Klinisk viktige interaksjoner Interaksjonsdatabasene

Klinisk viktige
interaksjoner
Interaksjonsdatabasene
Olav Spigset
Overlege, professor, dr.med.
Avdeling for klinisk farmakologi
St. Olavs Hospital
Hva kan gå galt?
Farmakokinetisk
interaksjon
Lm A + Lm B
Farmakokinetisk
endring
Farmakodynamisk
interaksjon
Farmakodynamisk
endring
«Økt» effekt
Nedsatt effekt
Tdnlf 2014;134:1041-6
• 1261 plasser (=pasienter) i
hele Trondheim kommune
• 9 reiste hjem, 1 døde, 1 ble
innlagt i sykehus, 11 med
manglende eller usikre data
• 1241 pasienter inkludert
(=98,4 %)
• Medisinlister fra en bestemt
dag samlet inn
Antall individer
Interaksjoner hos 595/1241 =
47,9 %
1 interaksjon hos 20,5 %
2 interaksjoner hos 11,7 %
3 interaksjoner hos 6,8 %
4 interaksjoner hos 3,1 %
5 interaksjoner eller mer hos 5,8 %
Antall interaksjoner
«Må ikke kombineres»
• 17 interaksjoner hos 15 pasienter
•
•
•
•
Warfarin + NSAID (n=5)
Levodopa etc. + dopaminblokker (n=4)
Klopidogrel + protonpumpehemmer (n=4)
Fluoksetin + metoprolol, metenamin +
trimetoprim/sulfa, osv.
Noen viktige eksempler
• Interaksjoner på CYP-enzym-nivå
– CYP3A4
– CYP2D6
– Noen andre
• Interaksjoner med warfarin
– CYP2C9 osv.
• Interaksjoner på renalt nivå
– NSAIDs
– Digoksin
• Farmakodynamiske interaksjoner
– Legemidler som øker blødningsrisiko
– Legemidler som gir sedasjon/CNS-depresjon
– Legemidler som øker QT-tiden i EKG
lfentanil, alprazolam, amprenavir, aprepitant, atorvastatin, bosentan, budesonid, buprenorfin
ciklosporin, darifenacin, deksametason, docetaxel, dutasterid, ebastin, eletriptan, eplerenon
etinyløstradiol, etoposid, everolimus, felodipin, fentanyl, fexofenadin, flutikason, fosamprena
galantamin, haloperidol, ifosfamid, imatinib, isradipin, ivabradin, kabergolin, kabergolin, karb
klopidogrel*, lerkanidipin, loperamid, lopinavir, loratadin, lovastatin, metadon, metylpredniso
midazolam, nevirapin, nifedipin, nimodipin, prednisolon, quetiapin, repaglinid, reboksetin, sa
sertindol, sertralin, sibutramin, sildenafil, simvastatin, sirolimus, solifenacin, takrolimus, tada
tipranavir, toremifen, vardenafil, vinblastin, ziprasidon, zolpidem, zopiklon, alprazolam, amp
aprepitant, atorvastatin, bosentan, budesonid, buprenorfin, buspiron, ciklosporin, darifenaci
deksametason, docetaxel, dutasterid, ebastin, eletriptan, eplerenon, ergotamin, etinyløstrad
everolimus, felodipin, fentanyl, fexofenadin, flutikason, fosamprenavir, finasterid, galantamin
ifosfamid, imatinib, isradipin, ivabradin, kabergolin, kabergolin, karbamazepin, lerkanidipin,
lopinavir, loratadin, lovastatin, metadon, metylprednisolon, midazolam, nevirapin, nifedipin,
prednisolon, quetiapin, repaglinid, reboksetin, sakinavir, sertindol, sertralin, sibutramin, silde
simvastatin, sirolimus, solifenacin, takrolimus, tadalafil, tipranavir, toremifen, vardenafil, vinb
ziprasidon, zolpidem, zopiklon, alprazolam, amprenavir, aprepitant, atorvastatin, bosentan,
buprenorfin, buspiron, ciklosporin, darifenacin, deksametason, docetaxel, dutasterid, ebasti
eplerenon, ergotamin, etinyløstradiol, etoposid, everolimus, felodipin, fentanyl, fexofenadin,
fosamprenavir, finasterid, galantamin, haloperidol, ifosfamid, imatinib, isradipin, ivabradin, k
kabergolin, karbamazepin, lerkanidipin, loperamid, lopinavir, loratadin, lovastatin, metadon,
metylprednisolon, midazolam, nevirapin, nifedipin, nimodipin, prednisolon, quetiapin, repagl
reboksetin, sakinavir, sertindol, sertralin, sibutramin, sildenafil, simvastatin, sirolimus, solife
takrolimus, tadalafil, tipranavir, toremifen, vardenafil, vinblastin, ziprasidon, zolpidem, zopik
ergotamin, etinyløstradiol, etoposid, everolimus, felodipin, fentanyl, fexofenadin, flutikason,
fosamprenavir, finasterid, galantamin, haloperidol, ifosfamid, imatinib, isradipin, ivabradin, k
kabergolin, karbamazepin, lerkanidipin, loperamid, lopinavir, loratadin, lovastatin, metadon,
metylprednisolon, midazolam, nevirapin, nifedipin, nimodipin, prednisolon, quetiapin, repagl
reboksetin, sakinavir, sertindol, sertralin, sibutramin, sildenafil, simvastatin, sirolimus, solife
takrolimus, tadalafil, tipranavir, toremifen, vardenafil, vinblastin, ziprasidon, zolpidem, zopik
alprazolam, amprenavir, aprepitant, atorvastatin, bosentan, budesonid, buprenorfin, buspiro
darifenacin, deksametason, docetaxel, dutasterid, ebastin, eletriptan, eplerenon, ergotamin
Interaksjoner via CYP3A4
Hemmere, CYP3A4
• Svært sterke
– Itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol
– Ritonavir, indinavir, nelfinavir
– Boceprevir
• Moderat sterke
– Erytromycin, klaritromycin
– Diltiazem, verapamil
– Flukonazol (≥150 mg/d)
Andre kandidater: atazanavir,
telitromycin, aprepitant, tipranavir,
imatinib, mikonazol, danazol m.fl.…
Induktorer, CYP3A4
• Svært sterke
– Karbamazepin, fenytoin,
fenobarbital
– Rifampicin
– Johannesurt!
