligna sjukdomar (solida tumörer och leukemi) är de vanligaste sjukdomstillstånden inom levnadsperioden
1-16 år som leder till döden. Modern behandling botar i dag ca. 75% av alla barn som insjuknar i en malign
sjukdom. Samtidigt vet man att den mycket intensiva behandlingen är förenad inte enbart med akuta biverkningar utan också kan ge upphov till svåra seneffekter. Idag vet vi till exempel att även låga stråldoser mot
hjärnan kan påverka intelligensen menligt, samt rubba tillväxt och pubertetsutveckling. Om seneffekterna
efter den allt mer intensifierade behandlingen hos de allt fler barn som överlever sin cancersjukdom kan
minskas, skulle de kunna leva ett friskare liv med högre livskvalitet.
Injury and repair in the developing brain
Summary
We study mechanisms of degeneration and regeneration in the developing brain. The overall purpose is to
develop strategies for prevention and treatment of brain damage, adjusted for age. The immature and the
adult brain respond very differently to injury. Regenerative responses are also essentially different. Our
research spans from cell culture and rodents to human patients, and is hence truly translational in nature.
Cell death mechanisms, inflammation, neurogenesis, plasticity and proliferative responses are characterized
in rodents subjected to irradiation (IR), chemotherapy and/or hypoxia-ischemia (HI) at different ages, with
emphasis on the immature, developing brain.
It has been assumed that the immature brain has a greater resistance to injury and a greater capacity for regeneration. Our data partly confirm this, but also show the opposite, that the immature brain in some aspects
is more susceptible to injurious stimuli and that it already is working at the top of its regenerative capacity
and cannot increase this further.
In one project, we found that the presumably chronic injury inflicted by IR to the young brain could largely
be reversed by voluntary physical exercise, and we wish to explore the underlying mechanisms further.
We also found that grafting of neural stem cells to irradiated, young brains could ameliorate the functional
deficits. Importantly, we found that the dying, grafted cells produced trophic factors enhancing cognitive
function. We graft inducible pluripotent stem cells, which can be generated from the same individual. In addition, we explore enteric neural stem cells, which constitute another source of cells for grating into the same
individual. We also examine pharmacological agents for protective and/or regenerative effects and have
found a strong candidate in lithium.
If the negative effects of brain injuries in children can be ameliorated, the overall quality of life would be
greatly improved for the increasing number of children who survive their cancer or perinatal incidents.
1. Bartholdson, C. ; Lützén, K. ; Blomgren, K. et al. (2014). Experiences of Ethical Issues When Caring for
Children With Cancer. Cancer nursing. [Nr. 204632]
2. Bi, D. ; Chen, M. J. ; Zhang, X. L. et al. (2014). The association between sex-related interleukin-6 gene
polymorphisms and the risk for cerebral palsy. Journal of Neuroinflammation. 11 [Nr. 200960]
3. Blomstrand, M. ; Kalm, M. ; Grandér, R. et al. (2014). Different reactions to irradiation in the juvenile
and adult hippocampus. International Journal of Radiation Biology. 90 (9) s. 807-815. [Nr. 204614]
4. Blomstrand, M. ; Holmberg, E. ; Åberg, M. A. I. et al. (2014). No clinically relevant effect on cognitive
outcomes after low-dose radiation to the infant brain: A population-based cohort study in Sweden. Acta
Oncologica. 53 (9) s. 1143-1150. [Nr. 208048]
26
5. Boström, M. ; Erkenstam, N. H. ; Kaluza, D. et al. (2014). The hippocampal neurovascular niche during
normal development and after irradiation to the juvenile mouse brain. International journal of radiation
biology. 90 (9) s. 778-89. [Nr. 204633]
6. Han, W. ; Sun, Y. ; Wang, X. et al. (2014). Delayed, Long-Term Administration of the Caspase Inhibitor
Q-VD-OPh Reduced Brain Injury Induced by Neonatal Hypoxia-Ischemia. Developmental neuroscience.
36 (1) s. 64-72 . [Nr. 193935]
7. Osman, A. M. ; Zhou, K. ; Zhu, C. et al. (2014). Transplantation of Enteric Neural Stem/Progenitor Cells
into the Irradiated Young Mouse Hippocampus. Cell transplantation. 23 (12) s. 1657-1671. [Nr. 188181]
8. Perez-Alcazar, M. ; Daborg, J. ; Stokowska, A. et al. (2014). Altered cognitive performance and synaptic
function in the hippocampus of mice lacking C3. Experimental neurology. 253C s. 154-164. [Nr. 193150]
9. Xie, C. ; Zhou, K. ; Wang, X. et al. (2014). Therapeutic Benefits of Delayed Lithium Administration in
the Neonatal Rat after Cerebral Hypoxia-Ischemia. Plos One. 9 (9) [Nr. 204438
Doktorsavhandling
Malin Blomstrand. Characterizing and modulating the effects of ionizing radiation to the juvenile hippocampus. Göteborgs universitet, 23 maj 2014.
Huvudhandledare
Wei Han. Grafting of neural stem and progenitor cells after hypoxia-ischemia in the immature brain.
Lars Karlsson. Transplantation of inducible pluripotent stem cells to the brain.
Ahmed Osman. Eneteric neural stem cells for CNS applications.
Giulia Zanni. Characterization of mouse neural stem and progenitor cells.
Magnus Sabel. Mitigating the adverse effects of childhood brain tumour treatment. Huvudhandledare: Birgitta Lannering, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet.
27
28
Barnmedicin
Huvudman
Jovanna Dahlgren
jovanna.dahlgren@
vgregion.se
Medarbetare
Kerstin Allvin
Marita Andersson-Grönlund
Carina Ankarberg-Lindgren
Katarina Boustedt
Fredrik Bäckhed
Ralph Decker
Eva Gronowitz
Ann-Katrine Karlsson
Emma Kjellberg
Staffan Mårild
Torsten Olbers
Eira Stokland
Lina Raffa
Josefine Roswall
Elisabet Wentz
Otto Westphal
Finansiärer
ALF
IngaBritt och Arne Lundbergs Forskningsstiftelse
Göteborgs Läkarsällskap
Svenska Läkarsällskapet
Vetenskapsrådet
Knut & Alice Wallenberg
I. Varför blir barn feta? - Effekt av tidiga kostvanor, tarmflora och ärftlighet för aptitreglering och energiomsättning
Sammanfattning
Barnfetman fortsätter att öka globalt över världen till nivåer som påminner om epidemi, trots att en del länder på senare år lyckats nått en platå där
ökningen stannat av. Det är viktigt med tidiga förebyggande insatser så att
antalet barn som drabbas minskar, samt att tidigt identifiera vilka individer som har ökad risk för snabb viktuppgång. Flera studier har visat att ju
tidigare insatser sätts in desto mer framgångsrika resultat. Dessutom leder
fetman i sig till sjukdom tidigt i livet såsom insulinresistens, högt blodtryck
och höga blodfetter, alla symptom på det sk metabola syndromet, och i
förlängningen ökad risk för diabetes typ 2, kardiovaskulära skador och för
tidig död.
Preliminära data från våra två populationsstudier visar på att man redan i
förpuberteten kan finna många av symptomen på metabola syndromet. Det
är inte bara ungdomar med högst BMI som drabbas av metabola syndromet,
utan även individer med höga midjemått, låga HDL-cholesterol och stark
ärftlighet för typ-2 diabetes som definitionsmässigt har metabola syndromet
redan innan puberteten startar. Genom att utveckla icke-strålningsaktiv
sensitiv röntgenmetod såsom MR-buk, har vi kunnat beräka visceralt fett på
så små barn som fem år gamla. I dessa publicerade studier ser vi att pojkar
redan i förskoleåldern har mer visceralt fett än flickor, och vissa av dessa
har också tidiga tecken på metabola syndromet såsom låga HDL-cholesterol
och höga blodsocker vid oral sockerbelastning.
Vi har vidare utvecklat komplexa multivariata modeller för att identifiera
högriskindivider för metabolt farlig fetma redan i barndomen. Förutom de
vanliga faktorerna med låg socioekonomisk status och utbildning, har vi visat att även mer okända faktorer såsom tidig etablering av tarmbakterieflora
och nutritionens sammansättning för att modulera bakterierna och stimulera
tillväxtfaktorer, är av betydelse. Vi har fortsatt den prospektiva datainsamlingen i våra två stora populationsbaserade kohorter där vi studerar interaktion mellan genetik, perinatala händelser med hormonell programmering
och livsstilens påverkan för utvecklingen av metabola syndromet. Intrauterin tillväxthämning, prematuritet, kostens sammansättning under första
levnadsåret, essentiella fettsyror i bröstmjölk och blodet samt tarmbakteriernas sammansättning är viktiga prediktorer, som interagerar (troligen via
epigenetiska mekanismer) med våra gener.
II. Behandling av barnfetma
Sammanfattning
Idag börjar effektiva behandlingsformer för att bekämpa barnfetma tas
fram, men fortfarande talar mycket för att det krävs en individualiserad
strategi där bakomliggande patologi styr vilken behandling som bör ges. Vi
29
har nu forskningsdata från vår regionala mottagning att så mycket som cirka 18% av svårt obesa barn har
ADHD och minst lika många har autism. Att diagnosticera och behandla ADHD med centralstimulantia
leder i flertalet fall till samtidig viktnedgång, troligen via ökning av tidigare låga dopaminnivåer i CNS. Å
andra sidan, är de ungdomar som inte går ner på centralstimulantiabehandling också en intressant grupp att
studera, där vår hypotes är att start av behandling under puberteten ger sämre viktsvar.
I de mycket svåra behandlingsresistenta obesitasfallen har vi erbjudit ungdomarna kirurgisk behandling
inom Adolescent-Morbide-Obese-Surgery (AMOS) studien och har nu komplett data på femårsuppföljning
av de metabola, endokrina och psykosociala effekterna av
kirurgin. Data från AMOS-studien visar att de ungdomar som opererades för fetma i barnaåren fortsätter
behålla viktnedgången fem år efter operation och jämfört med icke-opererade har de en positiv social situation med partnerförhållande, genomgången skola och ett arbete. Tyvärr ter sig benmineraliseringen påverkad
av gastric by-pass operationen trots extra intag av vitamin D och andra näringstillskott.
Baserat på de resultat vi har om hög andel ADHD från alla som remitterats till regioncentrat
vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus med svår fetma, har vi under 2014 gått vidare och startat
en regional studie där även mindre obesa barn screenas för neuropsykiatriskt funktionsnedsättning på NÄL
och Lidköping/Skövde.
What causes obesity in the growing child?
Summary
This application addresses major medical needs and challenges in the growing child. The well-known increase in child obesity is of main concern as it has health, social and economic implications for the individual and the society. The risk of developing the metabolic syndrome and cardiovascular disease occurs already
during adolescence.
It is therefore of major importance to find the risk factors for obesity and the metabolic syndrome and identify children at risk. This will be answered in our studies.
In two large population studies followed prospectively we study interactions between genetics, perinatal
events and life style for the development of metabolic syndrome. Multivariate models have been developed
to identify high-risk groups for the metabolic syndrome.
Treatment of established obesity in children is an unexplored area. Until now lifestyle changes have been
used, but we have ongoing studies evaluating the metabolic effect of new therapeutic tools, such as treatment
with psychostimulants in obese children with newly diagnosed ADHD. We follow-up morbidly obese children surgically treated within AMOS study. Five years after surgery there was a substantial difference between those that performed surgery and those conventionally treated, with a better outcome based on social
adaptation and achieved educational results. However, some few experience low bone mineral density five
year post-surgery. This and other aspects merit further long-term examinations up to ten years after surgery.
III. Endokrin status och tillväxthormonbehandling hos barn med syndrom
En majoritet av kända syndrom är associerade med kortvuxenhet utan att barnet är tillväxthormonbristigt,
medan man känner till att vissa syndrom har dysreglering i dygnssekretionen av tillväxthormon. I egenskap
av nationellt kunskapscentrum för två syndrom, har vi utrett endokrint och följt longitudinellt förändringar
i könshormon samt gonadfunktion hos barn med Silver-Russell syndrom respektive Noonan syndrom. Vi
har vidare studerat effekterna av tillväxthormonbehandling under pågående behandling samt resultaten till
uppnådd slutlängd. Vi har visat att barn med Noonan syndrom har en god tillväxtrespons av hormonbehandling med substantiell vinst i slutlängd. Det återstår att se om detta speglar sig i förbättrad livskvalitet samt
påverkan på hjärtsjukdom. På samma sätt arbetar vi med insamling av resultat vad gäller longitudinella förändringar i tillväxtfaktorer, könshormon, pubertetsspurt, slutlängd och livskvalitetsmått hos individer med
Silver-Russell syndrom.
1. Allvin, K. ; Hellström, A. ; Dahlgren, J. et al. (2014). Birth weight is the most important predictor of
30
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
abnormal retinal vascularisation in moderately preterm infants. Acta Paediatrica 103 (6): 594–600. [Nr.
193927]
Fadel HT, Pliaki A, Gronowitz E, Mårild S, et al. (2014). Clinical and biological indicators of dental
caries and periodontal disease in adolescents with or without obesity. Clin Oral Investig. 18(2):350-68.
Bidlingmaier, M. ; Friedrich, N. ; Emeny, R. T.; Spranger J, Wolthers OD, Roswall J, Körner A, Obermayer-Pietsch B, Hübener C, Dahlgren J, et al. (2014). Reference intervals for Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1) from birth to senescence: Results from a multicenter study using a new automated chemiluminescence IGF-1 immunoassay conforming to recent international recommendations. The Journal of
Clinical Endocrinology and Metabolism. 99 (5): 1712-21. [Nr. 196673]
Dahlgren, J. ; Björk, A. (2014). The importance of early screening and treatment of attention-deficit
hyperactivity disorder in order to avoid morbid obesity in children. Acta Paediatrica. 103 (1): 16-18. [Nr.
188202]
Friedrich, N. ; Wolthers, O. D. ; Arafat, A. M.; Emeny RT, Spranger J, Roswall J, Kratzsch J, Grabe HJ,
Hübener C, Pfeiffer AF, Döring A, Bielohuby M, Dahlgren J et al. (2014). Age and sex specific reference
intervals across life-span for insulin-like growth factor binding protein 3 (IGFBP-3) and the IGF-I/IGFBP-3 ratio measured by new automated chemiluminescence assays. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 99 (5): 1675-86. [Nr. 193955]
Göthberg, G. ; Bergh, C. ; Dahlgren, J. et al. (2014). Bariatric surgery in adolescents with severe obesity.
Regional activity-based HTA, VGregion Sahlgrenska sjukhuset. [Nr. 207925]
Göthberg, G. ; Gronowitz, E. ; Flodmark, C-E. et al. (2014). Laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass in
adolescents with morbid obesity - Surgical aspects and clinical outcome. Seminars in pediatric surgery.
23 (1): 11-16. [Nr. 193679]
Staalesen, T. ; Olbers, T. ; Dahlgren, J. et al. (2014). Development of excess skin and request for bodycontouring surgery in postbariatric adolescents. Plastic and reconstructive surgery. 134 (4): 627-36. [Nr.
205207]
Doktorsavhandlingar
Josefine Roswall. Child overweight and obesity – Identifying early risk factors. (ISBN 978-91-628-8873-2).
Gerd Almqvist-Tangen. Health, nutrition and growth in infancy – A child health care perspective. (ISBN
978-91-628-8934-0).
Licentiatexamen
Ann-Katrine Karlsson, Body Composition and Adipose Tissue Distribution in Pre-school Children (ISBN
978-91-628-8952-4)
Huvudhandledare
Kerstin Allvin: Tillväxtfaktorer och könshormoner hos barn födda lätt prematura med eller utan intrauterin
tillväxthämning. Bihandledare: docent Aimon Niklasson och Med Dr Carina Ankarberg-Lindgren.
Emma Kjellberg: Barnfetma och metabola syndromet hos förskolebarn. Bihandledare: docent Stefan Bergman, Spenshult forskningscentrum/Halmstad Högskola.
Katarina Boustedt: Faktorer som påverkar den orala biofilmens sammansättning och dess förhållande till
karies hos små barn. Bihandledare: professor Svante Twetman, Köpenhamns universitet.
Lina Raffa: Tillväxt och utveckling av ögon- samt synfunktion hos barn födda SGA – i relation till auxologiska data och behandling med tillväxthormon. Huvudhandledare: docent Marita Andersson-Grönlund,
institutionen för neurovetenskap.
31
32
Barnmedicin
Huvudman
Olov Ekwall
[email protected]
Medarbetare
Martin Berglund
Judith Gudmundsdóttir
Jenny Lingman-Framme
Susanne Lindgren
Vanja Lundberg
Solveig Óskarsdóttir
Gabriel Skogberg
Esbjörn Telemo
Karolina Thörn
Finansiärer
AFA Försäkring FoU ALF
Västra Götaland
AnnMari & Per Ahlqvists
Stiftelse
Göteborgs Läkaresällskap
Hjärt-Lungfonden
IngaBritt & Arne Lundbergs forskningsstiftelse
Marianne & Marcus
Wallenbergs Stiftelse
SSMF
Svenska Läkaresällskapet
Vetenskapsrådet
Kliniska och experimentella studier av central toleransutveckling
Sammanfattning
Målet är att upptäcka nya mekanismer vid utvecklandet av den immunologiska toleransen som kan möjliggöra utvecklandet av nya diagnostiska metoder och behandlingsmetoder vid autoimmuna sjukdomar. En gemensam
nämnare för autoimmuna sjukdomar är att immunsystemets tolerans för
kroppsegna strukturer är bruten. Toleransen utvecklas till stor del i thymus
under fostertid och tidig barndom. Det aktuella projektet är uppdelat i fyra
delprojekt i vilka vi studerar toleransutvecklingen i människor, cellsys- tem
och djurmodeller:
a. Vid operationer av vissa medfödda hjärtfel tas thymus bort i samband
med operationen. I en långtidsuppföljning av en grupp patienter där thymus opererats bort i nyföddhetsperioden undersöker vi förekomsten av
sjukdomar relaterade till immunsystemet samt immunsystemets funktion
experimentellt.
b. AIRE-genen på kromosom 21 är mycket viktig för utvecklandet av den
immunologiska toleransen. Vid Downs syndrom (DS) finns tre kopior av
kromosom 21 och också av AIRE-genen. För att klargöra om detta förklarar
den höga frekvensen autoimmunitet vid DS gör vi experimentella studier
av thymusvävnad från patienter med och utan DS.
c. Patienter med 22q11-deletionssydromet har i varierande omfattning liten
thymus, sänkta nivåer och för tidigt åldrande av T-lymfocyter, infektionskänslighet och autoimmunitet. Den underliggande thymusdysfuntionen och
dess koppling till den ökade risken för infektioner och autoimmuna sjukdomar är otillräcklingt känd. Genom kliniska patientstudier och experimentella studier av thymusvävnad från patienter med 22q11-deletionssyndrom
undersöker vi detta.
d. Exosomer är små cellbubblor som kan fungera som budbärare mellan
olika celler. I thymus är det okänt hur de olika cellerna som samverkar vid
toleransutvecklingen kommunicerar med varandra. Vi har lyckats rena
fram och beskriva exosomer i human thymusvävnad och går nu vidare med
studier av human thymusvävnad, cellodlingar och försöksdjur för att undersöka vad funktionen av dessa exosomer är.
1. Mitchell AL, Macarthur KD, Gan EH, Baggott LE, Wolff AS, Skinningsrud B, Platt H, Short A, Lobell A, Kämpe O, Bensing S, Betterle
C, Kasperlik-Zaluska A, Zurawek M, Fichna M, Kockum I, Nordling
Eriksson G, Ekwall O et al. Association of Autoimmune Addison's
Disease with Alleles of STAT4 and GATA3 in European Cohorts. PLoS
33
One. 2014 Mar 10;9(3):e88991.
2. Johnsson M, Rubin C-J, Höglund A, Sahlqvist A-S, Jonsson K, Kerje S, Ekwall O, Kämpe O, Andersson
L, Jensen P, Wright D. The role of pleiotropy and linkage in genes affecting a sexual ornament and bone
allocation in the chicken. Molecular Ecology. 2014 May;23(9):2275-86.
3. Rodriguez-Calvo T, Ekwall O, Amirian N, Zapardiel-Gonzalo J, von Herrath MG. Increased Immune
Cell Infiltration of the Exocrine Pancreas: A Possible Contribution to the Pathogenesis of Type 1 Diabetes. Diabetes. 2014 Jun 19. pii: DB_140549.
4. Skogberg G, Lundberg V, Lindgren S, Gudmundsdottir J, Sandström K, Kämpe O, Annerén G, Gustafsson J, Sunnegårdh J, van der Post S, Telemo E, Berglund M, Ekwall O. Altered Expression of Autoimmune Regulator in Infant Down Syndrome Thymus, a Possible Contributor to an Autoimmune Phenotype. J Immunol. 2014 Jul 18. pii: 1400742.
Doktorsavhandlingar
Gabriel Skogberg: Inst. för medicin, Göteborgs universitet, 2014-09-25,”Characteristics and functions of
thymic exosomes in human and mouse”. Biträdande handledare: Esbjörn Telemo, Inst. för medicin, GU.
Huvudhandledare
Judith Gudmundsdóttir. Immunologiska följder av tidig tymektomi. Biträdande handledare: Sólveig Óskarsdóttir.
Jenny Lingman-Framme. Thymusdysfunktion vid 22q11-deletionssyndromet.
Biträdande handledare: Anders Fasth och Sólveig Óskarsdóttir.
Vanja Lundberg. Funktionella studier av tymusexosomer. Huvudhandledare: Esbjörn Telemo, Inst. för medicin, GU.
34
Barnmedicin
Huvudman
Anders Fasth
[email protected]
Medarbetare
Stefan Berg
Lillemor Berntsson
Maria Ekelund
Olov Ekwall
Vanda Friman
Anna Karlsson
Jenny Lingman-Framme
Sólveig Óskarsdóttir
Johan Richter
Peter Sand
Per Wekell
NoSPeR (Nordic StudyGroup of Pediatric
Rheumatology)
Finansiärer
ALF
Reumatikerförbundet
Vetenskapsrådet
Barns immunologiska sjukdomar med särskilt fokus på autoinflammation och thymusfunktion vid 22q11-deletionssyndromet
Sammanfattning
Gruppen bedriver klinisk forskning inom pediatrisk immunologi – medfödda immunbrister, autoinflammatoriska sjukdomar och reumatiska
sjukdomar. Dessa sjukdomar är sällsynta, kroniska och kan ge stora funktionshinder. De medför stora sociala konsekvenser och är i vissa fall dödliga
samt har sin etiologi i ett defekt fungerande immunssystem. Syftet med
forskningen är att bidra till förbättrad överlevnad och förhindra skada,
funktionsnedsättning och lidande, samt att ge barnen möjlighet att som
vuxna leva ett gott och långt liv, fullt delaktiga i samhället. För de primära
immundefekterna sker fortsatt kartläggning av genetik, etiologi och patogenes. Denna forskning har gett/ger oväntad insikt om immunsystemets
normala funktion med tillämpningar inom de stora folksjukdomars etiologi
och ny farmakologisk terapi. Primära immundefekter inom det medfödda
och adaptiva immunsystemet studeras särskilt och representeras av autoinflammatoriska sjukdomar respektive thymusfunktionen vid 22q11-deletionssyndromet. Epidemiologisk forskning ger för juvenil idiopatisk artrit
(JIA) kunskap om frekvens, klinik och prognos, vårdbehov samt resultat
av intervention. För JIA ger de under lång tid följda populationsbaserade
materialet möjlighet till fortsatt forskning kring reumatikers överdödlighet i
hjärtkärlsjukdom, diabetes och malignitet.
I. Barnreumatologi (AF, L.B, M.E)
Syftet är att förhindra funktionsnedsättning, annan skada och ge barnen
möjlighet att som vuxna delta fullt i samhället. Epidemiologisk forskning
ger för barn med juvenil idiopatisk artrit (JIA) kunskap om frekvens, klinik
och prognos, vårdbehov samt resultat av intervention. En svensk och en
nordisk populationsbaserad kohort som bägge är följda under mer än 15 år
ger möjlighet till forskning om prognos, prognosmarkörer, klassificering,
komplikationer som överdödlighet i hjärtkärlsjukdom och diabetes. För den
svenska studien resulterade 17-årsuppföljningen i en avhandling 2014. Den
nordiska kohorten har under åren resulterat i flera publikationer och avhandlingar. Under det gångna året har planering skett för 15-årsuppföljningen
som ett doktorand-projekt utgående från Århus och uppföljningen har nu
startat. Ett svenskt doktorand-projekt (M.E) handlar om psoriasisartrit
hos barn och ungdomar. Vidare ingår ytterligare två doktorandprojekt: ett
norskt om smärta och smärtans prognostiska värde och ett finskt om bl.a
comorbiditet i andra autoimmuna sjukdomar.
II. Autoinflammatoriska sjukdomar (P.W, S.B, A.K, V.F, AF)
Patienter med autoinflammatoriska sjukdomar är en förhållandevis ny grupp
som studeras. Förutom basala mekanismer vid inflammation studeras klinik
och epidemiologi för familjär medelhavsfeber och PFAPA (periodic fever,
aphthous stomatitis, pharyngitis and adenitis), en viktig differentialdiagnos
35
när förskolebarn söker med hög feber och tecken till kraftigt inflammatoriskt påslag. PFAPA studeras särskilt för att söka förstå patogenes och epidemiologi. Se också Stefan Bergs rapport om autoinflammatoriska
sjukdomar.
III. Primära immundefekter (A.F, O.E, J.L-F, S.Ó, V.F, J.R)
För de primära immundefekterna sker fortsatt kartläggning av genetik, etiologi och patogenes, samt resultat
och prognos vid allogen hematopoietisk stamcellstransplantation. En forskning som har gett/ger oväntad
insikt om immunsystemets normala funktion med tillämpningar inom de stora folksjukdomars etiologi och
ny farmakologisk terapi. Genterapi vid osteopetros kombinerar avancerad basal forskning med långsiktig
planering för klinisk tillämpning, inte bara för denna lilla grupp, men också för större patientgrupper. Se
också Olov Ekwalls rapport om thymus roll.
1. Berntson, L, Nordal, E, Fasth, A, Aalto, K, Herlin, T, Nielsen, S, Rygg, M, Zak, M, Ronnelid, J. Antitype II collagen antibodies, anti-CCP, IgA RF and IgM RF are associated with joint damage, assessed
eight years after onset of juvenile idiopathic arthritis (JIA). Pediatric Rheumatology. 2014;12.
2. Bohm, M, Gonzalez Fernandez, M, Ozen, S, Pistorio, A, Dolezalova, P, Brogan, P, Barbano, G, Sengler,
C, Klein-Gitelman, M, Quartier, P, Fasth, A, Herlin, T, Terreri, M, Nielsen, S, van Rossum, M, Avcin,
T, Castell, E, Foeldvari, I, Foell, D, Kondi, A, Koné-Paut, I, Kuester, R, Michels, H, Wulffraat, N, Amer,
H, Malattia, C, Martini, A, Ruperto, N. Clinical features of childhood granulomatosis with polyangiitis
(Wegener's granulomatosis). Pediatric Rheumatology. 2014;12
3. Borte, S, Fasth, A, von Döbeln, U, Winiarski, J, Hammarström, L. Newborn screening for severe T and
B cell lymphopenia identifies a fraction of patients with Wiskott-Aldrich syndrome. Clinical immunology (Orlando, Fla.). 2014;155:74-78.
4. Güngör, T, Teira, P, Slatter, M, Stussi, G, Stepensky, P, Moshous, D, Vermont, C, Ahmad, I, Shaw, P, da
Cunha, J, Schlegel, P, Hough, R, Fasth, A, Kentouche, K, Gruhn, B, Fernandes, J, Lachance, S, Bredius,
R, Resnick, I, Belohradsky, B, Gennery, A, Fischer, A, Gaspar, H, Schanz, U, Seger, R, Rentsch, K,
Veys, P, Haddad, E, Albert, M, Hassan, M. Reduced-intensity conditioning and HLA-matched haemopoietic stem-cell transplantation in patients with chronic granulomatous disease: a prospective multicentre study. Lancet. 2014;383:436-448.
5. Vahlquist, A, Håkansson, L, Rönnblom, L, Karawajczyk, M, Fasth, A, van Gijn, M, Roos, D, Venge, P.
Recurrent Pyoderma Gangrenosum and Cystic Acne Associated with Leucocyte Adhesion Deficiency
due to Novel Mutations in ITGB2: Successful Treatment with Infliximab and Adalimumab. Acta dermato-venereologica. 2014.
6. Lingman Framme, J, Borte, S, von Döbeln, U, Hammarström, L, Oskarsdóttir, S. Retrospective analysis
of TREC based newborn screening results and clinical phenotypes in infants with the 22q11 deletion
syndrome. Journal of clinical immunology. 2014;34:514-9.
7. Hofer, M, Pillet, P, Cochard, M, Berg, S, Krol, P, Kone-Paut, I, Rigante, D, Hentgen, V, Anton, J, Brik,
R, Neven, B, Touitou, I, Kaiser, D, Duquesne, A, Wouters, C, Gattorno, M. International periodic fever,
aphthous stomatitis, pharyngitis, cervical adenitis syndrome cohort: description of distinct phenotypes
in 301 patients. Rheumatology. 2014;53:1125-1129.
Bokkapitel
Nordal, E, Rygg, M, Fasth, A. 101. Clinical features of juvenile idiotpathic arthritis. Rheumatology 6th ed
(eds Hochberg, MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH.) 2014:833-844.
Doktorsavhandlingar
Lennart Bertilsson: Juvenile Chronic Arthritis: From Childhood to Adolescence and Adulthood.
Huvudhandledare
Per Wekell. Autoinflammatory diseases: conceptual, clinical, and mechanistic dimensions
Biträdande handledare: Stefan Berg, Anna Karlsson
36
Maria Ekelund. Juvenil psoriasisartrit (JPA) och entesitrelaterad artrit (ERA) hos nordiska
barn och ungdomar följda under 15 år. Kliniska manifestationer, klassifikation och outcome.
Lillemor Berntsson, Bihandledare: Boel Andersson-Gäre, Anders Fasth
Jenny Lingman-Framme. Thymusdysfunktion vid 22q11-deletionssyndromet.
Huvudhandledare: Olov Ekwall., Biträdande handledare Anders Fasth, Sólveig Óskarsdóttir
37
38
Barnmedicin
Huvudman
Gun Forsander
[email protected]
Medarbetare
Mette BøgelundV
Annelie CarlssonV
John ChaplinII
Thomas DanneIII
Mats Eklöf V
Anders FasthII
Josefin HaasV
Marie HallmanII
Sten IvarssonI
Per JohnsonII
Staffan LarssonIV
Åke LernmarkI
Bengt LindbladI
Johnny LudvigssonI
Barbro LundbladIV
Claude MarcusI, V
Christian MuntheIV
Peter SandII
Frida Sundberg
Marianne TörnerIV
Helena WigertIV
Ewa WikströmIV
Eva ÖrtqvistI
Finansiärer
Barndiabetesfonden
Diabetesfonden
Executive Agency for
Health and Consumers/EU
Inger Hultmans fond
Statsanslag inom Strategiska Forskningsmiljöer
Svenska Diabetesstiftelsen
Vårdalinstitutet
Drottning Silvias barn- &
ungdomssjukhus
Forskningsfond
Inger Hultmans Fond
Stiftelsen Samariten
I. Bättre Diabetes Diagnos (BDD)
Nationellt samarbetsprojekt för prospektiv datainsamling och kartläggning av HL-A och andra riskgener, antikroppar, C-peptid vid diabetesdebut hos barn
Sammanfattning
Med denna studie avser vi att öka förståelsen kring vilka faktorer som
bidrar till att barn och ungdomar insjuknar i olika typer av diabetes. Vi
använder tillgänglig teknik för att identifiera och klassificera nydebuterad
diabetes, såväl primär som sekundär hos barn mellan 0-18 år enligt ADA/
WHOs klassificeringssystem. En hypotes som vi studerar är att de faktorer
som bidrar till insjuknande i typ 2 DM också kan påverka insjuknande i typ
1 DM bland barn och ungdomar, både ålder vid insjuknande, kliniken och
sjukdomens svårighetsgrad. Vi identifierar vilka markörer som bäst diskriminerar mellan olika former av diabetes och därigenom snabbast gör att
patienterna får en optimal behandling.
Studien är en pågående, öppen prospektiv incidensstudie som innefattar alla
individer i Sverige som insjuknar i diabetes sedan 1/5 2005. Under fem år
erbjöds alla nyinsjuknade som inte uppnått 18 års ålder vid diabetesdebut
att ingå i studien. Alla former av diabetes ingår. Diabetes definierat enligt
ADA-kriterier (WHO 1999). Sedan 2011 är det klinisk rutin på nationell
nivå tack vare BDD-projektet att testa HLA och vissa antikroppar medan
den mer avancerade provanalysen fortfarande görs inom studien.
II. Familjeintervention vid diabetesdebut hos barn 3-15 år
Sammanfattning
Diabetes mellitus Typ1 är en av de vanligaste kroniska sjukdomarna hos
barn och ungdomar och innebär risk för allvarliga kroniska komplikationer
från blodkärl och nerver. Dessa långtidskomplikationer medför förutom
individuellt lidande och risk för tidig död stora sjukvårdskostnader. Akuta
komplikationer i form av svåra hypoglykemier, dvs lågt blodsocker, och
syraförgiftning på grund av insulinbrist och därvid högt blodsocker, kan
ge upphov till livshotande situationer som kräver omedelbart omhändertagande.
Under senaste året nyinsjuknade drygt 800 personer under 18 års ålder
varav 86% var under 15 år. De senaste tjugo åren har det skett en fördubbling av nyinsjuknande barn och trenden pekar mot att allt yngre barn får
diagnosen (Swediabkids/NDRBarn, årsrapport 2011). I Göteborg har vi sett
50% ökning av nya fall sedan 2003. Graden av metabol kontroll har avgörande inflytande på risken för komplikationsutveckling. Möjligheten till god
egenvård begränsas framför allt av familjepsykologiska och sociala faktorer. Forskning som inriktas på att skapa goda förutsättningar för enskilda
familjer att stödja barnet i familjen för att uppnå bra blodsockerbalans har
därför stor betydelse såväl för organisationen av vården som för enskilda
individers möjligheter att leva med sin diabetes.
39
Syftet med studien är att jämföra traditionell sjukhusbaserad vård för barn som diagnostiserats med diabetes
mellitus typ 1 med ett familjebaserat interventionsprogram. Ett ytterligare syfte är att vid diabetesdiagnos
identifiera familjer med ökad risk för komplikationsutveckling hos barnet och att utvärdera effekten av
kraftfullt psykologiskt stöd till dessa familjer. Vi har sedan 2010 parallellprogram i Miami, USA, Hannover,
Tyskland och Löwen, Belgien med GF som principal investigator.
III. Situationsdrivna svårigheter att kontrollera diabetes hos ungdomar med TIDM - en nationell preferensstudie: “TODS – Teenagers on Diabetes Sweden”
It is widely known that when children with diabetes become adolescents, their diabetes becomes more difficult to control. The objective of the TODS research is to conduct a national study for better understanding
the main drivers and barriers in the way of seeking and providing optimal treatment among adolescents with
type 1 diabetes. The project conforms to the framework of “Better Diabetes Diagnosis” (BDD).
Results Focus Groups (Ispad 2012-presentation)
• The strongest reasons for not controlling blood sugar levels were mainly situation driven and caused by
lack of routines and plans, friends needs and other priorities.
• Other areas of difficulties and preferences were also identified. The negative feeling of being bound was
very strong among the respondents but was less noticed among those who used the insulin-pump.
• The people they mostly discussed diabetes with were their parents. However, they really wanted to talk
about diabetes with their doctor, who was the only person perceived having more knowledge than themselves.
To gain more insight into the teenagers’ preferences regarding current and future treatment features, the
study will include a preference module carried out using discrete choice experiments (DCE). DCEs are based on two premises: 1) treatments can be described by their characteristics or attributes and, 2) the extent to
which an individual values the treatment depends upon the nature and levels of these characteristics. Hence,
the most important attributes of diabetes treatment have been identified, and then ways of measuring these
attributes have been found. Next, relevant levels have been identified for all attributes, and choices of scenarios (choice sets) have been described in terms of characteristics.
The target group for the survey is all teenagers in Sweden with type 1 diabetes born in 1996, 1997 and 1998
(15-17 years old 2013).
Approaching the full population with type 1 diabetes allows us to do in-depth analysis of both the whole
population and subgroups, i.e. girls and boys separately.
IV. DiS 2015 Diabetes i Skolan
Sammanfattning
Detta är ett uppföljande projekt till den studie som genomfördes på nationell nivå före den nya lagstiftningen
som tillkom juli 2009. Den äldre studien publicerades i Pediatric Diabetes 2014. Sedan dess är barns rätt till
stöd och hjälp med sin diabetes egenvård under skoltid stärkt genom lagen om egenvård och vi vill se om
detta juridiska stöd haft effekt på den faktiska situationen i Sveriges skolor. Studien har planerats under 2014
och genomförs i början av 2015. Fyra olika enkäter används, ställda till föräldrar, barn (årskurs 0-6), ungdomar (årskurs 7-9) samt diabetesteam. Enkäten ifylls i samband med ordinarie mottagningsbesök. 10% av
respektive mottagnings antal patienter ombeds svara på enkäten.
Bakgrundsfrågor: Hypoglykemi, resursförstärkning, särbehandling, situation vid skolmåltiden, kunskapsnivå hos skolpersonal, insulininjektioner och blodsockerkontroller, samarbete skola och föräldrar. Resultat:
Dessa sammanställs under våren 2015 och beräknas bli presenterade på ISPAD-mötet, Brisbane oktober 2015.
V. Sitagliptin-studie
En fas III DB multicenter studie med Januvia (sitagliptin) i jämförelse med metformin och placebo, för att
utvärdera säkerhet och effekt hos barn och ungdomar (10-17 år) med diabetes mellitus Typ 2 med otillräcklig
kontroll av blodsockernivån. Sitagliptin ges i denna RCT-studie som monoterapi en gång dagligen.
VI. Barn 0-7 år med diabetes mellitus typ 1 (DU7) – Familjens livskvalitet och hantering av kost, fysisk
aktivitet och hypoglykemier
40
Sammanfattning
Det blir allt vanligare att barn insjuknar i diabetes före sju års ålder. Dessa barn insulinbehandlas med målet
att nå optimal glykemisk kontroll. Syftet med detta är att undvika utvecklingen av diabetiska senkomplikationer. För att nå god glykemisk kontroll balanseras kost, insulindoser och fysisk aktivitet.
Den mesta forskningen rörande samspelet och hanterandet av den dagliga balansakt som insulinbehandling
innebär har gjorts på äldre barn och vuxna. Endast en mycket liten del av forskningen har rört de specifika
problem som små barn med diabetes och deras familjer ställs inför. Det övergripande syftet är att hos små
barn med diabetes mellitus typ 1 belysa samspelet mellan kost, fysisk aktivitet och olika sorters insulinbehandling.
Denna studie består av fyra delprojekt med följande syfte/frågor:
1. Att tydliggöra hur familjer anpassar behandlingen till de stora varia- tioner i matintag och fysisk aktivitet
som är typiska under småbarnsåren.
2. Om små barn med diabetes är lika fysiskt aktiva som jämnåriga barn av samma kön.
3. Att titta på strategier för matintag.
4. Huruvida rädsla för hypoglykemier utgör ett hinder för fysisk aktivitet
Diabetesdiagnos hos ett barn påverkar hela familjens livssituation och vi avser att mäta livskvalitet hos såväl
barn som föräldrar. Under denna studie kommer vi att under ett år följa 25 barn yngre än sju år med diabetes
mellitus typ 1. Under året görs två registreringar om vardera sex dagar med kontinuerlig vävnadsglukosmätning, samt registrering av kost, fysisk aktivitet och antal och svårighetsgrad av hypoglykemier. Under året
som helhet följs HbA1c, hemmonitorering av p-glukos, och eventuella akuta diabeteskomplikationer (ketoacidos och grava hypoglykemier). Studiebarnen jämförs med vardera två friska kontroller avseende kost och
fysisk aktivitet samt med det nationella barndiabetesregistret avseende glykemisk kontroll.
1. Andersson, C. ; Kolmodin, M. ; Ivarsson, S-A. et al. (2014). Islet cell antibodies (ICA) identify autoimmunity in children with new onset diabetes mellitus negative for other islet cell antibodies. Pediatric
Diabetes. 15 (5) s. 336–344. [Nr. 188215]
2. Bath, L. ; Cody, D. ; Krogvold, L. et al. (2014). Annual Conference 2013 highlights. Pediatric diabetes.
15 (3) s. 257-9. [Nr. 208420]
3. Gyllenberg, A. ; Piehl, F. ; Alfredsson, L. et al. (2014). Variability in the CIITA gene interacts with HLA
in multiple sclerosis. Genes and immunity. 15 s. 162–167. [Nr. 194001]
4. Ludvigsson, J. ; Chéramy, M. ; Axelsson, S. et al. (2014). GAD-treatment of children and adolescents
with recent-onset type 1 diabetes preserves residual insulin secretion after 30 months. Diabetes/metabolism research and reviews. 30 (5) s. 405-14. [Nr. 208252]
5. Paulsson, J. F. ; Ludvigsson, J. ; Carlsson, A. et al. (2014). High plasma levels of islet amyloid polypeptide in young with new-onset of type 1 diabetes mellitus. PloS one. 9 (3) s. e93053. [Nr. 197633]
6. Pihoker, C. ; Forsander, G. ; Fantahun, B. et al. (2014). The delivery of ambulatory diabetes care to children and adolescents with diabetes. Pediatric diabetes. 15 (Suppl 20) s. 86-101. [Nr. 204697]
7. Simpkin, A. ; Cochran, E. ; Cameron, F. et al. (2014). Insulin Receptor and the Kidney: Nephrocalcinosis
in Patients with Recessive INSR Mutations. Nephron. Physiology. [Nr. 208254]
8. Sundberg, F. ; Augustsson, M. ; Forsander, G. et al. (2014). Children under the age of seven with diabetes
are increasing their cardiovascular risk by their food choices. Acta paediatrica. 103 (4) s. 404-410. [Nr.
191450]
9. Sundberg, F. ; Forsander, G. (2014). Detection and treatment efficacy of hypoglycemic events in the everyday life of children younger than 7 yr. Pediatric diabetes. 15 (1) s. 34–40. [Nr. 183722]
10. Sundberg, F. ; Forsander, G. (2014). Detection and treatment efficacy of hypoglycemic events in the everyday life of children younger than 7 yr. Pediatric diabetes. 15 (1) s. 34–40. [Nr. 183722]
11. Särnblad, S. ; Berg, L. ; Detlofsson, I. et al. (2014). Diabetes management in Swedish schools: a national survey of attitudes of parents, children, and diabetes teams. Pediatric diabetes. 15 (8) s 550-6. [Nr.
197634]
41
Doktorsavhandlingar
Sundberg, F. (2014). Diabetes under seven (DU7). Aspects of glycaemic control, hypoglycaemia, nutrition
and physical activity in children younger than seven years with type 1 diabetes mellitus. Göteborg: University of Gothenburg. ISBN/ISSN: 978-91-628-8931-9. [Nr. 194634]
Huvudhandledare
Peter Sand: Barn med diabetes. Familjebaserad intervention vid diabetesdebut.
42
Barnmedicin
Huvudman
Sverker Hansson
[email protected]
Medarbetare
Eira Stokland
Ulf Jodal
Per Brandström
Rune Sixt
Svante Swerkersson
Kerstin Lagerstrand
Sindri Valdimarsson
Yvonne Simrén
Carin Gebäck
Martin Wennerström
Susanne Westphal
Tobias Axelsson
Frida Dangardt
Finansiärer
ALF
ungdomssjukhus forskningsfond
Stiftelsen Professor LarsErik Gelins Minnesfond
Stiftelsen för njursjuka
Pyelonefrit hos barn - skademekanismer, bilddiagnostik, behandling
och långtidseffekter
Sammanfattning
Vår forskning kring njurskada hos barn fokuserar på pyelonefrit/urinvägsinfektioner. Vi kombinerar kliniska och epidemiologiska studier avseende
mekanismer, bilddiagnostik, behandling och långtidskomplikationer.
Genom vår forskning har kliniska riktlinjer för handläggning av barn med
UVI kunnat förenklas. Svenska refluxstudien är den största randomiserade
studien av höggradig reflux hittills i sitt slag och har fått stort internationellt
genomslag. För att ytterligare belysa långtidsrisken för barn med höggradig reflux fortsätter vi följa barnen i Svenska refluxstudien. Sambandet
mellan pyelonefrit, vesikoureteral reflux och njurskada har analyserats i
ett populationsbaserat 10-års material av drygt 1000 barn med första UVI
före 2 års ålder där vi också studerat bakterieresistens och relation till
ålder och kön. Vi belyser förekomsten av UVI med låga bakterietal och
relationen till inflammatoriska variabler och njurskada. I en prospektiv
studie värderas möjligheten att med ultraljudsanalys av njursvullnad och
biomarkörer påvisa pyelonefrit/njurskada. I ett MR-projekt studerar vi om
invasiva metoder för njurskadediagnostik kan ersättas med MR (diffusionsteknik). Långtidskomplikationer av UVI-associerad njurskada undersöks i
ett material av UVI-benägna kvinnor följda i medeltal 35 år efter sin första
infektion i barnaåren och i en populationsbaserad grupp barn med pyelonefrit från 70-talet där de med njurskador jämförs med en kontrollgrupp utan
njurskada. Slutligen studeras njurtransplantation hos barn vad gäller transplantatfunktion och långtidskomplikationer, med fokus på kronisk rejektion
och hjärt-kärlpåverkan.
Summary
Our research on renal damage in children is focused on pyelonephritis/UTI
combining clinical and epidemiological studies on mechanisms, imaging,
treatment and long-term consequences. We have provided scientific evidence for how to simplify guidelines for children with UTI. The Swedish
Reflux Trial is so far the largest randomized controlled study of dilating
reflux in the world including groups with endoscopic treatment, long-term
prophylaxis and no treatment and and has had great international impact.
To study the longterm risk of high grade reflux the children in the Swedish
Reflux Trial will be followed. The relationship between pyelonephritis, vesicoureteral reflux and renal damage is being analyzed in a population-based
10 year material of about 1000 children with their first UTI before the age
of 2 years. In this material we will also investigate the occurrence of UTI
with low bacterial count and its relation to inflammatory variables and renal
damage. Other projects include ultrasonographic renal swelling and test
of biomarkers to reveal pyelonephritis and renal damage. In a MR project
the ability to replace invasive methods with MR (diffusion technique) for
43
diagnosing renal damage is explored. Long-term complications of pyelonephritic damage will be analyzed
in UTI-prone women followed 35 years from the first UTI in childhood and in a population based group of
children with pyelonephritis in the 1970s comparing those with renal damage to a control group without damage. Finally renal transplantation in children will be studied regarding graft function and longterm complications with focus on chronic rejection and cardiovascular health.
1. van Gool JD, de Jong TP, Winkler-Seinstra P, Tamminen-Möbius T, Lax H, Hirche H, Nijman RJ, Hjälmås K, Jodal U, Bachmann H, Hoebeke P, Walle JV, Misselwitz J, John U, Bael A; European Bladder
Dysfunction Study. Multi-center randomized controlled trial of cognitive treatment, placebo, oxybutynin, bladder training, and pelvic floor training in children with functional urinary incontinence. Neurourol Urodyn 2014;33:482-7.
2. Swerkersson S, Jodal U, Åhrén C, Hansson S. Urinary tract infection in small outpatient children: the
influence of age and gender on resistance to oral antimicrobials. Eur J Pediatr 2014 ;173:1075-81.
