Lonsurf, INN-trifluridine/tipiracil
Transcription
Lonsurf, INN-trifluridine/tipiracil
BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1 Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar. 1. LÄKEMEDLETS NAMN Lonsurf 15 mg/6,14 mg filmdragerade tabletter Lonsurf 20 mg/8,19 mg filmdragerade tabletter 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Lonsurf 15 mg/6,14 mg filmdragerade tabletter En filmdragerad tablett innehåller 15 mg trifluridin och 6,14 mg tipiracil (som hydroklorid). Hjälpämne med känd effekt En filmdragerad tablett innehåller 90,735 mg laktosmonohydrat. Lonsurf 20 mg/8,19 mg filmdragerade tabletter En filmdragerad tablett innehåller 20 mg trifluridin och 8,19 mg tipiracil (som hydroklorid). Hjälpämne med känd effekt En filmdragerad tablett innehåller 120,980 mg laktosmonohydrat. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1. 3. LÄKEMEDELSFORM Filmdragerad tablett (tablett) Lonsurf 15 mg/6,14 mg filmdragerade tabletter Vit, bikonvex, rund, filmdragerad tablett med diametern 7,1 mm och tjockleken 2,7 mm, märkt med ”15” på den ena sidan och ”102” och ”15 mg” på den andra sidan med grå tryckfärg. Lonsurf 20 mg/8,19 mg filmdragerade tabletter Blekröd, bikonvex, rund, filmdragerad tablett med diametern 7,6 mm och tjockleken 3,2 mm, märkt med ”20” på den ena sidan och ”102” och ”20 mg” på den andra sidan med grå tryckfärg. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Lonsurf är avsett för behandling av vuxna patienter med metastaserande kolorektalcancer (colorectal cancer, CRC) som tidigare har behandlats med, eller inte anses vara lämpliga kandidater för, tillgängliga behandlingar inklusive fluoropyrimidin-, oxaliplatin- och irinotekanbaserad kemoterapi, anti-VEGF-medel och anti-EGFR-medel. 4.2 Dosering och administreringssätt Lonsurf ska förskrivas av läkare med erfarenhet av cancerbehandling. 2 Dosering Den rekommenderade startdosen av Lonsurf till vuxna är 35 mg/m2/dos administrerat oralt två gånger dagligen på dag 1–5 och 8–12 av varje 28-dagarscykel, så länge nytta kan observeras eller tills oacceptabel toxicitet uppstår (se avsnitt 4.4). Dosen beräknas utifrån kroppsyta (se tabell 1). Dosen ska avrundas uppåt till närmaste 5 mg. Dosen ska inte överstiga 80 mg/dos. Om doser glöms bort eller uteblir ska patienten inte kompensera för uteblivna doser. Tabell 1 – Beräkning av startdos baserat på kroppsyta Startdos 2 35 mg/m Tabletter per dos Kroppsyta (m2) Dos i mg (2x dagligen) 15 mg 20 mg < 1,07 1,07–1,22 1,23–1,37 1,38–1,52 1,53–1,68 1,69–1,83 1,84–1,98 1,99–2,14 2,15–2,29 ≥ 2,30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 1 0 3 2 1 0 3 2 1 0 1 2 0 1 2 3 1 2 3 4 Total daglig dos (mg) 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 Rekommenderade dosjusteringar Dosjusteringar kan vara nödvändiga beroende på individuell säkerhet och tolerans. Högst tre dosminskningar är tillåtna till en dos om minst 20 mg/m2 två gånger dagligen. Dosökning är inte tillåtet efter att dosen har minskats. Om hematologisk och/eller icke-hematologisk toxicitet uppkommer ska patienterna följa kriterierna för avbrytande, återupptagande och minskning av dos som finns angivna i tabell 2, tabell 3 och tabell 4. Tabell 2 – Kriterier för avbrytande och återupptagande av dos vid hematologisk toxicitet relaterad till benmärgssuppression Parameter Neutrofiler Kriterier för avbrytande Kriterier för återupptagandea < 0,5 × 109/l ≥ 1,5 × 109/l < 50 × 109/l ≥ 75 × 109/l a Kriterier för återupptagande tillämpas på inledandet av nästa cykel för alla patienter oberoende av om kriterierna för avbrytandet uppfyllts eller inte. Trombocyter 3 Tabell 3 - Rekommenderade dosjusteringar för Lonsurf vid hematologiska och icke-hematologiska