Jørg Mørland professor emeritus

Opioidavhengighetens
nevrobiologi
Jørg Mørland
Overgangskurs, Tromsø, 02.06.2015
Opioidavhengighet
• Prinsipielt samme nevrobiologiske
mekanismer som ved avhengighet av alle
andre rusmidler
• Noen av disse er spesielt «utviklet» når det
gjelder opioider
• Betydning av gliaceller
• Heroin i seg selv er uvirksomt
Opioid rus og avhengighet
• Primærvirkning via my-opioid reseptorer på
nevroner i midthjernen, som aktiverer andre
nevroner til dopaminfrigjøring i striatum
• Gjentatt bruk og gjentatt aktivering av de
aktuelle nevronnettverkene, leder til at disse
endrer seg og derved gir preferanse til atferd
rettet mot rusmiddelbruk
Rusmidler oppfattes (farmakologisk) som signal
om belønning og viktighet
Opioider
Cannabis
CBR
Belønning
ENK MOR
Kokain
MOR
Ecstasy
DA
Viktighet/betydning
”Wanting”
NDMAR
Alkohol
5HT3R
DA-R
NAcnevron
GABA
Amfetamin
Alkohol
GABA-R
VTA/SNpcnevron
Benzodiaz
GABA-R
”Liking”
GABA
Opioider
GABA-R
Stemningshevning
Nevrobiologisk rusmiddelforskning
• Enkelt rus: Virkning på atferdsregulerende
nettverk i midthjernen som involverer
prefrontal cortex og basalganglier er av stor
betydning – økt dopaminfrigjøring i striatum
er en sentral mekanisme
• Gjentatt rusmiddelbruk: Leder til langvarige
endringer i nettverkene som endrer atferden i
retning av ”avhengighet”
Konsekvenser av nevroplastiske endringer
indusert av langvarig rusmiddelbruk
• Bruken blir mer attraktiv og imperativ (nucleus accumbens,
dorsale striatum, prefrontal cortex)
– Oppregulert respons på viktighet/betydning (drug wanting)
– Mer automatisk atferd (vane)
– Mindre kontroll fra PFC
• Bruken gir mindre belønning (nucleus accumbens/VTA)
• Bruken følges av ubehag og stress (amygdala)
• Bruken følges av overaktivitet i det sympatiske nervesystem
(locus cerulus)
• Bruken følges av plagsomme nevroadaptasjoner som økt
smertefølsomhet, angst, søvnvansker (en rekke
hjerneområder)
Locus cerulus (LC)
• Område i hjernen (pons) med overordnet
kontroll av det sympatiske nervesystem og
som også sender utløpere til hjernebarken
(ivaretar blant annet årvåkenhet) via
noradrenerge forbindelser.
• Det er en viss kontinuerlig aktivitet i LCnevronene
• Aktiviteten i LC dempes av opioider
Endringer i Locus cerulus ved jevnlig, gjentatt
bruk av opioider
Gjentatt bruk
av opioider
forårsaker
endringer
som
balanserer den
dempende
virkningen av
enkeltdoser
ved to
forskjellige
mekanismer;
ingen påvirker
opioidreseptorene
”FYSISK” AVHENGIGHET
Illustrert ved endringer i hjernens Locus Cerulus
Rusmiddelbruk
1. En enkelt gang
2. Sjelden, intet fast
mønster
Komplekse
neurobiologiske
mekanismer
(kun delvis kjente
nevroplastiske
endringer)
3. På fester, i helger etc.
4. Mer tvangsmessig,
regelmessig misbruk
5. Tvangsmessig,
hyppig (evt. daglig),
avhengighetspreget
Evt. fysiske
abstinensreaksjoner
Fysiske
abstinensreaksjoner for
- opiater
[- alkohol
- benzodiazepiner]
(puls, blodtrykk,
hjerteaksjon, svette,
gåsehud etc.) = økt autonom
sympatisk aktivitet
Konsekvenser av nevroplastiske endringer
indusert av langvarig rusmiddelbruk
• Bruken blir mer attraktiv og imperativ (nucleus accumbens,
dorsale striatum, prefrontal cortex)
– Oppregulert respons på viktighet/betydning (drug wanting)
– Mer automatisk atferd (vane)
– Mindre kontroll fra PFC
• Bruken gir mindre belønning (nucleus accumbens/VTA)
• Bruken følges av ubehag og stress (amygdala)
• Bruken følges av overaktivitet i det sympatiske nervesystem
(locus cerulus)
• Bruken følges av plagsomme nevroadaptasjoner som økt
smertefølsomhet, angst, søvnvansker (en rekke
hjerneområder)
Opioidtoleranse
• Flere mekanismer, bl.a:
– Kontra-adaptasjoner (f.eks. LC)
– Nedregulering (færre funksjonelle reseptorer)
– Endret intracellulært respos
Nedregulering (færre funksjonelle
reseptorer)
Nedregulering
• Kan være omfattende, med tilsvarende behov
for stor økning av inntatt opioid-dose
• Forskjeller mellom forskjellige opioider selv
om de er full-agonister
• Varierende grad av krysstoleranse
• Varighet ? Halveringstid 1 – 3 døgn ?