3. Gebäck C, Hansson S, Himmelmann A, Sandberg T, Sixt R, Jodal U. Twenty-four-hour ambulatory
blood pressure in adult women with urinary tract infection in childhood. J Hypertens 2014;32:1658-64.
4. Brandström P, Hansson S. Long-term, low-dose prophylaxis against urinary tract infections in young
children. Pediatr Nephrol 2014 Jun 7.
Huvudhandledare
Svante Swerkersson. UTI in young children: aspects on bacteriology, vesico-ureteral reflux and renal damage. Biträdande handledare: Ulf Jodal.
Sindri Valdimarsson. Biomarkers, renal swelling and renal damage in infants with urinary tract infection.
Biträdande handledare: Ulf Jodal.
Yvonne Simrén. Imaging in infants with acute pyelonephritis. Huvudhandledare: Eira Stokland. Biträdande
handledare: Kerstin Lagerstrand.
44
Barnmedicin
Huvudman
Bill Hesselmar
[email protected]
Medarbetare
Ingegerd AdlerberthIII
Bengt AnderssonII
Anna Hicke-RobertsI
Erika LindbergIII
Anna RudinIII
Robert SaalmanIII
Göran WennergrenI
Agnes WoldIII
Nils ÅbergI, III
Finansiärer
Stiftelsen Astma- &
Allergiförbundets
Forskningsfond
I. Förekomsten av astma och allergi bland skolbarn i Sverige och Polen
Sammanfattning
Vi har i tidigare Svenska studier från Göteborg och Kiruna sett att förekomsten av de allergiska sjukdomarna dubblerats under åren 1979 till 1991. Om
ökningen fortsätter, eller om den stannat av är ännu oklart. Genom en ny
tvärsnittsstudie av astma och allergi ibland 7-8 år gamla skolbarn i Göteborg och Kiruna vill vi studera inte bara hur förekomsten av de allergiska
sjukdomarna förändrats sedan 1991, utan också i vad mån förekomsten av
olika bakgrundsfaktorer förändrats. Urvalet, och frågorna, är därför utformade så att direkta jämförelser kan göras med tidigare studier. För att ytterligare studera betydelsen av kosten och olika bakgrundsfaktorers inverkan
på allergisjukdomarna så har vi också inkluderat Zabrse, en medelstor stad i
södra Polen. Databearbetning pågår.
II. Normalvärde cellulär immunitet
Sammanfattning
Nedsatt cellulär immunfunktion förekommer vid olika sjukdomar, och effekt på immunförsvaret ses också vid cytostatika- och immunhämmande
behandling. Nya metoder finns för att mäta funktionen hos T-lymfocyter,
naturliga mördarceller och fagocyter, som alla är viktiga komponenter i det
cellulära immunförsvaret. Normalmaterial finns för vuxna, men inte för
barn. Syftet med studien är att ta fram ett normalmaterial för barn i olika
åldrar, från sex månader till 18 år. Datainsamling pågår. Studien är ett samarbete mellan avdelningen för klinisk immunologi och Drottning Silvias
barn- och ungdomssjukhus.
III. FLORA-studierna
Sammanfattning
ALLERGIFLORA-studien är en födelsekohort med 184 deltagande barn.
Den startade 1998, och rekryteringen avslutades 2003. Syftet med studien
är att studera om och hur den bakteriella koloniseringen av det nyfödda
barnets tarm påverkar immunsvar och allergiutveckling under spädbarnstiden och upp i tidig skolålder. År 2011 avslutades åttaårsuppföljningen, där
vi diagnostiserat och karaktäriserar de allergiska sjukdomarna med
hjälp av klinisk undersökning, mätning av lungfunktion och bronkreaktivitet, luftvägsinflammation, allergologisk och immunologisk kartläggning
samt genetiska markörer. Allergiflorastudien har hittills genererat 14 vetenskapliga originalartiklar där undertecknad varit delaktig. Till den ursprungliga ALLERGIFLORAstudien har ytterligare två kohorter startats: BONDGÅRDSFLORA-studien, där vi ser om barn uppväxta på bondgård har
annan tarmflora och bakterieflora än barn som inte vuxit upp i lantbruksmiljö, och STAFFLORA-studien, där vi studerar effekterna av tidig tarmkolonisering med toxinbildande stafylokocker. Studien är ett samarbetsprojekt
mellan avdelningen för klinisk bakteriologi, avdelningen för reumatologi och
inflammationsforskning, samt Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus.
45
1. Adlerberth, I. ; Huang, H. ; Lindberg, E. et al. (2014). Toxin-producing Clostridium difficile strains
as long-term gut colonizers of healthy infants. Journal of clinical microbiology. 52 (1) s. 173-179. [Nr.
188285]
2. Lundell, A-C. ; Johansen, S. ; Adlerberth, I. et al. (2014). High Proportion of CD5(+) B Cells in Infants
Predicts Development of Allergic Disease. Journal of Immunology. 193 (2) s. 510-518. [Nr. 201598]
3. Mecklin, M. ; Hesselmar, B. ; Qvist, E. et al. (2014). Diagnosis and treatment of bronchiolitis in Finnish and Swedish children's hospitals. Acta paediatrica (Oslo, Norway: 1992). 103 (9) s. 946–950. [Nr.
197666]
4. Strömbeck, A. ; Rabe, H. ; Lundell, A-C. et al. (2014). High proportions of FOXP3(+) CD25(high) T cells
in neonates are positively associated with allergic sensitization later in childhood. Clinical and experimental allergy: journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology. 44 (7) s. 940–952.
[Nr. 194028]
Bokkapitel
Hesselmar, B. ; Gustafsson, P. M. ; Kondradsen, J. et al. (2014). Astma. Allergi och astma hos barn. s. 147-93
kap10. Lund: Studentlitteratur. ISBN/ISSN: 9789144084572 [Nr. 204173]
46
Barnmedicin
Huvudman
Birgitta Lannering
birgitta.lannering@
vgregion.se
Medarbetare
Francois Doz
Andreas Faldum
Göran Gustafsson
Rolf-Dieter Kortmann
Maura Massiminio
Veronique Mosseri
Aurora Navajas Gutiérrez
Torsten Pietsch
Barry Pizer
Stefan Rutkowski
Finansiärer
Barncancerfonden
HIT-SIOP PNET 4 – en europeisk randomiserad multicenterstudie av
hyperfraktionerad vs konventionell strålbehandlingför medulloblastom
hos barn
Sammanfattning
Studien, där BL är internationell PI, har rekryterat 340 patienter i Tyskland,
Frankrike, Spanien, Italien, England Holland och de nordiska länderna.
Under 2012 publicerades resultat avseende överlevnad. Tumörmaterial har
analyserats för prognostiska markörer. Resultaten publiceras våren 2014 och
skall användas i riskstratifieringen i kommande studie som öppnas 2014. En
studie av sena biverkningar på långtidsöverlevare publicerades 2013.
1. Gudrunardottir, T. ; Lannering, B. ; Remke, M. et al. (2014). Treatment
developments and the unfolding of the quality of life discussion in
childhood medulloblastoma: a review. Child's nervous system: ChNS :
official journal of the International Society for Pediatric Neurosurgery.
979-990. [Nr. 197724]
2. Hörnquist, L. ; Rickardsson, J. ; Lannering, B. et al. (2014). Altered
self-perception in adult survivors treated for a CNS tumor in childhood
or adolescence: population-based outcomes compared with the general
population. Neuro-oncology. [Nr. 204758]
3. Kennedy, C. ; Bull, K. ; Chevignard, M. et al. (2014). Quality of Survival and Growth in Children and Young Adults in the PNET4 European
Controlled Trial of Hyperfractionated Versus Conventional Radiation
Therapy for Standard-Risk Medulloblastoma. International journal of
radiation oncology, biology, physics. 88 (2) s. 292–300. [Nr. 188315]
4. Porkholm, M. ; Valanne, L. ; Lönnqvist, T. et al. (2014). Radiation
therapy and concurrent topotecan followed by maintenance triple
anti-angiogenic therapy with thalidomide, etoposide, and celecoxib for
pediatric diffuse intrinsic pontine glioma. Pediatric blood & cancer. 61
(9) s. 1603–1609. [Nr. 197721]
5. Shu, X. ; Prochazka, M. ; Lannering, B. et al. (2014). Atopic conditions
and brain tumor risk in children and adolescents--an international casecontrol study (CEFALO). Annals of oncology: official journal of the
European Society for Medical Oncology / ESMO. 25 (4) s. 902-8. [Nr.
197722]
6. Sundh, K. J. ; Henningsen, A-K. A. ; Källen, K. et al. (2014). Cancer in
children and young adults born after assisted reproductive technology:
a Nordic cohort study from the Committee of Nordic ART and Safety
(CoNARTaS). Human reproduction (Oxford, England). 29 (9) s. 2050-7.
[Nr. 204360]
47
Huvudhandledare
Magnus Sabel. Mitigating the adverse effects of childhood brain tumour treatment.
Biträdande handledare: Ingrid Emanuelson och Klas Blomgren.
48
Barnmedicin
Huvudman
Anders Lindblad
[email protected]
Medarbetare
Per M Gustafsson
Paul D Robinson
Finansiärer
N2-utsköljning vid uppföljning av cystisk fibros
- genomförbarhet och nytta av förfinad lungfunktionsmätning
Sammanfattning
Cystisk fibros (CF) leder hos 95% till förtida död i lunginsufficiens genom
kronisk infektion/inflammation i luftvägarna. Trots ny teknik är det med
förbättrade konventionella sjukvårdsinsatser som prognosen har förbättras
dramatiskt de senaste decennierna. CF-lungsjukdomen börjar ofta i de små
luftrören redan i spädbarnsåldern. Ytterligare förbättrade behandlingsresultat kräver tidigt insatt behandling under barndomen riktad mot infektion
i de små luftrören. Huvudsökanden har vidareutvecklat en patientvänlig,
riskfri och extremt känsligt metod (inertgasutköljning)att redan från spädbarnsåldern (MBW-metoden) mäta funktionen i de små luftrören genom
normal andningav en gasblandning under några minuter. En metod som
kräver ett enda stort andetag (SBW) har också tagits fram. MBW och SBW
har sedan 1996 använts på KSS och 2001 vid Barnfysiologen DSBUS för
årskontroller av CF. I flera publikationer har vi visat att MBW är känsligare
än spirometri och minst lika känslig som datortomografi vid CF.
För att MBW ska bli en värdefull klinisk rutinmetod på CF-mottagningar
måste MBW bli billigare och enkel att utföra och sambandet mellan MBW
och förloppet av sjukdomen fastställas. Vi har utvecklat en förenklad MBW
och SBW, baserad på N2-utsköljning genom andning av ren O2, till ett pris
motsvarande tre spirometrar och med förenklad användarvänlig hårdvara
och mjukvara.
Trettio barn med CF 6-18 år gör spirometri (rutin idag), MBW och SBW vid
månadskontrollerna på CF-mottagningen DSBUS under 1 års tid. Resultaten relateras till klinik, behandling och symtomformulär och var tredje
månads livskvalitetsformulär. Tidsåtgång och praktiska aspekter på MBW
och SBW och i vilken mån SBW (snabbare)kan ersätta MBW hos äldre barn
utvärderas. Om MBW ger möjlighet att tidigt intervenera i sjukdomsförloppet skapas goda förutsättningar för bättre prognos vid CF. Vår grupp har
bra möjligheter att genomföra denna studie genom vår mångåriga kunskap
om mätmetoderna samt rutiner för uppföljning av CF.
1. Conway, S. ; Balfour-Lynn, I. M. ; De Rijcke, K. et al. (2014). European
Cystic Fibrosis Society Standards of Care: Framework for the Cystic Fibrosis Centre. Journal of cystic fibrosis: official journal of the European
Cystic Fibrosis Society. 13 Suppl 1 s. S3-22. [Nr. 204760]
2. Gustafsson, P. M. ; Robinson, P. D. ; Gilljam, M. et al. (2014). Slow and
fast lung compartments in cystic fibrosis measured by nitrogen multiple-breath washout. Journal of applied physiology (Bethesda, Md.: 1985).
49
117 (7) s. 720-9. [Nr. 204702]
3. Johansson, E. ; Welinder-Olsson, C. ; Gilljam, M. et al. (2014). Genotyping of Pseudomonas aeruginosa
reveals high diversity, stability over time and good outcome of eradication. Journal of Cystic Fibrosis.
[Nr. 206720]
4. Kent, L. ; Reix, P. ; Innes, J. A. et al. (2014). Lung clearance index: Evidence for use in clinical trials in
cystic fibrosis. Journal of cystic fibrosis: official journal of the European Cystic Fibrosis Society. 13 (2) s.
123-138. [Nr. 194056]
5. Kondori, N. ; Lindblad, A. ; Welinder-Olsson, C. et al. (2014). Development of IgG antibodies to Exophiala dermatitidis is associated with inflammatory responses in patients with cystic fibrosis. Journal of
cystic fibrosis: official journal of the European Cystic Fibrosis Society. 13 (4) s. 391–399. [Nr. 194055]
6. Midulla, F. ; Lombardi, E. ; Rottier, B. et al. (2014). Paediatrics in Barcelona. The European respiratory
journal. 44 (2) s. 457-74. [Nr. 204759]
50
Barnmedicin
Huvudman
Staffan Mårild
[email protected]
Medarbetare
Patrick BergmanII
Gabriele EibenII
Christer ForsellI
Peter FribergI
Eva GronowitzI
Britt-Marie KjellbergI
Yvonne LarssonI
Lauren LissnerII
Jenny NilssonI
Susann RegberII
Finansiärer
EU, Ramverk
Forskningsrådet för för
hälsa, arbetsliv och välfärd
Majblomman
Mary von Sydows Stiftelse
I. FARTVIND – Patofysiologi och behandling av barnfetma, ett samarbetsprojekt i Västra Götaland
Sammanfattning
Behandlingsmodeller för barn med fetma innehåller ofta insatser för att stimulera till ökad fysisk aktivitet. Vår frågeställning var om extra stimulans
till ökad fysisk aktivitet är en betydelsefull komponent i behandlingen av
barn med fetma.
Behandlingsmodeller och patienter: Barn med fetma (IOTF) randomiserades till behandlingsmodell B1 eller B2. I B1 ingick ett besök per månad
under ett års tid till sjuksköterska eller dietist omväxlande. I B2 ersatte en
sjukgymnast sjuksköterskan vid fyra besök för att så mycket som möjligt
stimulera till ökad fysisk aktivitet. Personalen bedrev enkel rådgivning och
arbetade med enkla pedagogiska modeller. Totalt rekryterades och randomiserades 66 barn med fetma, 8,5 till 12,8 år gamla. Utvärdering efter ett
år kunde ske på 55 barn, 27 i B1 och 28 i B2. En matchad kontrollgrupp av
barn med obehandlad fetma (n=138) skapades från uppgifter på remisser i
väntelistan.
Längd, vikt och bukomfång mättes vid baseline och efter att behandling pågått i 12 månader. Beräkning av body mass index standardavvikelse, BMISDS, baserades på ett referensmaterial från Göteborg. Behandlingseffekt
skattades som förändring under behandlingsåret i detta mått, ΔBMISDS,
av bukom- fång/längd, ΔB/L, eller i antal barn med övervikt och fetma,
Δob. ΔBMISDS användes för jämförelse mellan interventionsgrupperna och
kontrollgruppen. För jämförelse av utfallet mellan interventionsgrupperna
inbördes användes ΔB/L och Δob.
Inga skillnader förelåg vid baseline i ålder, kön, BMISDS eller bukomfång/
längd mellan kontrollgrupp, B1, B2 eller drop-outs. Av de 55 evaluerbara
barnen (B1+B2) sågs för Δob att antalet med uttalad fetma sjönk från fyra
stycken till noll, med fetma från 48 till 39 medan övervikt hos tre kvarstod
(p=0.002 för förändringen totalt). ΔBMISDS var -0,32, - 036 samt -0,14 för
B1, B2 och kontrollgruppen. Skillnaden var signifikant mellan B1mot kontroll och B2 mot kontroll (p< 0,001) men inte mellan B1 och B2 sinsemellan. Ingen skillnad fanns ΔB/L eller i Δob mellan B1 och B2.
Modellen med stimulans till extra fysisk aktivitet gav en större sänkning av
BMISDS än konventionell behandling, dock ej signifikant. Båda modellerna
sammantaget visade en signifikant sänkning av BMISDS jämfört med obehandlade kontroller och en signifikant minskning av barn med uttalad fetma
och fetma. Det är uppmuntrande att intresserad personal, dock utan speciell
utbildning i beteendeterapi, får positivt behandlingsutfall.
II. Idefics Family
Sammanfattning
Barn under tio års ålder som regelbundet äter med familjen, har kul i en omhändertagande och stödjande hem- miljö och som har en känsla av välbefin51
nande minskar sin risk att få övervikt och fetma med 50%. Det visar den EU-finansierade forskningsstudien
IDEFICS. Dessa viktiga resultat avseende betydelsen av familjen redovisades i oktober under kongressen
”2012 European Childhood Obesity Group (ECOG) Congress” på Mallorca. Men påverkar familjen även
tweens som är i tio- till tolvårsåldern i samma utsträckning? Barn i den åldern påverkas ju alltmer av faktorer utanför hemmet. Detta är en central fråga som följs upp i den nyligen påbörjade Idefics Family-studien.
Iris Pigeot, biträdande samordnare för både IDEFICS och Idefics Family (Bremen, Tyskland), sade under
kongressen: “Barn under tio års ålder som äter ihop med övriga i familjen och som har en känsla av välbefinnande minskar sin risk att få övervikt och fetma med 50%. Deras upplevelse av att leva i en stödjande och
omhän- dertagande familj är också central i upprätthållandet av en hälsosam vikt.” Göteborgs universitet
ansvarar för den svenska delen av studien. Projektledare Gabriele Eiben berättar: “Samtidigt som sju andra
center i Europa kommer vi här i Göteborg undersöka tweens och därmed bidra till att belysa hur länge familjen påverkar och i vilken mån andra faktorer som exempelvis vänner och närmiljö får en allt viktigare roll.”
Iris Pigeot avslutar: “IDEFICS-studien visade tydligt att ett barns känslomässiga välbefinnande, dess självkänsla, dess relationer inom familjen samt övriga sociala kontakter är centrala faktorer i upprätthållandet av
en hälsosam vikt. Idefics Family kommer att försöka fastställa i vilken utsträckning familjen kan spela en
roll för att bekämpa utveckling av övervikt och fetma bland barn.”
Idefics Family är ett EU-finansierat forskningsprojekt som ingår i Ramverk 7 i KBBE-programmet som
löper från mars 2012 till februari 2017. I projektet ingår 17 forskargrupper som arbetar i elva länder och
med kohorter från åtta europeiska länder; Tyskland, Italien, Sverige, Ungern, Cypern, Estland, Spanien och
Belgien.
Studiens urval består av familjerna som deltog i IDEFICS. Dessa barn, som då var under tio års ålder, närmar sig nu tonåren. Avsikten är att identifiera vilka familjer som har antagit ett sunt förhållningssätt till mat
och matvanor och vilka som inte har gjort det. Idefics Family utgår ifrån ett holistiskt perspektiv genom att
studera de biologiska, beteendemässiga, sociala och miljömässiga faktorerna som påverkar barns kostvanor
under uppväxten.
Studien har två strategiska mål: 1. Att förstå samspelet mellan sådant som hindrar respektive främjar hälsosamma livsmedelsval. 2. Att utveckla och sprida strategier vars syfte är att åstadkomma förändringar som
främjar hälsosamma levnadsvanor hos europeiska konsumenter, särskilt tonåringar och deras föräldrar.
1. Ahrens, W. ; Moreno, L. A. ; Mårild, S. et al. (2014). Metabolic syndrome in young children: definitions and results of the IDEFICS study. International journal of obesity (2005). 38 Suppl 2 s. S4-14. [Nr.
208381]
2. Barba, G. ; Buck, C. ; Bammann, K. et al. (2014). Blood pressure reference values for European nonoverweight school children: The IDEFICS study. International Journal of Obesity. 38 (Suppl 2) s. S48S56. [Nr. 204795]
3. De Henauw, S. ; Michels, N. ; Vyncke, K. et al. (2014). Blood lipids among young children in Europe:
results from the European IDEFICS study. International Journal of Obesity. 38 Suppl 2 s. S67-75. [Nr.
208387]
4. Eiben, G. ; Mårild, S. (2014). Hälsosam kost: en viktig faktor i insatserna mot barnfetma. Läkartidningen. 111 (11) s. 489-92. [Nr. 197730]
5. Erhardt, E. ; Foraita, R. ; Pigeot, I. et al. (2014). Reference values for leptin and adiponectin in children
below the age of 10 based on the IDEFICS cohort. International Journal of Obesity. 38 Suppl 2 s. S32-8.
[Nr. 208388]
6. Göthberg, G. ; Gronowitz, E. ; Flodmark, C-E. et al. (2014). Laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass in
adolescents with morbid obesity-Surgical aspects and clinical outcome. Seminars in pediatric surgery.
23 (1) s. 11-16. [Nr. 193679]
7. Hebestreit, A. ; Börnhorst, C. ; Pala, V. et al. (2014). Dietary energy density in young children across
Europe. International Journal of Obesity. 38 Suppl 2 s. S124-34. [Nr. 208385]
8. Herrmann, D. ; Intemann, T. ; Lauria, F. et al. (2014). Reference values of bone stiffness index and
C-terminal telopeptide in healthy European children. International Journal of Obesity. 38 Suppl 2 s. S7685. [Nr. 208380]
52
9. Konstabel, K. ; Veidebaum, T. ; Verbestel, V. et al. (2014). Objectively measured physical activity in
European children: the IDEFICS study. International Journal of Obesity. 38 Suppl 2 s. S135-43. [Nr.
208384]
10. Nagy, P. ; Kovacs, E. ; Moreno, L. A. et al. (2014). Percentile reference values for anthropometric body
composition indices in European children from the IDEFICS study. International Journal of Obesity. 38
(Suppl 2) s. S15-25. [Nr. 208389]
11. Olafsdottir, S. ; Eiben, G. ; Prell, H. et al. (2014). Young children's screen habits are associated with
consumption of sweetened beverages independently of parental norms. International journal of public
health. 59 (1) s. 67-75. [Nr. 176977]
12. Peplies, J. ; Jiménez-Pavón, D. ; Savva, S. C. et al. (2014). Percentiles of fasting serum insulin, glucose,
HbA1c and HOMA-IR in pre-pubertal normal weight European children from the IDEFICS cohort.
International Journal of Obesity (2005). 38 Suppl 2 s. S39-47. [Nr. 208382]
13. Santaliestra-Pasias, A. ; Mouratidou, T. ; Verbestel, V. et al. (2014). Physical activity and sedentary
behaviour in European children: the IDEFICS study. Public Health Nutrition. 17 (10) s. 2295-2306. [Nr.
187905]
14. Schlenz, H. ; Intemann, T. ; Wolters, M. et al. (2014). C-reactive protein reference percentiles among preadolescent children in Europe based on the IDEFICS study population. International journal of obesity
(2005). 38 Suppl 2 s. S26-31. [Nr. 208383]
15. Wolters, M. ; Schlenz, H. ; Foraita, R. et al. (2014). Reference values of whole-blood fatty acids by age
and sex from European children aged 3-8 years. International Journal of Obesity (2005). 38 Suppl 2 s.
S86-98. [Nr. 208386]
Doktorsavhandlingar
Susann Regber. Possible selection bias in a health survey of children and families prior to a health promoting
community intervention - The IDEFICS Sweden study. Biträdande handledare: Jan Johansson Hanse, Psykologiska inst., och Masuma Novak, Inst. för medicin, båda vid Göteborgs universitet.
Bojan Tubic. Kliniska studier av osteocalcin och adipokiner i samspelet mellan skelett och fettväv hos barn
och ungdomar. Huvudhandledare: Diana Swolin-Eide, biträdande handledare: Göran Wennergren, och Per
Magnusson, Inst. för klinisk och experimentell medicin, Linköpings universitet.
53
54
Barnmedicin
Huvudman
Robert Saalman
[email protected]
Medarbetare
Gita Gale
Carola Kullberg-Lindh
Timo Käppi
Kicki Lingblom
Marianne Malmquist
Rikard Arkel
Tom Nicolajsen
Vignir Sigurdsson
Finansiärer
ALF Strategiska medel –
pediatrisk transplantationsforskning
ALF
ungdomssjukhus Forskningsfond
TUA Göteborg
Sammanfattning
Projektets mål är att studera genetiska, immunologiska och mikrobiella
orsaker till inflammatoriska tillstånd i mag-tarmkanalen hos barn. Forskningen har särskilt fokus på immunregleringssjukdomar och opportunistiska infektioner som är relaterade till pediatrisk organtransplantation.
1. Studie av immunregulatoriska tillstånd hos organtransplanterade
barn med fokus på ett nytt inflammationstillstånd i munhålan
Barn som organtransplanterats löper en ökad risk att utveckla olika immunregulatoriska tillstånd så som olika former av födoämnesallergi samt
inflammatorisk tarmsjukdom.
Med stöd av vårt strukturerade uppföljningsprogram av organtransplanterade barn har vi upptäckt ett nytt inflammatoriskt tillstånd i munhålan
som framför allt uppträder hos levertransplanterade barn som står på immunsuppressiv behandling. Detta nya tillstånd benämns nu i internationell
litteratur ”OFG-like syndrome” (orofacial granulomatos-liknande syndrom).
Den kliniska entiteten OFG-like syndrome karakteriseras av särpräglade
tungförändringar (”romtunga”) men har också munhåleförändringar som
liknar dem man ser vid OFG (se nedan 4a). Vi beskrev denna nya kliniska
entitet som första forskargrupp i världen 2010. Under 2012 och 2013 har
ytterligare två oberoende stora transplantationscentra i världen rapporterat
identiska fynd hos levertransplanterade patienter och således ”konfirmerat” upptäckten av denna nya kliniska entitet. Ett internationellt samarbete
med ett stort transplantationscentrum i São Paulo som 2013 rapporterat ett
50-tal fall av denna nybeskrivna lesion har etablerats. Vi avser att närmare
kartlägga naturalförloppet och de bakomliggande immunregleringsmekanismerna invid organtransplantation. Biopsier tages från munslemhinnan
och analyseras immunhistokemiskt och vidare tages blodprover för följande
analyser; FACS, cytokinmönster och kvantifiering av antikroppar mot födoämnen och autoantigen. Även sammansättningen av munfloran analyseras
med icke-odlingsbar teknik (T-RFLP). Tandläkare Gita Gail som nyligen
doktorerat har varit aktiv i projektet. Barngastroenterolog och doktorand
Timo Käppi är också involverad i projektet.
Preliminära resultat: I samarbete med forskargruppen i São Paulo håller vi
nu på att sammanställa data rörande den immunhistokemiska bilden och
naturalförloppet vid detta tillstånd. Våra data visar på ett tillstånd visar på
ett cellinfiltrat inkluderande såväl T- som B-celler, men inga granulom och
ingen ökad förekomst av eosinofiler.
2. Opportunistiska virusinfektioner hos organ- och stamcellstransplanterade barn
Organ- och stamcellstransplanterade barn löper risk att drabbas av opportunistiska virusinfektioner. För både stamcells- och organtransplanterade patienter är betydelsen av övervakning av CMV och EBV etablerad och sker
enligt särskilt protokoll som utformats med ledning av erfarenheter från
55
våra studier. Genom monitorering av virus-DNA-nivåer kan preemptiv behandling initieras och effekten av
denna följas. En svårighet är dock att fastställa cut-off-nivåer för intervention för olika virus i olika situationer varför ytterligare data behövs. EBV har särskild betydelse eftersom detta virus hos organ- och stamcellstransplanterade kan orsaka ”post transplantation lymphoproliferative disease” (PTLD), ett lymfomliknande
tillstånd med hög dödlighet, och då det ännu saknas specifik behandling och vaccin mot EBV.
Vi har funnit att cirka 50% av barnen som stamcells-, lever- och/eller tarmtransplanterats drabbas av infektioner med CMV, EBV och AdV, vilka orsakar en betydande morbiditet och bidrar till mortalitet.
3. Eosinofil esofagit och andra födoämnesinducerade eosinofila tillstånd i mag-tarmkanalen
Barn som levertransplanterats löper en ökad risk att insjukna i eosinofil esofagit och associerad födoämnesallergi i mag-tarmkanalen (enteropati, kolit). Eosinofil esofagit är ett tillstånd som kännetecknas av en
ansamling av stor mängd eosinofila granulocyter i matstrupens slemhinna. Tillståndet har beskrivits relativt
nyligen hos barn och dess orsak är okänd, men många av patienterna har samtidig födoämnesallergi. Närbesläktade tillstånd är eosinofil gastropati och eosinofil enterokolit, vilket innebär en inflammation som utmärks av stort antal eosinofiler i ventrikel- respektive tarmslemhinnan; även här är sjukdomsmekanismerna
oklara. Vi avser att undersöka de bakomliggande immunologiska mekanismerna så som reaktion mot olika
födoämnen och relatera dessa fynd till kliniska symtom och och morfologisk bild.
Både barn från Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus och NÄLs Barn- och ungdomsklinik ingår i
studien (ansvarig NÄL: överläkare Rikard Arkel). Målsättningen är att inkludera 40 barn med eosinofil
esofagit, 20 barn med eosinofil enterokolit samt 20 barn med refluxesofagit. Inklusionen av patienter påbörjades under 2012 och hittills har ett 30-tal patienter rekryterats till studien. Projektet genomförs i samarbete
med Prof. Christine Wennerås, Avd. för infektionssjukdomar, Sahlgrenska Akademin. Studien är planerad
att vara doktorandprojekt. Doktorand Kicki Lingblom är på väg att slutföra sin avhandling och ska disputera
i maj 2015. Barnläkare Timo Käppi, som huvudsakligen är aktiv i projektets kliniska del, doktorandanmäldes april 2014.
Vi har funnit att de immunreglerande ytmarkörerna på blod-eosinofilerna skiljer sig mellan barn med eosinofil esofagit och friska åldersmatchade kontrollbarn. Några ytmarkörernas uttryck på eosinofilerna synes
korrelerade till ålder. När barn med eosinofil esofagit jämförs med vuxna som har sjukdomen indikerar våra
resultat att det föreligger vissa funktionella/ fenotypiska olikheter.
4. Studier av orsak och sjukdomsbild vid inflammatorisk tarmsjukdom
a) Immunmekanismer som orsakar orofacial granulomatos; ett tillstånd med stark association till Crohns
sjukdom
Vi studerar en distinkt inflammatorisk förändring i munslemhinnan, ”orofacial granulomatos” (OFG), i syfte
att kartlägga bakomliggande immunmekanismer. Denna kliniska entitet karakteriseras av svullna läppar
och orala lesioner så som ”kullerstensfenomen” i munslemhinnan. Tillståndet förekommer i upptill 8 % hos
barn och ungdomar med Crohns sjukdom men kan även uppträda isolerat. Tillståndet är ofta vanprydande
med svullna läppar och är smärtsamt med påföljande försvårat födointag. Biopsier från mun- och tarmslemhinna analyseras immunhistokemiskt och blodprover analyseras avseende cytokiner och autoantikroppar
(samarbete med Med. dr. Sofia Östman, Avd. för infektionssjukdomar). Patienterna undersöks med avseende
på sensibilisering mot födoämnen med specifikt IgE mot födoämnes- och luftburna allergen samt patchtest.
Alla Crohn-patienter på DSBUS följs strukturerat för att tidig upptäckt av munhåleförändringar så som
OFG. Den oral-medicinska delen i projektet genomförs i samarbete med Prof. Mats Jontell, Kliniken för
Oral Medicin, Odontologen. Tandläkare Gita Gale som varit doktorand i projektet disputerade december
2014; Gita Gail är fortsatt aktiv i projektet.
Vi har funnit att barn med OFG, med respektive utan Crohn´s sjukdom, synes skilja sig avseende genmutation i NOD2; ingen patient med isolerad OFG-manifestation har någon NOD2-mutation. Vidare finner vi att
pediatriska patienter med Crohns sjukdom och samsjuklighet i OFG visar sig ha en särskild Crohn-fenotyp
som karakteriseras av en aggressiv sjukdomsbild med extensiv inflammation i mag-tarmkanalen och perianalregionen samt frekvent förekomst av granulom i tarmslemhinnan.
b) Studie av tarm- och munflorans sammansättning och dess association till immunreaktivitet vid inflammatorisk tarmsjukdom
56
Bakterieflorans sammansättning i munhåla, tunntarm och tjocktarm jämförs mellan barn med nydebuterad
inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) och barn med liknande symptom, men utan makroskopiska och mikroskopiska tecken vid endoskopi av mag-tarmkanalen. Barnen inkluderas i samband med utredning på DSBUS
avseende misstänkt IBD. Bakterieflorans sammansättning och blodlymfocyternas aktiveringsgrad och andra
markörer analyseras som beskrivits ovan för celiaki och förmågan hos antigenpresenterande dendritiska celler från tarmslemhinnan undersöks avseende deras förmåga att inducera omvandling av naiva T-celler (från
blodet) till regulatoriska T-celler. Samtliga patienter som inkluderas, utreds, följs och kartläggs avseende
demografiska data, klinisk sjukdomsbild inkluderande inflammationsgrad/utbredning) och omgivningsfaktorer. Analys av tarmflora och immunaktivering sker i samarbete med Prof. Agnes Wolds forskargrupp.
Fei Sjöberg har varit doktorand i projektet och disputerade november 2014. Barngastroenterolog Marianne
Malmquist, som är doktorandanmäld 2013, är framförallt aktiv i projektets kliniska del.
c) Bentäthetsutveckling hos unga vuxna med debut av inflammatorisk tarmsjukdom under barn- och ungdomsåren.
Barn och ungdomar med inflammatorisk tarmsjukdom är drabbade av en kronisk tarminflammation under en för bentätheten kritisk period då denna anläggs för livet. Detta är fortsättningen på en longitudinell
kohort-studie där vi följt barn och ungdomar som insjuknat med IBD under barn- och ungdomsåren. Vi har
tidigare kunnat visa att såväl barn med subkategorin Crohns sjukdom som ulcerös kolit riskerar en störd
bentäthetsutveckling. Vid uppföljning kunde man hos de äldsta ungdomarna notera en viss återhämtning av
bentätheten i senadolescensen/tidig vuxenålder. Genom att fortsätta denna longitudinella studie avser vi att
belysa utvecklingen av benmineralisering och kroppssammansättning hos unga vuxna som insjuknat i IBD
under barn- och ungdomsåren (18-25 år). ST-läkare Vignir Sigurdsson är sedan 2014 aktiv i projektetet.
5. Studie av tarm- och munfloran vid celiaki
Studie av tarmflorans och munflorans sammansättning och dess association till immunreaktivitet vid celiaki.
I samarbete med Prof. Agnes Wold och Med. dr. Sophia Östman, Avd. för infektionssjukdomar, studeras
tarm- och munflorans sammansättning och T-cellernas aktiveringsmönster vid nydebuterad celiaki. Totalt
kommer 60 barn att inkluderas i samband med att de söker till gastroenheten vid DSBUS för misstänkt
celiaki. Barn som visar sig ha celiaki jämförs med dem som uppvisar liknande symptom, men som inte har
inflammation i tarmslemhinnan (så kallade ”sjuka kontroller”). Vi undersöker också de antigenpresenterande
cellerna i slemhinnan avseende förmågan att omvandla naiva T-celler till regulatoriska T-celler (som uttrycker markörerna FOXP3 och CTLA-4).
Såväl tarm- som munfloran analyseras med kvantitativ odling, samt med DNA-baserad teknik för ickeodlingsbara bakterier. Blodlymfocyter analyseras med flödescytometri (FACS) för kvantifiering av olika
cellpopulationer och deras aktiveringsgrad och uttryck av molekyler som styr deras vandring till tarmslemhinnan. Studien ingår i ett doktorandprojekt med barngastroenterolog Marianne Malmquist. Inklusionen av
totalt 60 barn med och utan celiaki är på väg att slutföras. Studien är ett samarbetsprojekt med Barn- och
ungdomskliniken NÄL (ansvarig NÄL: Barnläkare Tom Nicolajsen).
Barn med celiaki uppvisar med odlingsteknik en förändrad komposition av tarmflora i tjocktarmen som
skiljer sig från sjuka och friska kontrollbarn.
Summary
The overall aim of our research is to study disease mechanisms of gut inflammation disorders. Specific
aims: 1) Organ transplantation: Characterization of a new clinical entity “OFG-like syndrome”. 2) The use
of surveillance of viral loads by real time PCR of viral DNA especially for cytomegalo-, Epstein Barr- and
adenovirus in organ-transplanted children 3) Food-induced inflammation such as eosinophilic esophagitis
and celiac disease; mechanisms behind the development of allergy/ immunological tolerance. 4) Inflammatory bowel disease (IBD); to investigate the association between Crohn´s disease and orofacial granulomatosis
as well as bone mineralization development. b) the role of the gut flora and the interaction with the immune
system in IBD. Applications: Increased understanding of disease mechanisms behind inflammation in the
gastrointestinal tract, with focus on organ transplanted pediatric patients, can contribute to new strategies for
prophylaxis and treatment. Improved diagnostic methods may lead to decreased morbidity and better survival.
57
1. Adlerberth, I. ; Huang, H. ; Lindberg, E. et al. (2014). Toxin-producing Clostridium difficile strains
as long-term gut colonizers of healthy infants. Journal of clinical microbiology. 52 (1) s. 173-179. [Nr.
188285]
2. Gale, G. ; Östman, S. ; Rekabdar, E. et al. (2014). Characterisation of a Swedish cohort with orofacial
granulomatosis with or without Crohn's disease. Oral diseases. 21 (1) s. e98–e104. [Nr. 197946]
3. Gale, G. ; Östman, S. ; Saalman, R. et al. (2014). Immunophenotype in orofacial granulomatosis with
and without Crohn's disease. Medicina Oral Patologia Oral Y Cirugia Bucal. 19 (6) s. E584-E591. [Nr.
211448]
Doktorsavhandlingar
Gita Gale. Granulomatösa sjukdomar i oro-gastro-intestinal kanalen. Huvudhandledare: Mats Jontell. Inst.
för odontologi, GU. Biträdande handledare: Robert Saalman Inst.för kliniska vetenskaper och Bengt Hasséus, Inst. för odontologi, alla vid GU.
Huvudhandledare
Marianne Malmquist. Tarmflora och immunreaktivitet hos barn med nydebuterad celiaki. Biträdande handledare: Agnes Wold och Sofia Östman, båda vid Inst. för biomedicin, GU.
Timo Käppi. Immunregleringssjukdomar hos organtransplanterade barn med fokus på eosinofil esofagit.
Biträdande handledare C Wennerås, Inst. för biomedicin, GU.
Christine Lingblom. Studier av patienter med eosinofil esofagit med fokus på eosinofilers funktion och
fenotyp. Huvudhandledare: C Wennerås, Inst. för biomedicin. Biträdande handledare: M Ingelsten, Inst. för
medicin och C Welinder Olsson, Inst. för biomedicin, alla vid GU.
58
Barnmedicin
Huvudman
Diana Swolin-Eide
diana.swolin-eide@
vgregion.se
Medarbetare
Björn Andersson
Kerstin AlbertssonWikland
Jovanna Dahlgren
Anders Elfvin
Sverker Hansson
Sophie Kilbrant
Lauren Lissner
Amanda Magnusson
Per Magnusson
Staffan Mårild
Anna Svedlund
Bojan Tubic
Cecilia Pettersson
Göran Wennergren
Rickard Zeijlon
Finansiärer
Gelins minnesfond
Regionala FOU medel
Samariten
SU –fonder
Studier av benvävnaden hos barn vid hälsa och sjukdom
Sammanfattning
Målsättningen med studierna är bl.a. att undersöka barn med olika sjukdomar som ger skelettpåverkan, och studera hormoners/tillväxtfaktorers
effekter på skelettet. Vidare är det av största vikt att hitta bra, säkra metoder
för att undersöka benkvalitén hos växande barn samt att hitta enkla markörer för skelettsjukdom och att identifiera riskpersoner som utvecklar låg
bentäthet. Studierna sker som större samarbetsprojekt mellan olika forskargrupper och skall huvudsakligen genomföras på Drottning Silvias barn- och
ungdomssjukhus i Göteborg. En stark och frisk benvävnad hos en växande
kommande generation är av största vikt för att kunna förhindra folksjukdomen osteoporos i framtiden. Med ny kunskap kan vi stärka behandlingsarsenalen samt individanpassa behandlingsmetoderna mot fetma/undervikt och
benskörhetsutveckling tidigt i ungdomen och med tanke på den omfattande
utbredningen av fetma och osteoporos kan hälsoekonomiska vinster därmed
förväntas.
1. Kronisk njurinsufficiens och benhälsa hos barn och ungdomar:
Barn med kronisk njurinsufficiens löper risk att utveckla skelettförändringar
med risk för benskörhet och försämrad tillväxt. Idag saknas erfarenhet i
Sverige hur dessa barn mår i sitt skelett, vilken maximal bentäthet de når
under puberteten och hur man skall kunna hjälpa dem för att motverka läkemedelsbiverkningar. Vi undersöker bentäthet och skelettålder hos barnen,
hur förloppet är under 5 års tid, och om någon faktor i blodet kan förutsäga
och hitta riskindivider för låg bentäthet i longitudinella studier för barn med
kronisk njursvikt resp de som genomgått njurtransplanation. Vidare studeras
kosten, aktivitetsgrad, hormonnivåer, tillväxtfaktorer och skelettomsättningen med blodprover. Om deras maximala benmassa under puberteten är lägre
kan man anta att dessa patienter på lång sikt lättare kommer att utveckla
benskörhet senare i livet och att tidig behandling under barn- och ungdomsåren är viktigt för att motverka detta.
2. Studie av osteocalcin, benmassan och FTO-genen hos patienter med anorexia nervosa (AN) under intensiv viktuppgångsbehandling:
Ett samarbetsprojekt på DSBUS mellan Barnmedicin/BUP/Dietistenheten samt Klin Kem Linköping. AN patienterna följs prospektivt under 12
veckors intensiv viktuppgångsbehandling. Energiomsättningen mättes med
SenseWearteknik och antropometriska mått insamlades. Frågeformulär
avseende tidigare frakturer, mediciner, ärtflighet etc fylldes i. Blodprover
(leptin, adiponektin, βCTX, OC, 25(OH)D, ALP, S- TRACP5b, FTO-gen)
togs och bentäthetsmätningar med DXA, pQCT och häl-DXL gjordes vecka
1 och vecka 12. Matattitydintervju gjordes fyra gånger. Den slutgiltiga
studiegruppen bestod av 22 patienter som i median gick upp 9,9 kg (22 %).
Median BMI steg från 15,4 till 19,0 kg/m². Helkropp, längdrygg och lårbenshals BMD visade ingen signifikant skillnad. BMD-Z score för helkropp,
59
längdrygg samt lårbenshals sjönk signifikant. Kroppsfettmassan ökade från 11 till 27%, (p<0,0001). Total
BMC steg från 2212 g till 2273 g (p=0,0006).
3. Relationen mellan olika former av osteocalcin och samband med markörer för det metabola syndromet
hos barn:
Hypotesen är att OC är en markör som kan indicera utveckling av det metabola syndromet hos barn. Studera
underkarboxylerat osteocalcin (uOC) och karboxylerat osteocalcin (cOC) och deras relation med metabola
parametrar samt antropometri hos över- och normalviktiga barn. I en deskriptiv tvärsnittsstudie inkluderades totalt 108 deltagare i den svenska delen av IDEFICS studien. Samtliga var 2-9 år gamla, 62 överviktiga/
obesa och 46 normalviktiga kontroller matchade med hänsyn till ålder och kön. Total OC, uOC, cOC, adiponektin, glukos och insulinnivåer insulin resistans index samt analys av blodfetter genomfördes. Därutöver
mättes antropometri (längd, vikt, hudveckskaliper, bukomfång) och blodtryck. Preliminära data visar att
normalviktiga barn hade signifikant högre cOC värden jämfört med överviktiga.
4. Effekter av vibrationsbehandling på skelett, muskler och markörer för det metabola syndromet hos barn
och ungdomar med fetma:
Prospektiv, randomiserad, kontrollerad studie med överviktiga barn i åldern 8-16 år som genomgår helkropps vibrationsträning under 12 veckor. Vibrationträningen sker 3 ggr/vecka. 50 barn (varav 25 kontroller, ålders- och könsmatchade) med jämn könsfördelning inkluderas från Obesitasmottagningen, DSBUS.
Undersökningar sker vid studiestart v 1 samt vid studieslut v 12. Blodprover: total OC, uOC, cOC, adiponektin, leptin, HOMA-index, sclerostin, glukos, HbA1C, blodfetter (totalkolesterol, HDL, LDL, triglycerider), ALP, βCTX, TRAC5b. Antropometrimätningar görs: vikt, längd, BMI, omfångsmätningar. Häl-DXL
mätning görs. Datainsamling pågår där 22 patienter är inkluderade hittills.
5. Effekt av vitamin D på tillväxt:
Nivåerna av D-vitamin varierar under året precis som tillväxten hos barn. Under 30 års tid har inomhus aktiviteterna och fetma ökat hos svenska barn. Vi avser att studera om det finns samband mellan variationerna
i D-vitamin nivåer och tillväxt hos barn som behandlats med tillväxthormon och om det skett förändringar
över tid i nivåer av vitmin D och om det finns en optimal startsäsong för GH. Vidare studera de olika benmarkörernas relation till tillväxt och undersöka korrelationer mellan dessa och längdökning.
6. Longitudinell uppföljning av barn som är prematurfödda med NEC avseende tillväxt och bentäthet:
Vi önskar undersöka om det finns en minskad bentäthet, sämre tillväxt och ökad frakturbenägenhet hos barn
som har haft medicinskt och/eller kirurgiskt behandlad NEC. Ökad kunskap om växande barns benvävnad
kan på sikt ge möjlighet att förhindra tillväxtrubbningar och identifiera riskindivider för benskörhet och därmed finns möjligheten till intervention på ett tidigt stadium. Uppföljning av bentäthet vid 4-5 års ålder hos
prematurfödda barn med och utan NEC ger information om en eventuell osteopeni under neonatalperioden
är kvarstående eller övergående.
Bone health in children
Summary
Bone tissue of children in health and disease will be studied. Much of the focus of bone tissue has been
devoted to adults. It is of great importance to carry out research in the field of pediatrics where one is able to
intervene earlier or increase quality of life for many more years. An increased knowledge of children’s bone
health, both in health and disease, can in the future prevent growth problems and minimize the side effects
of pharmaceutical strategies such as glucocorticoids or of diseases such as CKD. It is of great importance
to find new non-invasive clinical markers for bone diseases and to achieve new, fast with low radiation and
reliable bone measurement techniques for children. Strong and healthy bone tissue in a growing generation
of children will help to avoid osteoporosis in the future.
1. Stigson L. Kistner A Sigurdsson J, Engström E, Magnusson P, Hellström A, Swolin-Eide D. Bone and
fat mass in relation to postnatal levels of insulin-like growth factors in prematurely born children at 4 y
60
of age. Ped Research 2014:75: 544-550.
2. Andersson B, Swolin-Eide D, Magnusson P, Albertsson-Wikland K. Short term changes in bone formation markers following growth hormone (GH) treatment in short prepubertal children with a broad range
of GH secretion. Clinical Endocrinol. Epub 2014 Jun 25.
Huvudhandledare
Bojan Tubić. Kliniska studier av osteocalcin och adipokiner i samspelet mellan skelett och fettväv hos barn
och ungdomar.
Amanda Magnusson. Longitudinell uppföljning av prematurfödda barn med nekrotiserande enterokolit
avseende tillväxt, skelettutveckling och tarmflora.