biverkningar Biverkning Rekommenderade dosjusteringar Febril neutropeni • Avbryt doseringen tills toxiciteten har gått tillbaka till grad 1 eller till baslinjen. CTCAE* grad 4 neutropeni (< 0,5 x 109/l) • När doseringen återupptas, minska eller trombocytopeni (< 25 × 109/l) som dosnivån med 5 mg/m2/dos från den resulterar i över 1 veckas försening av tidigare dosnivån (tabell 4). starten av nästa cykel. • Dosminskningar är tillåtna till en dos om • CTCAE* icke-hematologisk biverkning minst 20 mg/m2/dos två gånger dagligen. av grad 3 eller 4 med undantag för illamående och/eller kräkningar av grad 3 • Öka inte dosen efter att den har minskats. som kontrolleras med antiemetika eller diarré som svarar på antidiarroika. * Allmänna terminologikriterier för biverkningar (Common terminology criteria for adverse events) • • Tabell 4 - Dosreduktioner baserat på kroppsyta Reducerad dos Kroppsyta (m2) Dos i mg (2x dagligen) Tabletter per dos (2x dagligen) 15 mg 20 mg Nivå 1 dosreduktion: Från 35 mg/m2 till 30 mg/m2 < 1,09 30 2 30 mg/m2 1,09–1,24 35 1 1,25–1,39 40 0 1,40–1,54 45 3 1,55–1,69 50 2 1,70–1,94 55 1 1,95–2,09 60 0 2,10–2,28 65 3 ≥ 2,29 70 2 2 2 Nivå 2 dosreduktion: Från 30 mg/m till 25 mg/m < 1,10 25a 2a 25 mg/m2 1,10–1,29 30 2 1,30–1,49 35 1 1,50–1,69 40 0 1,70–1,89 45 3 1,90–2,09 50 2 2,10–2,29 55 1 ≥ 2,30 60 0 4 Total daglig dos (mg) 0 1 2 0 1 2 3 1 2 60 70 80 90 100 110 120 130 140 1a 0 1 2 0 1 2 3 50a 60 70 80 90 100 110 120 Reducerad dos Kroppsyta (m2) Dos i mg (2x dagligen) Tabletter per dos (2x dagligen) 15 mg 20 mg Total daglig dos (mg) Nivå 3 dosreduktion: Från 25 mg/m2 till 20 mg/m2 < 1,14 20 0 1 40 20 mg/m2 a a a 1,14–1,34 25 2 1 50a 1,35–1,59 30 2 0 60 1,60–1,94 35 1 1 70 1,95–2,09 40 0 2 80 2,10–2,34 45 3 0 90 ≥ 2,35 50 2 1 100 a Vid en total dos om 50 mg dagligen ska patienten ta en 20 mg tablett på morgonen och två 15 mg tabletter på kvällen. Särskilda patientgrupper Nedsatt njurfunktion • Lindrigt nedsatt njurfunktion (CrCl 60–89 ml/min) eller måttligt nedsatt njurfunktion (CrCl 30– 59 ml/min). Ingen justering av startdosen rekommenderas för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2). • Svårt nedsatt njurfunktion (CrCl under 30 ml/min) eller njursjukdom i slutstadiet Administrering rekommenderas inte till patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutstadiet eftersom det saknas data för dessa patienter (se avsnitt 4.4). Nedsatt leverfunktion • Lindrigt nedsatt leverfunktion Ingen justering av startdosen rekommenderas för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion. • Måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion Administrering rekommenderas inte till patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion eftersom det saknas data för dessa patienter (se avsnitt 4.4 och 5.2). Äldre Ingen justering av startdosen krävs för patienter ≥ 65 år (se avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2). Data gällande effekt och säkerhet hos patienter över 75 år är begränsade. Pediatrisk population Det finns ingen relevant användning av Lonsurf för en pediatrisk population för indikationen metastaserande kolorektalcancer. Ras Ingen justering av startdosen är nödvändig baserat på patientens ras (se avsnitt 5.1 och 5.2). Det finns begränsade data om användning av Lonsurf till svarta/afroamerikanska patienter men biologisk grund saknas för att förvänta sig några skillnader mellan denna undergrupp och den sammanlagda befolkningen. 5 Administreringssätt Lonsurf är avsett för oral användning. Tabletterna ska tas med ett glas vatten inom en timme efter avslutad frukost och kvällsmat. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. 