Konsekvenser av nevroplastiske endringer
indusert av langvarig opioidbruk
• Bruken blir mer attraktiv og imperativ (nucleus accumbens,
dorsale striatum, prefrontal cortex)
– Oppregulert respons på viktighet/betydning (drug wanting)
– Mer automatisk atferd (vane)
– Mindre kontroll fra PFC
• Bruken gir mindre belønning (nucleus accumbens/VTA)
• Bruken følges av ubehag og stress (amygdala)
• Bruken følges av overaktivitet i det sympatiske nervesystem
(locus cerulus)
• Bruken følges av plagsomme nevroadaptasjoner som økt
smertefølsomhet, angst, søvnvansker (en rekke
hjerneområder)
«Betydning av gliaceller for virkninger av
opioider»
• Hjernens gliaceller: støttefunksjoner ved
synapser, ved blod-hjernebarriæren, av stor
betydning ved betennelsesreaksjoner
• Flere typer: Astroglia, Oligodendroglia,
Mikroglia
• Gliaceller 10 – 100x > nevroner (100 mrd)
Betydning av gliaceller for virkninger
av opioider – Dyrefosøk I
•
Betydning av gliaceller ( enkelt rus)
– Frigjøring av dopamin i striatum etter opioidtilførsel kan blokkeres av (+)naltrekson
– (+)naltrexon blokkerer en spesiell reseptortype som finnes på gliaceller (TLR4), og hemmer
derved opioidaktiveringen av gliacellene
•
Opioider, særlig morfin/metabolitter stimulerer TLR4
•
”Vanlig” (-)naltrekson blokkerer også TLR4 foruten my-reseptorer, mens (+)naltrekson
kun blokkerer TLR4
•
Økt inflammatorisk gliacelle aktivitet kan også dempes ved hjelp av legemidler som
brukes i human medisin:
– Ibudilast
– Minocyklin
– Propentofyllin
Humane eksperimentelle og kliniske
studier
• Forbehandling med minocyklin reduserer
rusopplevelse
• Ibudolast reduserer noen
abstinenssymptomer hos opioidavhengige
• Ikke helt overbevisende resultater
• (+)naltrekson har ikke vært prøvd på
menneske (?)
Kliniske forsøk
• Teste rusvirkning hos forsøkspersoner eller
LAR-pasienters daglige met/bup dose med og
uten glia-modulator
• Teste abstinensymptomer hos pasienter med
og uten glia-modulator
• Teste ”craving” hos LAR-pasienter med og
uten glia-modulator
– Indusert av behandlingsopioidet
– Indusert av rusmiddel ”cues”
Heroin – hvordan virker det?
Heroins metabolitter
Heroin
M. Handal, Thesis,
2009
6-MAM
Morfin
M3G
M6G
Heroinvirkninger
• Sterk eufori de første minuttene etter inntak,
kraftigere enn etter andre opioider
• Følges av mer avdempet lykkerus de neste
timene
• Heroin har meget liten affinitet for opioidreseptorer
• Hvordan kunne dette henge sammen ?