61
62
Barnmedicin
Huvudman
Riskfaktorer och skyddsfaktorer vid astma och allergi hos barn
Medarbetare
I. Västra Götalands Barn
I födelsekohorten Västra Götalands Barn studerar vi risk- och skyddsfaktorer för astma och allergi hos drygt 4.000 barn. Viktiga fynd är att introduktion av fisk före 9 månader minskar risken för astma, medan bredspektrumantibiotikum första levnadsveckan ökar risken för astma. Intressant nog
sågs dessa effekter för allergisk astma fortfarande vid 8 år (Goksör E, et al
2013). Även risken för allergisk rinit ökades av antibiotika första levnadsveckan, medan risken minskades av uppväxt på bondgård med djur (Alm B,
et al 2014). Båda effekterna är i linje med hygienhypotesen.
Förhållandet mellan övervikt och astma är omdiskuterat. Våra resultat visar
att övervikt (BMI på eller över 85:e percentilen) både vid ett års och vid 8
års ålder ökar risken för allergisk astma vid 8 år, medan övervikt vid enbart
ett år eller 8 år inte gör det (Loid P, et al 2015).
Den kliniska bilden, fenotypen, av astma i förskoleåldern är viktig. Risken
för allergisk astma vid 8 år var större bland barnen med astmabesvär också
mellan förkylningsepisoderna jämfört med dem med enbart förkylningsutlösta besvär (Goksör E, et al, in manuscript).
Under år 2015 planeras en 12-årsuppföljning. Frågeformulär och etikansökan är klara.
Följande ska belysas i 12-årsuppföljningen:
• Den allergiska marschen
• Förekomst av och riskfaktorer för astma
• Relation mellan övervikt under barndomen och astma
• Förekomst och riskfaktorer för allergisk rinit
Göran Wennergren
[email protected]
Bernt Alm
Linda Ekerljung
Laslo Erdes
Vladimir Gatzinsky
Emma Goksör
Freda Lennartsson
Petra Loid
Bo Lundbäck
Per Möllborg
Rolf Pettersson
Nils Åberg
Mainor Åmark
Finansiärer
ALF
Stiftelsen Astma- &
Allergiförbundets
Forskningsfond
Vår forsknings huvudlinje är att belysa riskfaktorer och skyddsfaktorer vid
astma och allergi hos barn.
II. Långtidsförlopp efter astmabesvär som liten
I en unik långtidsuppföljning efter sjukhusvård för svår obstruktiv bronkit
före 2 års ålder studerar vi förloppet till vuxen ålder. Risken för astma i
vuxen ålder är hög med 37 % läkardiagnostiserad astma vid 27 år jämfört
med 7 % bland kontrollerna. Högst risk för astma hade kvinnorna med allergi. Risken för astma var 10 gånger högre i kohorten än hos kontrollerna
(Goksör E, et al 2014).
Spädbarn som insjuknar med kraftiga besvär av pipande, väsande andning i
samband med virusinfektion har alltså hög risk för astma som vuxen. Samtidigt är förloppet dynamiskt. En del med astma vid 18-årsuppföljningen är
nu fria från astma medan en del som då var besvärsfria nu har fått astma
igen, dvs. fenotyperna är inte stabila (Goksör E, et al 2014). Arbetet ska
fortsätta med genanalyser och analys av lungfunktionsdata.
III. Ungdomarna i West Sweden Asthma Study
I denna stora astmaundersökning studerar vi luftvägssjukdom hos unga i
63
Göteborg och Västra Götaland. Vi har bland annat funnit oroande hög andel rökare bland kvinnorna i åldern
16–25, 23,5%, med hög förekomst av bronkitbesvär. Flickorna börjar röka tidigare och röker mer. Den höga
förekomsten av rökning bland unga kvinnor oroar och de negativa effekterna av rökning kommer förvånande snabbt (Wennergren G, et al 2013). Resultaten modifierar bilden av en generellt minskande rökning.
IV. Riskfaktorer för plötslig spädbarnsdöd
Parallellt med forskningen om astma hos barn studerar vi epidemiologi och riskfaktorer för plötslig spädbarnsdöd, sudden infant death syndrome (SIDS). De råd om ryggläge under sömn och rökfrihet som introducerades 1992 för att minska risken för plötslig spädbarnsdöd har haft dramatisk god effekt. Förekomsten av
plötslig spädbarnsdöd har minskat från 1,2 per 1.000 födda till ungefär 0,2/1.000. Det innebär en minskning
från över 140 fall per år till cirka 20 fall per år.
En omdebatterad fråga är om det är en riskfaktor för plötslig spädbarnsdöd att låta spädbarn sova i föräldrarnas säng. ”Samsovning” kommer i flera studier fram som riskfaktor, åtminstone för spädbarn under 3
månader. Mot detta står att amning underlättas när spädbarnet sover i föräldrarnas säng. För att utreda det
aktuella riskmönstret för plötslig spädbarnsdöd har vi gjort en retrospektiv journalbaserad studie av de barn
som avlidit plötsligt och oväntat under åren 2005–2011. Studien visar att ”samsovning” (bed sharing) och
sömn på mage var överrepresenterade vid plötslig spädbarnsdöd jämfört med förklarade fall av plötslig,
oväntad död hos spädbarn (Möllborg P, et al, accepted for publication). I en enkätstudie genomförd på västsvenska barnavårdscentraler studerar vi hur child care practices ser ut idag, exempelvis hur läggs spädbarn
att sova i Sverige i dag och hur stor andel av spädbarnen sover i föräldrasängen? I ett separat doktorandprojekt studeras hur man kan förhindra så kallad lägesbetingad skallasymmetri vilket är en oönskad bieffekt
som ökat i förekomst nu när spädbarn sover på rygg för att minska risken för plötslig spädbarnsdöd.
Risk factors and protective factors in asthma and allergy in children
Summary
In our research we study the risk factors for asthma and allergy in children.
I. Children of Western Sweden
In the birth cohort Children of Western Sweden, risk factors and protective factors for asthma and allergy
are studied in more than 4,000 children. Important results are a reduced risk of asthma by the introduction of
fish before 9 months, while treatment with broad-spectrum antibiotics in the first week of life increases the
risk of asthma. Interestingly, still at 8 years the effects are seen for allergic asthma (Goksör E, et al 2013). In
2015 a 12-year follow-up will be conducted.
II. Long-term outcome following early severe wheezing
In a unique long-term follow-up, we study the outcome in adulthood following bronchiolitis in infancy. Risk
of asthma is high with 37 % at age 27 compared with 7 % in the controls. Women with allergy had the highest risk of asthma. Risk of asthma was 10 times greater in the cohort than among the controls (Goksör E, et
al 2014).
III. The young in West Sweden Asthma Study
Within this large asthma study we analyze respiratory disease in young women and men in Western Sweden.
Smoking prevalence in women aged 16–25 is high, 23.5 %, and associated with a high prevalence of symptoms of bronchitis. Girls start smoking earlier and smoke more. This modifies the usual view of an overall
decrease in smoking prevalence. The high prevalence of smoking in young women is worrying and adverse
effects of smoking occur within only a few years (Wennergren G, et al 2013).
IV. Risk factors for sudden infant death syndrome
We also study epidemiology and risk factors for sudden infant death syndrome, SIDS. The back-to-sleep and
non-smoking campaign has reduced SIDS from 1.2/1,000 live births to 0.2/1,000, that is a reduction from
over 140 cases per year to about 20 cases per year. In two new studies we analyse current risk factors for
SIDS. Of special interest is to determine current prevalence of bed sharing and to analyse bed sharing as a
risk factor for SIDS.
64
1. Ekerljung L, Bjerg A, Bossios A, Axelsson M, Torén K, Wennergren G, Lötvall J, Lundbäck B. Five-fold
increase in use of inhaled corticosteroids over 18 years in the general adult population in West Sweden.
Respir Med. 2014;108(5):685-93.
2. Mecklin M, Hesselmar B, Qvist E, Wennergren G, Korppi M. Diagnosis and treatment of bronchiolitis
in Finnish and Swedish children’s hospitals. Acta Paediatr. 2014;103(9):946-50.
3. Alm B, Goksör E, Pettersson R, Möllborg P, Erdes L, Loid P, Åberg N, Wennergren G. Antibiotics in the
first week of life is a risk factor for allergic rhinitis at school age. Pediatr Allergy Immunol. 2014;25(5):46872.
4. Gatzinsky V, Wennergren G, Jönsson L, Ekerljung L, Houltz B, Redfors S, Sillén U, Gustafsson P.
Impaired peripheral airway function in adults following repair of esophageal atresia. J Pediatr Surg.
2014;49(9):1347-52. 5. Eriksson J, Ekerljung L, Bossios A, Bjerg A, Wennergren G, Rönmark E, Torén K, Lötvall J, Lundbäck
B. Aspirin-intolerant asthma in the population: prevalence and important determinants. Clin Exp Allergy. 2014 Jun 24. [Epub ahead of print].
6. Bjerg A, Hedman L, Perzanowski M, Wennergren G, Lundbäck B, Rönmark E. Decreased importance
of environmental risk factors for childhood asthma from 1996 to 2006. Clin Exp Allergy. 2014 Oct 16.
[Epub ahead of print].
7. Goksör E, Åmark M, Alm B, Ekerljung L, Lundbäck B, Wennergren G. High risk of adult asthma follwing severe wheezing in early life. Pediatr Pulmonol. 2014 Aug 18. [Epub ahead of print].
Översiktsartiklar
Brand PL, Caudri D, Eber E, Gaillard EA, Garcia-Marcos L, Hedlin G, Henderson J, Kuehni CE, Merkus
PF, Pedersen S, Valiulis A, Wennergren G, Bush A. Classification and pharmacological treatment of preschool wheezing: changes since 2008. Eur Respir J. 2014;43(4):1172-7.
Socialstyrelsen. Minska risken för plötslig spädbarnsdöd. En vägledning för hälso- och sjukvårdspersonal.
Socialstyrelsen, Stockholm 2014. 70 sidor. ISBN 978-91-7555-157-9. Artikelnummer 2014-3-3. http://www.
socialstyrelsen.se/Lists/Artikelkatalog/Attachments/19370/2014-3-3.pdf
Björkander J, Wennergren G. Sublingual immunterapi: Varför och för vem? Allergi i Praksis. 2014;(2):30-5.
Nordstrand K, Wennergren G. Ny vägledning ger råd om hur plötslig spädbarnsdöd kan minskas. Jordemodern 2014;(6):22-3.
Wennergren G. Nya råd för att minska risken för plötslig spädbarnsdöd. “Trippelriskmodellen” ger grund
för prevention. Läkartidningen. 2014;111(38):1564-5.
Wennergren G. Från mondänt attribut till giftpinne. Barnläkaren. 2014;(5):9-11.
Dreborg S, Engström I, Kjellman B, Wennergren G. Den svenska barnallergologins tidiga historia. Svenska
Barnläkarföreningens sektion för barn- och ungdomsallergologi 2014; Publicerad 17 Nov 2014. http://www.
barnallergisektionen.se/
Bokkapitel
Hedlin G, Wennergren G, Alm J, redaktörer. Allergi och astma hos barn. Studentlitteratur, Lund 2014. 386
sidor. ISBN: 9789144084572. Lärobok.
Hesselmar B, Gustafsson P, Konradsen J, Wennergren G. Astma. I: Hedlin G, Wennergren G, Alm J, red.
Allergi och astma hos barn. Studentlitteratur, Lund 2014. Kap. 10, sid. 147-93. Lärobokskapitel.
Övrigt
Wennergren G. Mycket att övervinna för att nå fullgod astmakontroll. Allergi i Praksis. 2014;(1):3.
Wennergren G. John Keats – läkare, poet och patient. Läkartidningen. 2014;111(11):497. Recension.
Wennergren G, Hedlin G, temaredaktörer. Tema: Pulmonologi/Astma. Barnläkaren. 2014;Nr 5.
Wennergren G. Rapport från den svenska pediatrikens barndom. Läkartidningen. 2014;111(43):1922. Recension.
Doktorsavhandlingar
Vladimir Gatzinsky. Respiratory and esophageal morbidity in adults with repaired esophageal atresia. Huvudhandledare: Ulla Sillén. Biträdande handledare: Göran Wennergren och Per Gustafsson, alla vid GU.
65
Freda Lennartsson. Prevention av lägesbetingad skallasymmetri: Riktlinjer för BVC-sjuksköterskor. Huvudhandledare: G Wennergren. Biträdande handledare: B Maina Ahlberg, Skaraborgsinstitutet, Skövde och Inst.
för kvinnors och barns hälsa, Uppsala universitet.
Per Möllborg. Plötslig spädbarnsdöd – epidemiologi och omgivningsfaktorer. Huvudhandledare: Bernt Alm,
biträdande handledare: G Wennergren, båda vid GU.
Bojan Tubic. Kliniska studier av osteocalcin och adipokiner i samspelet mellan skelett och fettväv hos barn
och ungdomar. Huvudhandledare: D Swolin-Eide och biträdande handledare: G Wennergren och S Mårild,
alla GU. Ytterligare biträdande handledare: Per Magnusson, Avd. för klinisk kemi, Inst. för klinisk och experimentell medicin, Linköpings universitet. 66
Barnkardiologi
Huvudman
Håkan Berggren
[email protected]
Medarbetare
Arvid OtterlindII
Jan SunnegårdhII
Mats SynnergrenII
Finansiärer
Hjärt-Lungfonden
I. Congenital heart surgery
Summary
International multicentre studies of surgery for congenital heart defects. Several studies are published, such as surgery for; scimitar syndrome, transpositionof the great arteries, transposition/ventricular septal defect/pulmonary
stenosis, total anomalous pulmonary return, Ebstein, complications of transcatheter closure of ASD, GUCH surgery. Ongoing studies are, surgery for;
the failing Fontan, pulmonary valve replacement, pulmonary vein stenosis,
anomalous origin of coronary arteries from the aorta, Marfan and LoeysDietz patients operated in childhood.
II. Cerebral oxygenation
Summary
Certain congenital heart defects are associated with pre-operative reduction in cerebral perfusion such as large persistent ductus arteriosus, total
anomalous pulmonary venous return, critical aortic stenosis and hypoplastic
left heart syndrome. In addition certain corrective operations demand
temporary clamping of cervical vessels or a complete hypothermic circulatory arrest, the duration of which is known to correlate with reduction in
postoperative IQ. Therefore certain cannulation-techniques, such as retrograde venous perfusion have been developed to allow at least partial brain
perfusion during surgical correction. Patients on long-term treatment with
Extra-corporeal membrane oxygenation (ECMO) are usually cannulated via
carotid arteries and also risk impaired cerebral perfusion. Planned project
We plan to use near-infrared spectroscopy to measure alterations in regional
brain oxygen-saturation non-invasively, and correlate with surgical procedure and hemodynamic state.
1. Michielon G, van Melle JP, Wolff D, Di Carlo D, Jacobs JP, Mattila IP,
2. Berggren H, Lindberg H, Padalino MA, Meyns B, Pretre R, Helvind M,
Carrel T,
3. Ebels T. Favourable mid-term outcome after heart transplantation for
late Fontan failure. Eur J Cardiothorac Surg. 2014 Jul 17. pii: ezu280.
[Epub ahead of print]
67
68
Barnkardiologi
Huvudman
Malin Berghammer
[email protected]
Medarbetare
Mikael DellborgI
Philip MoonsI
Bengt JohanssonI
Anna-Karin KronhamnI
Eva MattsonI
Anita StrandbergI
Pia Karlström-HallbergI
Eva BrinkII
Jan KarlssonII
Annika RydbergII, III
Katarina HanseusIII
Finansiärer
Hjärt-Lung Fonden
Centrum för Personcentrerad vård/GPCC/
Göteborgs Universitet
ungdomssjukhus
Forskningsfond
Hjärtebarnsfonden
I. Personcentrerad vård för vuxna med medfödda hjärtfel
Att kunna erbjuda adekvat vård till rätt patienter är aktuellt oavsett hjärtfel
och för att kunna ge en personcentrerad vård är det betydelsefullt att belysa
patienternas syn på vårdens utformning och upplägg. Det har visats i flertalet studier att personcentrerad vård som modell är en passande modell, men
genomförda studier är vanligen fokuserade på äldre patienter med förvärvade sjukdomar. Eftersom gruppen vuxna med medfödda hjärtfel växer, samt
att de kommer att behöva olika insatser och uppleva olika behov under livets
gång, är det viktigt att studera hur en personcentrerad vård kan formuleras
för denna population. I denna del ingår både patienter och personal.
Det övergripande syftet är att få kunskap om vad och hur en personcentrerad vård för vuxna med medfödda hjärtfel kan utformas. Syftet innefattar
även att värdera patient-rapporterade utfallshändelser hos vuxna med medfödda hjärtfel och projektet bygger på olika delar.
Den första delen består av en pågående internationell studie, Assessment
of Patterns of Patient-Reported Outcomes in Adults with Congenital Heart
disease – International Study (APPROACH-IS) (http://www.approach-is.
net/). I studien samarbetar forskare från ett 15-tal länder över 4 kontinenter
för att skapa en ökad kunskap om gruppen vuxna med medfödda hjärtfel.
Informationen som framkommer genom studien är värdefull och nödvändig
för fortsatta delstudier eftersom det ger en bakgrund över populationen.
Omkring 550-600 vuxna med medfödda hjärtfel är inkluderades i den
svenska delen av studien och totalt är 4000 patienter inkluderade i studien.
All datainsamling är genomförd och överförs till Belgien i februari 2015.
APPROACH-studiens metodartikel är publicerad under 2014 och därefter
kommer den internationella resultatartikeln att påbörjas under våren 2015,
därefter kommer resultatet att belysas ur olika synvinklar.
Resultaten från första delstudien (APPROACH-IS) förväntas besvara frågor
om hur vuxna med medfödda hjärtfel rapporterar sin hälsa, livskvalitet och
livstillfredställelse. Denna kunskap utgör en bas för fortsättningen där upplevelser och förväntningar av personcentrerad vård studeras. Denna andra
del består av en nationell multicenter-studie (Skövde, Borås, Stockholm och
Umeå) med fokus på erfarenheter och förväntningar av god vård, inklusive
uppföljning utifrån kärnvärden knutna till personcentrerad vård. För att
kunna utforma den personcentrerade vårdmodellen behövs kunskap om;
• vilken vård önskar och behöver vuxna med medfödda hjärtfel
• vilken typ av stöd behöver vuxna med medfödda hjärtfel
• hur skall vården vara strukturerad och var skall den utföras
• vilka aspekter är nödvändiga för en personcentrerad vård för denna patientgrupp
Aktuellt delprojekt ämnar dels att 1) beskriva livssituationen för vuxna
med medfödda hjärtfel samt 2) tydliggöra behoven hos populationen på ett
omfattande sätt. Resultatet från projektets delar kommer sedan att ligga till
69
grund för att utforma en intervention av en personcentrerad vårdmodell för vuxna med medfödda hjärtfel.
II. Ungdomar och unga vuxnas erfarenheter av att leva med ett opererat enkammarhjärta
Ungdomar och unga vuxna med ett opererat enkammarhjärta är under sin uppväxt i behov av förhållandevis
täta medicinska kontroller, livslång behandling och i perioder även i behov av omfattande psykosocialt stöd.
Behov kan kvarstå även i vuxen ålder men det är till viss del oklart vilka behov som då föreligger. Det behövs mer kunskap kring dessa ungdomar och unga vuxnas erfarenheter av att leva med ett opererat enkammarhjärta för att kunna erbjuda optimal vård, vilket delvis är baserat på hur livssituationen ter sig och vilka
konsekvenser hjärtfelet ger i vardagen.
Denna studie består av olika moment där dels ungdomarnas och de unga vuxnas erfarenheter av att leva
med ett opererat enkammarhjärta efterfrågas, samt där deras upplevelse av sin livssituation belyses. Genomförandet sker genom att de intervjuas men även genom att de skriftligen besvarar en enkät. Syftet är
att få fram mer kunskap, utifrån deras eget perspektiv och belysa hur dessa unga personer upplever sin
livssituation, samt vilken påverkan att leva med ett enkammarhjärta har på deras liv. Dessa personer tillhör
de första barnen som opererades enligt TCPC-proceduren i Lund innan 1995. Datainsamling, analys och
sammanställning är genomfört, intervjustudien är nu publicerad. Enkätstudien planeras att submittas under
våren-2015.
III. Föräldrars upplevelse av sitt barns livskvalitet och familjens totala livsvillkor 1995 & 2011
Denna studie innefattar en historisk beskrivning mellan år 1995 & 2011, över familjen som har ett barn med
ett enkammarhjärta. Studien innehåller en jämförelse över tid, där föräldrar tillfrågats om sin son/dotters
livskvalitet som barn och sedan som tonåring/ ung vuxen, samt hur barnets hjärtfel har påverkat hela familjens livssituation. Enkäterna har distribuerades till samma familjer som deltog i 1995 års kartläggning och
barnen i familjerna (nu ungdomar och vuxna) har även besvarat likvärdig enkät (studie II). Datainsamlingen
är genomförd och bearbetningen kommer att påbörjas under senare del av våren 2015.
Publikationer originalartiklar
1. Apers S, Kovacs AH, Luyckx K, Alday L, Berghammer M, Budts W, Callus E, Caruana M, Chidambarathanu S, Cook SC, Dellborg M, Enomoto J, Eriksen K, Fernandes SM, Jackson JL, Johansson B,
Khairy P, Kutty S, Menahem S, Rempel G, Sluman MA, Soufi A, Thomet C, Veldtman G, Wang JK,
White K, Moons P; APPROACH-IS consortium and the International Society for Adult Congenital
Heart Disease (ISACHD). Assessment of Patterns of Patient-Reported Outcomes in Adults with Congenital Heart disease - International Study (APPROACH-IS): Rationale, design, and methods. Int J Cardiol.
2015 Jan 20;179:334-42. doi: 10.1016/j.ijcard.2014.11.084. Epub 2014 Nov 8.
2. Skoglund K, Berghammer M, Eriksson P, Svensson G, Thilén U, Dellborg M. Decline in Self-reported
Health (EQ-5D) over Time after Surgical Reconstruction of the Right Ventricular Outflow Tract: A
Longitudinal Cohort Study of 103 Patients. Congenit Heart Dis. 2014 Aug 17. doi: 10.1111/chd.12208.
70
Barnkardiologi
Huvudman
Ewa-Lena Bratt
[email protected]
Medarbetare
Ann Asp
Malin Berghammer
Åsa Burström
Mikael Dellborg
Björn Frenckner
Katarina Hanséus
Margret Nisell
Philip Moons
Annika Rydberg
Carina Sparud-Lundin
Jan Sunnegårdh
Per Winberg
Maria Öjmyr-Joelsson
Sven-Åke Carlsson
Britt-Marie Ekman-Joelsson
Antje Johannsmeyer
Stina Järvholm
Lars Åke Mattsson
Mats Mellander
Finansiärer
Ebba Danielius stiftelse
Göteborgs Universitet
Göteborgs barnklinikers
forskningsfond
Hjärtebarnsfonden
Petter Silverskiölds
minnesfond
Kempe Karlgrenska
stiftelsen
Rikssjukvårdsanslag
FOU-regionala medel
I. Utvärdering av ett strukturerat övergångsprogram för ungdomar med
långvariga sjukdomstillstånd vid övergången till vuxenlivet
Medicinska och kirurgiska framsteg har gett barn och ungdomar med
medfödda och förvärvade sjukdomar en ökad förväntad livslängd. Sådana
sjukdomar utvecklas ofta till långvariga sjukdomstillstånd och livslång
specialistvård behöver erbjudas för att öka möjligheterna att leva ett gott
och längre liv. Ungdomar med långvariga sjukdomar behöver succesivt
förberedas inför övergången till vuxensjukvården och lära sig att ta över
ansvaret för sin hälsa. För att underlätta denna övergång har strukturerade
övergångsprogram utvecklats, dock saknas konkreta bevis på effekter av
sådana övergångsprogram. STEPSTONES (Swedish transition effect Project
Supporting Teenagers with Chronic medical conditions) är ett forskningsprojekt som syftar till att utveckla och utvärdera effekten av ett strukturerat
övergångsprogram för ungdomar med långvariga sjukdomstillstånd under
övergången från barn- till vuxensjukvård. STEPSTONES är generisk som
idé men ska i ett första steg utvecklas och testas för personer som har medfödda hjärtfel (RCT-studie).
Syftet med studien är att undersöka effekten av ett strukturerat övergångsprogram som syftar till att öka delaktighet och självbestämmande i syfte att
påverka egenvårdsförmåga.
Hypotesen är att ungdomar med medfödda hjärtfel som får genomgå ett
strukturerat, personcentrerat övergångsprogram under en 2-årsperiod (16-18
år) känner en högre delaktighet och självbestämmande än ungdomar som
får sedvanlig vård.
II. Prevalens av och prediktorer för utebliven uppföljning av patienter
med långvariga sjukdomstillstånd. Konsekvenser för morbiditet, mortalitet och vårdkonsumtion
Personer med långvariga sjukdomstillstånd som debuterat under barndomen
behöver ofta livslång medicinsk uppföljning. Tidigare studier visar att upp
till hälften av patienterna inte fortsätter sina kontroller efter att de är överförda till vuxensjukvården och att risken är störst för unga personer med
medfödda hjärtfel, där mellan 21 och 76 % inte följts. Konsekvenserna för
dessa patienter kan vara långtgående, även om evidensen i dagsläget är låg.
Den stora variationen tyder på att inte bara patientrelaterade faktorer har betydelse utan att också sjukvårdsrelaterade och organisatoriska faktorer kan
spela en roll. Detta innebär att internationella data inte kan generaliseras,
och att hälso- och sjukvårdsorganisatoriska och sjukhusrelaterade faktorer
måste beaktas.
Målen för studien är att undersöka:
(i) andelen patienter med medfött hjärtfel som fortsatt/upphört med sin
medicinska uppföljning efter att de överförts till vuxensjukvården, och på
vilken vårdnivå denna uppföljning sker;
(ii) patientnära och sjukhusrelaterade prediktorer för att patienter inte följs
71
upp;
(iii) vilka konsekvenser får detta för mortalitet, morbiditet och vårdkonsumtion.
Vi kommer att genomföra en multicenter, longitudinell studie vid fyra centra för vård av patienter med
medfödda hjärtfel. Såväl barnsjukvård som vuxensjukvård är involverade. Urvalet sker genom att inkludera
patienter från mottagningsbesökslistor 2005-2011. Sammanlagt kommer ca 1080 patienter att inkluderas.
För varje patient kommer ett studieprotokoll att fyllas i, med uppgifter om patientens medicinska diagnos
och medicinska uppföljning. För sjukhusvårdsrelaterade faktorer, kommer ett studieprotokoll att fyllas i av
respektive verksamhetschef. År 2019 kommer patienter med fortsatt medicinsk uppföljning att jämföras med
de som inte följs upp avseende morbiditet, mortalitet och vårdkonsumtion.
III. Prenatal screening för hjärtmissbildningar – psykosociala konsekvenser
Hjärtmissbildningar är den vanligaste medfödda missbildningen; det föds 800-1000 barn per år i Sverige
med en hjärtmissbildning. Ungefär hälften av dessa är signifikanta hjärtfel, dvs sådana som kräver kirurgisk
eller kateterburen behandling före ett års ålder. Åttiofem procent av barn med medfödda hjärtfel överlever
idag till vuxen ålder. Resultaten av barnhjärtkirurgi i Sverige är bland de bästa i världen. Prognosen för
vissa mycket komplexa hjärtfel är dock fortfarande oklar eftersom den första generationens överlevare idag
precis har nått vuxen ålder. Vid den rutinmässiga ultraljudsundersökningen (RUL) som erbjuds alla gravida i
landet kan man detektera hjärtmissbildningar liksom andra avvikelser hos fostret.
Att införa prenatal hjärtmissbildnings-screening, medför ett ansvar för vårdgivaren att utvärdera såväl positiva som eventuella negativa effekter av screening, inklusive psykosociala sådana och att ta reda på om den
information som ges vid beskedet om diagnosen är tillräckligt omfattande samt förmedlad så att kvinnan/
paret kan förstå och fatta väl underbyggda beslut. Vidare är det viktigt att kartlägga vilka behov blivande
föräldrar har under tiden från diagnos fram till förlossning.
Syftet är att beskriva blivande föräldrars behov av information och stöd i samband med prenatal diagnos
av hjärtmissbildning. Vidare vill vi beskriva psykosociala konsekvenser av att få besked om att det väntade
barnet har en hjärtmissbildning efter prenatal respektive postnatal diagnos av hjärtmissbildning.
Metoder: 1. Blivande föräldrars erfarenheter av information i samband med diagnos av fetal hjärtmissbildning. Avsikten är att fokusera på föräldrarnas upplevelse av den information som ges i samband med prenatal diagnos av hjärtmissbildning samt på behov av uppföljning och stöd under den fortsatta graviditeten.
Denna första del av projektet är en deskriptiv och explorativ intervjustudie. Intervjuerna kommer att genomföras ca 1 månad efter den prenatala diagnosen samt 6 månader efter barnets födelse. Paret intervjuas var
för sig och rekryteras via den fosterkardiologiska mottagningen på KKÖ i Göteborg.
2. Psykosociala konsekvenser av fosterkardiologisk diagnos. Syftet är att undersöka förekomst av psykisk
ohälsa hos blivande föräldrar som fått besked att deras foster har en hjärtmissbildning. Denna del av projektet är en prospektiv fall-kontroll studie där variablerna vi avser studera ska undersökas med validerade enkäter. Som jämförelsegrupper studeras dels föräldrar som fått besked om barnets hjärtfel efter födseln som
rekryteras vid den barnkardiologiska enheten på Drottning Silvias Barn och ungdomssjukhus i Göteborg.
Dels en grupp föräldrar som fått ett friskt barn efter en okomplicerad graviditet som rekryteras vid Kvinnokliniken på Östra sjukhuset i Göteborg, kvinnokliniken vid Södra Älvsborgs sjukhus i Borås, kvinnokliniken vid Norra Älvsborgsjukhus i Trollhättan.
1. Bratt, E-L. ; Östman-Smith, I. (2014). Effects of lifestyle changes and high-dose β-blocker therapy on
exercise capacity in children, adolescents, and young adults with hypertrophic cardiomyopathy. Cardiol
Young. [Nr. 199648]
Bihandledare
Kawther Atallah Elissa: "Children with chronic diseases and their families living in the West Bank".
Åsa Burström: ”Transition from Child Health Care to Adult Health Care for adolescents born with Congenital Heart Disease –A multicenter study”. Doktorand vid Karolinska institutet.
72
Barnkardiologi
Huvudman
Mats Mellander
[email protected]
Medarbetare
Marie Bartos
Gunnar Bergman
Ewa-Lena Bratt
Joanna Dangel
Britt-Marie Ekman-Joelsson
Helena Gardiner
Katarina Hanséus
Ulrike Herberg
Alexander Kovacevic
Katarina Lannering
Boris Nilsson
Annika Rydberg
Sven-Erik Sonesson
Gerald Tulzer
Annika Öhman
Finansiärer
Hjärt-Lungfonden
Pre- och postnatal diagnos och behandling av ductusberoende hjärtmissbildningar
Bakgrund och övergripande målsättning:Målsättningen är att förbättra
behandlingsresultaten av nyfödda med ductusberoende hjärtfel. Dessa barn
riskerar avlida om diagnosen inte ställs innan fosterförbindelsen (ductus
arteriosus) spontant och helt normalt stängs efter födseln. Coarctatio aortae
(CoA), isolerad transposition av de stora artärerna (TGA), aortastenos (AS)
och hypoplastiskt vänsterkammarsyndrom (HLHS) är sådana hjärtfel.
HLHS tillhör gruppen enkammarhjärtan, vilket innebär att det endast finns
en fungerande kammare, denna grupp har sämre behandlingsresultat jämfört med andra hjärtfel. Tidigare forskning har visat att fetal AS kan progrediera till HLHS. Forskningen har av det skälet också som målsättning att
undersöka om det går att förhindra att detta hjärtfel uppstår genom att göra
en ballongvidgning av klaffen i kroppspulsådern på foster som diagnostiserats med AS. Vår forskning syftar också till att förbättra behandlingen av
foster med tachyarytmier.
Late diagnosis of coarctation in spite of prenatal ultrasound and postnatal
pulse oximetry
Lannering K, Bartos M, Mellander M.
Målsättning: Att förbättra diagnostiken av CoA före födseln och innan
utskrivning från BB.
Resultat: I en populationsbaserad kohortstudie av CoA 2003-2013 identifierades 90 fall efter en genomgång av barnhjärtkirurgiska register, Dödsorsaksregistret och Rättsmedicinalverkets register. Endast 3 % upptäcktes
före födseln och pulsoximetriscreening upptäckte 21%. Drygt hälften (52%)
skrevs ut odiagnostiserade från BB. Ett barn avled i hemmet och diagnosen
ställdes först vid obduktion. Av de utskrivna var 49% i ett kritiskt tillstånd
vid inkomsten till sjukhus. Således visar studien att varken fosterdiagnostik
med ultraljud, så som den praktiseras idag i Sverige, eller screeningundersökning med pulsoximetri innan hemgång från BB är tillräckligt bra
metoder för att upptäcka CoA. Fortsatt arbete för att förbättra fosterhjärtdiagnostiken vid landets mödravårdsenheter samt kvalitetssäkring av barnläkarundersökningen av alla nyfödda är därför nödvändigt. Även om pulsoximetri är en mycket effektiv screeningmetod för andra livshotande hjärtfel
hos nyfödda är det viktigt att framhålla dess begränsningar just vad gäller
CoA för att inte införandet av pulsoximetri skall leda till att kvaliteten på
barnläkarundersökningen undermineras.
Patientnytta och klinisk betydelse: Resultaten visar att förbättringar i diagnostiken under graviditeten är nödvändiga för att minska risken att nyfödda
med CoA blir kritiskt sjuka efter födseln. Kvaliteten på screeningen för
hjärtfel hos foster är ojämn över landet och studien visar att pulsoximetri,
som är en bra screeningmetod för andra livshotande hjärtfel, inte är tillräckligt bra för screening av nyfödda med avseende på CoA.
73
Pulse oximetry screening and prenatal diagnosis play complementary roles in reducing risks in simple
transposition of the great arteries.
Bartos M, Lannering K, Mellander M.
Målsättning: Att förbättra diagnostiken av transposition av de stora artärerna (TGA) före födseln och innan
utskrivning från BB.
Resultat: I en populationsbaserad studie av TGA 2003-2013 med samma design som tidigare beskrivna studie fann vi att av 89 fall upptäcktes endast 3 före födelsen och att inget av de 31 barn som föddes på sjukhus
med pulsoximetriscreening skrevs hem från BB jämfört med 10 av de 55 som föddes på sjukhus som ännu
inte infört pulsoximetriscreening. Knappt 20% hade svår syrebrist direkt efter födseln varav ett barn avled
efter ett misslyckat försök på hemortssjukhuset att öppna förmaksskiljeväggen genom så kallad ballongsprängning (Rashkindseptostomi) och övriga utvecklade kramper eller andra neurologiska symptom före
hjärtoperationen eller krävde återupplivning eller behandling med hjärtlungmaskin (extracorporeal membranoxygenering) för att överleva. Sammanfattningsvis visar studien att pulsoximetriscreening upptäcker
alla fall med TGA men nästan vart femte är kritiskt sjukt direkt efter födseln vilket inte kan förhindras med
pulsoximetri. Diagnos av hjärtfelet före födseln skulle möjliggöra att förlossningen kunde planeras ske på
sjukhus med kompetens att utföra Rashkindseptostomi omedelbart efter födseln. TGA skiljer sig i detta avseende från CoA eftersom ett barn med CoA kan stabiliseras inför transport med en intravenös infusion av
prostaglandin för att förhindra stängning av ductus arteriosus. I nästan 20% av nyfödda med TGA är detta
inte tillräckligt utan det behövs en akut Rashkindseptostomi.
Patientnytta och klinisk betydelse: Resultaten visar att förbättringar i diagnostiken under graviditeten är
nödvändiga för att minska risken att nyfödda med CoA och TGA blir kritiskt sjuka direkt efter födseln.
Kvaliteten på screeningen för hjärtfel hos foster är ojämn över landet och våra studier visar vikten av fortsatt
arbete på nationell nivå för att öka denna.
Does fetal aortic valvuloplasty alter the natural history of aortic stenosis? Results of a retrospective,
multicenter study in 214 patients
Kovacevic A, Öhman A, Tulzer G, Herberg U, Dangel J, Bartrons J, Carvalho J, Fesslova V, Jicinska H,
Sarkola T, Toler AJ, Mellander M, Gardiner HM.
Målsättning: Att studera om ballongvidgning av klaffen i kroppspulsådern hos foster med aortastenos (AS)
minskar risken att hjärtfelet förvärras till hypoplastiskt vänsterkammarsyndrom (HLHS) under den fortsatta
graviditeten.
Resultat: I denna europeiska multicenterstudie inkluderades 214 foster med AS från 23 centra i 12 europeiska länder. Ballongvidgning genomfördes på 67 foster och var tekniskt framgångsrik i 59 fall varav 48
föddes levande. Denna grupp jämfördes därefter med en grupp foster med lika svår AS som inte genomgått
ballongvidgning under fosterstadiet. Efter 4 års uppföljning kunde inga signifikanta skillnader påvisas avseende överlevnad eller om barnet levde med ett enkammar- eller tvåkammarsystem. Ett andra steg i analysen
var ”funnel plots” som visade att centra med störst volym hade de bästa resultaten (=störst andel överlevande
barn med tvåkammarsystem). Våra resultat kan alltså inte bekräfta tidigare rapporter från bl.a. Boston att
ballongvidgning av aortaklaffen under fostertiden kan förhindra utveckling av AS till HLHS. Tidigare studier har saknat matchad kontrollgrupp och vår studie har redan lett till diskussioner med gruppen i Boston
om att starta en gemensam randomiserad studie av sådan fosterbehandling.
Patientnytta och klinisk betydelse: Vår studie är den största studien hittils i världen på foster med AS och
visar att ballongvidgning av aortaklaffen hos foster, så som den praktiseras idag i europa, inte medför någon
säker förbättring av prognosen för dessa patienter och att denna behandling bör centraliseras till ett fåtal
centra om den skall ha förutsättningar att vara framgångsrik. Vår forskning visar också önskvärdheten av en
prospektiv randomiserad studie för att slutgiltigt avgöra behandlingens eventuella nytta.
Hypoplastic Left Heart Syndrome. Epidemiology and Outcome in Sweden 1993-2013 – A National
Cohort Study.
Annika Öhman, Gunnar Bergman, Sven Erik Sonesson, Milad El-Segaier, Katarina Hanseus, Torsten Malm,
Boris Nilsson, Annika Rydberg, Mats Mellander
Målsättning: Att kartlägga hur överlevnaden vid HLHS har förändrats i Sverige under den senaste 20-årspe74
rioden i relation till utveckling och förbättring av fosterdiagnostik samt förbättrade behandlingsmetoder.
Resultat: Studien är en nationell populationsbaserad multicenterstudie (Göteborg, Stockholm, Lund och
Umeå) och utgörs av en retrospektiv registerstudie. Lokala fosterdatabaser, Medicinska födelseregistret,
Missbildningsregistret, Registret för övervakning av fosterskador och kromosomavvikelser, det nationella
registret för barn med hjärtsjukdom (Swedcon), Dödsorsaksregistret och Rättsbase har genomsökts. Under
åren 1993-2013 genomgick 139 barn med HLHS hjärtkirurgi. Sjuttionio av 139 (57%) var i livet i augusti
2014. Överlevnad (definierat som överlevnadstid utan hjärttransplantation) ökade signifikant mellan varje
5-årsperiod och sannolikheten för 5 års överlevnad efter första hjärtoperationen var 88% för pojkar födda
med HLHS 2008-2013 och 73% för flickor. Förutom kön var lägre födelsevikt en riskfaktor för död. Förekomsten av HLHS vid 18 veckors graviditetslängd var 20/100 000 foster motsvarande 280 foster med HLHS
i Sverige 1997-2010. Etthundrafyrtioen av 280 föddes levande och 95 opererades. Andelen som upptäcktes
redan under fosterstadiet ökade från 37/90 (41%) 1997-2001 till 69/89 (78%) 2007-2010. Andelen foster med
HLHS som föddes levande minskade från 61/90 (68%) 1997-2001 till 29/89 (33%) 2007-2010. Parallellt med
detta ökade andelen av alla levande födda med HLHS som opererades från 38/61 (62%) till 24/29 (83%) och
andelen av alla med HLHS (vid 18 veckors graviditetslängd) som var i livet i augusti 2014 var 15/90 (17%)
1997-2001 och 19/89 (21%) 2007-2010.Sammanfattningsvis visar studien att den ökande andelen av graviditeter med foster med HLHS som avbryts balanseras av en ökande andel av alla levande födda som genomgår
kirurgi och en ökande överlevnad efter kirurgi. Slutresultatet är ett i stort sett oförändrat antal överlevande
barn med HLHS.
Patientnytta och klinisk betydelse: Vår studie av HLHS är den första nationella populationsbaserade studien
av HLHS i världen som beskriver den förändrade epidemiologin vid detta hjärtfel. Det är betydelsefullt att
kartlägga effekterna av ökande prenatal diagnostik på graviditetsavbrytanden och neonatal pre- och postoperativ mortalitet för att kunna optimera vården av barn med HLHS.
Treatment and long-term outcome in 153 cases of fetal tachyarrhythmia
Ekman-Joelsson BM, Mellander M, Lagnefeldt L, Sonesson SE.
Målsättning: Att undersöka behandlingsresultat och långtidsprognos vid hjärtarytmi hos foster.
Resultat: I denna två-centerstudie (Göteborg och Stockholm) studerades samtliga fall (n=153) av fostertakykardi mellan åren 1990-2012. 28 % hade förmaksfladder och 63% återkopplingstakykardi. Hjärtsvikt med
vätskeansamling i fosterkroppen (hydrops) förelåg i 29%. Transplacentär behandling (behandling av fostret
genom att ge den gravida kvinnan medicin) med digoxin och eller sotalol gavs i 99 fall vilket resulterade i
övergång till normal sinusrytm i 70% av de utan hydrops och 61% av de med hydrops. Etthundrafyrtiofyra
överlevde (inget foster utan hydrops avled) och vid 8 års medianuppföljning hade 123/134 inga fortsatta
problem med arytmier.
Patientnytta och klinisk betydelse: Studien av fosterarytmier är en av de största i världen och unik genom
den långa uppföljningstiden. Samarbetet mellan Göteborg och Stockholm förstärker ytterligare samarbetet
mellan de två största fosterkardiologiska enheterna i landet vilket kommer att komma våra patienter till del i
form av förbättringar i behandlingen av fosterarytmier.
1. 1. Mellander M, Gardiner H. Fetal therapy, what works? – An overview. Cardiol Young 2014:24(Suppl
2):36-40
2. 2. Kovacevic A, Roughton M, Mellander M, Öhman A, Tulzer G, Dangel J, Magee AG, Mair R, Ghez O.
Fetal aortic valvuloplasty: investigating institutional bias in surgical decision making. Ultrasound Obst
Gynecol 2014;44:538-44
3. 3. de-Wahl Granelli A, Meberg A, Ojala T, Steensberg J, Oskarsson G, Mellander M. Nordic pulse
oximetry screening – implementation status and proposal for uniform guidelines. Acta Paediatr
2014;103:1136-42.
75
Huvudhandledare
Annika Öhman. Pre- och postnatal diagnos och behandling av hypoplastiskt vänsterkammarsyndrom.
Boris Nilsson. Resultat av kirurgisk behandling av hypoplastiskt vänsterkammarsyndrom och vissa andra
enkammarhjärtan som opereras med modifierad Norwood.
Övrig handledning (ST)
Marie Bartos. Populationsbaserad studie av betydelsen av prenatal diagnostik och postnatal pulsoximetri vif
transposition av de stora artärerna.
Katarina Lannering. Populationsbaserad studie av pre- och postnatal diagnostik vid coarctatio aortae.
76
Barnkardiologi
Huvudman
Birgitta Romlin
Medarbetare
Håkan Wåhlander
Fariba Baghaei
Fredrik Söderlund
Eva Strömvall-Larsson
Mats Synnergren
Boris Nilsson
Stefan Hallhagen
Finansiärer
ALF
The Swedish Heart and
Lung Foundation
Gothenburg Medical
Society
The Queen Silvia
Children’s Hospital
Research Foundation
Mätning av koagulation och trombocytfunktion under barnhjärtkirurgi
Barnhjärtkirurgin har utvecklats dramatiskt under de senaste decennierna,
idag opereras allt från för tidigt födda barn till ungdomar som vuxit upp
med ”medfödda” hjärtfel. Blödning under och efter hjärtkirurgi är fortfarande vanligt och en av de allvarligaste komplikationerna. Stora mängder
transfusioner av blodprodukter kan också bidra till att öka sjukligheten och
dödligheten i denna patientgrupp. Åtgärder för att begränsa blödning och
transfusioner av blodprodukter har idag hög prioritet både inom barn- och
vuxen hjärtkirurgi.
Projektets övergripande syfte är att studera om dynamisk monitorering av
koagulation och trombocytfunktion under och efter barnhjärtkirurgi kan
leda till ett bättre strukturerat och individanpassat omhändertagande avseende per och postoperativ blödningskontroll, transfusionsbehov samt farmakologisk behandling avseende trombocythämning för att påverka uppkomst
av trombos efter hjärtkirurgi.
Målet med studien är att:
1. Minska blödning och transfusioner genom att mäta blodets koagulationsförmåga (levringsförmåga) hos barn som hjärtopererats.
2. Tidigarelägga diagnosen av eventuell koagulationsrubbning genom att
göra mätningarna redan under operationen, när patienten fortfarande är på
hjärtlungmaskin.
3. Följa effekten av läkemedel som hämmar blodplättarna (acetylsalicylsyra)
då vissa patientgrupper behöver denna medicin för att inte bilda blodproppar efter operation.
4. Kartlägga blodplättarnas funktion under hjärtoperationen.
Rutinmässig mätning av koagulationsförmågan, i kombination med klinisk
bedömning av blödningsstatus under barnhjärtkirurgi, minskar dramatiskt
andelen transfunderade barn och mängden blodprodukter. Mätningarna gör
det också möjligt att bedöma varje barns specifika behov av blodprodukter. Studierna visar också att det går att få fram analysresultaten snabbare
genom att mäta koagulation och funktionen hos blodplättarna redan under
tiden på hjärtlungmaskin. Detta gör att man får tidig information om eventuell försämring i barnets koagulationsförmåga och då kan vidta åtgärder i tid.
Monitoring of coagulation and platelet function in paediatric cardiac
surgery
Summary
Paediatric cardiac surgery has developed dramatically during the last decades. Today, a wide range of patients is operated on-from premature neonates
to grown up children with congenital heart disease. Excessive bleeding
during and after cardiac surgery is still common, and it is one of the most
serious complications. In this thesis, we consider different aspects of mo77
nitoring of coagulation and platelet function during and after paediatric cardiac surgery. The aims were to
determine (1) whether thromboelastometry analyses can be accelerated, (2) whether routine use of intraoperative thromboelastometry reduces perioperative transfusions, (3) whether platelet inhibition can be monitored with impedance aggregometry in children with systemic-to-pulmonary shunts, (4) how platelet count
and function varies periopera-tively, (5) whether ultrafiltration influences coagulation and platelet function,
and (6) whether thromboelastometry detects clinically significant platelet dysfunction.
Paediatric patients undergoing cardiac surgery were included in five prospective studies. Coagulation was
assessed with standard laboratory tests and thromboelastometry while platelet function was assessed with
impedance aggregom-etry.