4.4 Varningar och försiktighet Benmärgssuppression Lonsurf orsakade en ökning i incidensen av benmärgssuppression inklusive anemi, neutropeni, leukopeni och trombocytopeni. En fullständig analys av antalet blodkroppar ska utföras innan behandlingen inleds och vid behov för att övervaka toxicitet, men som ett minimum före varje behandlingscykel. Behandling ska inte påbörjas om det absoluta neutrofilantalet är < 1,5 ×109/l, om trombocytantalet är < 75× 109/l eller om patienten har pågående icke-hematologisk, kliniskt relevant toxicitet av grad 3 eller 4 från tidigare behandlingar. Allvarliga infektioner har rapporterats efter behandling med Lonsurf (se avsnitt 4.8). Eftersom de flesta fallen rapporterades i samband med benmärgssuppression ska patientens tillstånd noga övervakas och lämpliga åtgärder, såsom administrering av antimikrobiella medel och granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF), vidtas om det är kliniskt indicerat. I RECOURSEstudien fick 9,4 % av patienterna i Lonsurfgruppen G-CSF huvudsakligen för terapeutisk användning. Gastrointestinal toxicitet Lonsurf orsakade en ökning av incidensen av gastrointestinal toxicitet inklusive illamående, kräkningar och diarré. Patienter med illamående, kräkningar, diarré och annan gastrointestinal toxicitet ska noga övervakas och antiemetika, antidiarroika och andra behandlingar, såsom vätske-/elektrolytersättningsbehandling, ska be administreras om det är kliniskt indicerat. Dosjusteringar (uppskjutning och/eller minskning) ska utföras vid behov (se avsnitt 4.2). Nedsatt njurfunktion Lonsurf rekommenderas inte till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [CrCl] < 30 ml/min) eller njursjukdom i slutstadiet (med dialysbehov)), eftersom Lonsurf inte har studerats hos dessa patienter (se avsnitt 5.2). Patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (CrCl = 30–59 ml/min) hade en högre incidens (definierat som en skillnad på minst 5 %) för biverkningar av ≥ grad 3, allvarliga biverkningar och dosuppskjutningar och -minskningar jämfört med patienter med normal (CrCl ≥ 90 ml/min) eller lindrigt nedsatt njurfunktion (CrCl = 60–89 ml/min). Utöver detta observerades en högre exponering av trifluridin och tipiracil hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion eller lindrigt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2). Patienter med måttligt nedsatt njurfunktion ska övervakas mer frekvent för hematologisk toxicitet. Nedsatt leverfunktion Lonsurf rekommenderas inte till patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion (National Cancer Institute [NCI] kriteriegrupp C och D) eftersom Lonsurf inte har studerats hos dessa patienter (se avsnitt 5.2). 6 Proteinuri Övervakning av proteinuri med urinsticka rekommenderas före behandlingen påbörjas samt under behandling (se avsnitt 4.8). Laktosintolerans Lonsurf innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner In vitro-studier tydde på att trifluridin, tipiracilhydroklorid och 5-[trifluorometyl]uracil (FTY) inte hämmar aktiviteten av humana cytokrom P450 (CYP)-isoformer. In vitro-evaluering tydde på att trifluridin och FTY inte har någon inducerande effekt på humana CYP-isoformer (se avsnitt 5.2). Det kan inte uteslutas att tipiracil har en inducerande effekt på humana CYP-isoformer. In vitro-studier tydde på att trifluridin är ett substrat för nukleosidtransportörerna CNT1, ENT1 och ENT2. Försiktighet krävs därför vid användning av läkemedel som interagerar med dessa transportörer. Tipiracilhydroklorid är ett substrat för OCT2 och MATE1 och dess koncentration kan därför öka om Lonsurf administreras samtidigt med OCT2- eller MATE1-hämmare. Försiktighet krävs vid användning av läkemedel som är substrat för humant tymidinkinas, t.ex. zidovudin. Sådana läkemedel