• Moderat sterke
– Okskarbazepin, efavirenz m.fl.
• Gjør det noe?
– Tja…
Hvilke interaksjoner er kraftigst?
• Gjerne (langt) over 5 ganger økning i
plasmanivåene med en sterk hemmer …
• …og (langt) over 80 % reduksjon i
plasmanivåene med en induktor …
• … for følgende CYP3A4-substrater
–
–
–
–
–
simvastatin, lovastatin
buspiron, quetiapin (kvetiapin)
ciklosporin, takrolimus, everolimus
nifedipin, lerkanidipin, isradipin
sildenafil
Tidsskr Nor Legeforen 2009; 128: 2832-5
CYP3A4
Minst 15
hemmere/
induktorer
Minst 70
substrater
Minst 1000
kombinasjoner
Tidsskr Nor Legeforen
2009; 128: 2832-5
Andre enzymer
• Har også viktige interaksjoner via CYP2D6,
CYP1A2, CYP2C9, m.fl.
• Eksempel: CYP2D6
– Hemmere:
• Paroksetin, fluoksetin, duloksetin, bupropion,
levomepromazin, terbinafin m.fl.
– Substrater:
• Metoprolol, perfenazin, zuklopentiksol, kodein,
tramadol m.fl. er substrater
• Obs: Kodein og tramadol er ”prodrugs”!
Tidsskr Nor Legeforen 2011; 131: 1777-9.
Warfarin
S-warfarin
(3-5 ganger mer potent enn R)
CYP2C9
(CYP3A4)
7-OH-warfarin
R-warfarin
CYP1A2
CYP3A4
6-OH-warfarin
8-OH-warfarin
10-OH-warfarin
Warfarin
Farmakodynamiske interaksjoner
• Legemidler som påvirker trombocyttfunksjonen
(INR påvirkes ikke)
– Acetylsalisylsyre
– NSAIDs
– Andre platehemmere
– SSRI-preparater
• Legemidler som interfererer med vitamin Kproduksjon og -metabolisme
(INR påvirkes)
Interaksjoner på renalt nivå
• NSAIDs og nyrefunksjon
–
–
–
–
–
ACE-hemmere og AT-II-antagonister
Andre BT- og hjertesviktmidler
Andre midler som reduserer nyrefunksjonen
Litium
Metotreksat
• Digoksin
– Midler som induserer p-glykoprotein
• = midler som induserer CYP-enzymer
– Midler som hemmer p-glykoprotein
• = midler som hemmer CYP3A4
www.legemiddelverket.no
www.interaksjoner.no
Bygger på data
fra FEST
Klassifisering etter
alvorlighetsgrad/klinisk håndtering
20 %
65 %
15 %
Er databaser overforsiktige?
•
•
•
•
82-åring mann, warfarin pga. AF. Stabil INR.
Startet med trimetoprim-sulfa pga. prostatitt
INR økte til over 6
Pasienten fikk en intracerebral blødning og døde
• Bør denne kombinasjonen unngås hos alle?
Er databaser overforsiktige?
•
•
•
•
82-åring mann, warfarin pga. AF. Stabil INR.
Startet med trimetoprim-sulfa pga. prostatitt
INR økte til over 6
Pasienten fikk en intracerebral blødning og døde
• Bør denne kombinasjonen unngås hos alle?
Er databaser overforsiktige?
Med 10-20 %
dosereduksjon
Uten
dosereduksjon
INR <2
0
0
INR 2-4
6/8 (75 %)
2/9 (22 %)
INR 4-6
2/8 (25 %)
4/9 (45 %)
INR >6
0
3/9 (33 %)
Ahmed A et al. J Thromb Thrombolysis 2008; 26: 44-8.
Obs.
indikasjon!
Nok et eksempel…
• Erytromycin + simvastatin
• Er det nødvendig å unngå denne
kombinasjonen hos alle?
– Kan man stole på Felleskatalogteksten?
– Er interaksjonsdatabaser overforsiktige?
Erytromycin + simvastatin
• Interaksjonsstudie
– Gjennomsnitt 5-6 ganger økning
– Variasjon fra 2 ganger til 30 ganger!!!
• Kasuistikker med rabdomyolyse
– Avhengig av utgangsdose simvastatin
– Avhengig av grad av hemming
– Avhengig av individuell farmakodynamisk
følsomhet
Kantola T et al. Clin Pharmacol Ther 1998; 64: 177-82.
«Skumle» midler
Midler som påvirkes
Midler som påvirker
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Warfarin
Metotreksat
Ciklosporin/takrolimus
Digoksin
Litium
Antiepileptika
Anti-HIV-midler
Statiner
NSAID
SSRI
”Konazoler”
Makrolidantibiotika
Anti-HIV-midler
Antiepileptika
Hva er det viktigste
man bør passe på?
• Prøv å huske de «skumle» midlene
– Særlig de med liten terapeutisk bredde
• Bruk systematiske interaksjonsdatabaser
og/eller automatiske varslingssystemer
– Aksepter en del «støy»
• Bruk sunn fornuft!