Thromboelastometry can be accelerated by performing the analysis before ultrafiltration and weaning of
cardiopulmonary bypass, and by analyzing clot firm-ness after 10 minutes. Routine use of intraoperative thromboelastometry reduces the overall proportion of patients receiving transfusions (64% vs. 92%, p < 0.001).
Impedance aggregometry can be used to monitor anti-platelet effects of acetyl sali-cylic acid after shunt
implantation in paediatric patients. A substantial proportion of the patients are outside the therapeutic range
3-6 months after surgery. There are substantial reductions both in platelet count and platelet function during
and im-mediately after surgery. Platelet function, but not platelet count, recovers during the first 24 hours
after surgery. Ultrafiltration has no or limited effect on platelet count, platelet function, and thromboelastometry analyses. Thromboelastometry has ac-ceptable ability to detect intraoperative but not postoperative
ADP-induced platelet dysfunction.
Monitoring of coagulation and platelet function gives important in-formation about haemostatic disturbances during and after paediatric cardiac sur-gery. Routine monitoring of the coagulation markedly reduces
transfusion requirements in paediatric cardiac surgery. After surgery, more specific platelet tests are necessary to assess platelet function.
78
Barnkardiologi
Huvudman
Anders Jeppsson
[email protected]
Medarbetare
Fredrik Söderlund
Birgitta Romlin
Albert Castellheim
Finansiärer
ALF
The Swedish Heart and
Lung Foundation
Gothenburg Medical
Society
The Queen Silvia
Children’s Hospital
Research Foundation.
In vitro anti-platelet potency of ticagrelor in blood from infants and
children
Summary
Ticagrelor, a novel platelet inhibitor acting on the ADP-dependent P2Y12
receptor, is currently approved for treating adults with acute coronary syndrome. The effect of ticagrelor in children has not been explored. The aim is
to evaluate if the in vitro anti-platelet potency of ticagrelor in blood samples
from children of different age is different as compared with in blood samples from adults.
Blood samples from 36 healthy children grouped by age (0-2 months, n=6;
2-6 months, n=6; 6 months-2 years, n=6; 2-6 years, n=10; 6-12 years, n=8)
and 13 adults will be collected for in vitro analysis using vasodilator stimulated phosphoprotein phosphorylation (VASP) assay in whole blood
and ADP-induced light transmission aggregometry (LTA) in platelet rich
plasma. Ticagrelor (0.01 – 10 µmol/L) will be added in vitro and its potency
assessed by calculating the concentration that provides 50% inhibition of the
maximum response (IC50).
This in vitro study will help establish whether the clinical doses of ticagrelor in children will be significantly different from those of adults.
1. Faraoni, D. ; Willems, A. ; Romlin, B. S. et al. (2014). Development of a
specific algorithm to guide haemostatic therapy in children undergoing
cardiac surgery: A single-centre retrospective study. European journal
of anaesthesiology. [Nr. 206553]
2. Romlin, B. S. ; Söderlund, F. ; Wåhlander, H. et al. (2014). Platelet count
and function in paediatric cardiac surgery: a prospective observational
study. British journal of anaesthesia. 113 (5) s. 847-854. [Nr. 203461]
79
80
Barnkardiologi
Huvudman
Jan Sunnegårdh
[email protected]
Medarbetare
Carmen Ryberg
Malin Boberg
Charlotta Leffler
Malin Thorson
Håkan Wåhlander
Shalan Fadl
Cecilia Olofsson
Janus Freyr Gudnason
Christina Polte
Håkan Berggren
Mats Synnergren
Björn Söderberg
Jens Böhmer
Elin Granbom
Estelle Naumburg
Finansiärer
Stiftelsen Drottning Silvias
barn- och ungdomssjukhus
forskningsfond
Hjärt- och Lungfonden
ALF
Långtidseffekter efter kirurgi för medfött hjärtfel, särskilt studier av
överlevnad och riskfaktorer för död
Sammanfattning
Projektet omfattar samtliga barn som opererats för medfött hjärtfel vid
Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus sedan 1994, i vissa fall med
ännu längre uppföljningstid. Överlevnad studeras med kontroll mot folkbokföringsregistret och riskfaktorer för död vid journalgenomgång retrospektivt. Vid uppföljning i januari 2012 (median uppföljningstid från födelsen
12,9 år) var överlevnad i hela materialet (2439 patienter) 92,5%. Överlevnad
hos barn opererats till tvåkammarsystem (2135 patienter) var 95%, hos barn
med endast en hjärtkammare (320 patienter) 73%. Exempel på pågående
projekt är;
I. Nationell uppföljning av patienter opererade för truncus arteriosus communis
II. Pågående studie av långtidsöverlevnad och riskfaktorer för död efter
kirurgi för valvulär aortastenos.
III. Studie av psykologisk utveckling och livskvalitet hos barn som behandlats med kirurgi eller kateterteknik på grund av medfött hjärtfel
Summary
Long-term outcome after surgery/or catheter treatment for congenital heart
defects is studied. The patient population consists of patients having had
surgery in our institution since 1994. Survival is cross-checked against
the National Population Registry and risk factors for death are studied by
retrospective analysis of patient charts. At follow-up in January 2012 (median follow-up after birth 12.9 years) of 2439 patients survival was 95% in
patients with biventricular repairs (2135 patients) and 73% in patients with
univentricular heart malformations.Examples of specific ongoing projects
are;
I. National follow up patients operated due to truncus arteriosus communis
II. Long-term survival and risk factors for death after surgery for valvular
aortic stenosis
III. Psychological development and quality of life in children after surgery
or catheter intervention for congenital heart defects
Population-based epidemiological study in West Sweden of dilated cardiomyopathy during childhood
Retrospektiv journal- och registerstudie där patienter som inkluderas var
0-18 år vid diagnos av dilaterad kardiomyopati under tidsperioden 19902013, boende I Västra Götaland. Data som inhämtas är demografiska data,
symtom vid debut, ekokardiografiska variabler vid diagnos och kontroller,
eventuell virusdiagnostik, ämnesomsättningsrubbningar, EKG-fynd, medicinsk behandling, eventuellt mekaniskt cirkulationsunderstöd, hjärttransplantation och orsak till död.
81
All patients with dilated cardiomyopathy, aged 0-18 years at the time of diagnosis and living in West Sweden
1990-2013 will be included. Echocardiographic data at the time of diagnosis and follow up studies will be
retrieved by retrospective study of medical charts. Other variables that will be studied are symptoms at the
time of diagnosis, demographic data, possible viral diagnosis, metabolic disturbances, ECG, pharmacological treatment and possible mechanical support, heart transplantation, and cause of death.
Studie av resultat efter kirurgi för valvulär aortastenos, riskfaktorer för död på lång sikt
1. Granbom E, Fernlund E, Sunnegårdh J, Lundell B, Naumburg E. Evaluating national guidelines for the
prophylactic treatment of respiratory syncytial virus in children with congenital heart disease. Acta
Paediatr. 2014; 103:840-45.
2. Skogberg G, Lundberg V, Lindgren S, Gudmundsdottir J, Sandström K, Kämpe O, Annerén G, Gustafsson J, Sunnegårdh J, van der Post S, Telemo E, Berglund M, Ekwall O. Altered expression of autoimmune regulator in infant Down syndrome thymus, a possible contributor to an autoimmune phenotype. J
Immunol. 2014 Sep 1;193 (5):2187-95.
Doktorander
Shalan Fadl. Epidemiologisk kartläggning av dilaterad kardiomyopati i Västra Götaland
Cecilia Olofsson. Kartläggning av resultat efter kirurgi hos barn och ungdomar 1994-2014 för valvulär aortastenos, särskilt studie av långtidsöverlevnad och riskfaktorer för död
Christina Polte. Analys av dödsorsaker efter behandling för medfött hjärtfel
Jens Böhmer. Resultat efter kirurgi för kärlring
Carmen Ryberg. Psykologisk utveckling och livskvalitet hos barn och ungdomar efter kirurgi och/eller kateterbehandling för medfött hjärtfel
Elin Granbom. RSV profylax hos hjärtsjuka barn
82
Barnkardiologi
Huvudman
Håkan Wåhlander
hakan.wahlander@
vgregion.se
Medarbetare
Fariba Baghaei
Thomas Higgins, Lund
Anders Jeppson
Krister Nilsson
Birgitta Romlin
Mats Synnergren
Mats Synnergren
Boris Nilsson
Stefan Hallhagen
Finansiärer
ALF
Hjärt-Lungfonden
I. Koagulationssystemets funktion hos barn med medfödda hjärtfel
Sammanfattning
Det späda barnets koagulation utmärks av en bristande mognad som
funktionellt innebär att koagulationskaskaden är svårare att aktivera, men
även svårare att bryta jämfört med vuxna. I samband med hjärtkirurgi i
hjärt-lungmaskin krävs intensiv antikoagulationsbehandling för att undvika
trombosbildning i hjärt-lungmaskinkretsen. Detta leder ofta till problem
med blödningar efter det att hjärt-lungmaskinen avvecklats. Detta problem
har vanligen behandlats med omfattande transfusioner av röda blodkroppar
och plasma i kombination med noggrann kirurgisk blodstillning. En annan
konsekvens av den omogna koagulationen är risk för trombbildning i inopererade shuntar mellan aorta och lungartär, vilket trots antikoagulation med
trombocythämning (acetylsalicylsyra) enligt riktlinjer från vuxna patienter,
förekommer hos 12-20% av spädbarn opererade på detta sätt. Vår grupp
gör studier där vi använder patientnära analyser av koagulationsfunktionen
(tromboelastometri (TEG) och impedansaggregometri) för att förbättra och
rikta transfusionsbehovet vid hjärtkirurgi samt för att förbättra antikoagulationsbehandlingen hos spädbarn med inopererade shuntar. Dessa patientnära analyser kan även studeras för användning för barn som får antikoagulationsbehandling för andra typer av hjärtsjukdomar.
Vi har visat att användande av tromoelastometri i samband med hjärtkirurgi
med hjärt-lungmaskin hos barn ledde till minskat transfusionsbehov utan att
den postoperativa blödningen ökade. Genom användandet av tromboelastometri kunde riktade transfusioner med trombocyter och/eller fibrinogen ges
till barn där funktionen av dessa faktorer var påverkad istället för ospecifika
transfusioner av röda blodkroppar och plasma. Den sammanlagda mängden
transfusioner minskade och framför allt minskade andelen barn som fick
plasma från 78 till 14%.
Hos barn opererade med aortopulmonella shuntar gavs rutinmässigt acetylsalicylsyra (ASA) i rekommenderade doser som profylax mot trombosbildning och shuntocklusion. Dosen ASA justerades efter barnens viktökning.
Vi värderade effekten av trombocythämning av ASA med impedansaggregometri blint i förhållande till given dos ASA. Trots att 93% av barnen låg
inom angivet referensområde för adekvat trombocythämning fem timmar
efter första dos ASA, sjönk denna andel till 86% redan efter 24 timmar
och efter tre månaders behandling låg endast 64% inom referensområdet.
Dessutom drabbades 14 % av barnen av trombos i shunten. Framtida studier
kommer att värdera ifall dosjustering av trombocythämmande läkemedel
med ledning av impedansaggregometri till barn med aortopulmonella shuntar kan leda till minskad förekomst av shuntocklusion.
II. Natriuretiska peptider och hjärtminutvolymsmätning för värdering av
hemodymisk påverkan efter hjärtkirurgi med hjärt-lungmaskin på barn
Sammanfattning
Vid bedömning av hjärtfunktion och hemodynamiska konsekvenser hos
83
barn används idag ekokardiografi och/eller kateterisering. I situationer med flera samtidiga lesioner blir den
sammantagna värderingen av hemodynamik mer komplex än enbart summan av de olika lesionerna. Hos
barn med medfödda hjärtfel är ofta den påverkade kammaren en högerkammare eller en ensam kammare,
där pålitliga referenser för funktionsmått saknas. Natriuretiska peptider – ANP och BNP – ökar natriures
och diures, orsakar dilatation av perifera kärlbäddar och minskar hjärtmuskelhypertrofi och belastningen på
vänsterkammaren. Dessa effekter liknar de effekter man försöker uppnå med läkemedel mot hjärtsvikt. Plasmanivåer av natriuretiska peptider erbjuder ett möjligt alternativ för bedömning av graden av kammarbelastning, men är otillräckligt kartlagda vad gäller effekter vid volyms- eller tryckbelastning i förhållande till
nedsatt kammarfunktion samt vad gäller effekter av operation/kateterburen behandling. Vid hjärtkirurgi och
kateteriseringar ger hjärtminutvolymen fundamental information för bedömning av hemodynamik. Analys
av artärtryckkurvans form erbjuder kontinuerlig hjärtminutvolymsmätning, men är otillräckligt utvärderad
på barn och i närvaro av intrakardiell shunt.
Natriuretiska peptider bestäms före och efter hjärtkirurgi hos barn med medfödda hjärtfel och relateras till
pre-operativ och post-operativ hemodynamik. Användning av hjärt-lung-maskin leder även till aktivering av
en inflammatorisk reaktion som orsakar ett syndrom med låg hjärtminutvolym och ökad kärlpermeabilitet.
Vi studerar hur hemodynamik, förekomst av låg hjärtminutvolym, symtom på hjärtsvikt och natriuretiska
peptider i samband med hjärtkirurgi påverkas av val av perioperativ farmakologisk behandling med olika
farmakologiska principer. milrinon eller fentolamin. Detta görs genom att värdera hemodynamik med hjärtminutvolymsmätning utifrån artärtryckskurvans form, blodtryck, perifer kärlresistens, diures, shuntbestämning och behovet av inotropt verkande läkemedel hos barn som behandlats med milrinon (kärldilaterande
och inotrop effekt) eller fentolamin (enbart kärldilaterande) efter avslutad hjärt-lungmaskinsanvändning.
Arbetet kommer att tydliggöra möjligheter och begränsningar med både natriuretiska peptider och artärtryckkurvsanalys som hjälpmedel för att bedöma grad av hemodynamisk belastning och hemodynamisk
funktion hos barn och ungdomar med hjärtsjukdom. Båda metoderna har stor potential för att bli värdefulla
hjälpmedel i det vardagliga arbetet med dessa patienter.
III. Hjärttransplantation på barn – en långtidsuppföljning
Sammanfattning
Hjärttransplantation på barn har utförts i Sverige sedan 1989 och utgör den enda definitiva behandlingen
av svår icke-reveribel hjärtsvikt. Transplantationer utförs i Sverige enbart i Göteborg och Lund. Genom ett
samarbete med barnkardiologin i Lund har vi kartlagt samtliga barn och ungdomar som listats för hjärttranplantation i Sverige under perioden 1989 till 2009. Vi har på så sätt kunnat få ett komplett populationsbaserat
material med demografiska data, diagnos för föranlett listning, mortalitet under väntetid för nytt hjärta samt
mortalitet och förekomst av senkomplikationer efter hjärttransplantation i Sverige, vilket också har publicerats. Detta samarbete fortsätter med fortlöpande insamling av data på de barn och ungdomar som utreds och
listas för hjärttranplantation.
1. Romlin, B. S. ; Söderlund, F. ; Wåhlander, H. et al. (2014). Platelet count and function in paediatric
cardiac surgery: a prospective observational study. British journal of anaesthesia. 113 (5) s. 847-854. [Nr.
203461]
84
Barnkardiologi
Huvudman
Ingegerd Östman-Smith
ingegerd.ostman-smith@
pediat.gu.se
Medarbetare
Pari Allahyari
Ewa-Lena Bratt
Annica Dahlström
Anne de-Wahl Granelli
Cecilia Falkenberg
Peter Friberg
Thomas Gilljam
Stefan Hallhagen
Davood Javidgonbadi Boris
Nilsson
Björn Söderberg
Finansiärer
ALF
Förbättrad detektion och behandling av hjärtsjukdom hos barn
Improved detection and treatment of heart disease in children
The research at the unit of Paediatric Cardiology and Cardiothoracic surgery at Queen Silvia Children’s hospital spans over many wide fields, but all of
them relate to heart disease, congenital and acquired, which manifests itself
during childhood and teenage years. It is most appropriate to look at challenges and objectives field by field, and they have therefore been divided
into early diagnosis of heart disease, perioperative management and surgical
technique, interventional cardiology, heart muscle disorders, arrhythmia
management and late physical, developmental and psychosocial consequences of cardiac surgery. Some of these fields are separately reported by
Håkan Berggren, Håkan Wåhlander, Mats Mellander och Jan Sunnegårdh.
I. Early diagnosis of congenital heart disease
About 1-2 per 1 000 live-born children have a duct/dependent critical congenital heart lesion or transposition of the great arteries. An appreciable
proportion of these babies with critical heart disease are not detected by
routine neonatal physical examination as currently performed. With the
increasing trend towards early discharge of babies born after uncomplicated
delive- ries, this has lead to a situation where an increasing proportion of
newborn babies are being discharged home with unrecognised serious congenital heart disease. In our referral region (roughly 4.1 million inhabitants),
a retrospective review between 1993 to 2001 has shown a statistically
significant rise in the proportion of infants discharged from the newborn
nursery with undiag- nosed critical congenital heart disease, from 13% in
the first three year period to 29% in the last three year period. Ten to thirty
percent of deaths due to congenital heart disease in the first year are due to
unrecognised cases dying in the community, and a circulatory collapse at
home can cause serious neurological damage even if the child is resuscitated and survives. With the still continuing shortening of time between delivery and discharge home there is a great need to develop effective screening
methods to detect these children before they leave hospital.
II. Post-natal screening (de-Wahl Granelli, Östman-Smith & co-workers)
Several small studies have explored the use of pulse oximetry for early
detection of CCHD but these studies contained too few patients with ductdependent or cyanotic congenital heart disease (2-10 patients/study) to give
any idea about the sensitivity of the screening test, and they all reported
cases of children with critical heart disease that were missed on screening. We therefore first embarked on a critical method-evaluation where we
compared different types of oxi-meters on 200 term normal newborns with
echocardio- graphically normal hearts (median age 1.0 day) and 63 infants
with critical congenital heart disease (CCHD) (median age 3.5 days).
85
III. Peri-operative management
In association with the centralization of paediatric cardiac surgery in Sweden to only two operating centres,
the national total surgical 30-day mortality has fallen from 9,5% (1988-1991) to 1,9% (1995-1997). This is a
figure that is internationally exceptionally low, comparing with a national average 30-day mortality of 8%
in United Kingdom centres, and 7,4% in a German multi-institution survey, and an in-hospital mortality of
2,9% in a US multi-institutional survey. However, particularly with infants with a univentricular palliation,
there are considerable issues with late between operative stages mortality and neuro-developmental handicap. Thus we have many research projects directed at reducing morbidity and assessing late problems. These
are reported by H Berggren, H Wåhlander and M Mellander.
IV. Interventional cardiology
The paediatric cardiology department at Queen Silvia Children’s Hospital introduced interventional cardiology to Sweden in November 1991, and has both the largest experience and the longest follow-up of any of
the national centres. The department has participated in a multi-centre study of long-term outcome after
balloon- dilatation of coarctation of the aorta. Surgical closure of atrial septal defect has a very low mortality, but a particularly high incidence of post-pericardotomy syndrome. For the last 18 years a development
towards device closure of atrial defects has occurred, but the current market-leader, the Amplatzer device,
still have some significant draw-backs by being both bulky, and exposing the rim of the atrial septal defect to
considerable pressure. Thus the development of a more flexible low-profile device was desirable.
V. Development of a new septal occluder for closure of atrial septal defect (Söderberg, Solymar, Larsson,
Thommen, Bernhard, Hallhagen, Östman-Smith)
Breakthroughs achieved: Based on an original idea of Lazlo Solymar we have cooperated with a Swiss
engineering firm, Carag AB in developing a new low-profile device which can easily be retrieved after
placement. This has been extensively tested in short-and long-term studies on pigs at Gothenburg University
facility for large animal experiments. After several design-modifications the device (Solysafe) was compared
with Amplatzer-device as regards to hemodynamic effects (short-term and up to 24 months). This comparison showed that the Solysafe was associated with lower pulmonary artery pressure than the Amplatzer at
all times after implantation, satisfac- tory endotheliazation and absence of thrombo-embolic complications.
We have performed an international multi-centre study of atrial septal defect closure with Solysafe in both
children and adults. This device has had some problems with late wire fracture (as have most devices based
on a nitinol skeleton), and a new improved device with a resorbable skeleton, and all wires enclosed with an
outer membrane has now been developed, and is being tested. This has the advantage of reducing risk of late
device fracture as well as avoiding that cardiac growth leads to compression of for instance the conduction
tissue with device closure for ventricular septal defects. This project is carried out together with Carag AG
and Swissimplant AG, Switzerland.
Also in collaboration with Carag AG and Swissimplant AG, Switzerland are we involved in the development
of a valved stent, intended for valve replacement in patients with congenital heart defects involving a nonexistent or dysfunctional pulmonary valve.
VI. Comparisons of results after surgical and device atrial septal-defect closure (Söderberg, Östman-Smith)
Retrospective comparisons of morbidity relating to surgical versus device atrial-septal defect closure are
planned, including vascular complications, as well as prospective studies of hemodynamic results in regards
to diastolic function and arrhythmia propensity. Long-term objective: To minimize morbidity after atrial
septal defect closure, and participate in multi-centre reviews of device-and procedure safety.
VII. Heart muscle disorders
Optimal therapy and screening for hypertrophic cardiomyopathy (Östman-Smith, Bratt, de- Wahl Granelli,
Allahyari, Javidgonbadi)
Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is an autosomal dominant cardiomyopathy causing inappropriate cardiac hypertrophy, has a prevalence of 0.2% in young adults, and is the commonest medical cause of sudden
unexpected death in older children and teenagers, and in athletes. In HCM a worsening of hypertrophy tends
to occur around the pubertal growth spurt. Both symptoms and sudden death risk are correlated to degree of
excess wall thickening of the heart. There is a complete absence of prospective randomized studies on the ef86
fect of any therapy on long-term disease progress, morbidity and mortality in the literature. Current criteria
for preventative ICD-implantation come from tertiary referral centres and have low predictive accuracy.
Breakthroughs achieved: Our retrospective cohort study in childhood HCM has shown that whereas untreated children with HCM show a 24-26% increase in cardiac hypertrophy, patients on high-dose beta-blockers
instead show a 20-28% reduction in the same measures of cardiac hypertrophy. The study also showed that
ECG-amplitudes were an independent risk factor for sudden death, and that beta-blocker therapy reduced
the risk for sudden death in high-risk patients. Thus the excessive compensatory hypertrophic response can
be modified with beta-blocker therapy, reducing both symptoms and mortality. Furthermore, our group has
participated in the description of several new mutations involving myocyte energy generation, AMP-kinase
and glycogen synthesase mutations.
Future aim: To establish whether beta-blocker therapy modifies progression of disease in symptom-free
patients with HCM via the first prospective randomised long-term treatment study. To assess the psychosocial impact of diagnosis through family screening (largely completed, one last publication being prepared).
To assess the effect of beta-blocker therapy on physical performance in HCM-patients (ongoing). To improve
risk-factor stratification, and thereby selection criteria for ICD-implantation. A national collaboration is
assessing the predictive value of ECG-risk score compared with other risk factors that have been proposed
for adult patients with HCM. To define genotype-phenotype correlations in relation to ECG risk factors and
diastolic function. This is now carried out in collaboration with Department of Cardiology, and Clinical
Molecular Genetics in Oxford University (professor Hugh Watkins and Anneke Seller), where we can screen
for 13 mutations associated with hypertrophic cardiomyopathy, and have commenced total exome screening
in two selec- ted pedigrees with familial HCM and negative 14 gene screening. To define ECG-criteria for
early diagnosis of HCM-phenotype in families with familial HCM. To assess long-term results of different
methods for treatment of outflow tract onbstruction in HCM: medical therapy, pacing with short AV-delay;
surgical myectomy, a case-control study within the Västra Götaland cohort.
Early Results: We have identified that the ECG Risk score, which is the most powerful individual predictor
for sudden death in childhood hypertrophic cardiomyopathy as yet published. We have found that quality of
life is not per- manently reduced by a diagnosis of hypertrophic cardiomyopathy reached by screening in an
asymptomatic individual, but that the transition period is easier for younger children, than it is for individuals diagnosed for the first time as teenagers. Early preliminary results from the treatment trial suggest that
beta-blocker therapy improves diastolic function, and that beta-blockers do not impair exercise-performance
in comparison with individuals treated with life-style changes only.
Long-term aim: To improve efficacy of phenotypic cascade-screening, and selection criteria of patient for
medical- and device therapy, and improve long-term morbidity and mortality by influencing disease-progression.
VIII. Assessment of late results after surgery for complex congenital heart disease
Arterial switch correction of transposition (Falkenberg, Hallhagen, Nilsson B, Nilsson K, Gilljam, Friberg,
de-Wahl Granelli, Dahlström, Östman-Smith)
Thomas Gilljams earlier thesis project on atrial re-direction correction for transposition has supplied an historical control for current patients with arterial switch correction. The arterial switch operation (ASO) is now
the accepted corrective operation for transposition of the great arteries, but there has been recent concern
about silent subendocardial ischaemia on exercise, and coronary artery growth. The ASO results in division
of the majority of the sympathetic nerves entering the heart.
Breakthrough: We have developed an animal model to study the effects of the ASO on coronary flow and
sensitivity to catecholamine-stimulation with eight-week old piglets were operated on cardio-pulmonary
bypass with section and re-suturing of aortic trunk, pulmonary artery and both coronary arteries, using
sham-operated litter- mates as controls.
Key findings obtained: Five to seven weeks after surgery ASO-survivors have higher in vivo basal heart
rates, mean (SD) 112 (12) beats/min versus 100 (10) beats/min (P=0.04). In vitro dose-response curves to
norepinephrine in the Langendorff-preparation were shifted to the left and upwards (P=0.0014), with an 80%
increase in heart rate induced by 0.016 (0.009) micro-grams noepinephrine/mL perfusate in ASO-hearts
versus 0.030 (0.006) micrograms/mL perfusate in controls (p=0.023). Both increase in coronary flow on
norepinephrine-stimulation 0.3 (0.2) versus 0.8 (0.4)mL/g (P=0.045), and maximal coronary flow 2.5 (0.4)
versus 3.1 (0.4) mL/g (P=0.03) were significantly reduced in ASO-hearts. We concluded that a combina87
tion of increased intrinsic heart rate, increased sensitivity to chronotropic actions of norepinephrine and a
decreased maximal coronary flow creates potential for a mismatch between perfusion and energy demands.
These findings have obvious short-term relevance for the management of inotropic support post-operatively,
and long-term relevance for arrhythmia-potential.
Future studies: We have histological material from all operated piglets and are planning to study the effect of
ASO on capil- lary density, in view of the reduced maximal flow documented above, time course of sympathetic denervation, and any effects on cholinergic neurons will be studied with immune-histochemistry.
Sensory neurons will also be studied as ASO-operated patients typically lack angina-warning symptoms
if coronary stenoses develop. This work will be carried out in cooperation with dr S. Yen Ho at the Royal
Brompton Hospital.
IX. Human Studies
We have an on-going study of patients 10 to 20 years after arterial switch-surgery, where we are studying
which non-invasive methods that can be used to detect coronary hypoperfusion, using exercise-test, resting
and post-exercise and post-adenosine contrast-perfusion echocardiography and correlating findings with
angi- ography. We are also studying autonomic reflexes and the release of labelled norepinephrine into the
coronary circulation. The preliminary results indicate a significant incidence of severe hypoplasia of branches of the left coronary artery, a significantly reduced release of norepinephrine suggesting that innervation of the heart is not normalised although there is a reflex-increase in response to adenosine indicating
that some re-innervation has occurred. In contrast, vagal baro-receptor reflexes appear unimpaired. Further
studies of heart rate pattern on short-term and 24 h Heart Rate Variability (HRV) analysis are in progress.
Long-term aim: Survivors of ASO-surgery are a rapidly expanding group of the GUCH-population, and it is
important that we understand the physiology of their coronary circulation. These findings are also relevant
for other operations causing early sympathetic denervation, for example Ross-surgery, and heart transplantation.
Fontan-circulation (Strömvall-Larsson, & co-workers in Umeå and Lund)
Patients with a univentricular heart can only be palliated by using the venous pressure to drive the pulmonary circulation. In this thesis-project all patients surviving more than eight years with a Fontan-operation or
total cavo-pulmonary bypass were studied.
Key findings: Patients had a reduced exercise-capacity which was multifactorial, with reduced lung-volumes
because of poor lung growth, low maximal heart rate, and low maximal stroke volume because of reduced
pre-load of the systemic ventricle. This was accompanied by high oxygen-extraction during work. Bubblecontrast echocardiography diagnosed arterio-venous fistulas in the lungs with high sensitivity, and always
arose in the lung receiving little or no venous return containing hepatic blood.
Planned studies: Autonomic function is being studied with the help of HRV-analysis, now in an extended
collaboration with the paediatric Cardiology units in Umeå and Lund.
Long-term aim: To evaluate medical strategies to preserve diastolic function in the systemic ventricle, the
above results suggest that ACE-inhibition may not be the best therapy.
1. Bratt, E-L. ; Östman-Smith, I. (2014). Effects of lifestyle changes and high-dose β-blocker therapy on exercise capacity in children, adolescents, and young adults with hypertrophic cardiomyopathy. Cardiology
in the Young. [Nr. 199648]
2. Vahlquist, A. ; Virtanen, M. ; Hellström-Pigg, M. et al. (2014). A Scandinavian case of skin fragility,
alopecia and cardiomyopathy caused by DSP mutations. Clinical and experimental dermatology. 39 (1) s.
30-4. [Nr. 194128]
3. Östman-Smith, I. (2014). Beta-blockers in Pediatric Hypertrophic Cardiomyopathies. Reviews on recent
clinical trials. [Nr. 204882]
4. Östman-Smith, I. (2014). Differential diagnosis between left ventricular hypertrophy and cardiomyopathy in childhood. Journal of Electrocardiology. 47 (5) s. 661-668. [Nr. 203443]
Huvudhandledare
Björn Söderberg. Development of a new septal occluder for closure of atrial septal defect.
88
Neonatologi
Huvudman
Kristina Bry
[email protected]
Medarbetare
Kari Alitalo
Anna Gund
Ola Hafström
Elisabet Hentz
Anna Hogmalm
Bengt-Arne Sjöqvist
Helena Wigert
Finansiärer
ALF
Hjärt-Lungfonden
Bronchopulmonary dysplasia: pathogenetic mechanisms, long-term
sequelae, and role of microbiota
Summary
BPD is an important chronic lung disease in premature infants. We will
study factors contributing to BPD in a transgenic animal model and in preterm infants.
Aims: Translational studies: A1. To study the long-term effects of BPD on
lung structure and function in a transgenic model of BPD. A2. To study the
role of the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) pathway in the development
of BPD. A3. To study the effects of insulin-like growth factor-I on the developing lung. A4. To study the impact of repeated inflammatory exposure on
lung development.
Clinical studies. B1. To study the relationship of microbial colonization of
the preterm infant at birth with the development of BPD or sepsis. B2. To
study the effect of the fucosyltransferase 2 gene and dietary factors on microbiota of the infant's gastric fluid and stool.
Preliminary results: A1. BPD leads to emphysema in the adult lung and increased airway reactivity. A2. Inhibition of the PI3K pathway improves lung
alveolarization. A3. IGF-I causes lung inflammation and injury. A4. Repeated inflammatory exposure promotes lung injury. B1. Levels of inflammatory cytokines in gastric fluid at birth are associated with chorioamnionitis.
Clinical relevance: Our results suggest that premature infants are at risk of
abnormal lung structure and function in adulthood. Understanding pathogenetic mechanisms of BPD is vital to the development of new treatments
for this illness. Defining the contribution of microbiota to illnesses of the
neonate may make it possible to improve clinical outcomes of these infants.
Frågeställning: BPD är en viktig kronisk lungsjukdom hos prematura barn.
Vårt mål är att definiera faktorer som påverkar utvecklingen av BPD hos
transgena djur och prematura barn.
Arbetsplan: Translationella studier. A1. Att studera hur BPD påverkar
lungfunktion och struktur hos vuxna. A2. Att studera hur PI3K-signalering
påverkar BPD. A3. Att studera hur IGF-I påverkar den nyfödda lungan. A4.
Att studera hur upprepad inflammation påverkar lungans utveckling.
Kliniska studier. B1. Att studera hur bakteriell kolonisering vid födsel
påverkar risken för BPD eller sepsis. B2. Att studera hur fucosyltransferas 2
genen och diet påverkar microbiota i barnets magsäcksvätska och avföring.
Preliminära resultat: A1. BPD leder till emfysem och ökad luftvägsmotstånd
hos vuxna. A2. Inhibering av PI3K-signalering förbättrar lungans alveolär
utveckling. A3. IGF-I förorsakar lunginflammation och -skada hos nyfödda
djur. A4. Upprepade episoder av inflammation leder till ökad skada. B1.
Inflammatoriska cytokiner i barnets magsäcksvätska korrelerar med korioamnionit.
Klinisk relevans: Våra resultat antyder att BPD leder till lungskada hos
vuxna. Att förstå patogenetiska mekanismer av BPD är viktigt för att kunna
utveckla behandlingar för att förhindra eller bota denna sjukdom. Att förstå
89
hur microbiota påverkar inflammatoriska sjukdomar hos nyfödda ger nya möjligheter att förbättra deras
utfall.
1. Wigert H, Dellenmark Blom M, Bry K. Parents' experiences of communication with neonatal intensivecare unit staff: an interview study. BMC Pediatr. 2014 Dec 10;14(1):304.
2. Hogmalm A, Bry M, Strandvik B, Bry K. IL-1beta expression in the distal lung epithelium disrupts lung
morphogenesis and epithelial cell differentiation in fetal mice. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.
2014 Jan 1;306(1):L23-34
90
Neonatologi
Huvudman
Anders Elfvin
[email protected]
Medarbetare
Ingegerd Adlerberth
Kristina Bry
Simon Lindquist
Amanda Magnusson
Kenneth Sandberg
Diana Swolin-Eide
Matilda Wahlberg
Agnes Wold
Finansiärer
ALF
Drottning Silvas barn- &
ungdomssjukhus forskningsfond
Tarmflorans koppling till nekrotiserande enterokolit, infektioner och
annan neonatal sjuklighet hos extremt för tidigt födda barn
Sammanfattning
Neonatal sepsis är globalt sett den vanligaste dödsorsaken för nyfödda barn.
Incidensen av neonatal sepsis i västvärlden är ca. ett till fyra fall per 1000levande födda. NEC drabbar framför allt prematurfödda barn som vårdas på
en neonatal intensivvårdsavdelning (NICU). Trots att potenta antibiotika
används inom modern neonatalvård fortsätter mortaliteten och morbiditeten
att vara hög vid sepsis och NEC. Betydelsen av tarmflorans sammansättning, både avseende diversitet och förekomsten av vissa bakteriestammar,
och risken att insjukna i sepsis och NEC är ofullständigt klarlagd. Osteopeni (Osteopenia of prematurity, OOP) är ett välkänt problem hos prematurfödda barn. Nya djurstudier, bland annat från Sahlgrenska akademin,
påvisar ett samband mellan tarmflora och bentäthet. Prematurfödda barn
utsätts ofta för upprepade och långa antibiotikakurer under sina första levnadsveckor. Vår hypotes är att ostopeni hos dessa intensivvårdade prematurfödda barn delvis kan förklaras av en oförmåga att bygga upp en normal
tarmflora. Detta är ett möjligt samband som enligt vår kännedom aldrig
tidigare är studerat på nyfödda barn.
Specifika mål med studien är:
1) Att studera betydelsen av tarmflorans sammansättning för utveckling av
den inflammation som normalt sett ses i tarmen hos det nyfödda barnet.
2) Att studera hur tarmflorans sammansättning påverkar risken att insjukna
i sepsis och NEC hos prematurfödda barn.
3) Att studera hur tarmkolonisationen hos det prematurfödda barnet är
kopplad till annan neonatal sjuklighet såsom uppfödningsproblem och öppetstående ductus arteriosus (PDA).
4) Att undersöka tarmflorans betydelse för bentäthet och kroppssammansättning hos prematurfödda barn. Samt att jämföra om prematurfödda
barn som haft NEC har en annan bentäthet och kroppssammansättning än
prematurfödda barn som ej haft NEC.
Pågående arbeten:
1. Prospektiv studie av tarmflorans koppling till nekrotiserande enterokolit
och sepsis
Hittills har drygt 40 barn födda före 28 fulla gestationsveckor inkluderats
i studien. Totalt kommer 60 prematurfödda barn att inkluderas över en
tidsperiod av ca. tre år. I samband med födelsen samlas magsaft in för mikrobiologisk analys. Med regelbundna täta intervall tas prov från avföring,
magsaft, munhåla, hud och bröstmjölk. För barn som vårdas i respirator
analyseras även trachealsekret. Proverna analyseras avseende inflammation
och bakterieväxt med odling och icke odlingstekniker där bl.a. bakteriellt
16S rDNA identifieras direkt i provet vilket möjliggör identifiering även
av icke-odlingsbara bakterier och ger 99 information om florans diversitet.
91
Bentäthet och kroppssammansättning studeras med Dual energy x-ray absorbtion (DXA) och BodPod (Body
Composition system).
2. Tillväxt och skelettpåverkan hos för tidigt födda barn med nekrotiserande enterokolit
En studie av prematurfödda barn med diagnosen NEC födda mellan åren 2008-2011 vid Drottning Silvias
barn- och ungdomssjukhus. Barn med både kirurgiskt och medicinskt behandlad NEC har inkluderas. Barnen undersöks avseende vikt, längd, BMI och föräldrarnas längd. Om barnet haft en kirurgiskt behandlad
NEC noteras hur stor del av tarmen som opererats bort. Bentäthet och kroppsammansättning har studeras
med DXA. Frågeformulär besvaras av föräldrar. Barnen med NEC jämförs med kontrollbarn.
3. Studier av tidsmässigt samband mellan dragning av navelkatetrar och insjuknande i sepsis hos barn som
vårdas på neonatal intensivvårdsavdelning
En retrospektiv studie av den tidsmässiga kopplingen av dragning av navelkatetrar och insjuknande i sepsis
hos barn som vårdas på neonatal intensivvårdsavdelning. Samtliga patienter som haft en navelartär och/eller
navelvenkateter under åren 2011 och 2012 har studerats. Tidpunkt för kateterdragning, tidpunkt för utsättande av antibiotikautsättande, samt tidpunkt för insjuknande i infektion har noterats. Vi har funnit att hos
prematurfödda barn med en födelsevikt < 1500 gram finns en ökad risk att insjukna i sepsis inom fyra dagar
efter dragning av katetrar i de fall där antibiotika utsattes i samband med kateterdragning. Vidare studier
pågår för att ytterligare klarlägga sambandet.
Role of the intestinal microbial flora in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis, infections, and
other neonatal morbidity in extremely preterm infants
Summary
A feared condition in premature neonates is necrotizing enterocolitis (NEC). Gut bacteria may have a role
in NEC development. During a Post-Doc in Toronto, I have studied the relationship between gut bacteria
and intestinal failure (IF) after NEC. Recently published animal studies have also shown that gut microbiota
might be a regulator of bone mass.
Specific aims to explore:
1) the role of gut bacteria for the transient inflammation in the neonatal gut
2) how the gut microbiota influences the risk of septicaemia and NEC
3) how the colonization of the premature gut is related to other neonatal morbidity like patent ductus arteriosus
4) the influence of the gut microbiota and NEC on bone mass in extremely low birth weight infants (ELBW)
5) whether there is a temporal association between umbilical catheter withdrawal and sepsis in infants in a
neonatal intensive care unit (NICU)
1. Elfvin, A. ; Edebo, A. ; Hallersund, P. et al. (2014). Oxidative and nitrosative stress enzymes in relation
to nitrotyrosine in Helicobacter pylori-infected humans. World Journal of Gastrointestinal Pathophysiology. 5 (3) s. 373-379. [Nr. 201890]
Pågående doktorand
Amanda Magnussson
92
Neonatologi
Huvudman
Maria Hafström
[email protected]
Medarbetare
Helen Drake
Kristine Hermansen
Grunewald, Trondheim
Björn Kadesjö
Laila Kristoffersen,
Trondheim
Irini Makrigianni
Eva Rehn
Kerstin Rex
Johan Robinson
Marite Rygg, Trondheim
Ragnhild Støen,
Trondheim
Ingemar Tessin
Finansiärer
AnnMari & Per Ahlqvist
Stiftelse
I. Longterm outcome in extreme preterm born infants – neurobehavioral aspects in a regional cohort
Sammanfattning
Gravt underburna barn har en ökad mortalitet och morbiditet jämfört med
barn födda i fullgången tid. Det är i flera internationella och nationella
studier visat en risk för påverkan på barnets motorik (bl.a. cerebral pares)
och kognitiva utveckling. Barnens eventuella beteendemässiga svårigheter
är mindre väl studerat. Neonatologin genomgår en ständig utveckling och
förändring vilket innebär att resultaten från uppföljningsstudier gjorda för
10 - 15 år sedan skall tolkas med försiktighet.
Syftet med denna studie är att kartlägga det extremt för tidigt födda barnets
eventuella beteendeproblem vid 6.5 års ålder. Tyngdpunkt kommer att läggas på funktioner som uppmärksamhet, impulsivitet, social kompetens och
kommunikation. En förbättrad kartläggning kan dels optimera eventuella
sjukvårdsinsatser, inklusive uppföljningsrutiner samt insatser i skola och
omsorg för dessa barn, dels och fram för allt för att ge det enskilda barnet
grunden till optimala förutsättningar för utveckling.
Insamling av data är avslutad under 2014. Bearbetning av sammanställning
av resultat pågår. Planering av en fortsatt nationell uppföljningsstudie av
ovanstående kohort av mycket förtidigt födda barn vid 11,5 års ålder pågår.
Den regionala kohorten kommer att följas ur ett utvecklingsneurolgiskt perspektiv med tyngdpunkt på uppmärksamhet, impulsivitet, social kompetens
och kommunikation.
II. Cerebral palsy in the Swedish national cohort of extremely preterm
infants (EXPRESS); spectrum and co morbidities
I den nationella uppföljningsstudien av extremt förtidigt födda barn (EXPRESS) kommer barnen med cerebral pares att kartläggas utifrån funktionsnivå och eventuella associerade funktionshinder och sjukdomar som
utvecklingstörning, syn och hörsel problem, beteendeproblem epilepsi,
uppfödningssvårigheter, tillväxt och lungsjukdom. Pre-, peri- och postnatala
riskfaktorer för utveckling av CP kommer att undersökas. Extremt förtidigt
födda barn med CP kommer att jämföras med de barn som inte fått CP och
med en matchad kontroll grupp av barn som är födda i fullgången tid.
III. Non-nutritive sucking patterns in the high-risk preterm infants
Mönstret av det icke-nutritiva sugbeteendet (NNS) hos friska förtidigt
födda barn visar en gradvis förändring med ökad mognad. Syftet med
denna studie är att se om denna rytm är påverkad hos förtidigt födda barn
med cerebral patologi och/eller bronkopulmonär dysplasi (BPD) samt att
undersöka om det finns ett samband mellan barnens nutritiva sugförmåga
och deras NNS mönster.
En speciellt framtagen datorbaserad metod används. Denna metod spelar in,
identifierar, analyserar och kvantifierar den signal som erhålls då barnet su93
ger på en napp med en tryckgivare i. Studien omfattar femtiotvå barn och totalt 213 registreringar är gjorda.
Fjorton barn hade en allvarlig cerebral patologi och 20 barn BPD. Barnens nutritiva sugförmåga är kategoriserad efter den mognad (postmenstruella ålder) de har då de äter all mat genom att suga (amning och/eller
flaska).
1. Samuelsson L, Zagoras T, Hafström M. Inherited 15q24 microdeletion syndrome in twins and their
father with phenotypic variability. Eur J Med Genet. 2014 Dec 16. pii: S1769-7212(14)00217-1. doi:
10.1016/j.ejmg.2014.12.006. [Epub ahead of print]
94
Neonatologi
Huvudman
Ola Hjalmarson
[email protected]
Medarbetare
Hrolfur Brynjarsson
Staffan Nilsson
Kenneth Sandberg
Finansiärer
ALF
Hjärt-Lungfonden
Lungfunktionens utveckling hos underburna nyfödda med och utan
bronkopulmonell dysplasi
Sammanfattning
Detta projekt avslutades 2013. I ett antal publikationer 2011-2014 har vi
redovisat resultaten av en prospektiv studie av en konsekutiv kohort mycket
för tidigt födda barn med en gestationsålder vid födseln uppgående till 2327 veckor och vars mödrar var skrivna inom Stor-Göteborg. I studien har vi
utvecklat metodik för att studera barnens syreupptagningsförmåga i form
av syretrycksdifferensen mellan alveoler och artärblod (AaDO2) och kunnat
visa, att transkutan mätning av syrgas- och koldioxidtrycket i artärblod kan
ersätta tryckmätningar direkt i artärblod hos mycket för tidigt födda barn.
Vi har också använt de metoder för lungfunktionsmätning hos nyfödda
barn, som vi utvecklat i samarbete med Chalmers Tekniska Högskola alltsedan 1970. Projektets huvudresultat är att de långvariga syrsättningsproblem,
som en majoritet av dessa omogna barn utvecklar, uppkommer eller tilltar
först efter första levnadsveckan. Hela 70% av barnen kunde andas luft och
uppnå god syrsättning under åtminstone någon period under denna vecka
och vid slutet av veckan hade hälften av dem AaDO2 under normalvärdesgränsen för fullgångna nyfödda. Förloppet därefter gick mot svåra syrsättningsproblem (AaDO2 > 25 kPa) för 60% av barnen medan 40% hade lägre
AaDO2. Den förstnämnda gruppen hade lägre gestationsålder vid födseln
men också signifikant större svårigheter att etablera en effektiv andning
omedelbart efterfödseln med lägre Apgar score vid fem minuter och de
intuberades oftare under de första 30 minuterna. De exponerades också för
högre syrgashalt i andningsluften under den första levnadsveckan. Våra
data talade inte för att respiratorbehandling i sig försämrade lungfunktionen. Resultaten kan tolkas som att låg gestationsålder medierar en ökad
känslighet för faktorer som påverkar lungutvecklingen under en lång period
efter födseln. Dessa faktorer kan vara relaterade till tidig exponering för
syrgas och till återupplivningsåtgärder.
Att syrgasupptagningsförmågan var bättre under första levnadsveckan än
senare öppnar för möjligheten att med preventiva åtgärder och mer precisa
kunskaper om skademekanismer minska lungskadorna hos patientgruppen.
När dessa barns lungfunktion mättes vid fullgången tid och jämfördes med
en kontrollgrupp barn, som fötts fullgångna och alltså haft hela sin lungutveckling så långt intrauterint, kunde vi visa, att sedan korrigering skett för
olikheter i kroppsvikt hade de för tidigt födda betydligt lägre medelvärden
än de fullgångna när det gällde funktionell residualkapacitet, gasblandningsförmåga och andningsapparatens compliance och med en spridningsbild, som gjorde det uppenbart att hela gruppen för tidigt födda, och inte
bara de som diagnostiserats som bronkopulmonell dysplasi, hade en likartad
påverkan av olika aspekter av lungfunktionen. Resultatet talar för att alla
barn som föds mycket för tidigt bör följas under uppväxten med avseende
på detta, så att avvikelser som kan förbättras med behandling, inte försummas.
95
1. Hjalmarson O, Brynjarsson H, Nilsson S, Sandberg KL. Persisting hypoxaemia is an insufficient
measure of adverse lung function in very immature infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2014
Jul;99(4):F257-62.