kan om de används samtidigt med Lonsurf konkurrera med effektorn trifluridin om aktivering via tymidinkinas. Vid användning av antivirala läkemedel som är substrat för humant tymidinkinas ska övervakning med avseende på eventuella effektminskningar hos de antivirala läkemedlen utföras och byte till ett alternativt antiviralt läkemedel som inte är ett substrat för humant tymidinkinas övervägas, t.ex. lamivudin, zalcitabin, didanosin and abakavir (se avsnitt 5.1). Det är okänt om Lonsurf minskar effekten av hormonella preventivmedel. Kvinnor som använder hormonella preventivmedel ska därför även använda en barriärmetod. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Kvinnor i fertil ålder/Preventivmetod hos män och kvinnor Baserat på resultat i djurstudier kan trifluridin orsaka fosterskador vid administrering till gravida kvinnor. Kvinnor ska undvika att bli gravida under behandlingen med Lonsurf och upp till 6 månader efter att behandlingen avslutats. Kvinnor i fertil ålder ska därför använda en mycket effektiv preventivmetod under behandling med Lonsurf och 6 månader efter avslutad behandling. Det är för tillfället okänt om Lonsurf minskar effekten av hormonella preventivmedel och därför ska kvinnor som använder hormonala preventivmedel även använda en barriärmetod. Män med en partner i fertil ålder ska använda en effektiv preventivmetod under behandlingen och upp till 6 månader efter avslutad behandling. Graviditet Det finns inga data från användningen av Lonsurf i gravida kvinnor. Baserat på verkningsmekanismen misstänks trifluridin orsaka kongenitala missbildningar när det ges under graviditeten. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Lonsurf skall användas under graviditet endast då tillståndet innebär att det är absolut nödvändigt att kvinnan behandlas med Lonsurf. 7 Amning Det är okänt om Lonsurf eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Djurstudier har visat att trifluridin, tipiracilhydroklorid och/eller deras metaboliter utsöndras i bröstmjölk (se avsnitt 5.3). En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med Lonsurf. Fertilitet Det finns inga data om effekten av Lonsurf på fertilitet hos människa. Resultat från djurstudier tydde inte på någon effekt av Lonsurf på fertilitet hos hanar eller honor (se avsnitt 5.3). 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Lonsurf har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Utmattning, svindel eller sjukdomskänsla kan förekomma under behandlingen (se avsnitt 4.8). 4.8 Biverkningar Sammanfattning av säkerhetsprofilen De allvarligaste observerade biverkningarna hos patienter som fått Lonsurf är benmärgssuppression och gastrointestinal toxicitet (se avsnitt 4.4). De mest frekventa biverkningarna (≥ 30 %) hos patienter som får Lonsurf är neutropeni (54 % [35 % ≥ grad 3]), illamående (39 % [1 % ≥ grad 3]), trötthet (35 % [4 % ≥ grad 3]), anemi (32 % [13 % ≥ grad 3]) och leukopeni (31 % [12 % ≥ grad 3]). De vanligaste biverkningarna hos patienter som fick Lonsurf som resulterade i avbrytande av behandlingen, dosreduktion, fördröjd dos eller dosavbrott var neutropeni, allmän försämring av hälsan, anemi, febril neutropeni, trötthet, diarré och dyspné. Tabell över biverkningar Biverkningarna som observerades hos de 533 patienterna med metastaserande kolorektalcancer vilka behandlades med en startdos av Lonsurf på 35 mg/m2/dos i den placebokontrollerade kliniska fas IIIstudien (RECOURSE) visas i tabell 5. De klassificeras enligt organsystem (SOC) och relevant MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory)-term används för att beskriva en viss läkemedelsreaktion och dess synonymer och relaterade tillstånd. Biverkningarna grupperas enligt frekvens. Frekvensgrupperna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10) och mindre vanliga (≥1/1 000, < 1/100). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad. 8 Tabell 5 – Biverkningar rapporterade hos patienter med metastaserande kolorektalcancer som behandlades med Lonsurf i den kliniska fas III (RECOURSE)-studien Organsystem (MedDRA)a Infektioner och infestationer Mycket vanliga Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper) Blodet och Neutropeni lymfsystemet Leukopeni Anemi Trombocytopeni Metabolism och nutrition Psykiska störningar Centrala och perifera nervsystemet Minskad aptit Vanliga Mindre vanliga Nedre luftvägsinfektion Septisk chockb Övre luftvägsinfektion Infektiös enterit Lunginfektion Gallvägsinfektion Influensa Urinvägsinfektion Tandköttsinfektion Herpes zoster Fotsvamp Kandidos Bakteriell infektion Infektion Cancersmärta Febril neutropeni Lymfopeni Monocytos Hypoalbuminemi Sömnlöshet Dysgeusi Perifer neuropati Svindel Huvudvärk Ögon Öron och balansorgan Hjärtat 9 Pancytopeni Granulocytopeni Monocytopeni Erytropeni Leukocytos Dehydrering Hyperglykemi Hyperkalemi Hypokalemi Hypofosfatemi Hypernatremi Hyponatremi Hypokalcemi Gikt Ångest Neurotoxicitet Dysestesi Hyperestesi Hypestesi Svimning Parestesi Brännande känsla Letargi Nedsatt synskärpa Dimsyn Diplopi Katarakt Konjunktivit Ögontorrhet Yrsel Obehag i örat Angina pectoris Arytmi Palpitationer Organsystem (MedDRA)a Blodkärl Mycket vanliga Rodnad Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Magtarmkanalen Vanliga Dyspné Hosta Diarré Illamående Kräkningar Buksmärta Förstoppning Stomatit Oral sjukdom Lever och gallvägar Hyperbilirubinemi Hud och subkutan vävnad Hand-fotsyndromc Utslag Håravfall Klåda Torr hud Muskuloskeletala systemet och bindväv 10 Mindre vanliga Emboli Hypertoni Hypotoni Lungemboli Vätskeutgjutning i lungsäcken Rinnsnuva Dysfoni Orofaryngeal smärta Näsblödning Hemorragisk enterokolit Gastrointestinal blödning Akut pankreatit Ascites Ileus Subileus Kolit Gastrit Refluxgastrit Esofagit Minskad magsäckstömning Utspänd buk Anal inflammation Munsår Dyspepsi Gastroesofageal refluxsjukdom Proktalgi Buckal polyp Tandköttsblödning Glossit Parodontal sjukdom Tandsjukdom Kväljningar Flatulens Dålig andedräkt Levertoxicitet Gallvägsutvidgning Hudfjällning Urtikaria Ljusöverkänslighetsreaktion Erytem Akne Hyperhidros Blåsor Nagelsjukdom Ledsvullnad Ledsmärta Skelettsmärta Muskelsmärta Muskuloskeletal smärta Muskelsvaghet Muskelspasmer Smärta i extremiteter Tyngdkänsla Organsystem (MedDRA)a Njurar och urinvägar Mycket vanliga Reproduktionsorgan och bröstkörtel Allmänna symtom Trötthet och/eller symtom vid administreringsstället Vanliga Proteinuri Mindre vanliga Njursvikt Icke-infektiös cystit Urineringsstörning Hematuri Leukocyturi Menstruationsstörning Feber Ödem Slemhinneinflammation Sjukdomskänsla Allmän försämring av den fysiska hälsan Smärta Känsla av ändrad kroppstemperatur Xeros Undersökningar Ökning av leverenzymer Ökning av kreatininhalten i blodet Ökning av alkaliskt QT-förlängning på fosfatas i blodet elektrokardiogrammet Viktminskning Ökning av INR-värdet Förlängd aktiverad partiell tromboplastintid Ökning av blodurea Ökning av laktatdehydrogenas i blodet Minskning av totalprotein Ökning av C-reaktivt protein Minskning av hematokrit a. Olika föredragna MedDRA-termer som ansågs kliniskt lika har samlats under en term. b. Fall med dödlig utgång har rapporterats. c. Hudreaktion på händer/fötter. Äldre Patienter 65 år eller äldre som fick Lonsurf hade en högre incidens av följande händelser jämfört med patienter under 65 år: neutropeni av grad 3 eller 4 (48 % mot 30 %), anemi av grad 3 (26 % mot 12 %), leukopeni av grad 3 eller 4 (26 % mot 18 %) och trombocytopeni av grad 3 eller 4 (9 % mot 2 %). Infektioner I den kliniska fas III (RECOURSE)-studien förekom behandlingsrelaterade infektioner oftare hos patienter som fick Lonsurf (5,6 %) jämfört med patienter som fick placebo (1,9 %). Proteinuri I den kliniska RECOURSE-studien förekom behandlingsrelaterad proteinuri oftare hos patienter som behandlades med Lonsurf (2,8 %) jämfört med patienter som fick placebo (1,5 %). Alla dessa fall var av svårighetsgrad 1 eller 2 (se avsnitt 4.4). Strålbehandling I RECOURSE-studien sågs en något högre incidens av samlade hematologiska biverkningar och biverkningar relaterade till benmärgssuppression hos patienter som tidigare hade fått strålbehandling jämfört med patienter utan tidigare strålbehandling (54,6 % mot 49,2 %), och det bör noteras att incidensen av febril neutropeni var högre hos Lonsurf-patienter som tidigare hade fått strålbehandling jämfört med dem som inte hade fått strålbehandling. 11 Erfarenhet efter marknadsintroduktion hos patienter med inoperabel avancerad eller recidiverande kolorektalcancer Det har förekommit rapporter om interstitiell lungsjukdom hos patienter som fått Lonsurf efter marknadsintroduktion i Japan. Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V. 4.9 Överdosering Maximal dos av Lonsurf som administrerades i kliniska studier var 180 mg/m2 per dag. Biverkningarna som rapporterats i samband med överdosering överensstämde med den fastställda säkerhetsprofilen. Benmärgssuppression förväntas vara den främsta komplikationen vid en överdosering. Det finns ingen känd antidot vid en överdosering av Lonsurf. Medicinsk behandling av en överdosering bör omfatta sedvanliga terapeutiska och stödjande åtgärder för att korrigera patientens kliniska symtom och förebygga eventuella komplikationer av dessa. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: cytostatiska/cytotoxiska medel, antimetaboliter, ATC-kod: L01BC59 Verkningsmekanism Lonsurf består av en antineoplastisk tymidinbaserad nukleosidanalog, trifluridin, och en tymidinfosforylas (TPase)-hämmare, tipiracilhydroklorid, i ett molarförhållande på 1:0,5 (viktförhållande 1:0,471). Efter upptag i cancercellerna fosforyleras trifluridin av tymidinkinas, metaboliseras vidare i cellerna till ett deoxiribonukleinsyra DNA-substrat och inkorporeras direkt i DNA, vilket stör funktionen av DNA och därmed förhindrar cellproliferation. Trifluridin nedbryts emellertid snabbt av TPase och metaboliseras lätt vid first-pass-effekt efter oral administrering, och därför har TPase-hämmaren tipiracilhydroklorid inkluderats. I icke-kliniska studier uppvisade trifluridin/tipiracilhydroklorid antitumoraktivitet mot både 5-fluorouracil (5-FU)-känsliga och -resistenta cellinjer från kolorektalcancer. Den cytotoxiska aktiviteten hos trifluridin/tipiracilhydroklorid mot flera humana tumörxenograft korrelerade i hög grad med mängden trifluridin inkorporerat i DNA, vilket indikerar att detta är den primära verkningsmekanismen. Farmakodynamisk effekt Lonsurf hade ingen kliniskt relevant effekt på QT/QTc-förlängning jämfört med placebo i en öppen studie med patienter som hade avancerade solida tumörer. 12 Klinisk effekt och säkerhet Klinisk effekt och säkerhet av Lonsurf utvärderades i en internationell, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie (RECOURSE) på patienter med tidigare behandlad metastaserande kolorektalcancer. Det primära effektmåttet var total överlevnad (overall survival, OS), och stödjande effektmått var progressionsfri överlevnad (progression-free survival, PFS), total responsfrekvens (overall response rate, ORR) och sjukdomskontrollfrekvens (disease control rate, DCR). Totalt 800 patienter randomiserades enligt förhållandet 