Antibiotikabehandling av pasienter med kroniske

Antibiotikabehandling av pasienter med
kroniske ryggsmerter og Modicforandringer
en randomisert kontrollert studie
Antibiotics In Modic changes;
The AIM-study
Fjernundervisning for Fysmed og Rehab
12.april 2016
Bakgrunn
• Kroniske ryggsmerter er årsak nr 1 til
redusert funksjonsnivå på
verdensbasis
• Enorme kostnader for samfunnet
• De fleste pasienter blir forstått i en
biopsykososial model og får aldri noen
pato-anatomisk diagnose
• Behandlingseffekten for uspesifikke
kroniske korsryggssmerter er generelt
små-moderate
Sammenheng mellom ryggsmerter
og bakterier i mellomvirvelskive?
• Lancet 2001: 43 av 140 (31%) av pasienter med ischias fra
spesialist klinikk hadde økt serum IgG titer (ELISA) for lipid
S antigen – assosiert med lavgradig gram-positiv bakterie
• BMC Medicine 2015, A systematic review: 9 studier med
biopsi av intervertebralskive, positiv dyrkning hos 34% av
pasientene (hyppigst Propionibacterum acnes)
• I 2 av studiene var det kontrollgrupper
• ”moderate evidence to indicate low virulent bacteria have a
role in low back pain with disc herniation”
Modic Changes (MCs)
• Synlig kun ved MR-scan
– Klassiferees i type I, II and III
– Vanlig funn hos pasienter med kronisk LBP
• Uklar etiologi og patogenese
– Mekanisk?
– Materiale fra kjernen entrer vertebra og forårsaker en
autoimmune reaksjon?
– MCs oppstår grunnet ødem som omgir en infisert disk?
 Lav-virulente anarobe bakterier, i hovedsak propionibacterium
acnes (P.acnes) er funnet i biopsier fra diskkjerner
 Modikforandringer oppstår sekundært til cytokine og propionisyre
som difunderer til benvev
• Bilder av spondylodiskitt til sammenligning:
Sammenheng mellom ryggsmerter
og Modic-forandringer?
• Eur Spine Journal 2008: Systematic review:
– 43% av pasienter med kroniske ryggsmerter har
MODIC-forandringer sml med 6% av normal befolkning
Er bakterier i mellomvirvelskive
årsak til Modic-forandringer??
• Eur Spine J 2013: 61 immunkompetente pasienter operert
for lumbar prolaps fikk MR pre op og 1-2 år post op. 46%
hadde vekst i materiale fra disk kjerne (84% propionibact).
80% av pasienter med vekst utviklet Modic forandringer
post-op sml med 44% av pasienter uten vekst.
Er bakterier i mellomvirvelskive
årsak til Modic-forandringer???
• Albert et al behandlet en subgrupper av pasienter med
kronisk LBP og Modic Forandringer med Amoxicillin og
klavulansyre i 100 dager
• Randomisert kontrollert studie
• Effekten var betydelig større enn noen etablerte
behandlingsmetoder for kroniske ryggsmerter
– RMDQ (range 0-23): baseline, 100 dager, 1 år
 antibiotika 15, 11, 5.7
 placebo 15, 14, 14
– Leggsmerter (range 0 -10): baseline, 100 dager, 1 år
 antibiotika 5.3, 3.0, 1.4
 placebo 4.0, 4.3, 4.3
– Lumbar smerter (range 0 – 10): baseline, 100 dager, 1 år
 antibiotika 6.7, 5.0, 3.7
 placebo 6.3, 6.3, 6.3
Bakgrunn
• Den danske RCT kan være et viktig
gjennombrudd i forståelsen og behandlingen av
kroniske ryggsmerter
• Sammenlignet med oppdagelsen av kronisk
Helicobacter pylori infeksjon forårsaker 80 - 90 %
av magesår.
Men…..