96
Neonatologi
Huvudman
Aimon Niklasson
aimon.niklasson@
vgregion.se
Medarbetare
Eva Engström
Ann Hellström
Leif Inganäs
Jiri Kofrun
Chatarina Löfqvist
Finansiärer
Longitudinell tidig funktion av IGF-I, sköldkörtel och binjurebark samt
inflammatoriskt cytokinsvar i relation till tillväxt hos extremt för tidigt
födda barn
Sammanfattning
Detta projekt är en samverkansstudie mellan olika neonatalcentra i Västra
Götaland för att belysa ett sannolikt longitudinellt samspel mellan olika
faktorer som kan påverka det extremt underburna barnets tillväxt och hälsa
såväl tidigt som senare i livet.
Vi har tidigare i en annan longitudinell observationsstudie delvis stödd av
regionala FOU medel påvisat ett tidsmässigt samband mellan halten av IGFI i blodet och utvecklandet av en svår ögonsjukdom hos underburnabarn
(ROP) samt tillväxt (främst vikt) och delvis nutrition. Detta har lett tillplanering av studier för att pröva om man kan påverka barnens tillväxt och risk
för ROP utveckling genom tillförsel av ex IGF-I. Tillgängligt blod har då ej
räckt till mer omfattande analyser.
Då neonatologin är en relativt ny verksamhet där överlevnaden först de
sista10–15 året kraftigt förbättrats saknas fortfarande mycket av basala
kunskaper om störningar i endokrinologi och tillväxt som betingas av upp
till fyra månaders avsaknad av moderkakan. Exempelvis vet man ej huruvida låg thyroideafunktion, som ofta ses hos dessa barn och där ett flertal
mindrestudier talar för att det finns ett samband mellan graden av funktion
och senare neurologiska störningar, betingas av en nedreglering av funktionen beroende på svårigheter med nutrition, infektioner, enbart omogenhet
eller om det är ett för individen skadande moment. Då såväl inflammation/
infektion, respektive behandling med Levaxin till fullgångna barn med congenital hypothyreos, sänker resp höjer nivåerna av IGF-I, krävs ytterligare
kunskaper om detta för att kunna genomföra senare behandlingsstudier.
Behandling med Levaxin är enkel och billig (liten motivation från läkemedelsindustrinatt bidraga).
Studien ämnar därför belysa det longitudinella samspelet mellan tillväxt,
tillväxtfaktorer (IGF-I), inflammatoriska cytokiner (IL-6), stress/binjurebarksomogenhet (cortisol) och sköldkörtelfunktion (fritt T4) hos 30 extremt
förtidigt födda barn (<28 veckor) upp till fullgången tid. Gruppen följs
postnatalt. Resultatet bör kunna vara vägledande inför behandlingsstudier
(inklusive powerberäkningar) som är nödvändiga för att veta hur man optimerar behandlingen av dessa barn med hög risk för sequele. Den potentiellabehandlingsgruppen har hela livet framför sig, är ej ringa till antalet och
global.
1. Kistner, A. ; Sigurdsson, J. ; Niklasson, A. et al. (2014). Neonatal IGF-1/
97
IGFBP-1 axis and retinopathy of prematurity are associated with increased blood pressure in preterm
children. Acta paediatrica (Oslo, Norway : 1992). 103 (2) s. 149–156. [Nr. 188326]
2. Lundgren, P. ; Kistner, A. ; Andersson, E. M. et al. (2014). Low birth weight is a risk factor for severe
retinopathy of prematurity depending on gestational age. PloS one. 9 (10) s. e109460. [Nr. 204812]
Doktorsavhandling
Anna-Karin Albin. Studie rörande samband mellan könshormonnivåer och tillväxthastigheter hos det växande barnet. Huvudhandledare: Ensio Norjavaara, Biträdande handledare: Ulf Westgren, båda GU.
Kerstin Allvin. Steroid hormones in children born with intrauterine growth retardation. Huvudhandledare:
Jovanna Dahlgren, Biträdande handledare: Carina Ankarberg-Lindgren, båda GU.
Anton Holmgren. Generational Growth Pattern. Huvudhandledare: Kerstin Albertsson-Wikland, Biträdande
handledare: Lauren Lissner, båda GU.
98
Neonatologi
Huvudman
Karin Sävman
[email protected]
Medarbetare
Tomas Bokemark
Elsa Bona
Ann Hellström
Anna-Lena Hård
Anna Thorell
Finansiärer
Inflammatorisk aktivering – en gemensam faktor bakom för tidig födsel
och neurologisk funktionsstörning hos barnet? Uppföljningsstudie vid
sju års ålder
Sammanfattning
Det för tidigt födda barnet löper en betydande risk att utveckla hjärnskador
med bestående funktionshinder som följd. Förutom CP-skador och utvecklingsstörning är komplicerade synstörningar och problem med koncentration/ uppmärksamhet samt inlärning vanliga. Nyligen publicerade studier
visar att över 50% av de allra minsta barnen drabbas av neurologiska,
synmässiga eller kognitiva störningar. Infektion i fostervatten och fosterhinnor, s.k. chorioamnionit, är sannolikt en vanlig orsak till för tidig förlossning, men tros också vara direkt kopplad till utvecklingen av hjärnskador
hos barnet.
I denna studie följs barnen till ca 300 mödrar som ingått i en studie av
infektion i samband med prematurt värkarbete och där prover tagits från
fostervatten, moderkaka och navelsträngsblod. De barn som fötts innan 34
veckors gestationsålder (124 st.) har sedan genomgått upprepade ultraljudsundersökningar av hjärnan samt ögonbedömning under nyföddhetsperioden
och flertalet (98 av 115 överlevande barn) har även genomgått en omfattande
uppföljning med synbedömning, neurologbedömning samt neuropsykologbedömning vid två år ålder. Denna visar att 15% av barnen hade betydande
handikapp som CP-skada, blindhet eller utvecklingsstörning. Rekryteringen
av barn har skett under en dryg fyraårsperiod vilket innebär att bearbetningen av data från tvåårskontrollen fortfarande pågår. Vi vet därför ännu
inte i vilken grad förekomsten av chorioamnionit har påverkat barnens
neurologiska eller mentala utveckling. Det är dessutom i denna ålder för tidigt att bedöma mindre uttalade kognitiva svårigheter, beteendeproblematik
och mer sam- mansatta synproblem.
Nyare studier visar att de för tidigt födda barnens svårigheter ofta blir mer
påtagliga då de blir äldre och ställs inför mer komplicerade uppgifter. Vi
vill i denna studie fortsätta uppföljningen av dessa barn som vi har en unik
kunskap om, med omfattande data insamlade med början redan innan barnet fötts. Vi planerar därför att åter bedöma barnen i samband med skolstart
(7-8 års ålder). I undersökningen ingår läkarbedömning med neurologisk
bedömning samt inhämtande av uppgifter om tillväxt och sjuklighet (barnläkare/barnneurolog), motorisk bedömning (sjukgymnast), bedömning av
synfunktion (barnögonläkare) samt neuropsykologisk utvecklings- och
beteendebedömning (psykolog). Samtliga barn har fötts på SU, men en stor
del av barnen har remitterats dit i samband med för tidig födsel och därefter
vårdats och följts upp på respektive hemortssjukhus. Resultaten är därmed
av intresse för hela regionens förlossnings- och nyföddhetssjukvård och kan
på sikt påverka våra rutiner för omhändertagande av mödrar med hotande
förtidsbörd, identifikationen av riskbarn samt uppföljningen av för tidigt
födda barn.
99
1. Bolouri, H. ; Sävman, K. ; Wang, W. et al. (2014). Innate defence regulator peptide 1018 protects against
perinatal brain injury. Annals of neurology. 75 (3) s. 395–410. [Nr. 194112]
100
Neonatologi
Huvudman
Birger Trollfors
[email protected]
Medarbetare
Margret Johansson Gudjonsdottir
Anders Elfvin
Elisabet Hentz
Ingemar Tessin
Stefan Berg
Invasiva infektioner hos nyfödda med speciell hänsyn till Grupp B
streptokocker
Det nyfödda barnet är mera känsligt för allvarliga infektioner än människor
i andra åldersgrupper (förutom äldre ≥ 65 år). Allvarliga infektioner hos
nyfödda är en oerhört viktig orsak till barnadödlighet globalt. Även i den
industrialiserade världen, inklusive Sverige, Är infektioner en viktig orsak
till barnadödlighet och till allvarliga resttillstånd av flera olika slag hos
de överlevande. Vi studerar sepsis och meningit hos nyfödda upp till 120
dagar efter födseln. De nedan beskriva studierna är fortsättningsstudier på
liknande studier från Göteborgsområdet sedan 1970-talet. Detta innebär att
det i många fall rör sig om de längsta longitudinella studierna inom området
i hela världen.
Pågående och planerade studier:
1. Serotyper av GBS. Orsakerna till invasiva neonatala infektioner har
ändrat sig under de årtionden man utfört studier. Från 1970-talet har den
viktigaste orsaken till neonatal sepsis och meningit varit Grupp B streptokocker (GBS). Denna bakterie var tidigare känd som en djurpatogen och det
är okänt varför den då blev patogen för framför allt nyfödda. GBS omges av
en extracellulär polysackaridkapsel. Det finns nu 10 kända kapseltyper, som
utgör basen för indelande i serotyper: Ia, Ib, II-IX. Förekomsten varierar
geografiskt och över tid. Det finns ingen korsimmunitet mellan typerna.
Framtida vacciner kommer sannolikt att innehålla konjugerade polysackarider, som ger upphov skyddande antikroppar. Inför vaccinsammansättning
är det viktigt att veta vilka serotyper, som är vanligast och hur de fördelar
sig över tid och rum. Två studier har gjorts tidigare av GBS serotyper i Västra Sverige. Invasiva GBS isolat samlades in 1988 – 1997 och 1998 – 2001.
Studierna visade att serotyp III var vanligast under hela studieperioden,
men 1992 dök serotyp V plötsligt upp, som den näst vanligaste från att tidigare ha varit nästan obefintlig (1,2). En tredje studie omfattande åren 2002
– 2009 pågår. Alla invasiva stammar från de bakteriologiska laboratorierna
i Göteborg, Trollhättan, Skövde, Borås och Halmstad har samlats in och
typats. Sammanställning pågår.
2. Epidemiologi och klinik vid invasiva GBS infektioner.
GBS drabbar inte bara nyfödda utan också individer med starkt nedsatt
infektionsförsvar p.g.a. hög ålder eller allvarliga underliggande sjukdomar,
som påverkar immunförsvaret. GBS efter nyföddhetsperioden har bara
studerats in några få studier bl. a. i Göteborg och 5 kranskommuner 198195. Göteborgsstudien visade en total incidens innefattande alla åldrar på
2.4/100,000 per år med högst incidens hos nyfödda och äldre. Den vanligaste manifestationen var sepsis utan påvisbart fokus samt förvånansvärt
många ledinfektioner.
En ny studie pågår. Alla patienter under åren 1996 – 2008 med invasiv GBS
101
infektion har identifierats, protokollförts och lagts in i en databas. Bearbetning av data pågår. Den publicerade och pågående studien blir tillsammans den längsta studien av invasiva GBS infektioner omfattande alla
åldrar.
Det etiologiska panoramat, riskgrupper och prognos vid invasiva neonatala infektioner förändras ständigt.
En konstant övervakning måste ske dels för att få vägledning vid empirisk antibiotikaterapi och dels för
att inrikta vaccinforskningen på relevanta mikroorganismer. Två studier har utförts i Göteborgsområdet
(Göteborg och 5 kranskommuner) av alla fall av neonatal sepsis och meningit har utförts. De täcker åren
1975-1986 respektive 1987-1996. De visar att incidensen är drygt 3/1000 levande född och att dominerande
agens är Grupp B streptokocker, Gram-negativa tarmbakterier (fr.a. E.coli) och Staph aureus. Dessutom har
koagulas-negativa staphylokocker blivit allt vanöigare på grund av den förbättrade överlevnaden hos mycket
för tidigt födda barn. En tredje studie har påbörjats, som kommer att omfatta åren 1997 – 2015. Den totala
uppföljningen kommer att bli 41 år. Detta är den längsta uppföljningen i världen vid sidan av studier från
Yale-New Haven University i USA.
Summary
At the Department of Neonatology, Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg invasive neonatal infections have been studied from an epidemiological and clinical point of view. Studies of serotypes of Group B
streptococci have been performed since 1988 and a new study which includes strains during the first decade
of 2000 is ongoing. The second group of studies concern the clinical and epidemiological picture of Group B
streptococcal infections in children and adults of all ages. Finally, studies of etiology, risk factors and prognosis of all cases of neonatal sepsis and meningitis of all etiologies have performed between 1975 and 1986
and between 1987 and 1986. A third study covering 1997 – 2015 is ongoing.
1. Bergfors, E. ; Hermansson, G. ; Nyström Kronander, U. et al. (2014). How common are long-lasting,
intensely itching vaccination granulomas and contact allergy to aluminium induced by currently used
pediatric vaccines? A prospective cohort study. European Journal of Pediatrics. 173 (10) s. 1297-1307.
[Nr. 198332]
2. Browall, S. ; Backhaus, E. ; Naucler, P. et al. (2014). Clinical manifestations of invasive pneumococcal
disease by vaccine and non-vaccine types. The European respiratory journal. 44 (6) s. 1646-1657. [Nr.
204625]
3. Elfving, K. ; Andersson, M. ; Msellem, M. I. et al. (2014). Real-time PCR threshold cycle (Ct) cut-offs
help to identify agents causing acute childhood diarrhea in Zanzibar. Journal of clinical microbiology. 52
(3) s. 916-923 . [Nr. 194115]
4. Rinder, M. ; Tran, A. N. ; Bennet, R. et al. (2014). Burden of severe rotavirus disease leading to hospitalization assessed in a prospective cohort study in Sweden. Scandinavian journal of infectious diseases.
[Nr. 194116]
5. Robbins, J. B. ; Schneerson, R. ; Kubler-Kielb, J. et al. (2014). Toward a new vaccine for pertussis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 111 (9) s. 3213-6. [Nr.
197956]
102
Akutsjukvård och
barnkirurgi
Huvudman
Kate Abrahamsson
kate.abrahamsson@
vgregion.se
Medarbetare
Magdalena Arnell-VuMinh
John Chaplin
Michaela DellenmarkBlom
Vladimir Gatzinsky
Eva Jennische
Linus Jönsson*
Birgitta Lindeha
Anders Möller
Anders Sandin
Ulla Sillén
Finansiärer
ALF
HKH Kronprinsessans
Lovisas minnesfond
Majblomman
Norrbacka Eugeniastiftelsen
Petter Silfverskiölds Minnesfond
Riksförbundet för Rörelsehindrade Barn & UngdomarsForskningsstiftelse
(RBU)
Ågrenska Stiftelsen
*Elin & Carl Linders Fond
*Kristina Stenborgs
Stiftelse
I. Neurogen blås- och tarmfunktionsstörning hos barn, ungdomar och
vuxna med ryggmärgsbråck
För omhändertagande av barn med ryggmärgsbråck finns vid Drottning
Silvias barn- och ungdomssjukhus i Göteborg sedan lång tid en multidisciplinär teambildning. Hos individerna ses en skadad blås- och tarmfunktionen, varierande grad av pares av nedre extremiteterna, liksom hydrocefalus.
Kognitiva problem ses ofta och kan relateras till hjärnmissbildningen men
även till hydrocefalus-problematiken med försämrad tidsuppfattning och
svårigheter att strukturera sin dag. Problemen vid neurogen blåsrubbning
är risk för njurskador orsakat av höga tryck i blåsan och läckage där utflödesmotståndet är för lågt. Vid risk för njurskador vidtas aktiva åtgärder mot
blåsdysfunktionen, medan läckage är socialt besvärligt men utan absolut
indikation för åtgärd. Första steget är alltid ren intermittent kateterisering
(RIK) och blåsdämpande farmaka. Nästa steg är operation med blåsförstoring, tätning av blåshalsen och anläggande av alternativ RIK kanal. Operation fodrar livslång RIK och kontakt.
I.A. Livskvalitetsstudier av unga vuxna och vuxna i relation till den neurogena blåsan och tarmen
Inom barnsjukvården finns sedan många år ett strukturerat omhändertagande som inte slagit igenom i vuxenvården, vilket är grunden för livskvalité
studierna, dvs. att erhålla en vetenskaplig grund för förändring. Sedan 1977
har 143 barn med MMC och neurogen blåsdysfunktion (NBD) inlett RIKbehandling och överförts i vuxenvården. Förutom sin NBD har majoriteten
av dessa individer också fekal inkontinens med regelbundet lavemangsbehov. Dessa har deltagit i en intervjustudie. Dessa resultat har publicerats.
Som en jämförelsegrupp (ca 30 stycken) har alla tonåringar mellan 16-18 år
med ryggmärgsbråck tillfrågats om deltagande i en livskvalitetsstudie enligt
samma protokoll. Vidare kommer en prospektiv utvärdering av urin- och
avföringsläckage att göras hos denna tonårsgrupp med avsikt att kunna
koppla subjektiva svar på enkät och intervjufrågor till objektiva variabler.
I.B. Endokrin kartläggning av barn och ungdomar med ryggmärgsbråck
Hos 2/3 av individer med ryggmärgsbråck förekommer endokrinologiska
avvikelser. Ökad testosteronproduktion från binjurarna eller från polycystiska ovarier leder till ökad och maskulin behåring hos kvinnor. Polycystiskt ovariesyndrom förekommer hos 5-10% i en normalpopulation. Vid vår
enhet har noterats ett flertal flickor med ryggmärgsbråck som i samband
med pubertet får manlig utbredning av hårväxt och förstorade inre blygdläppar som i storlek påminner om en pung. Att ha ett uttalat avvikande
utseende av yttre genitalia påverkar självkänslan, kroppsuppfattningen och
försvårar kateterisering. Dessutom är polycystiska ovarier förenat med
nedsatt fertilitet. Incidensen av fenomenet och hur ofta tillståndet är förenat
med polycystiskt ovariesyndrom är enligt vår kännedom inte tidigare presenterat. Bättre kännedom om fenomenet skulle öka möjligheterna för dessa
103
kvinnor att få behandling. Endokrin kartläggning görs årligen mot bakgrund av vikt och längdtillväxt.
II. Kliniska studier av esophagusatresi
Esofagusatresi (EA) är en medfödd missbildning där matstrupen är avbruten. Den
förekommer i ett flertal typer och oftast är även luftstrupen engagerad. Incidensen av
EA är 1/3-4000 levande födda. Behandlingen är kirurgisk rekonstruktion som oftast
kan utföras i neonatalperioden. I cirka 10% görs den senare under barnets första levnadsår, som när avståndet är för stort mellan matstrupssegmenten. När direktanastomos ej är möjlig måste avståndet överbryggas
med annan vävnad. Överlevnaden är idag 90%. Morbiditeten är dock fortfarande hög. Under uppväxten har
45-60% av barnen problem såsom sväljningssvårigheter, gastroesofageal reflux (GER), motilitetsstörning,
samt varierande grad av trängsel i anastomosen. Symtom från luftvägarna är ungefär lika vanligt: kronisk
hosta, återkommande luftrörskatarr, lunginflammation, andfåddhet eller väsljud. Barn med EA har dessutom
sämre tillväxt än friska barn. Således har de behov av fortsatt regelbunden uppföljning under uppväxten och
vissa har även behov av ytterligare esofagus-kirurgi. För det ökande antalet överlevande vuxna är omhändertagandet ännu inte standardiserat. Här saknas både nationella och internationella riktlinjer.
II. A. Lung- och matstrupsfunktion hos barn och vuxna opererade för esophagusatresi - riskfaktorer, prognos och standardisering av uppföljning
Under den senaste 4-årsperioden har vi fokuserat våra studier på hur sjukligheten ser ut i vuxen ålder. Vi
fortsätter utöver detta att studera lung- och matstrupsfunktion under barndom och adolescens. Lungfunktionen hos patienter med EA kan vara både restriktivt och obstruktivt påverkad. I senare studier tycks den mer
uttalad i vuxen ålder än vad man tidigare förstått. Många har astmaliknande besvär. Risken för utveckling
av esofagit och Barretts esofagus, förstadiet till adenocarcinom, är också ökad. Syftet i denna forskning är
att kartlägga riskfaktorer för nedsatt lung- och matstrupsfunktion, initiera preventiva åtgärder och sprida
kunskap om behovet av uppföljning inom vuxenvården.
II. B. Livskvalitet hos barn och ungdomar födda med esophagusatresi och deras familjer: patientrappporterade utfallsmått på barnkirurgisk vård
Med ökad kunskap om livskvalitet (QoL) samt om vilka faktorer som avgör QoL hos barn, ungdomar med
EA och hos deras familj vill vi förbättra vård, behandling och uppföljning. Vidare syfte är att utveckla ett
QoL-frågeformulär som utgår från patientgruppens specifika sjuklighet som på ett tillförlitligt sätt kan utvärdera vård och behandling och användas i ett barnkirurgiskt kvalitetsregister.
II. C. Vävnadsnybildning in vivo i matstrupe hos växande gris, en möjlig väg att förnättra behandlingen med
long-gap esophagusatresi
I tidigare studier har vi kunnat visa att alla patienter med för långt avstånd mellan övre och nedre matstrupssegmentet, s.k. long-gap, har en kliniskt signifikant nedsatt lung- och matstrupsfunktion vilken kvarstår
i vuxenlivet. Avståndet kan vara så stort att rekonstruktionen av esofagus dröjer och att skarven får överbryggas med annan vävnad. Målsättningen med denna studie är att förbättra den kirurgiska behandlingen.
Således bedriver vi experimentell forskning med gris som djurmodell där delar av matstrupen ersätts med
kommersiellt tillgängligt biomaterial utan att större ärr i anastomosen bildas och därmed orsakar fortsatt hög
sjuklighet eller död. Under de år som forskningen pågått har antalet grisar i studien ökat och överlevnaden
förbättrats.
1. Sillén, U. ; Arwidsson, C. ; Doroszkiewicz, M. et al. (2014). Effects of transcutaneous neuromodulation
(TENS) on overactive bladder symptoms in children: A randomized controlled trial. Journal of pediatric
urology. [Nr. 204661]
2. Olbers, J. ; Gatzinsky, V. ; Jönsson, L. et al. (2014). Physiological Studies at 7 Years of Age in Children
Born with Esophageal Atresia. European journal of pediatric surgery : official journal of Austrian Association of Pediatric Surgery ... [et al] = Zeitschrift fur Kinderchirurgie. [Nr. 204579]
3. Gatzinsky, V. ; Wennergren, G. ; Jönsson, L. et al. (2014). Impaired peripheral airway function in adults
following repair of esophageal atresia. Journal of pediatric surgery. 49 (9) s. 1347-52. [Nr. 202021]
104
Huvudhandledare
Magdalena Arnell-VuMinh. Neurogen blås- och tarmrubbning på barn och vuxna med ryggmärgsbråck –
kontinens, livssituation och livskvalitet. Biträdande handledare: Birgitta Lindehall.
Michaela Dellenmark-Blom. Livskvalitet hos barn och ungdomar födda med esophagusatresi. Biträdande
handledare: John Chaplin.
Linus Jönsson. Long-gap esophagusatresi; kliniska och experimentella studier. Biträdande handledare: Ulla
Sillén och Gunnar Göthberg.
Anders Sandin. Long-gap esophagusatresi; kliniska och experimentella studier. Biträdande handledare: Ulla
Sillén, Inst. för kliniska vetenskaper, och Eva Jennische, Inst. för histologi, båda vid GU.
Ebba Fridh. Frakturläkning på barn. Huvudhandledare: Aina Danielsson och biträdande handledare: AnnCharlotte Söderpalm.
105
106
Akutsjukvård och
barnkirurgi
Huvudman
Ulla Sillén
[email protected]
Medarbetare
Kate Abrahamsson
Marc Bachelard
Zsuzsa Bartik
Sigge Björnsson
Helena Borg
Vladimir Gatzinsky
Sverker Hansson
Gundela Holmdahl
Ulf Jodal
Sofia Sjöström
Finansiärer
ALF
Kliniska och experimentella studier av urinblåsans funktion hos växande individer
Sammanfattning
Den övergripande målsättningen är att beskriva normal och onormal
blåsfunktion i barnaåren och att söka bakomliggande mekanismer till olika
typer av dysfunktioner, liksom utveckling av behandlingsmetoder. Forskningsprojektet är uppdelat i en rad underprojekt:
I en nationell randomiserad studie utvärderas behandling av grov med- född
VUR (grad 4-5) i spädbarnsåret med så kallad injektionsbehand- ling med
deflux. Eftersom behandlingsmöjligheter av uttalad VUR i spädbarnsåret
saknas, är den primära effekt variabeln reflux försvin- nande. Konstaterad
blåsdysfunktion före behandlingen utvärderas ett år senare för att fastställa
om tidigt reflux försvinnande påverkar blåsans funktion.
Parallellt undersöker vi också den sedan tidigare kända ärftligheten vid
reflux. Cirka 60 familjer, där två eller flera individer har VUR, ingår i en
studie där blodprov tagits för genetiska analyser. I ett första steg har kandidatgener (robo och slit) undersökts, och där nya mutationer kan ses hos vissa
familjer. Studierna fortsätter med skanning av hela genomet av individer
från de 15 familjer som har tre sjuka eller fler.
Barn födda med analatresi undersöks beträffande förekomst av blås- dysfunktion. I ett prospektivt samlat material (n=46) visade sig ca 20% ha sådana problem redan under spädbarnsåret. I samtliga fall var denna förenad
med missbildningar i ryggmärgen talande för en neurogen blås- rubbning
och inte beroende på skada orsakad av det operativa ingrep- pet för barnets
anala missbildning. Barnen följs enligt en speciell plan med upprepade
undersökningar av såväl tarm- som blåsfunktion under uppväxten fram till
pubertet. Avsikten är att definiera prognostiska faktorer och utarbeta olika
behandlingsstrategier relaterade till graden av problem.
Vuxna födda med blåsextrofi, en svår missbildning av urinblåsa och yttre
genitalia, efterundersöks beträffande urinkontinens, njurfunktion och resultat av kirurgisk korrektion av missbildningen. Vidare görs en utvärdering
av sexuell funktion, familjebildning och livskvalité med djupintervju men
också validerade kvalitativa formulär.
1. Borg, H. ; Bachelard, M. ; Sillén, U. (2014). Megarectosigmoid in children with anorectal malformations: Long term outcome after surgical or
conservative treatment. Journal of pediatric surgery. 49 (4) s. 564-9. [Nr.
197611]
2. Olbers, J. ; Gatzinsky, V. ; Jönsson, L. et al. (2014). Physiological
Studies at 7 Years of Age in Children Born with Esophageal Atresia.
European journal of pediatric surgery: official journal of Austrian Association of Pediatric Surgery ... [et al] = Zeitschrift fur Kinderchirurgie.
107
[Nr. 204579]
3. Sillén, U. ; Arwidsson, C. ; Doroszkiewicz, M. et al. (2014). Effects of transcutaneous neuromodulation
(TENS) on overactive bladder symptoms in children: A randomized controlled trial. Journal of pediatric
urology. [Nr. 204661]
4. Gatzinsky V, Wennergren G, Jönsson L, Ekerljung L, Houltz B, Redfors S, Sillén U, Gustafsson P.
(2014) Impaired peripheral airway function in adults following repair of esophageal atresia. J Pediatr
Surg. 49 (9) s.1347-52. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2013.12.027.
5. Borg H, Holmdahl G, Doroszkievicz M, Sillen U. (2014). Longitudinal study of lower urinary tract function in children with anorectal malformation. Eur J Pediatr Surg. 24 (6) s. 492-9.
Doktorsavhandling
Vladimir Gatzinsky (2014). Respiratory and esophageal morbidity in adults with repaired esophageal atresia.
Göteborg: University of Gothenburg. ISBN/ISSN: 978-91-628-8922-7. [Nr. 195572] Biträdande handledare:
Gunnar Göthberg, Göran Wennergren, Lars-Göran Friberg och Per Gustafsson.
Huvudhandledare
Zsuzsa Bartik. Genetic studies in children with hereditary vesicoureteral reflux. Biträdande handledare:
Agneta Nordenskjöld, Inst. för kvinnors och barns hälsa, Karolinska Institutet.
Cathrine Johansson. Avföringsvanor och funktionell förstoppning - incidens och prognos hos friska barn
0-16 år. Biträdande handledare: Sofia Sjöström, Inst. för kliniska vetenskaper, Göteborgs universitet.
Marie Andersson. Hypospadi – uppföljning på kort och lång sikt. Huvudhandledare: Gundela Holmdahl.
Linus Jönsson. Vävnads nybildning in vivo – En möjlig väg för behandling av long-gap esophagus atresi?
Huvudhandledare: Kate Abrahamsson, Biträdande handledare: Gunnar Göthberg.
108
Barnneurologi
Barnpsykiatri
Habilitering
Huvudman
Niklas Darin
[email protected]
Medarbetare
Tove Hallböök
Attila Szakács
Finansiärer
Neurologiskt Handikappades Riksförbund
Narcolepsy in children - A study of changes in incidence, presence of
associated neuropsychiatric features, effects of medical treatment and
analyses of background mechanisms
Sammanfattning
Pediatriska fall av narkolepsi är oftast okända och underdiagnostiserade.
Dess inverkan på en individs liv blir dramatisk och ofta handikappande.
Narkolepsi kännetecknas av korta ”sömnattacker”, kataplexi samt uppsplittrad nattsömn. En del barn upplever också depression och övervikt. Dåliga
skolprestationer och emotionell labilitet är också ett vanligt klagomål. Den
exakta orsaken av narkolepsi är okänd. Handläggning av narkolepsi hos
barn kräver en helhetssyn på patienten. Detta inkluderar en korrekt diagnos,
farmakologiska och icke-farmakologiska behandlingar samt anpassningar
i omgivningen. Denna studie omfattar barn som insjuknat i narkolepsi i
Västra Götaland och Halland under en 10-års period från januari 2000 till
december 2010. Målet för studien är att få svar på vissa viktiga frågor kring
narkolepsi. Dessa frågor är följande:
• incidensen av narkolepsi hos barn i Västra-Götaland och Halland under
perioden 20000101-20101231.
• finns det signifikant ärftlighet
• förekommer det endokrinologiska eller immunologiska avvikelser
• hur stor är frekvensen av psykiatriska respektive neurologiska symtom
• relation till föregående infektioner, vaccinationer inklusive H1N1 vaccin
• vilka HLA-vävnadstyper förekommer och finns en relation mellan vävnadstyp och kliniska symtom och behandlingsresultat
• vilka CSF-hypokretin nivåer förekommer och finns en relation mellan
dessa och kliniska symtom och behandlingsresultat
• förekommer det några antikroppar i serum eller liquor mot hypokretin
producerande neuroner
• jämföra effekten av natriumoxybat med centralstimulantia i en prospektiv randomiserad behandlingsstudie och att utvärdera effekterna av tidig
immunglobulin behandling
Svaren på dessa frågor kommer att leda till ökad kunskap hos vårdpersonal
om narkolepsi och därmed bidra till en snabbare upptäckt och diagnos samt
bättre vård av barn med narkolepsi framöver.
1. Eggens, V. R. ; Barth, P. G. ; Niermeijer, J-M. F. et al. (2014). EXOSC3
mutations in pontocerebellar hypoplasia type 1: novel mutations and
genotype-phenotype correlations. Orphanet journal of rare diseases. 9
(1) s. 23. [Nr. 193963]
2. Hedberg, C. ; Oldfors, A. ; Darin, N. (2014). B3GALNT2 is a gene associated with congenital muscular dystrophy with brain malformations.
European Journal of Human Genetics. 22 (5) s. 707–710. [Nr. 188203]
3. Hult, M. ; Darin, N. ; von Döbeln, U. et al. (2014). Epidemiology of
109
lysosomal storage diseases in Sweden. Acta paediatrica (Oslo, Norway : 1992). 103 (12) s. 1258-63. [Nr.
208232]
4. Sofou, K. ; De Coo, I. F. M. ; Isohanni, P. et al. (2014). A multicenter study on Leigh syndrome: disease
course and predictors of survival. Orphanet journal of rare diseases. 9 (1) s. 52. [Nr. 197632]
5. Szakacs, A. ; Hallböök, T. ; Tideman, P. et al. (2014). Psychiatric comorbidity and cognitive profile in
children with narcolepsy with or without association to the H1N1 influensa vaccination. Sleep. Oct 17 s.
pii: sp-00241-14. [Epub ahead of print]. [Nr. 204596]
Huvudhandledare
Antovan K Seyedi Honarvar. Mitokondriella sjukdomar och dess påverkan på ögon- och synfunktion.
Huvudhandledare: Marita Andersson-Grönlund, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, GU. Biträdande
handledare: Már Tulinius.
Kalliopi Sofou. Genotype and phenotype spectrum of mitochondrial disease with focous on early-onset
mitochondral encephalomoyopatheis. Biträdande handledare: Már Tulinius.
Attila Szakács. Narkolopsi hos barn i Västra Götaland och Halland 2000-2010. Biträdande handledare: Elisabet Wentz, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, GU, samt Tove Hallböök och Paul Uvebrant.
110
Barnneurologi
Barnpsykiatri
Habilitering
Huvudman
Ingrid Emanuelson
ingrid.emanuelson@
vgregion.se
Medarbetare
Klas Blomgren
Jurgen Broeren
Birgitta Lannering
Annika Lindahl-Norberg
Marika Persson
Catherine Ritzén
Bertil Rydenhag
Magnus Sabel
Jean-Michel Saury
Anette Sjölund
Bo Strömberg
Ann Sörbo
Ingrid van t́ Hooft
Anne-Christine Åhlander
Finansiärer
Barncancerfonden
Märta & Gustav Ågrens
Stiftelse
Network for Neuroblastoma and CNS Tumor
Research in Children
(NBCNS)
Sparbanksstiftelsernas
Barn/Ungdomsstiftelse
I. Dekompressiv kraniektomi hos svårt hjärnskadade vuxna - konsekvenser av den kraniella defekten under tidig rehabiliteringsfas och
effekt på återhämtning efter återinsättning av benlambån
Sammanfattning
Många faktorer har betydelse för långtidsresultaten efter dekompressiv
craniectomi efter massivt cerebralt ödem som är refraktär i förhållande till
annan medicinsk behandling. Dekompressiv craniectomi resulterar ej i fler
fall av patienter i vegetativt status bland dem som överlever. Uppföljningsstudien visade att 20% av de överlevande patienterna hade för- hållandevis
bra förutsättningar efter skadan då man mäter utfallet med GOSE. Man såg
också att patienterna med traumatisk hjärnskada klarat sig bättre än patienterna med subarachnoidalblödningar.
II. Intervention genom IT-stödd fysisk aktivitet, för att förbättra kognitiv
förmåga hos barn behandlade för hjärntumörer
Sammanfattning
Genom att spela dataspel med konditionskrävande övningar (Nintendo Wii)
kommer barn att via Internet 30 minuter om dagen att träna och träningsintensitet, kondition och ansträngning kan avläsas på ett armband som barnet
bär. Barnen har hjälp av en coach som besöker dem och som också kan
koppla upp sig på nätet via en webkamera för att kommunicera med barnet.
Vi önskar undersöka om barnen vid sidan om den ökade konditionen också
gör framsteg när det gäller inlärning och minne genom att testa detta före
och efter träningsperioden. Studien avslutades 2012. Databasarbete samt
statistikbearbetning är i sin slutfas och manusarbete pågår.
III. Kognitiva svårigheter hos barn behandlade för medulloblastom
Sammanfattning
Denna studie omfattar åtta barn som testats neuropsykologiskt vid tre
tillfällen efter avslutad behandling för medulloblastom. Deras kognitiva
profil ger vid handen att de har stora bekymmer efter behandlingen men
att de utvecklas om än långsamt, mycket långsammare än sina jämnåriga
inom följande områden: verbal för- ståelse, perceptuel organisation, social perception och psykomotorisk förmåga. Rehabilitaringsprogram för
dessa överlevare bör därför inkludera social reintegrering tillsammans med
inlärningsmässigt stöd. Delstudien kognitiva konsekvenser av behandlingen
för medulloblastom föreligger i tryck och arbetet med jämförelsen mellan
kognitiva och emotionella färdigheter är i slutfasen av manusbearbetning.
IV. Femton års uppföljning, med inriktning på arm/handfunktion, av
barn/ungdomar skadade i en svår traumatisk hjärnskada
Sammanfattning
Vid tio- och femtonårsuppföljningen har patienterna svarat på enkätfrågor
om arm/handfunktion. Vid tioårsuppföljningen svarade 29/109 att de hade
problem och vid femtonårsuppföljningen hade 26 av de ursprungliga 29
fortfarande problem. De erbjöds en undersökning bestående av neurolo111
gundersökning av läkare samt arm/handfunktionsstatus av AT och läkare. De test som användes för att
skatta funktionen var GMFCS och Sollerman testet. Av dessa två test föreföll det senare mer sensitivt för att
upptäcka avvikelser.
V. Neurokognitiv, psykosocial och nedicinsk uppföljning av familjer, och barn behandlade för hjärntumör
Sammanfattning
Nationellt samarbetsprojekt inom arbetsgruppen “rehabilitering” inom NBCNS= den nationella styrgruppen
inom barncancerfonden för hjärntumörer hos barn. Ett nytt uppföljningskoncept som innefattar neuropsykologisk, psykosocial och pedagogisk uppföljning inte- greras med det medicinska protokoll som redan görs
idag med det s.k. VCTB-protokollet. Cirka 65 barn hade inkluderats t.o.m. årsskiftet 2012-2013. Studien
pågår i Stockholm samt i Uppsala-Örebro sjukvårdsregion. Det kommer att avslutas 2014. Av möjliga patienterna för inklusion har 21 ej kunnat medverka (fyra avled, tre kunde inte inkluderas, tre hade språksvårigheter, 11 tackade nej).
VI. Stress, neurointensiv vård och tidig rehabilitering hos svårt hjärn- skadade barn och vuxna
Sammanfattning
Svår traumatisk hjärnskada (TBI), subaraknoidalblödning (SAB) och spontana intrakraniella blödningar
(ICH) innebär för många patienter omfattande neurokirurgisk vård och behandling innefattande neurointensivvård. Under denna vårdtid är den största faran cerebral ischemi som kan ge sekundära skador av allvarlig
grad som menligt påverkar patientens tillfrisknande. Under vårdtiden är stresspåslaget betydande, och det är
oklart i vilken grad detta kan menligt påverka utgången. Vi har tidigare påvisat ett massivt sympaticuspåslag
vid just SAB (Naredi et al, 2000).
Projektet avser att med flera olika metoder (bl.a. hjärtfrekvensvariabiliteten, blodtrycksreaktioner) påverkas
av stress och kan mätas. Stressreaktioner kommer också att mätas även då patienter har lämnat neurointensiv- vården och befinner sig i den tidiga rehabiliteringsfasen. Denna fas är ofta den svåraste, med kraftiga,
i det närmaste konfusionella tillstånd under uppvaknande och reorientering. Stressnivåer monitoreras som
baseline för varje patient över dygnet samt värden före och efter intervention. Dessa nivåer har analyserats
i form av en avancerad signalanalys (Chalmers) i relation till en svårighetsskala byggd på radiologiska och
kliniska data (neurokirurgiska kliniken). Resultaten har presenterats vid EMBCO9 möte i Minneapolis USA.
Vidare har Sima Shasavari presenterat sin licentiatavhandling ”Intracranial pressure in traumatic brsain
injury”. Vidare har den s.k. Coma-remissionsskalan översatts till svenska (Giacino, New yersey, USA) och
en norsk validering har utförts på Sunnås rehabiliteringssjukhus i Oslo.
Aaro Jonsson, C. C. ; Emanuelson, I. ; Charlotte Smedler, A. (2014). Variability in quality of life 13 years
after traumatic brain injury in childhood. International Journal of Rehabilitation Research. 37 (4) s. 317–322.
[Nr. 204680]
Magnus Sabel. Intervention through IT-supported physical activity to improve cognitive capacity in children
treated for brain tumors. Huvudhandledare: Birgitta Lannering, Biträdande handledare: Klas Blomgren.
112
Barnneurologi
Barnpsykiatri
Habilitering
Huvudman
christopher.gillberg@
gnc.gu.se
Autism, autismliknande tillstånd och andra psykiatriska handikapptillstånd med debut under första levnadsret - Epidemiologi, genetik,
neurobiologi, psykosocial anpassning, behandling och prognos
Autism spectrum and related disorders with early childhood onset - Epidemiology, genetics, neurobiology, psychosocial adjustment, intervention and
outcome
Summary
This is a further continuation and extension of the cutting-edge longitudinal
Gothenburg project examining the prevalence, pathogenesis and outcome of
autism spectrum conditions (ASC). It consists of several substudies. There
is an epidemiological part: a prevalence monitoring study testing the hypothesis that ASC is increasingly more common, and the extended analysis
of data from follow-up studies into adult age of a population sample of
ASC identified 25 years ago, including a study of epilepsy in this sample.
A clinical part looks at early markers of ASC by following infant siblings
of children with ASC and by following school-age children with ASC into
adult age. There is focus on comorbidity, and on girls with ASC in this substudy. A genetic part looks at linkage and candidate genes in multiply and
singly affected families with ASC. The genetic substudy includes in-depth
collaboration with several international centres, in particular with the Pasteur Institute in Paris, France, and a unique total population genetic study
performed by the Gothenburg group in the Faroe Islands. There is a particular focus on early neurodevelopmental genes, including the neuroligins,
neurexin, SHANK-3 glutamate and melatonin genes which the Gothenburg
group was first to publish (five papers in Nature) are sometimes mutated in
ASC. A pathogenic part deals with aspects of ASC microanatomy, neurochemistry, physiology and radio- logy in representative groups with ASC
and controls. A neuropsychological part examines the role of metarepresentation, interhemispheric transfer, central coherence and attention in ASC. A
final part looks at intervention, including effects of new drugs on the core
symptoms on ASC. This unique study is at the forefront of international
ASC research.
1. Allely, C. S. ; Minnis, H. ; Thompson, L. et al. (2014). Neurodevelopmental and psychosocial risk factors in serial killers and mass murderers. Aggression and Violent Behavior. 288-301. [Nr. 200982]
2. Allely, C. S. ; Gillberg, C. ; Wilson, P. (2014). Neurobiological abnormalities in the first few years of life in individuals later diagnosed with
Autistic Spectrum Disorder: A review of recent data. Behavioural neurology. [Nr. 182252]
3. Bejerot, S. ; Edman, G. ; Anckarsäter, H. et al. (2014). The Brief Obses113
sive-Compulsive Scale (BOCS): A self-report scale for OCD and obsessive-compulsive related disorders.
Nordic journal of psychiatry. 68 (8) s. 549-559. [Nr. 194580]
4. Cederlund, M. ; Miniscalco, C. ; Gillberg, C. (2014). Pre-schoolchildren with autism spectrum disorders
are rarely macrocephalic: A population study. Research in developmental disabilities. 35 (5) s. 992–998.
[Nr. 195328]
5. Fernell, E. ; Nylander, L. ; Kadesjö, B. et al. (2014). ADHD bör uppmärksammas mer - tidiga insatser
spar lidande. Lakartidningen. 111 (39) [Nr. 203514]
6. Fernell, E. ; Mohamed, A. A. ; Martin, H. et al. (2014). Children born to mothers of Somali origin with
severe vitamin D deficiency during pregnancy - development at age 4 years. Acta paediatrica (Oslo,
Norway : 1992). [Nr. 209139]
7. Fernell, E. ; Wilson, P. ; Hadjikhani, N. et al. (2014). Screening, Intervention and Outcome in Autism
and Other Developmental Disorders: The Role of Randomized Controlled Trials. Journal of autism and
developmental disorders. 44 (8) s. 2074-2076. [Nr. 194109]
8. Gillberg, C. ; Fernell, E. (2014). Autism Plus Versus Autism Pure. Journal of autism and developmental
disorders. 44 (12) s. 3274-3276 . [Nr. 200326]
9. Gillberg, C. (2014). Commentary: PDA - public display of affection or pathological demand avoidance? reflections on O'Nions et al. (2014). Journal of child psychology and psychiatry, and allied disciplines. 55
(7) s. 769-70. [Nr. 200338]
10. Gillberg, C. (2014). ESSENCE samlar diagnoserna till en helhet. Lakartidningen. 111 (39) [Nr. 203513]
11. Gillberg, C. ; Fernell, E. ; Minnis, H. (2014). Early symptomatic syndromes eliciting neurodevelopmental clinical examinations. TheScientificWorldJournal. 2013 s. 710570. [Nr. 193316]
12. Gillberg, C. ; Gillberg, I. C. ; Thompson, L. et al. (2014). Extreme ("pathological") demand avoidance in
autism: a general population study in the Faroe Islands. European child & adolescent psychiatry. Epub
ahead of print [Nr. 205910]
13. Gustafsson, P. ; Kerekes, N. ; Anckarsäter, H. et al. (2014). Motor function and perception in children
with neuropsychiatric and conduct problems: results from a population based twin study. Journal of
Neurodevelopmental Disorders. 6 (11) [Nr. 199187]
14. Hadjikhani, N. ; Zürcher, N. R. ; Rogier, O. et al. (2014). Emotional contagion for pain is intact in autism
spectrum disorders. Translational psychiatry. 4 s. e343. [Nr. 192804]
15. Hadley, D. ; Wu, Z-L. ; Kao, C. et al. (2014). The impact of the metabotropic glutamate receptor and
other gene family interaction networks on autism. Nature Communications. 5 s. 4074. [Nr. 200567]
16. Hagberg, B. ; Billstedt, E. ; Nydén, A. et al. (2014). Asperger syndrome and nonverbal learning difficulties in adult males: self- and parent-reported autism, attention and executive problems. European child &
adolescent psychiatry. Epub ahead of print [Nr. 207923]
17. Hallerbäck Unenge, M. ; Lugnegård, T. ; Gillberg, C. (2014). ADHD and Nicotine Use in Schizophrenia
and Asperger Syndrome: A Controlled Study. Journal of Attention Disorders. 18 (5) s. 425–433. [Nr.
156788]
18. Helles, A. ; Gillberg, I. C. ; Gillberg, C. et al. (2014). Asperger syndrome in males over two decades:
stability and predictors of diagnosis. Journal of child psychology and psychiatry, and allied disciplines.
Epub ahead of print [Nr. 203812]
19. Huguet, G. ; Nava, C. ; Lemière, N. et al. (2014). Heterogeneous Pattern of Selective Pressure for PRRT2 in Human Populations, but No Association with Autism Spectrum Disorders. PloS one. 9 (3) s. e88600. [Nr. 194746]
20. Johnson, P. ; Ahamat, B. ; McConnachie, A. et al. (2014). Motor activity at age one year does not predict ADHD
at seven years. International journal of methods in psychiatric research. Epub ahead of print [Nr. 193580]
21. Kočovská, E. ; Andorsdóttir, G. ; Weihe, P. et al. (2014). Vitamin D in the General Population of Young
Adults with Autism in the Faroe Islands. Journal of autism and developmental disorders. 44 (12) s. 29963005. [Nr. 200327]
22. Leblond, C. S. ; Nava, C. ; Polge, A. et al. (2014). Meta-analysis of SHANK Mutations in Autism Spectrum Disorders: A Gradient of Severity in Cognitive Impairments. PLoS genetics. 10 (9) s. e1004580.
[Nr. 202837]
23. Lindblad, I. ; Billstedt, E. ; Gillberg, C. et al. (2014). A register study of life events in young adults born
to mothers with mild intellectual disability. Journal of intellectual disabilities: JOID. Epub ahead of print
[Nr. 203515]
24. Lugnegård, T. ; Hallerbäck Unenge, M. ; Gillberg, C. (2014). Asperger syndrome and schizophrenia:
114
Overlap of self-reported autistic traits using the Autism-spectrum Quotient (AQ). Nordic journal of psychiatry. Epub ahead of print s. 1-7. [Nr. 205908]
25. Lundholm-Hedvall, Å. ; Westerlund, J. ; Fernell, E. et al. (2014). Autism and developmental profiles in
preschoolers: stability and change over time. Acta paediatrica (Oslo, Norway : 1992). 103 (2) s. 174–181.