2:1 till att få Lonsurf (N = 534) samt bästa stödjande behandling (best supportive care, BSC) eller matchande placebo (N = 266) och BSC. Doseringen av Lonsurf baserade sig på kroppsyta med en startdos på 35 mg/m2/dos. Studiebehandlingen gavs oralt två gånger dagligen, efter frukost och kvällsmat 5 dagar i veckan med 2 dagars paus i 2 veckor, åtföljt av 14 dagars paus, upprepat var 4:e vecka. Patienterna fortsatte med behandlingen fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet (se avsnitt 4.2). Bland de 800 randomiserade patienterna var medianåldern 63 år, 61 % var män, 58 % var kaukasier/vita, 35 % var asiater/orientaliska och 1 % var svarta/afroamerikaner, och alla patienter hade vid baslinjen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-funktionsstatus på 0 eller 1. Det primära stället för sjukdomen var kolon (62 %) eller rektum (38 %). KRAS-status var vildtyp (49 %) eller mutant (51 %) vid inklusion i studien. Medianantalet tidigare behandlingslinjer för metastaserande sjukdom var 3. Alla patienter hade fått tidigare behandling med fluoropyrimidin-, oxaliplatin- och irinotekanbaserad kemoterapi. Alla förutom en patient fick bevacizumab och alla förutom två patienter med KRAS-vildtyptumörer fick panitumumab eller cetuximab. De två behandlingsgrupperna var jämförbara med avseende på demografiska karakteristika och sjukdomskarakteristika vid baslinjen. En OS-analys i studien, som utfördes enligt planen vid 72 % (N = 574) händelser, visade en kliniskt relevant och statistisk signifikant överlevnadsfördel med Lonsurf plus BSC jämfört med placebo plus BSC (riskförhållande: 0,68, 95 % konfidensintervall [CI] [0,58–0,81], p < 0,0001) och en median-OS på 7,1 respektive 5,3 månader, med ettårsöverlevnad på 26,6 % respektive 17,6 %. PFS förbättrades signifikant hos patienter som fick Lonsurf plus BSC (riskförhållande: 0,48, 95 % CI [0,41–0,57], p < 0,0001 (se tabell 6, figur 1 och figur 2). Tabell 6 - Effektresultat från den kliniska fas III (RECOURSE)-studien Total överlevnad Antal dödsfall, N (%) Median OS (månader)a [95 % CI]b Riskförhållande [95 % CI] P-värdec Lonsurf plus BSC (N=534) Placebo plus BSC (N=266) 364 (68,2) 7,1 [6,5, 7,8] 210 (78,9) 5,3 [4,6, 6,0] 0,68 [0,58, 0,81] < 0,0001 (1-sidigt och 2-sidigt) Progressionsfri överlevnad Antal progressioner eller dödsfall, N (%) 472 (88,4) 251 (94,4) a b Median PFS (månader) [95 % CI] 2,0 [1,9, 2,1] 1,7 [1,7, 1,8] Riskförhållande [95 % CI] 0,48 [0,41, 0,57] c P-värde <0,0001 (1-sidigt och 2-sidigt) a Kaplan-Meier-estimat b Brookmeyer och Crowley-metodologi c Stratifierat log-rank-test (strata: KRAS-status, tid från diagnos av den första metastasen, region) 13 Figur 1- Kaplan-Meier-kurva över total överlevnad Överlevnadssannolikhet (%) Lonsurf Placebo Antal med risk: Riskförhållande för dödsfall, 0,68 (95 % CI, 0,58– 0,81) P<0,0001 Månader från randomiseringen Lonsurf Placebo Sannolikhet för progressionsfri överlevnad (%) Figur 2 - Kaplan-Meier-kurva över progressionsfri överlevnad Antal med risk: Lonsurf Placebo Lonsurf Placebo Riskförhållande för progression eller dödsfall, 0,48 (95 % CI, 0,41–0,57) P<0,0001 vid log-rank-test Månader från randomiseringen En uppdaterad OS-analys utförd efter 89 % (N = 712) händelser bekräftade kliniskt relevant och statistiskt signifikant överlevnadsfördel med Lonsurf plus BSC jämfört med placebo plus BSC (riskförhållande: 0,69, 95 % CI [0,59–0,81], p < 0,0001) och en median OS på 7,2 månader mot 5,2 månader, med ettårsöverlevnad på 27,1 % respektive 16,6 %. OS- och PFS-fördelen observerades genomgående i alla relevanta förhandsdefinierade undergrupper, inklusive ras, geografisk region, ålder (< 65, ≥ 65), kön, ECOG-funktionsstatus, KRAS-status, tiden från diagnos av den första metastasen, antal metastasställen och primärtumörens läge. Överlevnadsfördelen med Lonsurf kvarstod efter justering för alla signifikanta prognostiska faktorer, d.v.s. tiden från diagnos av den första metastasen, ECOG-funktionsstatus och antal metastasställen (riskförhållande: 0,69, 95 % CI [0,58–0,81]). 