• Prevalensen av Modic-forandringer er høy:
– 16% til 62% blandt LBP pasienter
– ca 10% blandt populasjonen uten LBP
• Bruk av antibiotika i større pasientgrupper…
– Risiko for bivirkninger
– Økning av antibiotikaresistente bakterier og
resistensgener i tarm
Men….
• MR-basert beslutning om antibiotikabehandling
er ikke uten problemer:
– Type av MC (spesielt type I vs type II) har blitt brukt til å
rådgive pasienter om behandling
– Albert et al inkluderte kun pasienter med type I MCs
– Skillet mellom type I og type II MC kan være mindre
relevant da typene kan representere forskjellige stadium
av samme sykdomsprosess
– Uklar intraobserver reliabilitet av Modic-forandringer
(inntil 2 ganger høyere prevalens oppgitt ved
sammenligning av 2 radiologer)
Men…..
• Biopsier fra intervertebralskive er i tidligere
studier tatt peroperativt.
• Bakteriene som er funnet er en del av normal
hudflora.
• Det er usikkerhet hvorvidt bakteriene er patogene
eller om det kan relateres til forurensning
Ingen forandring i Placebogruppen
– RMDQ change:
 antibiotic 15, 11, 5.7
 placebo 15, 14, 14
– Leg pain change:
 antibiotics 5.3, 3.0, 1.4
 placebo 4.0, 4.3, 4.3
– Lumbar pain change:
 antibiotics 6.7, 5.0, 3.7
 placebo 6.3, 6.3, 6.3
Derfor….
• En ny RCT bør gjennomføres for å unngå at det
brukes unødvendig antibiotika i hos en stor
gruppe pasienter basert på kun én enkelt studie!
Mål
• Teste funnet fra danske studien som viste effekt
av antibiotika hos pasienter med LBP og MCs
• I tillegg:
– Bredere inklusjonskriterier for å dekke pasienter med
Modic type 1 og 2
– Forbedret MR teknikk for å skille forskjellige typer
Modic-forandringer
– Bidra til klargjøring av patogenese av MCs ved å
studere genuttrykk og biomarkører
– Helse-økonomisk analyse
– Undersøkelser av tarmflora for å se på effekten av
antibiotika på resistensutvikling
Metode
•
•
•
•
Placebo-kontrollert RCT
Multicenter
192 pasienter
Sponset av Helse Sør-Øst
UNN
St.Olavs Hospital
Haukeland
University
Hospital
Drammen
Hospital
Oslo University
Hospital
Østfold Hospital
Intervensjon
• Antibiotika behandling:
– Amoxicillin 750 mgx3 i 100 dager
Tilvirkes av Kragerø
Tablettproduksjon
• Versus placebo
– x3 i 100 dager
Inclusion criteria
• Aged between 18 and 65 years
• LBP of > 6 months duration in the area below the 12th rib and
above the gluteal folds with a minimum Numerical Rating Scale
(NRS) pain intensity score
–
mean of three NRS scales; current LBP, the worst LBP within the last 2 weeks, and
usual/mean LBP within the last 2 weeks.
• MRI-confirmed lumbar disc herniation within the preceding 2 years
• MC type I and/or type II in the vertebral body marrow at the same
level as the previously herniated disc.
–
For patients with former surgery for disc herniation, the MC has to be located at an
operated level
• Written informed consent
Exclusion criteria
• Allergy to penicillin or cefalosporins
• Allergy/hypersensitivity to any of the excipients of the study
drug
• Current pregnancy or lactation
• Elevated kidney (creatinine) or hepatic (ALAT/ASAT) values
outside normal range
• Phenylketonuria (Følling disease)
• Mononucleosis or leukaemia
• Any specific diagnosis that may explain patient’s low back
symptoms (e.g. tumor, fracture, spondyloarthritis, infection, spinal stenosis).
• Former low back surgery (L1 – S1) for other reasons than disc
herniation (e.g fusion, decompression, disc prosthesis).