[Nr. 187098]
26. Lundström, S. ; Reichenberg, A. ; Melke, J. et al. (2014). Autism spectrum disorders and coexisting
disorders in a nationwide Swedish twin study. Journal of child psychology and psychiatry, and allied
disciplines. Epub ahead of print [Nr. 203725]
27. Miellet, S. ; Caldara, R. ; Gillberg, C. et al. (2014). Disinhibited reactive attachment disorder symptoms
impair social judgements from faces. Psychiatry research. Epub ahead of print [Nr. 193577]
28. Miniscalco, C. ; Rudling, M. ; Råstam, M. et al. (2014). Imitation (rather than core language) predicts
pragmatic development in young children with ASD: a preliminary longitudinal study using CDI parental reports. International journal of language and communication disorders. 49 (3) s. 369–375. [Nr.
196859]
29. Norrelgen, F. ; Fernell, E. ; Eriksson, M. et al. (2014). Children with autism spectrum disorders who do
not develop phrase speech in the preschool years. Autism : the international journal of research and practice. Epub ahead of print [Nr. 207920]
30. Pacheva, I. ; Panov, G. ; Gillberg, C. et al. (2014). A girl with tuberous sclerosis complex presenting with
severe epilepsy and electrical status epilepticus during sleep, and with high-functioning autism and mutism. Cognitive and behavioral neurology : official journal of the Society for Behavioral and Cognitive
Neurology. 27 (2) s. 88-95. [Nr. 200324]
31. Pagan, C. ; Delorme, R. ; Callebert, J. et al. (2014). The serotonin-N-acetylserotonin-melatonin pathway
as a biomarker for autism spectrum disorders. Translational psychiatry. 4 s. e479. [Nr. 209138]
32. Pinto, D. ; Delaby, E. ; Merico, D. et al. (2014). Convergence of Genes and Cellular Pathways Dysregulated in Autism Spectrum Disorders. American journal of human genetics. 94 (5) s. 677–694. [Nr. 197464]
33. Posserud, M-B. ; Ullebø, A. K. ; Plessen, K. J. et al. (2014). Influence of assessment instrument on
ADHD diagnosis. European child & adolescent psychiatry. 23 (4) s. 197-205. [Nr. 180149]
34. Puckering, C. ; Allely, C. S. ; Doolin, O. et al. (2014). Association between parent-infant interactions in
infancy and disruptive behaviour disorders at age seven: a nested, case-control ALSPAC study. BMC
pediatrics. 14 (1) s. 223. [Nr. 202835]
35. Reilly, C. ; Atkinson, P. ; Das, K. B. et al. (2014). Academic achievement in school-aged children with
active epilepsy: A population-based study. Epilepsia. 55 (12) s. 1910–1917. [Nr. 205090]
36. Reilly, C. ; Atkinson, P. ; Das, K. B. et al. (2014). Neurobehavioral Comorbidities in Children With Active Epilepsy: A Population-Based Study. Pediatrics. 133 (6) s. E1586-E1593. [Nr. 200341]
37. Reilly, C. ; Atkinson, P. ; Das, K. B. et al. (2014). Parent- and Teacher-Reported Symptoms of ADHD in
School-Aged Children With Active Epilepsy: A Population-Based Study. Journal of attention disorders.
Epub ahead of print [Nr. 207922]
38. Reilly, C. ; Atkinson, P. ; Menlove, L. et al. (2014). Pathological Demand Avoidance in a populationbased cohort of children with epilepsy: Four case studies. Research in developmental disabilities. 35 (12)
s. 3236-3244. [Nr. 203145]
39. Reilly, C. ; Atkinson, P. ; Das, K. B. et al. (2014). Screening for mental health disorders in active childhood epilepsy: Population-based data. Epilepsy research. 108 (10) s. 1917-26. [Nr. 207921]
40. Ryland, H. K. ; Hysing, M. ; Posserud, M. B. et al. (2014). Autistic features in school age children: IQ
and gender effects in a population-based cohort. Research in Autism Spectrum Disorders. 8 (3) s. 266274. [Nr. 195157]
41. Thomson, R. M. ; Allely, C. S. ; Purves, D. et al. (2014). Predictors of positive and negative parenting
behaviours: evidence from the ALSPAC cohort. BMC pediatrics. 14 (1) s. 247. [Nr. 203724]
42. Waterhouse, L. ; Gillberg, C. (2014). Why Autism Must be Taken Apart. Journal of autism and developmental disorders. 44 (7) s. 1788-1792. [Nr. 192805]
43. Wentz, E. ; Vujic, M. ; Kärrstedt, E-L. et al. (2014). A case report of two male siblings with autism and
duplication of Xq13-q21, a region including three genes predisposing for autism. European child & adolescent psychiatry. 23 (5) s. 329-336. [Nr. 182315]
44. Westman Andersson, G. ; Miniscalco, C. ; Gillberg, C. (2014). Preschoolers assessed for autism: Parent
and teacher experiences of the diagnostic process. Research in developmental disabilities. 35 (12) s.
115
3392-3402. [Nr. 202834]
45. Witt, A. ; Berkowitz, S. ; Gillberg, C. et al. (2014). Weight Suppression and Body Mass Index Interact to
Predict Long-Term Weight Outcomes in Adolescent-Onset Anorexia Nervosa. Journal of Consulting and
Clinical Psychology. 86 (6) s. 1207-1211. [Nr. 200729]
46. Åsberg Johnels, J. ; Gillberg, C. ; Falck-Ytter, T. et al. (2014). Face viewing patterns in young children
with autism spectrum disorders: Speaking up for a role of language comprehension. Journal of speech,
language, and hearing research : JSLHR. 57 s. 2246-2252. [Nr. 200564]
47. Åsberg, J. ; Kopp, S. ; Gillberg, C. (2014). Spelling Difficulties in School-Aged Girls With AttentionDeficit/Hyperactivity Disorder: Behavioral, Psycholinguistic, Cognitive, and Graphomotor Correlates.
Journal of Learning Disabilities. 47 (5) s. 424-434. [Nr. 167300]
Böcker/bokkapitel
Gillberg, C. (2014). ADHD and its Many Associated Problems. Oxford: Oxford University Press. ISBN/
ISSN: 9780199937905 [Nr. 197460]
Doktorsavhandlingar
Åsa Lundholm Hedvall: "Autism Spectrum Disorders in preschool children: cognitive aspects and interventions".
Mats Johnson: "Non-stimulant interventions in ADHD".
Pågående huvudhandledare
Diana Cavonius: Effekten av dialogisk familjehandling i familjer med barn med neurokognitiva svårigheter.
Biträdande handledare: Anna Liisa Aho, School of Health Sciences, Nursing Sciences, University of Tampere, Finland, Eva Billstedt, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet.
Yuhei Hatakenaka: The prevelance study or the children wtih autism spectrum disorder at the point of 18-24
months public health check in Kochi, Japan. Early detection and early intervention. Biträdande handledare:
Eva Billstedt och Elisabeth Fernell, båda vid Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet.
Gill Nilsson: Hur går det för små barn med feberkramper eller epilepsi. Biträdande handledare: Ingrid
Olsson, Inst. För kliniska vetenskaper, Elisabeth Fernell, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, båda vid
Göteborgs universitet.
Kahoko Yasumitsu-Lovell: A prospective study using the Japan Envirnoment and Children’s Study (JECS)
cohort in Kochi Prefecture for early detection of neurodevelopmental disorders-videotaping, questionnaires, and language screening. Biträdande handledare: Elisabeth Fernell, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, Göteborgs universitet, Narfumi Suganuma-Kochi Medical School, Kochi University, Japan.
Birgitta Spjut: Utprovning av två nya behandlingsmetoder för små barn med autism i barnhabilitering.
Huvudhandledare: Tomas Tjus, Psykologiska Inst., GU, Mikael Heimann, Inst. för beteendevetenskap och
lärande, Linköpings universitet.
Martina Barnevik Olsson: Autism: de första åren - tidiga tecken och symtom i ett ESSENCE perspektiv.
Huvudhandledare: Elisabeth Fernell, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, GU, Biträdande handledare:
MaiBritt Giacobini, Inst. För Molekylär Medicin och Kirurgi, Karolinska Institutet, Stockholm.
Adam Helles: Uppföljning av unga vuxna personer med diagnos Aspergers syndrom i barndomen. Huvudhandledare: Eva Billstedt, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, GU.
Lotta Höglund Carlsson:Tidiga risker för utveckling och identifiering av autismspektrumtillstånd. Huvudhandledare: Elisabeth Fernell, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, GU, Biträdande handledare: Magnus
Westergren, Karolinska Institutet, CLINTEC, Kvinnokliniken på Karolinska Unversitetssjukhuset, BrittMarie Anderlid, Karolinska Institutet, Molekylär medicin och kirurgi, Klinisk genetik på Karolinska Unversitetssjukhuset.
Magnus Påhlman: Neuropsykiatriska funktionsnedsättningar hos barn med cerebral pares. Huvudhandledare: Kate Himmelmann, Inst. för kliniska vetenskaper, Biträdande handledare: Elisabet Wentz, Inst. för
neurovetenskap och fysiologi, båda vid GU.
Nicklas Hult: Kognitiv funktion, motoriska färdigheter, emotionellt mående samt adaptiv förmåga vid
samexistens av AST och ADHD. Huvudhandledare: Eva Billstedt, Inst. för neurovetenskap och fysiologi,
Göteborgs universitet.
116
Barnneurologi
Barnpsykiatri
Habilitering
Huvudman
Kate Himmelmann
kate.himmelmann@
vgregion.se
Medarbetare
Berit Askljung
Lena Bergqvist
Annika Blomqvist
Gunnar Braathen
Ulrica Jonsson
Git Lidman
Karin Lindh
Meta Nyström-Eek
Kristina Olsson
Magnus Påhlman
Paul Uvebrant
Finansiärer
AnnMari & Per Ahlqvists
Stiftelse
Linnéa & Josef Carlssons
Stiftelse
RBU
Den västsvenska CP-panoramastudien
Sammanfattning
Förekomsten av cerebral pares har följts i Västsverige sedan 1954, vilket gör
studien, startad av Bengt och Gudrun Hagberg, till en av de äldsta i världen.
Mer än 1 900 personer ingår i materialet. Cirka 50 barn i regionen får varje
år diagnosen CP, motsvarande cirka två per 1000 levande födda.
Utöver förekomst av CP, totalt, hos för tidigt födda respektive fullgångna,
fördelningen av olika typer av CP, olika grovmotoriska funktionsgrupper
och sambandet med olika skador utifrån neuroradiologiska fynd undersöks förekomst av utvecklingsstörning, epilepsi, syn- och hörselskada och
hydrocefalus, neuropsykiatriska funktionsnedsättningar, förmåga att kommunicera, tillväxt, grov- och finmotorisk funktion i förhållande till fynd på
magnetkamera- och/eller röntgenundersökning i de olika undergrupperna av
CP, liksom förändringar över tid i CP-panoramat. Alla barn med CP födda
i Sverige och boende i Västra Götaland, Halland och Jönköpings län ingår i
studien. CP-prevalens och bakgrund till CP för årskullarna 2003-2006 har
publicerats. Funktionsnedsättningar, såsom epilepsi, utvecklingsstörning,
autism och synnedsättning analyseras i dessa årskullar. Data på årskullarna
2007-2010 samlas för närvarande. Överlevnad, dödsorsaker och bakgrundsfaktorer associerade med överlevnad och död studeras i årskullarna 1959-2002.
Långsiktiga effekter av botulinumtoxin på arm- och handfunktion samt på
muskelstyrka vid behandling av nedre extremitet samt på grovmotorisk förmåga mätt med Gross Motor Function Measure undersöks. Procedursmärta
i samband med botulinumtoxinbehandling studeras också. Effekter på sittande, muskelspänning, smärta och ofrivilliga rörelser av intratekal baklofenbehandling undersöks. Effekter på kommunikationsförmåga undersöks
också.
Utvärdering av klassifikation för arm- och handfunktion (Bimanual Fine
Motor Function) sker i samarbete med norsk forskargrupp.
Epidemiologiska studier och kartläggningar av tillgänglighet till hälso- och
sjukvård sker också i samarbete med det europeiska nätverket Surveillance
of Cerebral Palsy in Europe (SCPE). Reliabilitetsstudier av en klassifikation
av MR-fynd vid CP pågår.
Longitudinell och tvärsnittsstudie av livskvalitet och delaktighet hos unga
vuxna med CP i Europa, SPARCLE3. Dessa personer har tidigare deltagit
som barn och ungdomar i SPARCLE 1 och 2.
Att leva som vuxen med cerebral pares i Västsverige. Hälsa, delaktighet,
livskvalitet och social integration kartläggs hos cirka 1500 personer med CP
i Västsverige, i samarbete med patientorganisationer.
1. Smithers-Sheedy H, Badawi N, Blair E, Cans C, Himmelmann K,
Krägeloh-Mann I, McIntyre S, Slee J, Uldall P, Watson L, Wilson M.
What constitutes cerebral palsy in the twenty-first century? Dev Med
117
Child Neurol. 2014;56:323-8.
2. Himmelmann K, Uvebrant P. The panorama of cerebral palsy in Sweden. XI. Changing patterns in the
birth-year period 2003-2006. Acta Paediatr. 2014;103:618-24.
3. Elvrum AK, Andersen GL, Himmelmann K, Beckung E, Ohrvall AM, Lydersen S, Vik T. Bimanual
Fine Motor Function (BFMF) Classification in Children with Cerebral Palsy: Aspects of Construct and
Content Validity. Phys Occup Ther Pediatr. 2014 Nov 6. [Epub ahead of print]
Huvudhandledare
Git Lidman: Utveckling av handfunktion och aktivitetsutförande hos barn med unilateral spastisk cerebral
pares. Biträdande handledare: G Gosman-Hedström och M Peny-Dahlstrand, båda vid Inst. för neurovetenskap och fysiologi, GU.
Magnus Påhlman: Neuropsykiatriska funktionsnedsättningar vid cerebral pares. Biträdande handledare: C
Gillberg och E Wentz, båda vid Inst. för neurovetenskap och fysiologi, GU.
Kristina Ahlin: Antecedents of Cerebral Palsy in children born at term. Huvudhandledare: B Jacobsson.
Ann Nordberg: Speech, language and communicative participation in verbal children with cerebral palsy.
Huvudhandledare: C Miniscalco, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, GU. Biträdande handledare: A Lohmander, Inst. för klinisk vetenskap, intervention och teknik, KI.
Lena Bergqvist: Att göra och bli delaktig. Huvudhandledare M Peny-Dahlstrand Inst. för neurovetenskap
och fysiologi, GU.
118
Barnneurologi
Barnpsykiatri
Habilitering
Huvudman
Ole Hultmann
[email protected]
Medarbetare
Anders Broberg
Finansiärer
Allmänna Barnhuset
Brottsoffermyndigheten
Forskningsrådet för hälsa,
arbetsliv och välfärd
Majblomman
Förekomst, bedömning och behandling inom barn- och ungdomspsykiatrin (BUP) av patienter som utsatts för våld i familjen
Sammanfattning
Preliminära siffror anger att 20-30% av patienterna inom barn- och ungdomspsykiatrin
(BUP) i Sverige har utsatts för våld i sin familj. När personer med omvårdnadsansvar hotar barnets fysiska säkerhet och integritet drabbar detta
anknytningssystemet på ett särskilt sätt. Barnets möjlighet att använda
någon av sina föräldrar som en trygg bas/säker hamn skadas eftersom minst
en av föräldrarna är förövare och den andre har varit oförmögen att skydda
barnet. Strukturerade riskbedömningar görs sällan vare sig inom Socialtjänst eller BUP när det gäller barn som har umgänge med den som utsatt
deras mamma för våld (oftast barnets biologiska pappa). Barns sårbarhet är
olika, och deras sociala skyddsnät skiljer sig också åt, vilket sammantaget
leder till stor spridning vad gäller hur barn drabbas av våld i familjen, och
därmed vilken hjälp de behöver. Därför krävs en ”insatstrappa” där ideella,
primärkommunala och BUP-verksamheter ger insatser som svarar mot deras respektive samhälleliga uppdrag.
Syftet med projektet är att öka kunskaperna om: (1) hur stor andel av BUPpatienter i åldern 9-17 år som har varit utsatta för våld i sin familj, och vilka
typer av våld de har varit utsatta för, (2) vilka former av psykisk ohälsa
som är vanligast hos patienter som varit utsatta för våld i sin familj, och om
uttrycken för psykisk ohälsa skiljer sig från BUP-patienters i allmänhet, (3)
hur det fungerar att implementera metoder för risk-/skyddsbedömningar i
sedvanlig BUP-verksamhet och (4) hur trauma-fokuserad kognitiv beteendeterapi (TF-KBT) fungerar jämfört med ordinarie behandling för patienter
som utsatts för våld i sin familj och utvecklat allvarliga traumasymtom.
Studien genomförs vid barn- och ungdomspsykiatrisk öppenvård i Göteborg
genom att samtliga nybesök i åldern 5-17 år kartläggs under 2012-2014 med
avseende på utsatthet för våld i familjen. De utsatta patienterna bedöms med
en strukturerad risk-/skyddsbedömning samt lottas till studiebehandling eller ”sedvanlig behandling”.
Publicerad originalartikel
1. Hultmann, O. ; Möller, J. ; Mörup Ormhaug, S. et al. (2014). Asking
Routinely About Intimate Partner Violence in a Child and Adolescent
Psychiatric Clinic: A Qualitative Study. Journal of Family Violence. 29
(1) s. 67-78. [Nr. 190474]
119
120
Barnneurologi
Barnpsykiatri
Habilitering
Huvudman
anna-lena.lagerkvist@
vgregion.se
Medarbetare
Börje Bager
Eva Beckung
Pia Fransson
Bill Hesselmar
Ola Hjalmarson
Annika Johansson
Urban Johansson
Sofia Lindbeck
Charlotte Pilmo
Staffan Redfors
Gunilla Sten
Paul Uvebrant
Finansiärer
ALF
Astra Tech HealthCare
ungdomssjukhus
Forskningsfond
Folke Bernadotte Stiftelsen
Majblomman
Sahlgrenska Universitetssjukhusets Stiftelser
I. Medfödd skada på plexus brachialis: En prospektiv långtidsuppföljning av läkning och funktionell förmåga.
Sammanfattning
Bland 38749 födda barn i VGR och Halland från 1999-2001 hittades 114
barn med en medfödd skada på plexus brachialis. Nittio åtta av barnen
undersöktes av sjukgymnast vid sex tillfällen fram till 18 månaders ålder
avseende muskelstyrka, ledrörlighet, handpreferens och
funktionell förmåga. Svårighetsgraden av skadan bestämdes. Arton barn
hade vid 18 månaders ålder symptom av skadan. Fem barn hade en mild, 11
en moderat och två barn en svår skada. Syftet med studien var att undersöka
om något av de barn som friskförklarades vid 18 månaders ålder, nu har
symptom från den arm, som vid födelsen hade en svaghet. Syftet var också
att undersöka ledrörlighet, muskelstyrka, sensibilitet, förekomst av smärta,
samt funktionell förmåga i den skadade armen, hod de barn som hade kvarvarande symptom av plexus brachialisskadan vid 18 månaders ålder.
Slutsats
Ett av fem barn med en medfödd skada på plexus brachialis har fortfarande
symptom av skadan vid 10 till 12 års ålder. Aktiv supination av underarmen, utåtrotation av axelleden, samt armbågsflektion kan användas för
att förutsäga prognos av skadan. Barn med en bestående skada på plexus
brachialis har en minskad muskelstyrka och ledrörlighet, men klarar de
flesta dagliga aktiviteter bra. Det är viktigt att följa upp barn med en medfödd skada på plexus brachialis med standardiserade sjukgymnastiska mätmetoder för att kunna förutsäga prognos och bestämma behov och effekt av
terapeutiska och kirurgiska åtgärder.
II. Utvärdering av andningsgymnastikmetoder hos barn
Chest physical therapy to improve oxygenation in disabled children. A comparison of two methods
Sammanfattning
Olika andningsgymnastikmetoder används för att evakuera luftvägssekret
och förbättra gasutbytet, men få av dessa är vetenskapligt värderade. Spädbarn och många barn med neurologiska skador kan inte ta instruktioner och
de kan på egen hand ha svårt att avlägsna ökade mängder luftvägssekret.
Så kallade bankningar över barnets bröstkorg används på många platser i
världen för dessa barn, men denna metod har ifrågasatts av många forskare.
På Drottning Silvias barn och ungdomssjukhus har istället under flera år
används en andningsgymnastikmetod, som innebär att barnet gungas i olika
lägen på en stor boll med syfte att stimulera till djupandning, åstadkomma
en sekretevakuering och ett förbättrat gasutbyte. Denna metod har dock inte
tidigare beskrivits eller utvärderats.
Syftet med studien var att standardisera en andningsgymnastikmetod, där
barnet gungas på en boll, utvärdera om den kan förbättra blodgastrycken
121
hos barn med hypoxemi och att jämföra resultaten med s.k. bankning över barnets bröstkorg.
Summary
The aim of the study was to describe a new chest physical therapy method, evaluate whether it improves
blood gas tensions in children with hypoxemia, and compare the results with chest clapping. The new method implied that children were rocked on a ball with the head up and the body angled at 30 degrees towards
the floor. Power analysis required that 13 children participate. The patients [median age 5.5 months (range
0.2 -53.0 months)] were treated with both methods on two separate occasions for 12 minutes each. Ten
minutes after each treatment, 10 thorax compressions were performed. Transcutaneous blood gases, oxygen
saturation, heart rate, respiratory rate and emotional reactions were noted before and after each treatment.
Neither of the methods improved the blood gas tensions. The children accepted the treatments well. Further
studies are needed to address the positive effect of the new method as experienced by parents and physical
therapists.
A new study with the title Reliability of scales aimed to assess wakefulness and emotional reactions in
infants and children who cannot actively co-operate has been performed, investigating the reliabilities of
the ordinal scales used in the previous study regarding wakefulness, facial expression, body movements and
quality of crying.
Conclusion and clinical relevance: The new scales are useful to assess wakefulness, facial expression, body
movements and quality of crying in infants and children who cannot actively cooperate. It is important to
evaluate all treatment methods used, to investigate if the aim of each treatment may be obtained. It is also
important to test the reliability of the outcome measurements used.
III. Styrketräning av andningsmuskler hos barn och ungdomar, som upplever andningssvårigheter i
samband med fysisk träning - en jämförelse mellan två metoder
Sammanfattning
Allt fler ungdomar som är fysiskt aktiva anger andningssvårigheter i samband med träning och tävlingar.
Dessa problem har hittills mest uppmärksammats hos flickor, men problemen finns även hos pojkar. Tre ungdomar, som tränar simning på hög nivå och som upplever andningssvårigheter vid maximal ansträngning,
har fått träna andningsmusklernas styrka genom att regelbundet andas i en ventil med motstånd på inandningssidan s.k. inspiratory muscle training (IMT). Ungdomarna säger, att de efter regelbunden träning under
cirka en månad, har klarat simträningen bättre och haft mindre andningsproblem Syftet med studien är att
undersöka om fysiskt aktiva barn och ungdomar, som får andningssvårigheter i samband med fysisk träning,
kan eliminera eller minska sina andningsbesvär om de regelbundet tränar andningsmusklerna.
Frågeställningar
1. Kan andningsproblem i samband med fysisk träning minska hos barn och ungdomar genom regelbunden
styrketräning av andningsmusklerna?
2. Kan styrkan i andningsmusklerna öka hos barn och ungdomar, som upplever andningsproblem i samband
med fysisk träning, genom regelbunden styrketräning?
Datainsamling pågår. Tjugoen barn och ungdomar (18 flickor, 3 pojkar) i åldrarna 13-18 år har nu inkluderats
i studien, varav 19 har genomfört och avslutat den.
Betydelse
Att försöka minska andningsproblem i samband med fysisk aktivitet hos barn och ungdomar är angeläget,
för att försöka hindra dem att sluta träna. Att vara regelbundet fysiskt aktiv ger en god kondition samt förebygger hjärtkärlsjukdomar i vuxen ålder och det är därför viktigt att dessa barn och ungdomar fortsätter att
vara fysiskt aktiva.
122
Barnneurologi
Barnpsykiatri
Habilitering
Huvudman
Marie Peny-Dahlstrand
marie.peny-dahlstrand@
vgregion.se
Medarbetare
Ann-Marie Öhrvall, Hab
Stockholms länslandsting
Caisa Hofgren
Lena Bergqvist
Britt-Marie Eriksson
Ulla Hedqvist, Hab Stockholms länslandsting
Finansiärer
Petter Silfverskiölds
Minnesfond
RBU:s forskningsstiftelse
Norrbacka-Eugenia Stiftelsen
Sunnerdahls handikappfond
Uppsala hemsysterfond
Promobilia
FoU Göteborg och Södra
Bohuslän
Är metoden CO-OP användbar för ungdomar/unga vuxna med cerebral
pares eller ryggmärgsbråck i svensk kontext?– Ett pilotprojekt
Syfte: Att prova metoden CO-OP i svensk habiliteringskontext genom att
undersöka om utförande av aktiviteter och delaktighet i vardagslivet påverkas hos individer med ryggmärgsbråck och individer med cerebral pares.
Frågeställningar: Uppnår deltagarna de aktivitetsmål som de satt upp? Ger
användandet av CO-OP mätbara förändringar i deltagarnas aktivitetsutförande och exekutiv funktion? Upplever deltagarna att deras vardagsfungerande och delaktighet påverkas? Hur uppfattar deltagarna metoden?
Metod: Studiedeltagare är 6 personer, (16-25 år) med ryggmärgsbråck och
6 personer, (16-25 år) med cerebral pares med funktionsnivå enligt Manual
Ability Classification System (MACS) I-III, (dvs. hanterar föremål med lätthet till viss svårighet). Deltagarna kommer att rekryteras från Habilitering
och Hälsa, Stockholmslänslandsting och Habilitering och Hälsa i Västra
Götaland Region. Inklusionskriteria: Personen i) upplever sig ha problem att
hantera vardagen, ii) har gått/går sin obligatoriska skolgång i grundskola,
iii) kan kommunicera på svenska. Exklusionskriteria: Tilläggsdiagnos med
autimspektrumstörning.
Interventionsmetoden - CO-OP, 13 tillfällen: Interventionen består av att
personen tillsammans med arbetsterapeuten väljer ut 3 situationer/aktiviteter i vilka han/hon vill förbättra sitt aktivitetsutförande och introduceras
i CO-OP metoden (2 tillfällen). Aktivitetsutförandet tränas därefter med
hjälp av CO-OP metoden vid 10 träningstillfällen. Därefter sker uppföljning
och avslutning vid ett tillfälle.
Klinisk relevans: Denna studie vill pröva en metod för att öka aktivitetsförmågan hos personer genom att ge personerna verktyg för hur de skall
initiera, planera och utföra vardagsaktiviteter. Metoden syftar också till
att personen skall kunna generalisera sitt aktivitetsutförande så att färdigheter inlärda i en aktivitet skall kunna användas i en annan. Om metoden
ger effekt innebär det att det finns möjlighet att hjälpa personer med RMB
eller CP med brister i exekutiv förmåga att öka sin aktivitetsförmåga och
delaktighet. Detta kommer att ligga till grund för en framtida randomiserad
studie. Studien påbörjades under 2014 och under året har 8 personer deltagit
i interventionen och 4 har följts upp efter 6 månader. Projektets datainsamlingsfas väntas vara slutförd under 2015.
123
124
Barnneurologi
Barnpsykiatri
Habilitering
Huvudman
Anna-Clara Reinholdson
anna-clara.reinholdson@
vgregion.se
Medarbetare
Carmela Miniscalco
Jakob Åsberg-Johnels
Finansiering
ALF forskningstjänsteuppdrag SU/VGR
Språk- och talsvårigheter hos barn screenade för misstänkt autism
I januari 2009 infördes en språk- och autismscreening för 2½-åringar på alla
barnavårdscentraler i Göteborg. Ett viktigt syfte med screeningen var att
de barn som fick autismdiagnos skulle få individuellt utformad habilitering
för att förbättra kommunikation och socialt samspel samt minska graden av
beteendeproblem. Om barnen enbart fick utfall i språkscreeningen remitterades de till Enheten för barnlogopedi. Barnen med misstänkt autismspektrumstörning remitterades till Enheten för barnneuropsykiatri DSBUS/BNK
för neuropsykiatrisk utredning och utreddes där av ett multidisciplinärt
team (logoped, psykolog, läkare och specialpedagog). Efter ca två år genomgick barnen, som då var runt 5 år, en förnyad multidisciplinär neuropsykiatrisk utredning på kliniken.
Syftet med denna studie, som är en del av ett större projekt, är att undersöka förekomsten av svårigheter med språk och tal hos en populationsbaserad grupp barn med misstänkt autism. Autism innebär alltid svårigheter
med kommunikation och socialt samspel men den strukturella språkliga
förmågan (grammatik och ordförråd) liksom den fonologiska förmågan/uttalet varierar starkt inom patientgruppen. Enligt litteraturen har språk- och
talsvårigheter vid autism inga klara samband med graden av problem med
kommunikation och social ömsesidighet; och inte heller någon direkt koppling till ickeverbal utvecklingsnivå.
Undersökningsgruppen består av de drygt 100 barn som ursprungligen
remitterades till BNK från BVC-mottagningar i Göteborg år 2009-2011. En
logopedbedömning av barnens språk- och talförmåga ingick i utredningen.
I denna prospektiva och populationsbaserade studie kommer vi att kunna
uttala oss om prevalensen av språkstörning och om förekomsten av fonologiska svårigheter inom gruppen barn med misstänkt autism och specifikt
för gruppen som erhållit en autismdiagnos. I studien undersöks även sambandet mellan språkliga svårigheter och talsvårigheter inom undersökningsgruppen.
Att tidigt identifiera språkliga och talmässiga svårigheter hos barn med
autism är väsentligt för att kunna rikta behandlingsinsatser som förbättrar
den språkliga förmågan och vardagskommunikationen, ger bättre förutsättningar för läs- och skrivinlärning samt i förlängningen ökar möjligheter till
skolframgång och självständigt liv som vuxen. Ur ett forskningsperspektiv
är det av största intresse att följa en populationsrepresentativ grupp barn
för att utöka kunskapen om hur språk- och talförmågan utvecklas över tid
vid autism. Denna studie kommer att presenteras som en masteruppsats i
logopedi våren 2015.
125
126
Barnneurologi
Barnpsykiatri
Habilitering
Huvudman
Gunilla Rejnö-Habte Selassie
gunilla.rejno-habte-selassie
@vgregion.se
Medarbetare
Tove Hallböök
Gerd Viggedal
Magnus Thordstein
Finansiär
Föreningen Margarethahemmet
Bedömning av cerebral lokalisation av språkfunktioner hos barn
Sammanfattning
Navigerad transkraniell magnetstimulering (nTMS) är en metod som börjat
användas för att lokalisera olika funktioner cerebralt. Liksom med funktionell MRI (fMRI) används metoden för motoriska och kognitiva funktioner,
inklusive språk. Vid denna typ av undersökning ges en magnetisk stimulering till utvalda hjärnområden under en aktivitet för att störa ut funktionen
område för område. Utstörningen av expressivt språk sker samtidigt som en
bild av ett föremål visas och patienten benämner föremålet, och hela proceduren sparas som videofilm. På så vis kan man ringa in var de språkliga
funktionerna är lokaliserade. Metoden är relativt ny, och ännu finns data
endast tillgängliga på expressiv språkbedömning av vuxna. Någon metod
för att undersöka receptivt språk med nTMS finns inte idag. nTMS förväntas vara en enklare undersökningsprocedur än fMRI. Förhoppningen är att
den också kan användas på patienter som inte kan undersökas med fMRI.
Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus förfogar nu över en TMSutrustning, och motoriska bedömningar har startats. Det befintliga paradigmet för bedömning av expressivt språk är utvecklat för vuxna. Det krävs en
utveckling av ett språkligt paradigm för barn. För olika åldrar krävs sannolikt olika svårighetsgrad i uppgifterna, eftersom undersökningen ska kunna
utföras på barn från låg ålder upp till 18 år.
Syftet med studien är att utveckla och säkerställa lämpliga undersökningsmetoder för språkbedömning i samband med nTMS-registrering för barn i
olika åldrar. Metoder: Olika språkliga undersökningsmetoder som kan ringa
in aktivitet i viktiga språkområden i hjärnan på ett tillförlitligt sätt kommer
att studeras. Ett paradigm för undersökning av expressivt språk anpassat
för olika åldrar kommer att utvecklas. Dessutom behövs ett paradigm för
bedömning av språkförståelse, och utveckling av detta kommer att genomföras i ett andra steg. Resultaten förväntas få stor klinisk betydelse för
utvecklingen av enklare och mer lättillgängliga metoder vid bedömning av
cerebral lokalisation och lateralitet för språkfunktioner hos barn. Dessa är
av betydelse för en rad olika tillstånd, såsom exempelvis epilepsi, cerebral
pares, hydrocefalus och hjärntumörer inför neurokirurgiska ingrepp, men
även för att utreda orsak till grav språklig dysfunktion hos barn. På sikt ser
man möjligheter att jämföra denna metod med tillgängliga metoder såsom
fMRI, men även med invasiv kortikal registrering, som idag används inför
neurokirurgiska ingrepp och nyare förfinade EEG-metoder. Detta forskningsprojekt ingår i en större forskningssatsning kring kartläggning av
hjärnfunktioner hos barn.
127
128
Barnneurologi
Barnpsykiatri
Habilitering
Huvudman
Gunilla Thunberg
gunilla.thunberg@
vgregion.se
Medarbetare
Stefan R Nilsson
Carl-Johan Törnhage,
Skövde
Margret Buchholz
Finansiärer
FoU VGR/Handikappkommittén
Ragnhild & Gustav
Andreassons Donationsfond
Sunnerdahls Handikappsfond
KomHIT – Kommunikation med stöd av hjälpmedel och IT i barnsjukvård och tandvård
Sammanfattning
KomHit består av två delprojekt: ett med inriktning på forskning (som
beskrivs här) och ett arvsfondsprojekt med inriktning på utveckling och
nationell kunskapsspridning. Forskning när det gäller omhändertagande av
barn med kommunikationssvårigheter inom barnsjukvård och tandvård är i
princip obefintlig. Detta trots att många barn med omfattande kommunikationssvårigheter är högkonsumenter av sjukvård och tandvård och att vikten
av kommunikation med och information till barnet är något som generellt
betonas i modern barnsjukvård, bl a nya Patientlagen. Forskningsprojekt
KomHIT startade 2010 och har främst skett på en dagkirurgisk avdelning
(operation 2), men detta år också på bl a också på Barnneuropsykiatriska
kliniken (BNK). Projektet syftar att öka kommunikativa rättigheter och
ökad delaktighet för barn med kommunikationssvårigheter genom att:
• Kartlägga föräldrars och barns upplevelser och önskemål om förändringar
med avseende på kommunikation och kommunikationsstödjande åtgärder.
• Ta fram, implementera och utvärdera insatser för förbättrad kommunikation inom barnsjukvård och tandvård.
För att kartlägga föräldrars synpunkter och önskemål har data samlats
genom enkätundersökning och fokusgruppintervjuer. Stress och oro undersöks genom instrumentet STAI. För att underlätta för barnen att svara
på dessa frågor används en visuell struktur genom metoden samtalsmatta
som utvecklats och validerats. Vidare samlas salivprover med syfte att mäta
stresshormonet cortisol på föräldrar och de barn som kan medverka. Prover
tagna före och efter intervention jämförs. Föräldraenkäterna visade på hög
grad av nöjdhet. Lägre värde erhölls på frågor om information till barnet,
både innan och under vårdvistelsen. Fokusgruppsstudien visade att föräldrarna ansåg att personalens kunskap om funktionsnedsättning och AKK
är låg och att man i alltför hög omfattning förlitar sig på dem som tolkar.
Undersökningen av oro hos barnen med samtalsmatta visade att det främst
var barn på en kognitiv nivå över sex år som tillförlitligt kunde svara på
frågorna. De uttryckte då ofta oro, men i lägre grad än föräldrarnas proxyskattning. Utvärderingen vid avd Operation 2 visade att barnen som fått anpassad information med bildstöd hemsänd vid inskrivningen hade en lägre
salivcortisolnivå än jämförelsebarn som inte fått detta. Föräldragrupperna
visade dock ingen skillnad vad gäller salivcortisol. Däremot rapporterade
bildstödsgruppen en lägre grad av oro på STAI. Inget barn i gruppen som
fått bildstöd jämfört med fem barn i kontrollgruppen, var i behov av premedicinering. Studien är viktig som ett världsunikt pionjärarbete men resultat
kan endast betraktas som ytterst preliminärt då grupperna varit alltför små
129
för att kunna göra statistiska beräkningar. Enkätundersökning och fokusgruppsintervju på BNK visade att
personalen uppfattade att såväl barn som föräldrar var mindre oroliga då de förberetts med bildstöd. Vidare
var det lättare att få kontakt med barnen och de kunde medverka bättre då bildstöd användes. Vissa barn var
dock svårare att nå med bildstöd och ibland uppstod osäkerhet och oenighet om hur mycket bildstöd som
kunde ges i en testsituation.
1. Thunberg, G., & Ferm, U. (2014). Att ge stöd i samtal och tillgodose rätten till kommunikation för barn
med kommunikationssvårigheter. I K. Boskovic (Red.), Jag vill! Jag kan! Om personlig assistans för
barn (sid. 68-86). Kristianstad: Intressegruppen för Assistansberättigade (IfA)
2. Thunberg, G., Blomgren, A., Breivik, R., Eberhart, B., Forsberg, J., Nilsson, H., Nolemo, M.(2014). Tidiga kommunikations- och språkinsatser till förskolebarn. Sveriges habiliteringschefer förening: http://
www.habiliteringschefer.se
130
Barnneurologi
Barnpsykiatri
Habilitering
Huvudman
Már Tulinius
[email protected]
Medarbetare
Lisa Berglund
Kristoffer Björkman
Niklas Darin
Anne-Berit Ekström
Anna-Lena Tulinius
Anna-Karin Kroksmark
Lotta Sjögreen
Kalliopi Sofou
Ulrica Sterky
Diana Swolin-Eide
Ann-Charlott Söderpalm
Brynja Thorarinsdóttir
Petra Tomasson
Finansiärer
ALF
Neuromuskulära sjukdomar hos barn och ungdomar
Sammanfattning
Neuromuskulära sjukdomar angriper någon del av den motoriska enheten:
motoriska nervceller i ryggmärgen, perifera nerver, neuromuskulära transmissionen eller muskelfibrerna. Dessa sjukdomar drabbar knappt 1/1000
barn och flera är dödliga under barnåren. De flesta är ärftliga och för flertalet är orsaken okänd. Syftet med studien är att med kliniska, molekylärgenetiska, muskelmorfologiska, samt biokemiska metoder korrelera genotyp till
fenotyp vid olika neuromuskulära sjukdomar hos barn samt att studera naturalförlopp och riktade behandlingsinsatser vid olika väldefinierade former.
Studiedesign: Barn med neuromuskulära sjukdomar från olika delar av landet utgör underlaget för studierna. Projektet delas upp i sex olika delprojekt:
A. Duchennes muskeldystrofi; B. Dystrofia myotonika; C. Spinal muskelatrofi; D. Ärftliga medfödda myopatier; E. Mitokondriella sjukdomar; F.
Arthrogryposis multiplex congenita.
Samtliga projekt pågår och inom varje projekt genomförs korrelation av
genotyp till fenotyp. Delprojekt A och C innefattar även behandlingsstudier
där vi samarbetar med flera läkemedelsbolag i fas II och III studier. Vad
gäller Duchennes muskeldystrofi prövar vi både antisense oligonukleotider
samt Ataluren som läser genom prematura stoppkodon mutationer vars syfte
är att återställa dystrofin som saknas i pojkarnas muskelfibrer. Vid spinal
muskelatrofi prövar vi också läkemedel som är RNA-modulerande och som
återställer proteinet som saknas, dvs SMN proteinet. Samtliga dessa studieläkemedel är såkallade RNA-modulerande läkemedel.
I VGR finns cirka 250 barn och ungdomar med olika neuromuskulära sjukdomar. Kunskap om den genetiska förändringen och förhållandet genotyp/
fenotyp samt naturalförlopp är av stor betydelse för prognos, för genetisk
vägledning, inklusive anlagsbärardiagnostik, för att förstå sjukdomsmekanismerna och för utveckling av kausal terapi.
1. Bushby, K. ; Finkel, R. ; Wong, B. et al. (2014). Ataluren treatment of
patients with nonsense mutation dystrophinopathy. Muscle & nerve. 50
(4) s. 477-87.
2. Hedberg, C. ; Niceta, M. ; Fattori, F. et al. (2014). Childhood onset
tubular aggregate myopathy associated with de novo STIM1 mutations.
Journal of neurology. 261 (5) s. 870-6.
3. Sofou, K. ; De Coo, I. F. M. ; Isohanni, P. et al. (2014). A multicenter
study on Leigh syndrome: disease course and predictors of survival.
Orphanet journal of rare diseases. 9 (1) s. 52.
4. Spurney C, Shimizu R, Morgenroth LP, et al. (2014). Cooperative International Neuromuscular Research Group Duchenne Natural History
Study demonstrates insufficient diagnosis and treatment of cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy. Muscle & Nerve. 50 (2) s 250-6.
131
Doktorsavhandlingar
Kalliopi Sofou. Mitochondrial encephalopathies in early childhood. Huvudhandledare: Niklas Darin, bihandledare: Mar Tulinius.
Brynja Thórarinsdóttir. Tidigt debuterande muskelsjukdomar hos barn. Huvudhandledare: Niklas Darin.
Kristoffer Björkman. Kearns-sayre syndroma and other mtDNA deletion disorders. Hududhandledare: Mar
Tulinius, bihandledare: Niklas Darin.
132
Barnneurologi
Barnpsykiatri
Habilitering
Huvudman
Paul Uvebrant
[email protected]
Medarbetare
Tove Hallböök
Kate Himmelmann
Ingrid Olsson
Meta Nyström-Eek
Eva Beckung
Gerd Viggedal
Ragnhildur Kristjansdottir
Ann-Charlotte Andreasson
Finansiärer
ALF
Elisabeth & Alfred Ahlqvist Stiftelse
Föreningen Margarethahemmet
Gunvor & Josef Anérs
Stiftelse
Stiftelse
RFB SCPE-Net
Riksförbundet för Rörelsehindrade
Barn & Ungdomars Forskningsstiftelse
Torbjörn Jebners Fond
Vettergrens Stiftelse
Neurologiska skador och funktionsstörningar hos barn. Epidemiologi,
etiologi, konsekvenser och behandling vid epilepsi, cerebral pares,
hydrocefalus/ryggmärgsbråck och perinatal plexus brachialispares
Frågeställning: Cerebral pares: epidemiologi, etiologi, motorisk funktion,
behandlingseffekter och delaktighet analyseras i samarbete inom ett Europeiskt projekt (SCPE), ett Nordiskt samarbete (CPUP) (är även nationellt
kvalitetsregister) och den internationellt välkända västsvenska CP-panorama
studien. Delprojekt även rörande neuropsykiatrisk komorbiditet, tillväxt och
tillsammans med psykologiska institutionen, språk och kommunikation.
Kan barnhjärnans funktion kartläggas med icke invasiva metoder? Kan
fettrik kost bota epilepsi? Kan hjärnskademarkörer användas för optimal
behandling av hydrocefalus? Kan tidiga indikatorer förutsäga utläkning
respektive behov av nervrekonstruktion vid plexus brachialisskada? Dessa
frågeställningar ingår i det övergripande syftet att studera förekomst, orsaker och konsekvenser av epilepsi, hydrocefalus/ryggmärgsbråck och perinatal plexus brachialisskada hos barn, för att utveckla prevention, förbättrad
diagnostik samt medicinsk och kirurgisk behandling.
Arbetsplan: Fyra doktorandprojekt planeras (epilepsi, hydrocefalus, ryggmärgsbråck). Fortsatt uppföljning av barn med plexus brachialisskada.
Preliminära resultat: Nya metoder för lokalisation av epilepsifokus och
hjärnfunktioner samt långtidsuppföljning av neuropsykiatriska och psykosociala effekter av barnepilepsikirurgi har lett till att sjukhuset är riksledande. För barn som inte kan opereras har alternativa terapier i form av
dietbehandling och vagusnervstimulering utvecklats. Hydrocefalusforskningen har resulterat i tre unika 40-års uppföljningar avseende hälsa, kognition och livskvalitet hos den första generationen barn som shuntopererades.
Plexusskadeforskningen har kunnat identifiera prognostiska indikatorer för
återhämtning resp behov av nervrekonstruktion.
1. Himmelmann, K. ; Uvebrant, P. (2014). The panorama of cerebral palsy
in Sweden. XI. Changing patterns in the birth-year period 2003-2006.
Acta paediatrica (Oslo, Norway : 1992). 103 (6) s. 618–624. [Nr. 197669]
2. Lindquist, B. ; Fernell, E. ; Persson, E-K. et al. (2014). Quality of life
in adults treated in infancy for hydrocephalus.. Child's nervous system:
ChNS : official journal of the International Society for Pediatric Neurosurgery. 30 (8) s. 1413-1418. [Nr. 197458]
3. Stigsdotter-Broman, L. ; Olsson, I. ; Flink, R. et al. (2014). Long-term
follow-up after callosotomy-A prospective, population based, observational study. Epilepsia. 55 (2) s. 316-21.
4. Engström, M. ; Hallböök, T. ; Szakacs, A. et al. (2014). Functional magnetic resonance imaging in narcolepsy and the kleine-levin syndrome.
133
Frontiers in neurology. 5 s. 105. [Nr. 202580]
5. Kapetanakis, M. ; Liuba, P. ; Odermarsky, M. et al. (2014). Effects of ketogenic diet on vascular function. European journal of paediatric neurology: EJPN : official journal of the European Paediatric
Neurology Society. 18 (4) s. 489-94. [Nr. 204711]
pii:
7. Beckung, E. (2014). Making it possible - interventions for children with cerebral palsy. Developmental
Medicine & Child Neurology. 56 (5) s. 418-19. [Nr. 211626]
8. Elvrum, A-K. G. ; Andersen, G. L. ; Himmelmann, K. et al. (2014). Bimanual Fine Motor Function
(BFMF) Classification in Children with Cerebral Palsy: Aspects of Construct and Content Validity. Physical & occupational therapy in pediatrics. Nov 8 (epub ahead of print) [Nr. 207996]
9. Nystrand, M. ; Beckung, E. ; Dickinson, H. et al. (2014). Stability of motor function and associated impairments between childhood and adolescence in young people with cerebral palsy in Europe. Developmental Medicine & Child Neurology. 56 (9) s. 833-8.sp-00241-14. [Epub ahead of print]. [Nr. 204596]
10. Smithers-Sheedy, H. ; Badawi, N. ; Blair, E. et al. (2014). What constitutes cerebral palsy in the twentyfirst century? Developmental medicine and child neurology. 56 (4) s. 323–328.