BLOOD
BRAIN
ELIMINATION
Heroin
Heroin
Heroin
6-MAM
6-MAM
Morphine
Morphine
Andersen et al. Increased locomotor activity induced by
heroin in mice. J Pharmacol Exp Ther 331, 153-161, 2009
Boix et al Pharmacokinetic modeling of subcutaneous heroin and its
metabolites in blood and brain of mice . Addict Biol 18, 1-7, 2013
BRAIN
BLOOD
Heroin iv
0.1496
0.1343
Heroin
Heroin
1.9E-07
0.1588
ELIMINATION
3.2582
0.1201
0.099
6-MAM
6-MAM
0.1499
0.0392
0.0037
0.1422
0.0647
Morphine
Morphine
0.1316
Hovedfunn
Heroin farmakokinetikk
1. Det er 6-MAM (og ikke som man trodde
morfin) som er det viktigste opioid i hjernen
kort tid etter en heroin injeksjon
2. 6-MAM har kommet til hjernen som 6-MAM
fra blodet(og ikke som man trodde ved
omdannelse av heroin i hjernen) der det er
dannet meget raskt etter heroin injeksjonen
3. ca.90 % av 6-MAM i hjernen er kommet via
«blodveien» og ca. 10% via «hjerneveien» fra
heroin
Hovedfunn farmakodynamikk første 30 min
etter heroininjeksjoner
1. Rusatferd avspeiler 6MAM konsentrasjonen i
hjernen (og ikke heroin eller morfin
konsentrasjonen)
2. Dopamin økningen i ventrale striatum - som
anses sentral for et rusmiddels evne til å endre
atferd og skape avhengighet- avspeiler 6MAM
konsentrasjonen ved reseptorene(og ikke heroin
eller morfinkonsentrasjonen)
Kan endring av 6MAM-nivået i blod endre
heroin rus?
• Vi hadde fra tidligere samarbeid med et norsk
firma tilgang på et monoklonalt antistoff
(mAB) mot 6MAM
• mAB skulle binde 6MAM i et kompleks som
var for stort til å passere blod-hjerne-barrieren
In vivo studie med monoklonalt antistoff mot 6-MAM
Hjernekonsentrasjon
Atferd
Heroin
Løpsaktivitet
3000
2500
2000
1500
1000
500
0
LC-MSMS
0,12
0,10
[µM]
0,08
0,06
0,04
0,02
-60
-40
-20
0
20
40
60
80
100
120
Løpsakt.
(cm/5 min)
6-MAM mAb
eller
saltvann
Time (min)
0,00
Heroin 6-MAM Morfin
M3G
Effekt av 6-MAM mAb på atferd og
overgang av 6-MAM til hjernen
Atferd
Hjernekonsentrasjon
Control
Control
Control
Control
10 mg/kg…
10 mg/kg IgG
10 mg/kg IgG
2000
0,12
1500
0,10
0,08
[µM]
Løpsakt.
min)
(cm/5 min)
Løpsakt.(cm/5
2500
1000
0,06
500
*
0
0
5
10
15
Tid (min)
***
0,04
**
*
20
*
0,02
0,00
Heroin
6-MAM
Morfin
M3G
Ca 60% redusert heroin-effekt med moderat dose 6-MAM mAb
Reduksjon i løpsaktivitet samsvarer med reduksjon i 6-MAM kons.
Monoklonalt antistoff mot 6-MAM(AB)
• Dyr forbehandlet med AB hadde redusert
6MAM-nivå i hjernen etter en heroininjeksjon
• Rusatferden var også redusert og avspeilte det
reduserte 6MAM-nivået
• AB er et viktig verktøy i å utrede betydningen
av 6MAM som mediator av heroinets
virkninger:
– Videre studier er planlagt mht utvikling av
avhengighet og utløsning av latent avhengighet
Internasjonalt fokus: Rusmiddelvaksiner
Passiv vaksine
Aktiv vaksine
Terapeutisk
- Avrusning
- Hindre tilbakefall
- Overdose
Profylaktisk
- Forebygge avhengighet
- Beskyttelse av risikogrupper
(f.eks gravide)
Janda and Treweek (2012) Nature Reviews
Fra dyr til menneske?
• Fremtidsspekulasjoner:
– Monoklonalt antistoff mot 6-MAM(AB) kan ha
potensial som passiv vaksine
• En passiv vaksine kan:
– supplere substitusjonsterapi (med metadon og
buprenorfin) der det ofte er tilbakefall til bruk av heroin
– Hindre heroinvirkninger som formidles via andre
mekanismer enn via opioid-reseptorer
Takk for
oppmerksomheten!
Betydning av gliaceller for virkninger
av opioider- Dyreforsøk II
• Betydning av gliaceller (ved ”avhengighet”)
– Abstinensplager etter kronisk opioid tilførsel
reduseres av (+)naltrekson
– Rusmiddel indusert tilbakefall (”craving”) hos
avvendte ”avhengige” reduseres av (+)naltrekson
– Inkubering av ”craving” (det at graden av craving
vokser i løpet av de første ukene/månedene etter
avbrudd i rusmiddeltilførsel) reduseres av
(+)naltrekson