Exclusion criteria (cont)
• Former surgery for disc herniation, but < 12 months have elapsed since
surgery.
• Former surgery for disc herniation, but MC located at non-operated
level(s) only.
• Reservation against intake of gelatine (the capsules contains gelatine, which
among other things is produced by ingredients from pigs)
•
•
•
•
Regular use of glucocorticoids
Regular use of opioids with the exception of codeine and tramadol
Not understanding Norwegian language
Unlikely to adhere to treatment and/ or complete follow-up (e.g ongoing
serious psychiatric disease, drug abuse, plans to move)
• Antibiotic treatment within the preceding one month before treatment
start
• Contraindications to MRI (e.g. cardiac pacemaker electrodes, metal implant in eye
or brain, claustrophobia).
• Unwilling to participate
Outcome measures
• Primary outcome
– Roland Morris Disability Baseline
Questionnaire
variabler:
Demografi, etnisitet, subjektive
helseplager, distress, fearLumbar pain and leg pain measured by NRSs
smertetegning,
Oswestry Disabilityavoidance,
Index
Bothersomeness
forventning til effekt
• Secondary outcomes
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Health-related quality of life (EuroQoL-5D)
Days with sick leave
Patient’s satisfaction
Radiological outcomes
Gene expression
Cost-effectiveness
Main
endpoint
• Data will be collected at baseline, during treatment, posttreatment, during follow-up and at 1-year follow-up
Takk for meg
Spørsmål?
Referanser
• 1. Albert HB, Sorensen JS, Christensen BS, Manniche C.
Antibiotic treatment in patients with chronic low back pain
and vertebral bone edema (Modic type 1 changes): a
double-blind randomized clinical controlled trial of efficacy.
Eur Spine J. 2013;22(4):697–707. doi: 10.1007/s00586013-2675-y.
• 2. Albert HB, Lambert P, Rollason J, Sorensen JS,
Worthington T, Pedersen MB, Nørgaard HS, Vernallis A,
Busch F, Manniche C, Elliott T. Does nuclear tissue infected
with bacteria following disc herniations lead to Modic
changes in the adjacent vertebrae? Eur Spine J.
2013;22(4):690–696. doi: 10.1007/s00586-013-2674-z.
Referanser
• 3. Stirling A, Worthington T, Rafiq M, Lambert PA, Elliott TS
(2001) Association between sciatica and Propionibacterium
acnes. Lancet 23:357(9273):2024–2025
• 4. Albert HB, Manniche C, Sorensen JS, Deleuran BW.
Antibiotic treatment in patients with low-back pain
associated with Modic changes Type 1 (bone oedema): a
pilot study. Br J Sports Med. 2008;42(12):969–973. doi:
10.1136/bjsm.2008.050369.
• 5. Albert HB, Manniche C. Modic changes following lumbar
disc herniation. Eur Spine J. 2007;16(7):977–982. doi:
10.1007/s00586-007-0336-8.
Referanser
• 6. Jensen TS, Karppinen J, Sorensen JS, Niinimäki J,
Leboeuf-Yde C. Vertebral endplate signal changes (Modic
change): a systematic literature review of prevalence and
association with non-specific low back pain. Eur Spine J.
2008;17(11):1407–1422. doi: 10.1007/s00586-008-0770-2.
• 7. Zhang YH, Zhao CQ, Jiang LS, Chen XD, Dai LY. Modic
changes: a systematic review of the literature. Eur Spine J.
2008;17(10):1289–1299. doi: 10.1007/s00586-008-0758-y.
• 8. Albert HB, Briggs AM, Kent P, Byrhagen A, Hansen C,
Kjaergaard K. The prevalence of MRI-defined spinal
pathoanatomies and their association with Modic changes
in individuals seeking care for low back pain. Eur Spine J.
2011;20(8):1355–1362. doi: 10.1007/s00586-011-1794-6.