134
Barnneurologi
Barnpsykiatri
Habilitering
Huvudman
Elisabet Wentz
[email protected]
Medarbetare
Henrik Anckarsäter
Eva Billstedt
Jovanna Dahlgren
Carina Gillberg
Nanna Gillberg
Britt Hedman-Ahlström
Björn Kadesjö
Louise Karjalainen
Agneta Nydén
Maria Råstam Bergström;
Lunds universitet
Helena Sehlin
Finansiärer
ALF
Kungliga Vetenskaps- och
Vitterhetssamhället i Göteborg
Regionala FoU-medel
Jubileumsfond
Stiftelsen Söderström-Königska Sjukhemmet
Unga Vuxna-projektet vid
BNK
Vetenskapsrådet
Vinnvård
Vårdalinstitutet
I. Internet-baserat stöd och coaching: Habilitering av unga vuxna med
neuropsykiatrisk funktionsnedsättning. En pilotstudie
Sammanfattning
I Sverige tillbringar många unga vuxna personer mycket tid framför datorn.
Med hjälp av datorn sköter man studier/arbete, söker kunskap, upprätthåller
sociala kontakter, spelar spel m.m. Då individer med de neuropsykiatriska
funktionsnedsättningarna ADHD, autism och Tourettes syndrom (TS)
många gånger har svårt att använda sig av och tolka kroppsspråk (ögonkast,
mimik och gester), tycker många att datorn underlättar kommunikationen.
Sociala kontakter är ofta komplicerade för denna grupp med unga vuxna.
För många är det svårt att komma i tid till läkarbesök, och det är också
vanligt att man har stora igångsättningssvårigheter och därför aldrig lyckas
komma i väg till ett avtalat besök. Information och stöd via internet borde
därför tilltala unga vuxna med ADHD, autism eller TS.
Intresset och kunskapen kring unga vuxna personer med ADHD, autism
och/ eller TS är relativt nytt. Få behandlingsstudier, som inte berör medicinering, har gjorts.
Det primära syftet är att utveckla en modell för internet-insatser i form av
stöd och coaching till unga vuxna individer med ADHD, autism och/eller
TS. Effekten av internet-insatserna ska utvärderas.
Unga vuxna personer med neuropsykiatriska tillstånd i åldrarna 16-25 år
har under en åttaveckorsperiod fått coaching via internet (”instant messaging-system” samt messengerfunktion). En halvtimme till en timme två
gånger per vecka har de unga vuxna personerna erbjudits stöd och coaching
av psykolog och/eller pedagog med stor erfarenhet av personer med ADHD,
autism och/eller TS via internet. Om behovet av kontakt inte är så brådskande (och under helger) har kontakten också skett via messengerfunktionen. Innan behandlingen med det internet-baserade stödet inletts, har de
unga vuxna personerna fått utbildning om hur man använder det internetbaserade stödet. Avsikten med det internet-baserade stödet till unga vuxna
individer med ADHD, autism och/eller TS är att minska symptomatologin
och vårdbehovet samt att individen ska öka sin förståelse för hur han/hon
själv fungerar.
Före och efter åttaveckorsperioden fyller de unga vuxna i självsvarsformulär
gällande ”quality of life”, självkänsla, känsla av sammanhang, och ångestoch depressionssymptom.
Den primära outcome-variabeln har varit ”quality of life”.
Internet-based support and coaching: Habilitation of young adults with
autism spectrum conditions and other neuropsychiatric disorders. A
pilot study.
Summary
Autism spectrum disorders (ASD), attention-deficit hyperactivity disorder
(ADHD) and Tourette’s disorder (TD) are perhaps the most pertinent examples of childhood onset neuropsychiatric disorders. The prevalence rang135
es from 1.1% in TD, 1.2% in ASD to 3 – 5% in ADHD in school age children. ASD are pervasive disorders,
which persist throughout life. The symptoms of ADHD can decline during adolescence and early adulthood.
Nevertheless, a population based study from the United States reported an adult ADHD prevalence of 4.4%.
In terms of TD, the prevalence is probably 10 times greater in children and adolescents than in adults.
The aim of the study is to evaluate the effect of communication technology-based support for adolescents
and young adults with ADHD, ASD and TD. Adolescents and young adults with ADHD, ASD and TD have
been recruited from Child neuropsychiatry clinic, Queen Silvia children´s hospital in Göteborg, and from
social services and schools collaborating with the clinic.
The young adults have been offered web-based coaching. The coaching has been executed by therapists
specialised in adolescents and young adults with ADHD, ASD and TD. Twice a week during eight weeks the
young adults have been able to contact the coaches over the internet. Questions to the coaches, where reply
is not expected immediately but within 48 hours, have been addressed by using a messenger system. The
participants have been offered two visits to their coach during the eight-week period.
Before and after the eight-week period of coaching, the young adultshave completed self-report questionnaires regarding quality of life, self-esteem, sense of coherence, and symptoms of anxiety and depression.
The main outcome measure has been quality of life.
Results from the pilot study have been analysed both quantitatively and qualitatively. Two papers have been
published (GUP 160342, GUP 198712) and one manuscript has been accepted for publication. The intervention has been implemented at a neuropsychiatric unit in Borås and a habiltation unit in Skaraborg, and
a comparison group receiving treatment as usual has also been included. In depth interviews have been
conducted with the individuals regarding their opinion on the intervention and about their daily living. A
study on organisation theory regarding the three different units (the pilot study in Gothenburg, Borås and
Skaraborg) has also been conducted.
II. Långtidsuppföljning av anorexia nervosa 18 år efter debut i tonåren
Sammanfattning
Sedan 1985 har vår forskargrupp följt en grupp individer som insjuknat i anorexia nervosa (AN) i tonåren.
Samtidigt har vi följt en frisk matchad jämförelsegrupp. Femtioen individer ingår i vardera AN- och jämförelsegruppen. Hälften av AN-gruppen utgörs av en ålders-cohort, d.v.s. samtliga fall av AN födda ett visst år
i Göteborg. AN- och jämförelsegrupperna har undersökts vid en medelålder av 16, 21 och 24 års ålder. Vid
det senaste tillfället hade det gått 10 år efter AN debut. Vi har inte haft något bortfall.
Vi har nu lyckats följa upp samtliga 102 individer 18 år efter AN-insjuknandet vid en genomsnittlig ålder av
32 år. Alla har undersökts av forskargruppen med avseende på psykiatrisk (bl a ätstörningar, personlighet
och neuropsykiatrisk problematik) och somatisk sjuklighet (bl a neurologiska avvikelser, mag-tarmbesvär
och hormonrubbningar) och psykosocial funktion inklusive utbildning, studier/arbete, familjebildning och
egna barns funktion. Studien är unik i ett internationellt perspektiv, då detta är den enda undersökning i
världen, som avspeglar det naturliga förloppet av AN i befolkningen.
Vi har inte haft någon mortalitet. Sex procent har fortfarande anorexia nervosa efter 18 år. Var fjärde individ
är sjukpensionär eller har varit sjukskriven mer än sex månader p.g.a. en ätstörning eller annan psykiatrisk
problematik. Trettionio procent har minst en psykiatrisk diagnos (förutom ätstörning) vid 18-årsuppföljningen. Tvångssyndrom är den enskilt vanligaste psykiatriska diagnosen vid uppföljningen.
Sammanfattningsvis visar vår undersökning att 18-årsutfallet för AN med tonårsdebut är positivt i de flesta
avseenden. Mortaliteten är 0, få har en kvarstående AN och risken för infertilitet och komplikationer kring
graviditet och förlossning är liten. Psykiatrisk problematik är emellertid vanligt och var fjärde individ kan
därför ej arbeta.
En artikel gällande weight suppression och tre bokkapitel har publicerats under 2014 (GUP 200729, GUP
187300, GUP 198484, GUP 201106).
Very long-term follow-up study of anorexia nervosa
Summary
Since 1985 our research group has followed a group of individuals with teenage-onset anorexia nervosa
(AN) together with a healthy matched comparisonl group, 51 individuals in each group (48 females, three males). The AN- and comparison group have been examined at mean age 16, 21, and 24 years. All 102
individuals have been examined at all the three previous occasions. The aim of the present study has been
136
to follow up all AN and comparison cases 18 years after AN-onset, at age 32 years, to explore the very
long-term outcome in individuals with teenage-onset AN in comparison with healthy comparison cases.
All individuals have been traced, and all but one have undergone interviews and examinations. The results
of the present study are representative for the naturalistic course of AN. The study is unique since it is the
only community-based group of AN that has been followed prospectively for a very long time together with
matched comparison cases.
Methods:
- Interviews (psychiatric disorders, neuropsychiatric disorders, eating disorder outcome, personality
disorders, physical health, self injurious behaviour, pregnancies/children)
- Self-report questionnaires (temperament)
- Neuropsychological tests (attention, memory, executive functions, theory of mind)
- Weight, height, neurological examination
The 18-year outcome has been good in most aspects. The mortality rate is 0, and very few have a persisting
eating disorder. The risk for severe somatic complications, infertility, and complications during pregnancy
and delivery is low. Psychiatric problems are, however, prevalent and one in four is unable to work.
Six papers have been published regarding the 18-year follow-up so far (one paper and three book chapters
have been published during 2014).
III. Obesitas hos barn och ungdomar - psykiatrisk samsjuklighet med fokus på neuropsykiatriska
impulskontrollstörningar och ätstörningar
Sammanfattning
Syftet är att: 1) Att undersöka förekomsten av neuropsykiatriska tillstånd med impulskontrollstörning,
främst ADHD och Tourettes syndrom/andra kroniska ticstillstånd, bland barn och ungdomar med obesitas.
2) Att undersöka om ätstörningar, framför allt med impulskontrollstörning, d.v.s. hetsätning och kräkningar,
är vanligare i gruppen med obesitas och ADHD/ticstillstånd än i gruppen med obesitas utan dessa neuropsykiatriska tillstånd.
I samarbete med professor Jovanna Dahlgren har 76 barn vid Obesitascentrum, DSBUS, genomgått psykiatriska skattningar (neuropsykiatrisk problematik, ätstörningar, depression). Föräldrarna har skattats avseende
ADHD.
Obesity in children and adolescents – psychiatric co-morbidity focusing on neuropsychiatric impulse
dyscontrol and eating disorders
Summary
The aim is to investigate the occurrence of neuropsychiatric disorders, mainly ADHD and Tourette’s disorder/other chronic tic disorders among children and adolescents with obesity. In addition, we want to investigate if eating disorders, in particular those with impulsivity such as purging and binge-eating, are overrepresented in the subgroup with ADHD/tic disorders compared with obese children and adolescents without
these neuropsychiatric disorders.
In collaboration with Professor Jovanna Dahlgren 76 children and adolescents at Obesity centre, Queen
Silvia Children´s Hospital in Göteborg, have undergone a psychiatric evaluation (neuropsychiatric disorders,
eating disorders and depression). The parents have been examined regarding the occurrence of adult ADHD.
IV. Ätstörningar och stört ätbeteende hos vuxna patienter med ADHD och autism
Sammanfattning
I ett pågående projekt har data analyserats från det så kallade ”Vuxenprojektet vid BNK” (Enheten för
barnneuropsykiatri). I Vuxenprojektet, som startade år 2000, var man pionjärer beträffande utredning av
vuxna med frågeställningen ADHD, autism och andra neuropsykiatriska funktionsnedsättningar. Över 600
individer utreddes under perioden 2000-2007. 259 individer genomgick SCID-I och SCID-II-intervjuer för
att bedöma psykiatriska diagnoser och personlighetsstörningar. Man gjorde även begåvningstest samt vägde
och mätte dessa individer. Ett stort antal fyllde också i formuläret EAT (The Eating Attitudes Test), som mäter olika symptom på ätstörning och angränsande problematik. Vi har undersökt förekomst av ätstörningar
och analyserat EAT-resultaten, och tittat på relationen mellan förekomst av ätstörning och EAT-poäng, BMI
(vikt/längd2) och neuropsykiatrisk diagnos. Begåvningen har relaterats till förekomst av ätstörning samt
EAT-resultaten. Vår hypotes har varit att individer med neuropsykiatrisk problematik har mer ätstörningar
137
och ätstörningssymptom än normalbefolkningen. En ytterligare hypotes är att både individer med autism
och ADHD tenderar att BMI-mässigt höra till ”extremändarna” av Gausskurvan, dvs antingen väga för lite
eller för mycket. Manus kommer att skickas in till Molecular Autism i februari 2015.
Eating disorders and eating pathology in adult patients with ADHD and autism spectrum
disorders
Summary
In an outpatient setting, The adult project at Child Neuropsychiatry Clinic at Queen Silvia
Children´s Hospital in Göteborg 259 consecutively referred adults were neuropsychiatrically evaluated and
assessed pertaining to intelligence (WAIS-III), psychiatric comorbidities (SCID-I) including eating disorders
(ED), personality disorders (SCID-II) and eating pathology (Eating Attitudes Test (EAT)).
Results For the entire sample a total of 21 individuals (8.1%) had a current or previous ED, with anorexia
nervosa (AN) and binge eating disorder (BED) most frequently occuring. The male:female ratio was 1:2.5.
According to EAT 10.8% of the individuals scored within the range for severely disturbed. ADHD eating
pathology was distinguished from ASD by items focusing on thoughts of calories and body dissatisfaction.
A manuscript will be submitted to Molecular Autism in February 2015.
1. Hedman Ahlström, B. ; Wentz, E. (2014). Difficulties in everyday life: Young persons with attentiondeficit/hyperactivity disorder and autism spectrum disorders perspectives. A chat-log analysis. International Journal of Qualitative Studies on Health and Well-Being. 9 s. artikel nummer 23376. [Nr. 198712]
2. Hedman Ahlström, B. ; Wentz, E. (2014). Svårigheter i vardagslivet – med perspektiv utifrån unga
personer med ADHD och autismspektrumtillstånd. En analys av chattloggar. BestPractice psykiatri/
neurologi. (19) s. 6-9. [Nr. 212312]
3. Råstam, M. ; Wentz, E. (2014). ASD, Eating Problems, and Overlap with Anorexia and Bulimia Nervosa. Comprehensive Guide to Autism.: Springer. 2015-2034. ISBN/ISSN: 978-1-4614-4787-0 [Nr. 187300]
pii: sp-00241-14. [Epub ahead of print]. [Nr. 204596]
5. Wentz, E. ; Vujic, M. ; Kärrstedt, E-L. et al. (2014). A case report of two male siblings with autism and
duplication of Xq13-q21, a region including three genes predisposing for autism. European child & adolescent psychiatry. 23 (5) s. 329-336. [Nr. 182315]
6. Witt, A. ; Berkowitz, S. ; Gillberg, C. et al. (2014). Weight Suppression and Body Mass Index Interact to
Predict Long-Term Weight Outcomes in Adolescent-Onset Anorexia Nervosa. Journal of Consulting and
Clinical Psychology. 86 (6) s. 1207-1211. [Nr. 200729]
Bokkapitel
Wentz, E. (2014). Undervikt och självsvält. Evidensbaserad elevhälsa. Josef Milerad & Carl Lindgren (red.).
s. 163-174. Lund: Studentlitteratur. ISBN/ISSN: 978-91-44-08969-0 [Nr. 198484]
Wentz, E. (2014). Ätstörningar. Omvårdnad vid psykisk ohälsa - på grundläggande nivå. s. 283-306. Lund:
Studentlitteratur. ISBN/ISSN: 9789144095387 [Nr. 201106]
Huvudhandledare
Louise Karjalainen: Autistiska ätstörningar bland individer med autismspektrumtillstånd, anorexia nervosa
och i en tvillingpopulation. Bihandledare: Maria Råstam Bergström, Inst. för kliniska vetenskaper, Lunds
universitet.
Magnus Påhlman: Cerebral pares och autismspektrumtillstånd samt ADHD hos barn i ett populationsbaserat
västsvenskt material. Huvudhandledare: Kate Himmelmann, Ytterligare biträdande handledare: Christopher
Gillberg, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, GU.
Attila Szakács: Narkolepsi hos barn i Västra Götaland och Halland 2000-2010. Huvudhandledare: Niklas
138
Darin, ytterligare biträdande handledare: Tove Hallböök.
Karin Wallin: Pojkar och män med anorexia nervosa, bulimia nervosa och ätstörning utan närmare specifikation. Huvudhandledare: Maria Råstam Bergström, Inst. för kliniska vetenskaper, Lunds universitet.
139
140
Barnneurologi
Barnpsykiatri
Habilitering
Huvudman
Anna Öhman
[email protected]
Finansiärer
FoU Göteborg och Södra
Bohuslän
Petter Silfverskiölds
Minnesfond
I. Muskulär imbalans i nackens muskulatur hos spädbarn med congenital muscular torticollis (CMT), kan Kinesiotape vara ett behandlingskomplement?
Sammanfattning
Hos barn med congenital muscular torticollis (CMT) finns ofta en påtaglig muskelimbalans mellan den icke- afficierade sidan och den afficierade
sidans muskel, som ofta förefaller överdrivet stark. En studie visar att friska
spädbarn inte har någon muskelimbalans i nackens lateralflexorer. Kinesio
tape är en specialtejp som används både i sportsammanhang (ca. 20%) och
inom sjukvården (ca. 80%). Dess egenskaper gör att den kan facilitera svag
muskulatur, normalisera/ge jämvikt och avslappning till spänd muskulatur.
Det finns inga kända studier på barn med CMT och Kinesio tape. Syftet
med studien är att undersöka om och i vilken grad muskelfunktionen/styrkan i nacken påverkas av Kinesio Tape hos barn med CMT/muskelimbalans
(del 1) och hos barn utan känd nackåkomma (del 2), samt att undersöka om
behandlingstiden kan förkortas med hjälp av Kinesio tape som komplement
till den vanliga behandlingen (del 3). Del 1: Barnen randomiseras till två
olika grupper, Kinesio tape eller ingen tejp. Innan applicering av kinesio
tape kommer en oberoende blindad bedömare att testa muskelfunktion i
nacken med MFS, både höger och vänster sida testas. Bedömaren lämnar
sedan rummet utan att veta vilken grupp barnet tillhör. De barn som randomiserats till grupp 1 tejpas med faciliterande teknik på den svaga sidan och
avslappnande teknik på den starka sidan. Samtliga barn i både grupp 1 och
2 får sedan ha en väpnarluva på sig, vilken döljer ev. tejp för bedömaren.
Bedömaren återkommer efter ca. fem-tio minuter och testar återigen muskelfunktion enligt MFS. Del 2: Samma procedur är tänkt att genomföras på
barn utan känd nackåkomma på BVC, en person som tejpar och en oberoende blindad bedömare. Del 3: För att se på behandlingseffekt randomiseras
barnen som ovan. Alla barnen kommer till sjukgymnastiken en gång per
vecka, Test med MFS sker som ovan. Behandlande sjukgymnast kommer att
träna med samtliga barn under 15 minuter. Samma upplägg av träningen för
alla barn. Övrig bedömning, undersökning och behandling sker på samma
sätt som är praxispå sjukgymnastiken.
II. Kan specialkudde förebygga att lägesbetingad skallasymmetri uppstår hos spädbarn under de första två månaderna?
Sammanfattning
För att minska risken för plötslig spädbarnsdöd (sudden infant death SIDS)
rekommenderas spädbarn sedan början av 90-talet att sova på rygg. Detta
har medfört att SIDS har mer än halverats. Samtidigt har antalet spädbarn
med lägesbetingad skallasymmetri kraftigt ökat. En lägesbetingad skallasymmetri innebär att en del av barnets skalle har blivit tillplattad. Remisser
p.g.a. lägesbetingad skallasymmetri har ökat under 2000-talet med 407%.
Prevalensen som rapporteras varierar från 20-40%. Riskfaktorer för att ett
barn skall utveckla lägesbetingad skallasymmetri är; preferens för att ligga
141
med huvudet åt en favoritsida, torticollis, muskulär dysfunktion, lite tid på mage som vaken, pojke, prematur, tvillingar, sen motorisk utveckling. I Sverige rekommenderas att spädbarn använder kudde under de
första månaderna, i de flesta andra länder rekommenderas att inte använda kudde. Enbart kudde förhindrar
inte att skallasymmetri uppstår, även om det troligen är betydligt bättre än att låta barnets huvud vila direkt
mot hårt underlag. Numera finns en specialkudde som är tryckavlastande, trycket fördelas över en större yta
och enligt mätning skall trycket minska med 400% jämfört med att ligga direkt mot madrassen. Teoretiskt
kan man se att det är möjligt att användande av specialkudden skulle kunna minska/förhindra risk för lägesbetingad skallasymmetri även då barnet har en klar favoritsida. Om specialkudden fungerar bra innebär
detta att barnet kan ligga på rygg när det sover även om det har en eller flera riskfaktorer för att utveckla
lägesbetingad skallasymmetri. Syftet med studien är att se om det går att minska risken för lägesbetingad
skallasymmetri med specialkudde, samt att se om kön, längd, vikt, sovställning, motorik, ledrörlighet har
någon påverkan.
Föräldrarna till nyfödda barn i Göteborg kommer att tillfrågas om de vill delta i en studie där kuddens ev.
effekt utvärderas. Barnen randomiseras till två grupper, där grupp I får låna en specialkudde och där grupp
II själva väljer om och i fall de köper någon kudde, och även vilken kudde. Alla föräldrar kommer att få
informationsmaterial om varför det är viktigt att variera läget av barnets huvud och fördelarna med att ha
sitt barn på mage när det är vaket (broschyr ”lek på mage”). Samtliga barns huvudform bedöms på samma
sätt som i dag görs kliniskt (på barn som remitteras p.g.a. skallasymmetri/torticollis till sjukgymnastiken),
deskripti data såsom ålder, kön, födelsevikt och längd noteras. Barnen återkommer sedan för bedömning vid
tre månaders ålder, då skallform samt nackens rörlighet och muskelfunktion i nackens lateralflexorer undersöks. Bedömning av ledrörlighet med Beigthonskalan och motorik med SOMP-I. Föräldrarna får svara på
frågor om; tid på mage då barnet är vaket, sovposition, kudde eller annat hjälpmedel. Bedömaren är blindad
för vilken grupp barnen tillhör.
Summary
The parents of newborn infants in Gothenburg will be asked if they want to participate in a study were the
effect of a special pillow will be evaluated. The infants will be randomized into two groups, group I (intervention group) will get the special pillow and group II (control group) make there own choice about pillow
or not, and also what kind of pillow. All parents will get information about why it is important with variation of the infants head position and the benefits with tummy time (same as should be given by nurses today
at health cares centres in Gothenburg, all infants visit this centres). All get a brochure “Tummy time/lek på
mage”.
The head shape of all infants will be assessed in the same way as done clinical at the department for physiotherapy for infants referred for palgiocepahly/torticollis. Descriptive data; age, gender, birth weight and
birth length will be noted. The infants will after that be randomized to one of the two groups. The assessor
will not be aware of group belonging. Another person will administrate the delivery of the pillow in the
intervention group. At three months of age the infants return for a new assessment, including: head shape,
range of motion of the neck, muscle function in the neck, hyper mobility test (Beigthon) and motor development (SOMP-I). Afterwards the parents will be asked about: tummy time when the infant is awake, sleep
position, pillow or other wedge/support. The assessor will be blinded.
Publicerade artiklar
1. Alm, B. ; Berlin, A. ; Lagercrantz, H. et al. (2014). Minska risken för plötslig spädbarnsdöd. En vägledning
för hälso- och sjukvårdspersonal. Stockholm: Socialstyrelsen. ISBN/ISSN: 978-91-7555-157-9 [Nr. 204175]
2. Öhman, A. ; Westblom, C. ; Henriksson, M. (2014). Hypermobility among school children aged five to
eight years: the Hospital del Mar Criteria gives higher prevalence for hypermobility than the Beighton
score. Clinical and Experimental Rheumatology. 32 (2) s. 285-290. [Nr. 185407]
Huvudhandledare
Freda Lennartsson. Prevention av lägesbetingad skallasymmetri: Riktlinjer för BVC-sjuksköterskor. Biträdande handledare: Göran Wennergren.
142
Barnoperation
Barnanestesi
Barn-IVA
Huvudman
Albert Castellheim
[email protected]
Medarbetare
Elin Thorlacius
Sven-Erik Ricksten
Birgitta Romlin
Jan Sunnegårdh
Håkan Wåhlander
Anders Nygren
Mats Synnergren
Tom Eirik Mollnes
Henrik Zetterberg
Magnus Axelsson
Jenny Kindblom
Finansiärer
ALF
Göteborgs Läkarsällskap
Jubileumsfond
Levosimendan versus Milrinone in acute kidney injury after surgery for
congenital heart disease
Summary
Acute kidney injury (AKI) is a major cause of morbidity and mortality in
all critically ill patients including critically ill children and children after
surgery for their congenital heart disease (CHD). Pediatric patients with
cyanotic congenital heart disease undergoing CPB are at increased risk for
developing AKI.
The aim was to assess the ability of Levosimendan to reduce the postoperative AKI in pediatric patients undergoing surgery for CHDs.
Study design: The study is a parallel-group, prospective, randomized, double-blinded controlled study in pediatric patients in need for surgery due to
their CHD. A total of 70 male and female pediatric patients will be included
in the study, and will be randomly assigned to receive either Levosimendan (test group, n=35) or Milrinone (control group, n=35). Creatinine, the
common marker of kidney injury, will be measured daily according to the
clinical routines. The length of the treatment (Levosimendan or Milrinone)
is 24 hours. The treatment will be started during the operation at the same
time-point at which Milrinone infusion routinely is started in daily clinical
practice. Blood samples will be obtained five times during the first 24 perioperative hours, and once at 4th postoperative day. The duration of study is
28 days (24 hours of treatment, 4 postoperative days of follow up, mortality
registration/parents’ follow up interview at 28th postoperative day).
There is no causative therapy for AKI. The supportive therapy of AKI consists of either urine production enhancing medications (in milder cases) or
renal replacement therapy, so called “hemodialysis” (in more severe cases).
Furthermore, AKI may develop to chronic kidney injury, which will aggravate even more the long-term outcome of these infants. Preventing AKI
in this setting may reduce both short-term and long-term suffering of these
patients.
143
144
Kvinnosjukvård
Huvudman
Christina Bergh
[email protected]
Medarbetare
Snorri Einarsson
Ann-Louise Gejervall
Anna Hagman
Herborg Holter
Karin Jerhamre-Sundh
Karin Källén
Lena Lindborg
Kersti Lundin
Åsa Magnusson
Hannah Park
Antonina Sazonova
Annika Strandell
Ann Thurin-Kjellberg
Ulla-Britt Wennerholm
Finansiärer
ALF
Handlanden Hjalmar
Svenssons Forskningsfond
Merck Serono
Stena Line
Assisterad befruktning: Kvalitet och säkerhet
Sammanfattning
Detta projekt handlar om in-vitro fertilisering och fokuserar på kvalitetsoch säkerhetsaspekter gällande denna teknik. Projektet är uppdelat i sex
delar:
1. Ett-embryo återförande (SET)
2. Barnuppföljning
3. Övervikt och IVF
4. Patienttillfredsställelse
5. Anti Müllerian Hormone (AMH) som predictor vid IVF
6. Odling av humana embryon i ett slutet system
De nationella SET-studierna avser att besvara frågan om barn födda i enkelbörd efter SET har ett bättre obstetriskt utfall jämfört med barn födda efter
återförande av två embryon (DET) och om SET-barnens utfall är jämförbart
med barn födda efter spontan konception.
Projektet CoNARTaS innebär tillskapande av en av världens största databaser för IVF-barn och är ett nordiskt samarbetsprojekt. Avsikten är att jämföra IVF-barn med barn födda efter spontan konception genom samkörning
med populationsregister och på så sätt klargöra om IVF-barnen löper ökade
obstetriska och neonatala risker. Speciellt viktigt i ett sådant omfattande
projekt är att undersöka risker för lågfrekventa åkommor såsom cancer och
”imprinting” sjukdomar. Projektet avseende fetma och infertilitet skall undersöka om viktnedgång under kontrollerade former för kvinnor med BMI
>30 ger en förhöjd förlossningsfrekvens jämfört med obehandlade kontroller. Studien är en randomiserad multicenterstudie i Sverige och Danmark i
samarbete mellan IVF- och obesitasenheter.
Studien avseende patienttillfredsställelse har utvecklat ett webbaserat, kortfattat frågeformulär för att mäta patienttillfredsställelse vid IVF-behandling.
Resultaten ska ingå i det Nationella kvalitetsregistret för IVF. Hormonet
AMH, som produceras av ovariets granulosaceller, har visat sig vara ett
mått på ovarialreserv. Vi har startat en randomiserad kontrollerad studie
där vi utvärderar AMH som prediktor för ovarialrespons. En randomiserad
studie pågår där embryon som odlas i ett slutet system jämförs med konventionell odling avseende embryoutveckling och graviditets/födelsefrekvens.
1. Bergh, C. (2014). Assisterad befruktning kan bli tillåten för ensamstående kvinnor - Utredning föreslår lagändringar för behandling på lika
villkor. Läkartidningen. 111 (49-50)[Nr. 207793]
2. Holter, H. ; Sandin-Bojö, A-K. ; Gejervall, A-L. et al. (2014). Patient145
centred quality of care in an IVF programme evaluated by men and women. Human reproduction (Oxford, England). 29 (12) s. 2695-2703. [Nr. 204359]
3. Holter, H. ; Sandin-Bojö, A-K. ; Gejervall, A-L. et al. (2014). Quality of care in an IVF programme from
a patient's perspective: development of a validated instrument. Human reproduction (Oxford, England).
29 (3) s. 534-547. [Nr. 188782]
4. Sundh, K. J. ; Henningsen, A-K. A. ; Källen, K. et al. (2014). Cancer in children and young adults born
after assisted reproductive technology: a Nordic cohort study from the Committee of Nordic ART and
Safety (CoNARTaS). Human reproduction (Oxford, England). 29 (9) s. 2050-7. [Nr. 204360]
Huvudhandledare
Herborg Holter. Patient satisfaction in IVF. Biträdande handledare: Ann-Kristin Sandin-Bojö, Institutionen
för hälsovetenskaper, Karlstads universitet, och Matts Wikland, GU.
Åsa Magnusson. Anti Müllerian Hormone (AMH) as predictor in IVF.
Snorri Einarsson. Weight management interventions for obese women and the outcome of IVF – a randomized controlled trial. Huvudhandledare: Ann Thurin-Kjellberg, GU.
Karin Jerhamre-Sundh. Children follow up. Huvudhandledare: Ulla-Britt Wennerholm, GU
Lena Lindborg. Tubal factor in infertility. Huvudhandledare: Annika Strandell, Biträdande handledare: Jane
Thorburn. Båda vid GU.
Hannah Park. Embryo culture. Huvudhandledare: Kersti Lundin. Biträdande handledare: Charles Hanson.
Båda vid GU.
146
Kvinnosjukvård
Huvudman
Inger Bryman
[email protected]
Medarbetare
Erik Almqvist
Emily Amundson
Anna- Maria Denes
Anne Ekeryd-Andalen
Anna Hagman
Charles Hanson
Lars Hogström
Kerstin Landin-Wilhelmsen
Ulla Wide-Boman
Finansiärer
ALF
Forskningsrådet för
Arbetsliv & Socialvetenskap (FAS)
Hjärt-Lungfonden
Kan hälsa och livskvalitet förbättras vid Turnerssyndrom? Familjebildning samt långtidsuppföljning av morbiditet och mortalitet relaterad till
genotyp och behandling
Sammanfattning
Turners syndrom (TS) drabbar 1/2 500 födda flickor och beror på en Xkromosomavvikelse.
Kortvuxenhet, hypogonadism och infertilitet är vanligt.
Ökad risk för anläggningsdefekter av hjärta, lymforgan, hörselorgan, skelett
och njurar samt diabetes, hypertoni och hypotyreos föreligger. Varierande
genotyp (monosomi, mosaik) förekommer, men samband genotyp/fenotyp
har varit svårt att fastställa. Långtidsuppföljningar saknas avseende hälsa
och livskvalitet. Effekter av behandling med tillväxthormon (GH) och könshormonsubstitution på morbiditet, mortalitet, riskfaktorer och livskvalitet
är intekända. Specifika kognitiva svårigheter har beskrivits, men studier har
saknats avseende kommunikativ förmåga (tal/hörsel), psykosocial problematik samt livssituation för vuxna kvinnor. Tidig död i hjärt-kärlkomplikationer har beskrivits och i vårt patientmaterial har 7/10 kvinnor avlidit
i kardiovaskulär sjukdom (hjärtinfarkt, aortadissektion). Kunskapen om
familjebildning, graviditets- och förlossningskomplikationer liksom risker
avseende födda barns hälsa är ofullständig. Sannolikheten för spontan graviditet är 5-7% vid TS.
Äggdonation är tillåtet i Sverige sedan 2003, och ger nya möjligheter till familjebildning. Vid graviditet har ökad risk för missfall, intrauterin fosterdöd
samt missbildningar hos barn rapporterats och vid äggdonation har hög
frekvens av hypertension samt preeklampsi beskrivits. I en studie har mortalitet i aortadissektion under graviditet rapporterats vara mycket hög, 2%,
men konsekvent utredning av tidigare hjärtanomalier har då ej utförts.
Målsättningen med vår longitudinella uppföljning är att öka kunskap om TS
för att förbättra hälsa och omhändertagande för kvinnor med TS. Ett regionalt nätverk med gynekologer, invärtesmedicinare/endokrinologer har
etablerats och vissa patienter följs nu årligen på hemorten. Genom att fånga
upp, kartlägga samt behandla riskfaktorer är målet att minska risken för
mortalitet i hjärt/kärl sjukdom och aortadissektion.
Syftet är också att fortsätta studera familjebildning, maternella riskfaktorer
och graviditetskomplikationer, förlossningsutfall samt barnhälsa vid spontan graviditet och äggdonation hos kvinnor med TS.
Vid Turnercentrum/SU (TC) följs 180 kvinnor i en longitudinell studie där
data avseende genetiska, endokrinologiska, kardiovaskulära, gynekologiska,
kommunikativa och psykosociala faktorer insamlas och mortalitet, somatisk/psykosocial hälsa, kommunikativ förmåga, familjebildning och livskvalitet studeras. Patientgruppens storlek är unik även i ett internationellt
perspektiv och tillgång till kontrollgrupper från WHO:s MONICA-projekt i
Göteborg och populationsbaserade kontrollmaterial för psykologiska studier
ger studien hög vetenskaplig kvalitet. Svenskt Genetiskt Turnerregister
innefattar alla kvinnor i Sverige med genetisk diagnos TS och genom att
147
samköra registerdata med data från Svenska Medicinska Födelseregistret (MFR), det svenska missbildningsregistret, sjukvårdskonsumtionsregistret och dödsorsaks-ekologi registret, kan graviditetsförekomst, graviditetskomplikationer och neonatalt utfall vid TS studeras och jämföras med ett matchat kontrollmaterial.
I en tidigare studie omfattande 482 svenska kvinnor med TS fann vi att efter att äggdonation blivit tillgängligt som behandlingsmetod genomgick 12% av kvinnor med TS graviditet och förlossning, varav 40% var
spontana graviditeter. Missfall var mindre vanligt vid äggdonation än vid spontan graviditet.
I en tidigare registerstudie fann vi att ålder över 40 år och kortvuxenhet hos modern innebar ökad risk för att
föda en flicka med TS. Flickor med TS föddes oftare prematurt i vecka 32-36 och var kortare och lättare vid
födelsen jämfört med normalpopulationen. Vår studie avseende kvinnor med TS och graviditet, visar att TS
kvinnor inte skiljer sig i paritet, men är äldre vid förlossningen.
De är oftare förlösta med kejsarsnitt, och i större utsträckning förlösta prematurt än kvinnor i normalpopulationen. Majoriteten är vid graviditeten ovetande om sin TS karyotyp. Neonatal storlek vid födseln (vikt och
längd) och frekvens av missbildningar var jämförbara med barn till kvinnor i befolkningen.
I en nordisk studie av graviditetskomplikationer och graviditetsutfall hos kvinnor med TS som genomgått
äggdonation utvecklade 35% av kvinnorna hypertensiva komplikationer med preeclampsi i 20,5%. Potentiellt livshotande komplikationer drabbade fyra kvinnor (3,3%), varav tre kvinnor hade tidigare kända hjärtkärlavvikelser. I en nationell registerstudie avseende morbiditet och mortalitet relaterad till graviditet vid
TS påvisades en högre frekvens av hjärt-kärlsjukdom hos kvinnor med TS under 40 år än i populationen.
Sjuklighet i hjärtkärlsjukdom ökade före, under och inom ett år efter graviditet.
Aortaaneurysm drabbade 2,2% av TS kvinnor utan graviditet och 2,4% under graviditet. Aortadissektion var
en vanlig dödsorsak hos unga kvinnor med TS utan barnafödande. En noggrann bedömning av hjärtstatus är
nödvändig före graviditet.
I en studie har nyligen påvisats en ökning av andelen diploida celler (46,XX) med ökande ålder hos kvinnor
med Turners syndrom med mosaicism, vilket inte kunnat visas tidigare.
148
Kvinnosjukvård
Huvudman
Mats Brännström
mats.brannstrom@obgyn.
gu.se
Medarbetare
Ahmed Alshaikh
Cornelia Bergdahl
Pernilla Dahm-Kähler
Saskia Eklind
Anders Enskog
Klaus Groth Mats Hellström
Liza Johannesson
Cecilia Kärrberg
Milan Milenkovic
Johan Mölne
Michael Olausson
Randa Racho
Asgeir Thorodssen
Ann Wallin
Farnosh Zakerish
Finansiärer
ALF
Handlanden Hjalmar
Jane & Dan Olssons
Stiftelse för Vetenskapliga
Ändamål
National Institutes of
Health (NIH), USA
Vetenskapsrådet
Kvinnans reproduktiva hälsa: translationell och klinisk forskning
Sammanfattning
Huvudsyftet med projektet är att genom experimentella, kliniska och epidemiologiska studier som berör ett antal vanliga kvinnosjukdomar öka vår
kunskap för att förbättra diagnostik, behandling och omhändertagande efter
behandling. Frågeställningar: 1. Ovulationsmekanismer; 2. Effekter av profylaktisk oophorektomi; 3. Uterustransplantation; 4. Bioengineered uterus
och ovarium; 5. Ovariekryopreservation.
Female reproductive health; translational and clinical research
Summary
The main goal is to improve diagnostics, treatment and postoperative care
for a number of common female health issues by performing experimental,
clinical and epidemiological studies. Main topics: 1. Ovulation mechanisms;
2. Effects of prophylactic oophorectomy: 3. Uterus transplantation; 4. Bioengineered uterus and ovary; 5. Ovarian cryopreservation.
1. Brännström, M. ; Johannesson, L. ; Bokström, H. et al. (2014). Livebirth
after uterus transplantation. Lancet. 385 (9968) s. 607-616. [Nr. 204363]
2. Brännström, M. ; Johannesson, L. ; Dahm-Kähler, P. et al. (2014). The
first clinical uterus transplantation trial: a six-month report. Fertility and
sterility. 101 (5) s. 1228–1236. [Nr. 194452]
3. Brännström, M. ; Dahm-Kähler, P. ; Enskog, A. et al. (2014). Transplantation av livmoder ännu på försöksstadiet. Läkartidningen. 111 (18-19)
s. 806-7. [Nr. 198645]
4. Diaz-Garcia, C. ; Johannesson, L. ; Shao, R. et al. (2014). Pregnancy
after allogeneic uterus transplantation in the rat: perinatal outcome and
growth trajectory. Fertility and sterility. 102 (6) s. 1545-1552.e1. [Nr.
207850]
5. Gorre, N. ; Adhikari, D. ; Lindkvist, R. et al. (2014). mTORC1 Signaling
in Oocytes Is Dispensable for the Survival of Primordial Follicles and
for Female Fertility. Plos One. 9 (10) [Nr. 206848]
6. Hellström, M. ; Racho El-Akouri, R. ; Sihlbom, C. et al. (2014). Towards
the development of a bioengineered uterus: Comparison of different
protocols for rat uterus decellularization. Acta biomaterialia. 10 (12) s.
5034–5042. [Nr. 204369]
7. Johannesson, L. ; Dahm-Kähler, P. ; Eklind, S. et al. (2014). The future
of human uterus transplantation. Women's health (London, England). 10
(4) s. 455-67. [Nr. 204367]
8. Johannesson, L. ; Kvarnström, N. ; Mölne, J. et al. (2014). The uterus
transplantation trial: 1-year outcome. Fertility and sterility. 103 (1) s.
199-204. [Nr. 207849]
9. Olausson, M. ; Johannesson, L. ; Brattgård, D. et al. (2014). Ethics of uterus
149
transplantation with live donors. Fertility and sterility. 102 (1) s. 40–43. [Nr. 197541]
10. Puttabyatappa, M. ; Jacot, T. A. ; Al-Alem, L. F. et al. (2014). Ovarian Membrane-Type Matrix Metalloproteinases: Induction of MMP14 and MMP16 During the Periovulatory Period in the Rat, Macaque,
and Human. Biology of Reproduction. 91 (2) s. art nr 34. [Nr. 203628]
11. Rosewell, K. L. ; Al-Alem, L. ; Zakerkish, F. et al. (2014). Induction of proteinases in the human preovulatory follicle of the menstrual cycle by human chorionic gonadotropin. Fertility and sterility. 103 (3) s.
826–833. [Nr. 213278]
12. Schmidt, J. ; Weijdegård, B. ; Mikkelsen, A. L. et al. (2014). Differential expression of inflammation-related genes in the ovarian stroma and granulosa cells of PCOS women. Molecular human reproduction.
20 (1) s. 49-58. [Nr. 183117]
13. Tryphonopoulos, P. ; Tzakis, A. G. ; Tekin, A. et al. (2014). Allogeneic uterus transplantation in baboons:
surgical technique and challenges to long-term graft survival. Transplantation. 98 (5) s. e51-6. [Nr.
204368]
14. Wennberg, A. L. ; Lundborg, E. ; Zachrisson, U. et al. (2014). Egen äggbank för att skydda fertiliteten
mot åldrande. Läkartidningen. 111 (18-19) s. 793-5. [Nr. 204373]
15. Zhang, H. ; Risal, S. ; Gorre, N. et al. (2014). Somatic Cells Initiate Primordial Follicle Activation and
Govern the Development of Dormant Oocytes in Mice. Current Biology. 24 (21) s. 2501-2508. [Nr.
207355]
Huvudhandledare
Ahmed Alshaikh. Bioengineered uterus och ovarium.
Cornelia Bergdahl. Långtidseffekter av profylaktisk oophorektomi.
Asgeir Thorodssen. Ovulationsmekanismer.
Farnosh Zakerish. Ovulationsmekanismer.
150
Kvinnosjukvård
Huvudman
Helen Elden
[email protected]
Medarbetare
Monika Fagevik-Olsén
Annelie Gutke
Gunilla Kjellby-Wendt
Hans-Christian Östgaard
Finansiärer
Ryggsmärta i relation till graviditet: En longitudinell uppföljning av 540
kvinnor med väl diagnostiserad bäckensmärta, ett, fem och tio år efter
förlossningen
Sammanfattning
Bäckensmärta (BS) drabbar 30% av gravida kvinnor. Risken för återkommande besvär i samband med ny graviditet är stor och besvären blir då
ofta värre. Två till tre år efter förlossningen har 9% kvarstående smärta. I
nuläget kostar personer med smärtrelaterade diagnoser Västra Götalandsregionen 50 miljarder SEK/år.
Det saknas långtidsuppföljningar av kvinnor med diagnosticerad BS under
graviditeten, 10-års uppföljningar där undersökningar genomförts saknas
helt. Det kan vara viktigt att differentiera i subgrupper av BS efter graviditet och jämföra med friska kvinnor för att få kunskap om vilka faktorer som
spelar roll för utveckling av kvarstående BS efter förlossningen.
Syftet med studien är att undersöka prevalens av BS, ett, fem och tio år efter
förlossningen och framför allt att jämföra kvinnor med kvarstående BS,
med kvinnor utan BS, för att kunna identifiera prognostiska markörer under
graviditeten som kan ha betydelse för kvarstående BS. Dessutom kommer
konsekvenser på hälsa och funktion att undersökas. Sådan kunskap kan leda
till en förbättrad vård av kvinnorna och minskning av direkta och indirekta
kostnader för samhället
I föreliggande longitudinella uppföljningsstudie har 540 kvinnor med
väl diagnosticerad BS under graviditet följts upp ett, fem och tio år efter
för- lossningen. Mätinstrument för funktion (Oswestery Disability Index
och Disability Rating Scale), livskvalitet (EuroQol-5D och EuroQol-VAS)
smärtintensitet (Visuell analog skala), och depression (HAD) har använts.
Kvinnor som vid uppföljningen haft besvär de senaste fyra veckorna som
begränsat deras dagliga aktiviteter mer än en dag har undersökts av specialistsjukgymnast som genomfört smärtprovokationstest, funktionstest och
muskeltest. Dessutom har kvinnorna själva utfört ett antal anpassade test för
smärta och funktion, vilka forskargruppen beskrivit i en tidigare publikation. Resultat från självtest och undersökning av specialist sjukgymnast har
jämförts. Besvären har klassificerats i tre huvudgrupper. 1. Bäckensmärta 2.
Ländryggssmärta 3. Kombinerad bäcken- och ländryggssmärta. Därtill har
de indelats i subgrupperna: 1. Enbart främre BS. 2. Bakre plus främre BS.
3. Unilateral bakre BS och 4. Bilateral BS. Analys av insamlad data pågår.
1. Elden, H. ; Lundgren, I. ; Robertson, E. (2014). Demanding and challenging: Men's experiences of living with a pregnant woman with pelvic
girdle pain: An interview study. Clinical Nursing Studies. 2 (4) s. 17-29.
[Nr. 205429]
2. Elden, H. ; Lundgren, I. ; Robertson, E. (2014). Effects of craniosacral
therapy as experienced by pregnant women with severe pelvic girdle
151
pain: An interview study . Clinical Nursing Studies. 2 (3) s. 140-151. [Nr. 199775]
3. Elden, H. ; Olesen, A. ; Svahn, L. et al. (2014). Feeling old in a young body: Women’s experiences of
living with severe consequences of an obstetric anal sphincter rupture: An interview study. Clinical
Nursing Studies. 3 (1) s. 20-28. [Nr. 205034]
4. Elden, H. ; Lundgren, I. ; Robertson, E. (2014). The pelvic ring of pain: Pregnant women’s experiences
of severe pelvic girdle pain: An interview study. Clinical Nursing Studies. 2 (2) s. 30-41. [Nr. 195861]
5. Elden, H. ; Ladfors, L. ; Fagevik Olsén, M. et al. (2014). Treatment Modalities for Pelvic Girdle Pain in
Pregnant Women. Journal of Acupuncture and Meridian Studies. 52-54. [Nr. 195858]
6. Fagevik Olsén, M. ; Elden, H. ; Gutke, A. (2014). Evaluation of self-administered tests for pelvic girdle
pain in pregnancy. BMC Musculoskeletal Disorders. 15 s. artikel nummer 138. [Nr. 196996]
152
Kvinnosjukvård
Huvudman
Henrik Hagberg
henrik.hagberg@obgyn.
gu.se
Medarbetare
Anna-Maj Albertsson
Mårten Alkmark
Ana Baburarmani
Ylva Carlsson
Rose-Marie Holst
Katarina Järlestedt
Gabriella Koning
Pihla Kuusela
Håkan Norén
Mats Sandberg
Pete Smith
Pernilla Svedin
Karin Sävman
Xiaoyang Wang
Changlian Zhu
Finansiärer
Action Medical Research,
UK
ALF
Europeiska Kommissionen
ERA-Net Neuron (EU)
Hjärnfonden
Leducq Foundation, USA
Sparks Foundation, UK
Stiftelsen Olle Engkvist
Byggmästare
Vetenskapsrådet
Wellcome Trust, UK
Åhlén-stiftelsen
Perinatala hjärnskador
Sammanfattning
I Sverige drabbas årligen 300 barn av någon form av neurologiskt handikapp relaterat till hjärnskada under perinatalperioden. Målsättningen med
projektet är att experimentellt och kliniskt undersöka immuno-inflammatoriska och mitokondriella mekanismer vid perinatal hjärnskada samt att
utvärdera nya strategier för fosterövervakning.
De övergripande hypoteserna är att:
1. Mitokondriell dysfunktion och inflammatoriska processer inducerar apoptotisk och nekrotisk celldöd som är kritisk för hjärnskadan efter hypoxiischemi. Dessutom är nedbrytning av skadade mitokondrier (mitofagi) och
tillverkning av nya mitokondrier (biogenes) kritiskt inte bara för cellskadan,
utan även för hjärnans utveckling och förmåga till reparation. Experimentella in vivo och in vitro modeller kombineras med molekylärbiologiska
tekniker.
2. Bakterier inducerar inflammation i fostret som involverar hjärnan och där
orsakar skada eller ökar hjärnans känslighet för skada (”sensitisering”) på
kort och lång sikt. Mekanismerna för sensitisering undersöks experimentellt. I parallella kliniska studier undersöks det inflammatoriska transkriptomet och proteomet i blodet hos prematurfödda barn och i fostervattnet
vid hotande förtidsbörd. Nivåerna relateras till hjärnskadan och det neurologiska utfallet.
Ökad kunskap om hjärnskademekanismer, och en ökad molekylär klinisk
förståelse om sambandet mellan mitokondriella och immuno-inflammatoriska processer och hjärnskadesyndrom kan leda fram till förbättrad diagnostik, terapi och prevention och en minskad perinatal neurologisk morbiditet.
Perinatal Brain Injury
Summary
Each year, 300 children suffer from neurological handicaps as a result of perinatal brain injury. The aim of the project is to clinically and experimentally investigate the importance of immuno-inflammatory and mitochondriarelated brain injury mechanisms.
The overarching hypotheses are:
1. Mitochondrial impairment and immune-inflammatory processes induce
necrotic and apoptotic cell death that is critical for development of brain
injury after hypoxia-ischemia. Furthermore, inability to degrade dysfunctional mitochondria (mitophagy) and insufficient production of new
mitochondria (biogenesis) appear critical not only for cell injury but also for
brain development and the reparative capacity in the long term. Experimental in vivo and in vitro models are combined with molecular techniques.
2. Bacteria induce an inflammatory response systemically which propagates
153
to the CNS and inflict injury or augments the vulnerability to secondary insults (“sensitization”) in both the
short- and long-term perspective. Mechanisms behind sensitization are explored experimentally. In parallel clinical studies, changes in the transcriptome and proteome in the blood of preterm infants and amniotic
fluid from women in preterm labour are related to brain injury and neurological outcome.
An increased clinical and experimental understanding of molecular brain injury and reparative mechanisms
result in improvements in diagnostics, prevention and therapy and a lower neurological morbidity in the
neonate.
1. Albertsson, A-M. ; Zhang, X. ; Leavenworth, J. et al. (2014). The effect of osteopontin and osteopontinderived peptides on preterm brain injury. Journal of neuroinflammation. 11 (1) s. 197. [Nr. 208959]
2. Albertsson, A-M. ; Bi, D. ; Duan, L. et al. (2014). The immune response after hypoxia-ischemia in a
mouse model of preterm brain injury. Journal of neuroinflammation. 11 (1) s. 153. [Nr. 204394]
3. Baburamani, A. A. ; Supramaniam, V. G. ; Hagberg, H. et al. (2014). Microglia toxicity in preterm brain
injury. Reproductive Toxicology. 48 s. 106-112. [Nr. 198011]
4. Bolouri, H. ; Sävman, K. ; Wang, W. et al. (2014). Innate defence regulator peptide 1018 protects against
perinatal brain injury. Annals of neurology. 75 (3) s. 395–410. [Nr. 194112]
5. Brännström, M. ; Johannesson, L. ; Bokström, H. et al. (2014). Livebirth after uterus transplantation.
Lancet. [Nr. 204363]]
6. Fleiss, B. ; Guillot, P. V. ; Titomanlio, L. et al. (2014). Stem Cell Therapy for Neonatal Brain Injury.
Clinics in perinatology. 41 (1) s. 133-148. [Nr. 194534]
7. Hagberg, H. ; Mallard, C. ; Rousset, C. I. et al. (2014). Mitochondria: hub of injury responses in the developing brain. Lancet neurology. 13 (2) s. 217-32. [Nr. 194538]
8. Hagberg, H. ; Ek, C. J. (2014). Targeting the vasculature for cerebroprotection in the immature brain.
Experimental neurology. 261 s. 551-2. [Nr. 204395]
9. Kichev, A. ; Rousset, C. I. ; Baburamani, A. A. et al. (2014). TNF-related apoptosis-inducing ligand
(TRAIL) signaling and cell death in the immature central nervous system after hypoxia-ischemia and
inflammation. The Journal of biological chemistry. 289 (13) s. 9430-39. [Nr. 194536]
10. Macintyre, D. A. ; Lee, Y. S. ; Migale, R. et al. (2014). Activator protein 1 is a key terminal mediator of
inflammation-induced preterm labor in mice. FASEB journal: official publication of the Federation of
American Societies for Experimental Biology. 28 (5) s. 2358-2368. [Nr. 194537]
11. Schang, A-L. ; Van Steenwinckel, J. ; Chevenne, D. et al. (2014). Failure of thyroid hormone treatment to
prevent inflammation-induced white matter injury in the immature brain. Brain, behavior, and immunity. 37 s. 95–102. [Nr. 194539]
12. Smith, P. L. P. ; Hagberg, H. ; Naylor, A. S. et al. (2014). Neonatal Peripheral Immune Challenge Activates Microglia and Inhibits Neurogenesis in the Developing Murine Hippocampus. Developmental
neuroscience. 36 (2) s. 119-131. [Nr. 196317]
13. Van Steenwinckel, J. ; Schang, A-L. ; Sigaut, S. et al. (2014). Brain damage of the preterm infant: new
insights into the role of inflammation. Biochemical Society transactions. 42 (2) s. 557-63. [Nr. 204396]
Bokkapitel
1Hagberg, H. ; Blennow, M. (2014). Fosterasfyxi. Lärobok i obstetrik. Studentlitteratur. ISBN/ISSN:
9789144095707 [Nr. 208955]
2Hagberg, H. ; Jacobsson, B. (2014). Förtidsbörd. Lärobok i obstetrik. Studentlitteratur..ISBN/ISSN:
9789144095707 [Nr. 208958]
Marsal, K. ; Hagberg, H. ; Westgren, M. (2014). Fostrets utveckling och fysiologi. Lärobok i obstetrik. Studentlitteratur. ISBN/ISSN: 9789144095707 [Nr. 208957]
Leyon, J. ; Hagberg, H. (2014). Avvikande fosterlägen och huvudbjudningar. Lärobok i obstetrik. Studentlitteratur. ISBN/ISSN: 9789144095707 [Nr. 208956
Doktorsavhandlingar
Peter Smith: “Central and Systemic Inflammation in Developmental Brain Injury”, December 12, 2014.
154
Huvudhandledare
Mårten Alkmark: Inflammatory gene expression signature after perinatal insults and its relationship to brain
injury. Biträdande handledare: Carina Mallard och Xiaoyang Wang, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, GU.
Gabriella Koning: Reglering av mitokondriell permeabilisering vid hypoxi-ischemi hos nyfödda. Biträdande
handledare: Carina Mallard och Xiaoyang Wang, Inst. för neurovetenskap och fysiologi, GU.
Anna-Maj Albertsson: The role of neonatal adaptive immunity in the encephalopathy of prematurity. Inst.
för neurovetenskap och fysiologi, GU.
Pihla Kuusela: Prediction and prevention of preterm delivery in asymptomatic women with a short cervix.
155
156
Kvinnosjukvård
Huvudman
Margareta Hellgren
margareta.hellgren@
vgregion.se
Medarbetare
Adalbjörg Björgvinsdottir
Fariba Baghaei
Erik Berntorp
Lennart Blomqvist
Niclas Carlberg
Gunvor Ekman-Ordeberg,
KI
Anna Hagman
Ove Karlsson
Ulla Kjellberg
Peter Kälebo
Pelle Lindqvist, KI
Karin Manhem
Anna Olsson
Karin Rova, KI
Tommy Sporrong
Annika Strandel
Finansiärer
Bayer AB
CSL Behring
Elsa & Gustav Lindhs
Fond
Octapharma Nordica
Sigurd & Elsa Goljes
Minnesfond
Triolab AB
Gynekologiska och obstetriska tillstånd med anknytning till hemostas
Sammanfattning
Förändringar i hemostasen förekommer vid många obstetriska komplikationer, framförallt vid blödningar och tromboemboliska komplikationer. Vi
studerar förekomst av och diagnostik av hemostasrubbning vid blödning,
diagnostik och behandling av tromboemboliska komplikationer, hemostasrubbningar vid habituell abort och vid preeklampsi. Dessutom studerar vi
lågmolekylärt heparins påverkan på förlossningsförloppet. Blödningsbenägenheten är troligen ökad hos bärare av hemofili A och B och detta studeras
också.
I. Lågmolekylärt heparins påverkan på förlossningsförloppet
Studie avseende påverkan av lågmolekylärt heparins (LMH) påverkan på
förlossningsförloppet - en randomiserad dubbelblindstudie avseende ett nytt
lågmolekylärt heparin med kraftigt minskad antikoagulantiaeffekt. Kunskap om att dalteparin förkortar förlossningsförloppet ligger till grund för
denna utveckling av ett nytt läkemedel som nu har testats i fas I studier och
pågår i fas II.
II. Tromboelastografi under graviditet
Bedömning av hemostas med tromboelastografi (TEG) studeras vid komplicerade graviditeter. Betydelsen av fibrinogen och faktor XIII vid olika
komplikationer och dess påverkan på TEG profilen studeras.
Jämförelse pågår om antikoagulantiaeffekt av LMH kan bedömas med TEG
lika bra som med anti-F Xa aktivitet. Denna studie avser att finna en snabb
metod för bedömning av risk för blödning vid förlossning och vid behov av
EDA/spinal.
III. Tromboemboliska komplikationer under graviditet
Studie jämförande magnetkamera och ultraljud för diagnostik har visat att
MR visar mer utbredd trombotisering av bäckenvener jämfört med ultraljud och att den övre begränsningen kan ses även under tredje trimestern.
Studier avseende biokemiska markörer vid bäckentromboser har visat att Ddimer inte går att använda som varken positiv eller negativ prediktor under
graviditet. Fortsatta studier pågår avseende andra markörer och långtidsuppföljning.
IV. Uppföljningar trombosprofylax och behandling tromboemboliska komplikationer under graviditet pågår. Obstetriskt och neonatalt utfall studeras i
relation till normal graviditet utan antikoagualntiabehandling.
V. Trombocytfunktion vid habituell abort behandlad med acetylsalicylsyra
Studier pågår av trombocytaggregation under graviditet, dels hos friska
kvinnor med normal graviditet, och dessutom vid behandling av kvinnor
157
med tidigare habituell abort och nu behandlade med acetylsalisylsyra under graviditet, en prospektiv randomiserad studie.
VI. Betydelse av bärarskap av hemofilianlaget
Studier avseende betydelsen av bärarskap av hemofili för blödningsbenägenhet vid graviditet och andra
kliniska situationer, livskvalitet och diagnostisk förmåga av olika biokemiska test pågår.
VII. Tromboemboliska komplikationer vid konstgjord befruktning
Studier avseende risker och förekomst av tromboemboliska komplikationer vid artificiell befruktning med
speciell studie av betydelsen av överstimulering (OHSS). (I samarbete med Karolinska Universitetssjukhuset)
VIII. Förekomst av och diagnostiska metoder vid lungemboli under graviditet
Studier av förekomst av lungemboli, olika diagnostiska metoder vid misstanke på lungemboli och uppföljning efter lungemboli.
1. Olsson A, Hellgren M, Berntorp E, Ljung R, Baghaei. Clotting factor level is not a good predictor of
bleeding in carriers of haemophilia A and B. Blood Coagulation Fibrinolysis . 2014;25(5):471-75
2. Lindqvist PG Rova K,Thurn L, Wegnelius G, Nord E, Hellgren M. Venous thrombosis in pregnancy and
assisted reproduction. Updated recommendations on risk assessment andindications for thromboprophylaxis. Läkartidningen 2014;2014;111(32-33):1305-8
3. Karlsson O, Jeppsson A, Hellgren M A. Longitudinal study of factor XIII activity, fibrinogen concentration, platelet count and clot strength during normal pregnancy. Thromb Res 2014;134(3):750-2.
4. Kjellberg U, van Rooijen M, Bremme K, Hellgren M Increased activation of blood coagulation in pregnant women with the Factor V. Leiden mutation.Thromb Res 2014; 134(4)837-45.
5. Karlsson O, Jeppsson A, Hellgren M. Major obstetric haemorrhage; monitoring with thromboelastography, laboratory analyses or both? Int J Obstet Anesth 2014;23(1):10-7
6. Hansson SR, Bremme K, Hellgren M, Nisell H, Åkerud H. Preeklampsi-etiologi och patofysiologi.
SFOG ARG-rapport Nr 72, 2014.
7. Hjertberg R, Hellgren M, Nasiell J, Wennerholm U-B. Övervakning och behandling under graviditet,
förlossning och postpartum. SFOG ARG-rapport Nr 72, 2014.
8. Nasiell J, Hellgren M, Hjertberg R, Wennerholm U-B. Eklampsi och HELLP. SFOG ARG-rapport nr 72,
2014.
Huvudhandledare
Lennart Blomqvist. Delprojekt: Trombocytaggregation under graviditet.
Anna Olsson. Betydelsen av bärarskap av hemofilianlaget.
Lennart Blomqvist. Behandling med acetylsalicylsyra vid upprepade missfall i tidig graviditeten randomiserad studie. Huvudhandledare: Annika Strandell.
Karin Rova. Thromboembolism in IVF treatments with special attention to the impact of ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS. Huvudhandledare Pelle Lindqvist, Karolinska Universitetssjukhuset/Huddinge
och Karolinska institutet, Stockholm.
158
Kvinnosjukvård
Huvudman
Bo Jacobsson
[email protected]
Medarbetare
Kristina Ahlin
Jonas Bacelis
Maria Bullarbo
Teresa Cobo
Linda Englund-Ögge
Tomas Fritz
Maria Hallingström
Madelene Johanzon
Marian Kacerovský
Jean Kalibushi Bizimana
Ali Khatibi Esfangani
Mahsa Nordqvist
Ronny Myhre
Solveig Myking
Verena Sengpiel
Panagiotis Tsiartas
Finansiärer
ALF
FoU Göteborg & Södra
Bohuslän
Jane & Dan Olssons
Stiftelse för Vetenskapliga
Ändamål
Stiftelse
Norska Forskningsrådet
Vetenskapsrådet
Spontan förtidsbörd: biomarkörer, genetik, epidemiologi och probiotika
Sammanfattning
Förtidsbörd är ett internationellt samhällsproblem och den viktigaste
orsaken till perinatal dödlighet och sjuklighet. Det orsakar majoriteten av
alla dåliga graviditetsutfall, bland annat drygt 70% av all perinatal död och
nästan hälften av alla postnatala neurologiska komplikationer. Förtidsbördsfrekvensen i Sverige är 5,6%.
Förtidsbörd har en komplex etiologi med många olika potentiella bakomliggande orsaker. Infektiösa tillstånd tros vara orsaken till omkring 25-40% av
all förtidsbörd. När en kvinna kommer in med symtom på hotande förtidsbörd har vi idag ingen effektiv behandling för att förebygga det. Många
interventioner, bland annat tocolytika och antibiotika, har prövats för att
förlänga graviditeten och förbättra utfallet för de barn som föds för tidigt
men inga stora framsteg har gjorts. Vissa antibiotikastudier har till och med
antytt att det kan vara skadligt för barnet att ge kvinnan antibiotika under
graviditeten.
Vår forskargrupp har i en stor fall-kontrollstudie kunnat påvisa en koppling
mellan lågt intag av probiotiska produkter och spontan förtidsbörd. Probiotiska produkter har visat sig normalisera infektioner i nedre genitalia och ha
en förändrande effekt på det inflammatoriska svaret.
Målet med detta projekt är att identifiera och undersöka om särskilda proteiner, peptider, gener och/eller metaboliter redan tidigt i graviditeten, eller
när kvinnan kommer in med symtom på hotande förtidsbörd, kan förutsäga
vem som kommer att föda för tidigt. Ytterligare en målsättning är att med
hjälp av den genetiska analysen av polymorfismer i maternella, paternella
och fetala gener bättre förstå mekanismerna bakom spontan förtidsbörd.
Vidare kommer gen-gen- och gen-miljö-interaktioner att studeras. Slutligen
vill vi undersöka potentiella verkningsmekanismer i avseende probiotika
och förtidsbörd.
Studierna i detta projekt kommer att utföras som ett multinationellt samarbete med patienter från både Sverige och Norge. Maternellt blod, fostervatten och vaginal-/cervikalsekret kommer att analyseras i avseende proteomics och genomics (analyserna är namngivna på engelska nedan). Gener
kommer att analyseras i olika modeller med så kallad genome wide association (GWA) teknik.
Genom att både kvinnor utan symtom på hotande förtidsbörd i tidig graviditet och kvinnor med symtom på hotande förtidsbörd senare i graviditeten
ingår, kan vi kartlägga vilka proteiner och gener som är av betydelse samt
studera probiotikas effekt.
159
Betydelsen av denna forskning är uppenbar då konsekvenserna av förtidsbörd kan innebära såväl död som
ett livslångt handikapp. Biomarkörer och en ökad molekylär förståelse för förtidsbörd är av central betydelse
för att finna strategier för att tidigt identifiera och påverka processen genom olika åtgärder samt förebygga
tillståndet. Studierna kommer även att förbättra kunskapsläget gällande kopplingen mellan intag av probiotika och olika inflammatoriska tillstånd under graviditeten, vilket kan påverka förekomsten av förtidsbörd. I
ett senare skede kan studien också bidra med kostrekommendationer under graviditeten.
En reduktion i förekomsten av spontan förtidsbörd kommer att ha betydande effekt för såväl perinatal hälsa
som socioekonomiska folkhälsoaspekter.
Spontaneuous preterm birth: biomarkers, genetics, epidemiology and probiotics
Summary
Preterm delivery (PTD) is a global health problem and the main cause of perinatal mortality and long-term
morbidity. It causes the majority of all adverse pregnancy outcomes, e.g. more than 70% of all perinatal
death and half of all postnatal neurological complications. The PTD rate in Sweden is 5,6%.
PTD has a complex etiology with many potential underlying causes. Infectious conditions are believed to
cause about 25-40% of all PTD. When a pregnant woman comes to the hospital with symptoms of threatening PTD, we do not have any effective treatment to use to prevent the condition. Many interventions,
among others the use of tocolytes and antibiotics, has been used with the intention to prolong the pregnancy
and improve the outcome for the children born preterm. However, these have had few advances. Some
studies on antibiotics for threatening PTD have even suggested that it could be harmful for the fetus if the
pregnant woman receives antibiotics.
Our research group has been able to detect an association between low intake of probiotics and spontaneous
PTD in a large case control study. Probiotics normalize infections in the lower genital tract and changes the
inflammatory response.
These studies aim to identify and explore if certain proteins, peptides, genes or/and metabolites can predict
spontaneous PTD, early in the pregnancy as well as when symptoms occur. We also want to better understand the mechanisms of spontaneous PTD and that will be possible by analyzing polymorphisms in maternal, pa- ternal and fetal gene. Furthermore, gene-gene and gene-environment interactions will be studied.
Finally, we want to explore the potential mode of action regarding probiotics and PTD.
The studies of this project will be performed as a multinational collaboration with women from both Sweden
and Norway. Maternal plasma, amniotic fluid, and vaginal and cervical fluid will be analyzed by proteomic
(Two-dimensional gel electrophoresis, tandem massprectrophotometry, two dimensional chromatofocusing,
reversephase high-performance liquid chromatography, MudPIT analysis, MALDI spectra) and by Luminex
technology. Genes will be analyzed with genome wide association (GWA) technique in both single and multiloci models. Since women without symptoms of threatening PTD in early pregnancy as well as women
with symptoms later in pregnancy will be studied, we will be able to chart which proteins and genes are
important. We are also able to study the effect of probiotics.
The significance of this research is obvious as the consequences of PTD can be death of a lifelong handicap.
Biomarkers for, and an increased molecular understanding of spontaneous PTD, will make it possible to find
strategies for early detection, early intervention, treatment and prevention. The studies will also improve
the knowledge of the association between intake of probiotics and different inflammatory conditions during
pregnancy, which can affect the prevalence of PTD. In a later stage, the study can also contribute with
dietary recommendations during pregnancy. A reduction of the prevalence of spontaneous PTD will have a
consequential effect on perinatal health as well as on public socioeconomic health aspects.
1. Bertelsen RJ, Brantsæter AL, Magnus MC, Haugen M, Myhre R, Jacobsson B, Longnecker MP, Meltzer
HM, London SJ. Probiotic milk consumption in pregnancy and infancy and subsequent childhood al160
lergic diseases. J Allergy Clin Immun. Jan;133(1):165-71. 2014.
2. Cobo T, Jacobsson B, Kacerovsky M, Hougaard DM, Skogstrand K, Gratacós E, Palacio M. Systemic
and local inflammatory response in women with preterm prelabor rupture of membranes. PLoS One. Jan
21;9(1):e85277. 2014.
3. Morken NH, Källen K, Jacobsson B. Predicting risk of spontaneous preterm delivery in women with a
singleton pregnancy. Paediatr Perinat Epi. Jan;28(1):11-22. 2014.
4. Englund-Ögge L, Brantsæter A-L, Sengpiel V, Haugen M, Bacelis J, Myhre R, Meltzer H M, Jacobsson
B. Maternal dietary patterns and preterm delivery: results from large prospective cohort study. BMJ.
Mar 4;348:g1446. 2014.
5. Håkansson S, Källén K, Bullarbo M, Holmgren PÅ, Bremme K, Larsson A, Norman M, Norén H,
Ortmark-Wrede C, Pettersson K, Saltvedt S, Sondell B, Tokarska M, von Vultee A, Jacobsson B. Realtime PCR-assay in the delivery suite for determination of group B streptococcal colonization in a setting
with risk-based antibiotic prophylaxis. J Matern-Fetal Neo Med. Mar;27(4):328-32. 2014.
6. Musilova I, Kacerovsky M, Andrys C, Kostal M, Slaba K, Jacobsson B. The fetal splenic vein flow pattern and fetal inflammatory response in the preterm prelabor rupture of membranes. J Matern-Fetal Neo
Med. May;27(8):770-4. 2014.
7. Kacerovsky M, Musilova I, Andrys C, Hornychova H, Pliskova L, Kostal M, Jacobsson B. Prelabor
rupture of membranes between 34 and 37 weeks - the intraamniotic inflammatory response and neonatal
outcomes. Am J Obstet Gynocol. Apr;210(4):325. 2014.
8. Stokholm J, Schjørring S, Eskildsen CE, Pedersen L, Bischoff AL, Følsgaard N, Carson CG, Chawes
BL, Bønnelykke K, Mølgaard A, Jacobsson B, Krogfelt KA, Bisgaard H. Antibiotic Use during Pregnancy Alters the Commensal Vaginal Microbiota. CMI. Jul;20(7):629-35. 2014.
9. Musilova I, Pliskova L, Kutova R, Hornychova H, Jacobsson B, Kacerovsky M. Ureaplasma species and
Mycoplasma hominis in cervical fluid of pregnancies complicated by preterm prelabor rupture of membranes. J Matern-Fetal Neo Med. Nov;28:1-7. 2014.
10. Brantsæter AL, Haugen M, Myhre R, Sengpiel V, Englund-Ögge L, Nielsen R M, Borgen I, Duarte-Salles T, Papadopoulou E, Vejrup K, von Ruesten A, Hillesund E R, Birgisdottir B E, Magnus P, Trogstad
L, Jacobsson B, Bacelis J, Myking S, Knutsen H K, Kvalem H E, Alexander J, Mendez M, Meltzer H
M. Diet matters, particularly in pregnancy – Results from MoBa studies of maternal diet and pregnancy
outcomes. Norwegian Journal of Epidemiology. Dec;24 (1-2): 63-77 2014.
11. Kacerovsky M, Musilova I, Hornychova H, Kutova R, Pilskova L, Kostal M, Jacobsson B. Bedside assessment of amniotic fluid interleukin-6 in preterm prelabor rupture of membranes. Am J Obstet Gynecol. Oct; 211(4).
12. Kacerovsky M, Musilova I, Jacobsson B, Drahosova M, Hornychova H, Janku P, Prochazka M, Simetka
O, Andrys C. Vaginal fluid IL-6 and IL-8 levels in pregnancies complicated by preterm prelabor membrane ruptures. J Matern-Fetal Neo Med. Epub 2014 May 27.
13. Kacerovsky M, Musilova I, Jacobsson B, Drahosova M, Hornychova H, Janku P, Prochazka M, Simetka
O, Andrys C. Cervical fluid IL-6 and IL-8 levels in pregnancies complicated by preterm prelabor rupture of membranes. J Matern-Fetal Neo Med. Epub 2014 Apr 25.
14. Kacerovsky M, Musilova I, Jacobsson B. Oligohydramnios in women with preterm prelabor rupture of
membranes and adverse pregnancy and neonatal outcomes. PLoS One. Aug 29;9(8). 2014. In Press.
15. van der Valk RJ*, Kreiner-Møller E*, Kooijman MN*, Guxens M*, Stergiakouli E*, Sääf A, Bradfield
JP, Geller F, Hayes MG, Cousminer DL, Körner A, Thiering E, Curtin JA, Myhre R, Huikari V, Joro
R, Kerkhof M, Warrington NM, Pitkänen N, Ntalla I, Horikoshi M, Veijola R, Freathy RM, Teo YY,
Barton SJ, Evans DM, Kemp JP, St Pourcain B, Ring SM, Smith GD, Bergström A, Kull I, Hakonarson H, Mentch FD, Bisgaard H, Chawes B, Stokholm J, Waage J, Eriksen P, Sevelsted A, Melbye M;
Early Genetics & Lifecourse Epidemiology (EAGLE) Consortium, van Duijn CM, Medina-Gomez C,
Hofman A, de Jongste JC, Taal HR, Uitterlinden AG; Genetic Investigation of ANthropometric Traits
(GIANT) Consortium, Armstrong LL, Eriksson J, Palotie A, Bustamante M, Estivill X, Gonzalez JR,
Llop S, Kiess W, Mahajan A, Flexeder C, Tiesler CM, Murray CS, Simpson A, Magnus P, Sengpiel V,
Hartikainen AL, Keinanen-Kiukaanniemi S, Lewin A, Da Silva Couto Alves A, Blakemore AI, Buxton
JL, Kaakinen M, Rodriguez A, Sebert S, Vaarasmaki M, Lakka T, Lindi V, Gehring U, Postma DS, Ang
W, Newnham JP, Lyytikäinen LP, Pahkala K, Raitakari OT, Panoutsopoulou K, Zeggini E, Boomsma
DI, Groen-Blokhuis M, Ilonen J, Franke L, Hirschhorn JN, Pers TH, Liang L, Huang J, Hocher B, Knip
161
M, Saw SM, Holloway JW, Melén E, Grant SF, Feenstra B, Lowe WL, Widén E, Sergeyev E, Grallert H,
Custovic A, Jacobsson B, Jarvelin MR, Atalay M, Koppelman GH, Pennell CE, Niinikoski H, Dedoussis
GV, McCarthy MI, Frayling TM, Sunyer J, Timpson NJ, Rivadeneira F, Bønnelykke K, Jaddoe VW; for
the Early Growth Genetics (EGG) Consortium. A novel common variant in DCST2 is associated with
length in early life and height in adulthood. Human Mol Genet. 2014. *Equal contribution.
Huvudhandledare
Kristina Ahlin. Risk factors and biomarkers for cerebral Palsy.
Jonas Bacelis. Genetics of gestational age, gestational length and spontaneous preterm delivery.
Linda Englund-Ögge. Nutrition, suger-sweetened beverages and spontaneous preterm delivery.
Maria Hallingström. Amniotic fluid at early mid-trimester amniocentesis in relation to spontaneous preterm
delivery.
Madelene Johanzon. Amino acids and spontaneous preterm delivery.
Marian Kacerovský. Biomarkers for intra-amniotic inflammation and infection in pregnant women with
pPROM.
Jean Kalibushi Bizimana Developing fetal growth standards in Rwanda: a study to identify growth restriction
during pregnancy.
Mahsa Nordqvist. Probiotics intake and and preeclampsia.
Solveig Myking. Genome Wide Association studies in spontaneous preterm birth.
Panagiotis Tsiartas. Luminex analysis of amniotic fluid, vaginal fluid and maternal serum.
Anna Thorell. Behavioral and motor outcome of children born before 34 weeks of gestation.
Aase Devold Pay. Development of a new symphys fundus measurement curve and indentification of babies
small for gestational age.
162
Kvinnosjukvård
Huvudman
Ian Milsom
[email protected]
Medarbetare
Maud Ankardal
Gudrun Broberg
Agneta Ellström
Maria Gyhagen
Helena Hognert
Britta Lindblom
Ingela Lindh
Ulf GH Malmsten
Ulla Molander
Jwan Othman
Corinne Pedroletti
Katja Stenström-Bohlin
Jan-Henrik Stjerndahl
Björn Strander
Anna-Lena Wennberg
Finansiärer
ALF
Handlanden Hjalmar
Cancerfonden
National Institute of
Diabetes and Digestive and Kidney Diseases
(NIDDK), USA
National Institutes of
Health (NIH), USA
Kliniska, epidemiologiska och genetiska studier över faktorer som
inverkar på kvinnlig reproduktiv hälsa
Sammanfattning
Urininkontinens (UI) och andra typer av bäckenbottendysfunktion (prolaps
och fekalinkontinens) utgör ett allvarligt medicinskt och socialt handikapp
för den drabbade och förorsakar samhället stora kostnader. Oönskade
graviditeter och sexuellt överförda infektioner (STI), t.ex. humant papillomavirus (HPV), som kan ge upphov till cervixcancer drabbar årligen
tusentals kvinnor enbart i Sverige och utgör en stort globalt hälsoproblem.
Vi har genomfört kliniska, epidemiologiska och genetiska studier i syfte att
undersöka faktorer som inverkar på kvinnlig reproduktiv hälsa. Betydelsen
av riskfaktorer för uppkomsten av UI och prolaps senare i livet studeras i
kliniska- och kohortstudier. I en nationell tvillingkohortstudie studeras den
relativa betydelsen av genetiska och förvärvade faktorer för uppkomsten
av UI och andra urinvägssymtom. Studierna har lett till nya uppgifter om
etiologin, förekomsten och behandling av UI, överaktiv blåsa och andra
typer av bäckenbottenbesvär. Vi avser att undersöka om dessa nya kunskaper avseende riskfaktorerna för uppkomsten av bäckenbottenbesvär kan
användas för att ge kvinnor råd avseende det lämpligaste förlossningssätt
för att undvika framtida bäckenbottenbesvär. Våra studier har också tillfört
värdefull information avseende preventivmedelsanvändning och det abortförebyggande arbetet. Studierna över förekomsten av HPV i cervix och cervixatypier har haft betydelse för en bättre förståelse avseende utvecklingen
av cervixcancer och ändrat våra rutiner avseende cytologprovskontroll.
Clinical, epidemiological and genetic studies of factors influencing
female reproductive health
Summary
Urinary incontinence (UI) and other types of pelvic floor dysfunction (PFD
= prolapse and fecal incontinence) are common conditions which negatively
influence the health of the individual, reduce quality of life and working
capacity and incur an enormous economic burden on society. Unplanned
pregnancies and sexually transmitted infections (STI), e.g. human papilloma
virus (HPV), which can cause cervix cancer afflict many thousands of women annually in Sweden and are also a huge global health problem. We have
performed clinical, epidemiological and genetic studies to evaluate factors
influencing female reproductive health. In cohorts of women we have performed studies on: (a) the etiology, prevalence and treatment of UI, prolapse
and fecal incontinence (b) prevention of cervix atypier och cervix cancer
and (c) evaluated new methods of contraception and their effects on female
reproductive health e.g. reduced menstrual bleeding and dysmenorrhea. In
particular our studies on the etiology and management of female UI and
overactive bladder, prolapse and fecal incontinence have provided valuable
information regarding risk factors (e.g. vaginal delivery, BMI, fetal weight,
hereditary factors) for future PFD. In our future studies we aim to determi163
ne if our new knowledge regarding risk factors for PFD can be used to provide a basis for determining which
women will develop future PFD if they have a vaginal delivery.
1. Broberg, G. ; Gyrd-Hansen, D. ; Miao Jonasson, J.; Ryd M.L.; Holtenman M. ; Milsom I, Strander B.
(2014). Increasing participation in cervical cancer screening: Offering a HPV self-test to long-term nonattendees as part of RACOMIP, a Swedish randomized controlled trial. International Journal of Cancer.
134 (9) s. 2223-2230
2. Broberg, G. ; Miao Jonasson, J. ; Ellis, J. ; Gyrd-Hansen D. ; Anjemark B. ; Glantz A.; Söderberg L. ;
Ryd M.L. ; Holtenman M. ; Milsom I. ; Strander B. (2014). Increasing participation in cervical cancer
screening: Telephone contact with long-term non-attendees in Sweden. Results from RACOMIP, a randomized controlled trial. International Journal of Cancer. 133 (1) s. 164-171.
3. Castro-Diaz D. ; Cardozo L. ; Chapple C.R. ; Espuña M. ; Kelleher C. ; Kirby M. ; Milsom I. ; Sievert
K.D. ; Tubaro A. (2014). Urgency and pain in patients with overactive bladder and bladder pain syndrome. What are the differences? Int J Clin Pract 68 (3) s. 356-62.
4. Coyne, K. S. ; Wein, A. ; Nicholson, S.; Kvasz M. ; Chen C.I. ; Milsom I. (2014). Economic burden of
urgency urinary incontinence in the United States: a systematic review. Journal of managed care pharmacy: JMCP. 20 (2) s. 130-40.
5. Gyhagen, M. ; Milsom, I. (2014). Authors' reply: A comparison of the long-term consequences of vaginal
delivery versus caesarean section of the prevalence, severity and bothersomeness of urinary incontinence subtypes: a national cohort study in primiparous women. BJOG : an international journal of obstetrics
and gynaecology. 121 (9) s. 1176.
6. Gyhagen, M. ; Milsom, I. (2014). Authors' reply: A comparison of the long-term consequences of vaginal
delivery versus caesarean section on the prevalence, severity and bothersomeness of urinary incontinence subtypes. BJOG : an international journal of obstetrics and gynaecology. 121 (13) s. 1740-1.
7. Gyhagen, M. ; Bullarbo, M. ; Nielsen, T. ; Milsom I. (2014). Faecal incontinence 20 years after one birth:
a comparison between vaginal delivery and caesarean section. International urogynecology journal. 25
(10) s. 1411-1418.
8. Khullar, V. ; Sexton, C. C. ; Thompson, C. L.; Milsom I. ; Bitoun C.E. ; Coyne K.S. (2014). The relationship between BMI and urinary incontinence subgroups: Results from EpiLUTS. Neurourology and
urodynamics. 33 (4) s. 392–399.
9. Milsom, I. ; Coyne, K. S. ; Nicholson, S. Kvasz M.; Chen C.I. ; Wein A.J. (2014). Global Prevalence and
Economic Burden of Urgency Urinary Incontinence: A Systematic Review. European urology. 65 (1) s.
79-95.
10. Nitti, V. W. ; Chapple, C. R. ; Walters, C. ; Blauwet M.B. ; Herschorn S. ; Milsom I. ; Auerbach S. ; Radziszewski P. (2014). Safety and tolerability of the β3-adrenoceptor agonist mirabegron, for the treatment
of overactive bladder: results of a prospective pooled analysis of three 12-week randomised Phase III trials and of a 1-year randomised Phase III trial. International journal of clinical practice. 68 (8) s. 972-985.
11. Robinson, D. ; Cardozo, L. ; Milsom, I. ; Pons M.E. ; Kirby M.; Koelbl H.; Vierhout M. (2014). Oestrogens and overactive bladder. Neurourology and urodynamics. 33 (7) s. 1086–1091.
12. Wilson, D. ; Dornan, J. ; Milsom, I.; Freeman R. (2014). UR-CHOICE: can we provide mothers-to-be
with information about the risk of future pelvic floor dysfunction? International urogynecology journal.
25 (11) s. 1449-1452.
Bokkapitel
Antikonception och aborter. Odlind V, Milsom I. Läkemedelsboken 2014. Uppsala: Läkemedelsverket; 2014,
pp 529-539.
Preventivmedel. Milsom I, Odlind V. Problemorienterad gynekologi och obstetrik. Stockholm: Liber; 2014,
pp 113-131. ISBN 978-91-47-10669-1.
Hormonbehandling och interkurrenta sjukdomar. Milsom I, Odlind V. Problemorienterad gynekologi och
obstetrik. Stockholm: Liber; 2014, pp 210-218. ISBN 978-91-47-10669-1.
164
Doktorsavhandlingar
Gudrun Broberg. Non-attendees need attention: Determinants and interventions affecting participation in
cervical cancer screening. GU, 10 oktober 2014.
Huvudhandledare
Helena Hognert. Preventivmedelsanvändning och oönskad graviditet.
Britta Lindblom. Kartläggning av underlivsproblem efter förlossningen.
Jwan Othman. Bäckenbottenbesvär hos kvinnor som inte fött barn – förekomst, naturalförlopp och riskfaktorer.
Katja Stenström-Bohlin. The importance of life-style factors for the outcome of gynecological surgery.
Ulf GH Malmsten. Epidemiologisk och klinisk studie over urininkontinens och urogenitala problem hos
män.
165
166
Kvinnosjukvård
Huvudman
Annika Strandell
[email protected]
Medarbetare
Karin Franzén
Berit Gull
Lars Hogström
Carina Iloson
Ingemar Klinte
Magnus Lindahl
Kerstin Nilsson
Lena Otterlind
Finansiärer
Randomiserad kontrollerad studie av de två förekommande operationsmetoderna vid behandling av graviditet i äggledaren, avseende
den efterföljande fertiliteten
Sammanfattning
Ektopisk graviditet med lokalisation i äggledaren är vanligt förekommande
och beräknas till 1-2% av samtliga graviditeter. Behandlingen är vanligen
kirurgisk via laparoskopi, men för en liten grupp kan medicinsk behandling med methotrexate vara ett alternativ. Den kirurgiska behandlingen kan
vara konservativ med bevarande av äggledaren (tubotomi) eller radikal med
avlägsnande av hela äggledaren med graviditet (salpingektomi). Den konservativa metoden innebär en risk för kvarvarande trofoblast och därmed
risk för en andra intervention och det finns också en risk för upprepning av
en ny graviditet i samma äggledare. Den radikala metoden undviker dessa
risker, men lämnar bara en äggledare kvar för möjlig befruktning.
Hypotesen är att konservativ kirurgi innebär en bättre fertilitetsprognos
mätt som kumulativ viabel intrauterin graviditetsfrekvens, samt tid till
intrauterin graviditet. Studiens huvudsyfte är att svara på frågan om den
potentiellt bättre effekten avseende framtida fertilitet efter tubotomi uppväger den negativa effekterna med risk för kvarvarande trofoblast samt
risk för upprepad tubargraviditet. Studien är en randomiserad kontrollerad
multicenter studie med åtta kliniker i Sverige samt 10 kliniker i Holland och
en i London. Studien startade vid SU/Sahlgrenska, som är en av huvudklinikerna varifrån övriga svenska kliniker koordineras. Patienterna följs upp
halvårsvis under tre års tid avseende graviditeter. Patientrekryteringen och
uppföljning är är avslutad. Analys visade att den konservativa metoden, salpingotomi, inte var bättre avseende efterföljande fertilitetsprognos, medan
risken för kvarvarande trofoblast var större. Resultaten är publicerade i
Lancet 2014.
The ESEP study: salpingostomy versus salpingectomy for tubal ectopic
pregnancy; the impact on future fertility: a randomised controlled trial
Summary
For most tubal ectopic pregnancies (EP) surgery is the treatment of first
choice. Whether surgical treatment should be performed conservatively
(salpingostomy) or radically (salpingectomy) in women wishing to preserve
their reproductive capacity, is subject to debate. Salpingostomy preserves
the tube, but bears the risks of both persistent trophoblast and repeat ipsilateral tubal EP. Salpingectomy, avoids these risks, but leaves only one tube
for reproductive capacity. The study is an international multi-centre randomised controlled trial comparing salpingostomy versus salpingectomy in
women with a tubal EP without contra lateral tubal pathology. International
multi centre randomised controlled trial comparing salpingostomy versus
salpingectomy in women with a tubal EP without contra lateral tubal
pathology. Hemodynamically stable women with a presumptive diagnosis
of tubal EP, scheduled for surgery, are eligible for inclusion. Salpingostomy
167
and salpingectomy are performed according to standard procedures of participating hospitals. Up to 36
months after surgery, women will be contacted to assess their fertility status at six months intervals
starting form the day of the operation.The primary outcome measure is the occurrence of spontaneous viable
intra uterine pregnancy. Secondary outcome measures are persistent trophoblast, repeat EP, all pregnancies
including those resulting from IVF and financial costs.
Recruitment and follow-up of patients are completed. Final results were published in the Lancet 2014. The
main finding was that salpongotomy was not superior to salpingectomy regarding subsequent fertility, while
the risk for persistent trophoblast was increased.
1. Mol, F. ; van Mello, N. M. ; Strandell, A. et al. (2014). Salpingotomy versus salpingectomy in women
with tubal pregnancy (ESEP study): an open-label, multicentre, randomised controlled trial. Lancet. [Nr.
194632]
2. Strandell, A. (2014). Comprehensive evidence on assisted reproductive technologies. The Cochrane database of systematic reviews. 1 s. ED000077. [Nr. 198793]
168
Kvinnosjukvård
Huvudman
Karin Sundfeldt
[email protected]
Medarbetare
Björg Kristjánsdóttir
Kristina Levan
Maria Lycke
Janusz Marcickiewicz
Simonas Marcišauskas
Constantina “Claudia”
Mateiou
Malhia Mulk
Max Petzold
Mathias Pålsson
Eva Smith-Knutsson
Jan-Henrik Stjerndahl
Teresia Svanvik
Birgitta Weijdegård
Finansiärer
ALF
BioCare
Cancerfonden
Stiftelsen Assar
Gabrielssons Fond
WeCanCureCancer
Vår kamp mot cancer
Nya metoder för att minska dödligheten i ovarialcancer; studier på
uppkomstmekanismer och biologiska markörer
Sammanfattning
Vi vill minska dödligheten i äggstockscancer. Projektet studerar olika hypoteser som relaterar till uppkomsten av epiteliala ovarialtumörer (EOT).
Vi söker även nya biologiska markörer för EOT samt nya möjligheter att
värdera prognosen för EOT efter primär kirurgisk behandling. Men det är
sökandet efter nya diagnosmetoder för tidig EOT som är vårt viktigaste mål.
Vi samlar systematiskt cystvätskor, serum och biopsier från kvinnor med
EOT. Det har legat till grund för ett flertal studier med fynd av potentiella
markörer. Med modern proteomik och immunoassays har vi isolerat ett
50-tal biomarkörer som enskilt eller i grupp kan utvecklas till ett önskat
screening-test. Det normala ytepitelet på ovariet (OSE), ger upphov till EOT.
Vi har utvecklat en modell att studera humana OSE i odling för att analysera effekten av tillförda hormoner, tillväxtfaktorer och cytokiner. En ökad
förståelse för EOT uppkomst, reglering, proliferation och invasion kan leda
till tidigare diagnostik, individ inriktad behandling och nya cancerterapiformer.
För att förstå varför cytostatika fungerar på en patient och inte en annan
med samma diagnos undersöker vi tumörernas genexpressions profil före
insatt behandling. En grupp gener sticker ut mellan grupperna. Dessa
geners transkriptionella produkter, mRNA och protein, värderas vidare i
projektet. Målet är att läkaren ska få bättre kunskap för att ge individ/tumör
anpassad behandling och att prognosen av insatt behandling kan värderas
bättre.
New methods to lower mortality in epithelial ovarian cancer; studies
on ovarian tumorbiology and new biological markers for early stage
ovarian cancer
Summary
We want to lower epithelial ovarian cancer (OC) mortality. Our hypothesis
studies basic ovarian tumorbiology. We are also looking for new biological
markers for OC and new knowledge to estimate prognosis for OC after primary surgery debulking procedures. But our primary goal is to look for new
screening tests to diagnose OC in early stages.
We have for several years systematically collected biopsies, serum and cystfluid from women with OC. We have published findings of potential new
biological markers. But with modern proteomics we have now been able to
isolate about 50 biological markers which as a group have potential to become a new screening test.
Normal ovarian surface epithelium (OSE) are the precursor cell for OC. We
have developed a model to study OSE in culture. Basic knowledge in ovarian tumorbiology, growth control, proliferation and invasion will also help
us to find new diagnostic tools and treatment.
Patients with OC of same grade and stage respond totally differently to
169
chemotherapy. With genetic expression profiling we have pinpointed a group of genes that differ between
responders and nonresponders in patients with either stage I or stage III disease. We are now looking into
the mRNA and protein product of these genes. Our goal is to give the clinician a truer picture of the tumor
so he can not only create a more individual/tumor adjusted treatment but also refrain from treatment when
inadequate and harmful.
Publicerad originalartiklar
1. Gao J, Zhu Y, Nilsson M, Sundfeldt K. TGF-β isoforms induce EMT independent migration of ovarian
cancer cells. Cancer Cell Int. 2014 Sep 9;14(1):72.
2. Kristjánsdóttir B, Partheen K, Fung ET, Yip C, Levan K, Sundfeldt K. Early inflammatory response in
epithelial ovarian tumor cyst fluids. Cancer Med. 2014 Oct;3(5):1302-12.
3. Smith Knutsson E, Björk Y, Broman AK, Helström L, Levin Jakobsen AM, Nilsson O, Sundfeldt K,
Brune M. Genital chronic graft-versus-host disease in females: a cross-sectional study. Biol Blood
Marrow Transplant. Journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. 2014
Jun;20(6):806-11.
Huvudhandledare
Mathias Pålsson. Incontinence before and after hysterectomy; cure or risk? Studies on the national register
for gynae- cologic operations. Biträdande handledare: Jan-Henrik Stjerndahl, GU.
Theresia Svanvik. Long-term Survival and Prognostic Factors in Endometrial Cancer; A population-based
cohort study in Västra Götaland and northern Halland. Biträdande handledare: Janusz Marcickiewicz, GU.
för laboratoriemedicin, Lunds universitet.
Maria Lycke. Implementering av nya biomarkörer och algoritmer för diagnostik av ovarialcystor/tumörer i
lilla bäckenet. Biträdande handledare: Björg Krisjansdottir. Max Petzold, Kristina Levan.
Eva Smith-Knutsson. Prevalence, pathogenesis, symptoms and sexual consequences from genital Graft-versus-Host Disease in women who experienced allogen bone marrow transplantation 1996-2009. Huvudhandledare: Mats Brune, GU.
170

Forskning inom barn- och kvinnosjukvård 2014

Transcription

Similar documents

Becker, KD, & Domitrovich, CE (2011).

Jag vill delta i kursen: Komplexa interventioner inom pediatrisk

Nyhetsbrev augusti 2015

Åhörarkopior Miriam Lindström

programme as pdf

cries-8 - Children and War

Marie Adolfsson

Bild 1 - Attention Utbildning

Föreläsning med Bo Hejlskov Elvén i Borlänge onsdag den 16