14 Sextioen procent (61 %, N = 485) av alla randomiserade patienter fick fluoropyrimidin som en del av den sista behandlingsregimen före randomiseringen, och 455 (94 %) av dessa var refraktära för fluoropyrimidin vid den tidpunkten. Hos dessa patienter kvarstod OS-fördelen med Lonsurf (riskförhållande: 0,75, 95 % CI [0,59–0,94]). Arton procent (18 %, N = 144) av alla randomiserade patienter fick regorafenib före randomiseringen. Hos dessa patienter kvarstod OS-fördelen med Lonsurf (riskförhållande: 0,69, 95 % CI [0,45-1,05]). Effekten kvarstod också hos regorafenib-naiva patienter (riskförhållande: 0,69, 95 % CI [0,57-0,83]). DCR (komplett respons eller partiell respons eller stabil sjukdom) var signifikant högre hos patienter som behandlades med Lonsurf (44 % mot 16 %, p < 0,0001). Behandling med Lonsurf och BSC resulterade i en statistiskt signifikant förlängning av funktionsstatus <2 jämfört med placebo plus BSC. Mediantiden till funktionsstatus ≥ 2 i Lonsurfgruppen och i placebogruppen var 5,7 månader respektive 4,0 månader, med ett riskförhållande på 0,66 (95 % CI: [0,56, 0,78]), p < 0,0001. Pediatrisk population Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Lonsurf för alla grupper av den pediatriska populationen för refraktär metastaserande kolorektalcancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2). Äldre Det finns begränsade data från patienter i åldern 75–84 år (N=60). I RECOURSE-studien och i den japanska fas II-studien fanns det inga patienter som var 85 år eller äldre. Effekten av Lonsurf på total överlevnad var liknande hos patienter i åldern <65 år och ≥65 år. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Absorption Efter oral administrering av Lonsurf med [14C]-trifluridin absorberades minst 57 % av administrerat trifluridin och endast 3 % av dosen utsöndrades i feces. Efter oral administrering av Lonsurf med [14C]-tipiracilhydroklorid absorberades minst 27 % av administrerat tipiracilhydroklorid och 50 % av den totala radioaktivitetsdosen uppmättes i feces, vilket tyder på måttlig gastrointestinal absorption av tipiracilhydroklorid. Efter en enkeldos av Lonsurf (35 mg/m2) till patienter med avancerade solida tumörer var den genomsnittliga tiden till maximal plasmakoncentration (t max ) för trifluridin och tipiracilhydroklorid cirka 2 respektive 3 timmar. I farmakokinetiska analyser av administrering av upprepade doser Lonsurf (35 mg/m2/dos, två gånger dagligen 5 dagar i veckan med 2 dagars paus i 2 veckor, åtföljt av 14 dagars paus, upprepat var 4:e vecka) var ytan under trifluridins koncentrations-tidskurva från tid 0 till den sista mätbara koncentrationen (AUC 0-last ) cirka 3 gånger högre och den maximala koncentrationen (C max) cirka 2 gånger högre efter administrering av upprepade doser (dag 12 av cykel 1) av Lonsurf än efter en enkel (dag 1 av cykel 1). Det observerades emellertid ingen ackumulering av tipiracilhydroklorid och ingen ytterligare ackumulering av trifluridin under påföljande cykler (dag 12 av cykel 2 och 3) vid administrering av Lonsurf. Efter upprepade doser av Lonsurf (35 mg/m2/dos två gånger dagligen) till patienter med avancerade solida tumörer var den genomsnittliga tiden till maximal plasmakoncentration (t max ) för trifluridin och tipiracilhydroklorid cirka 2 respektive 3 timmar. 15 Påverkan av tipiracilhydroklorid Administrering av en enkeldos Lonsurf (35 mg/m2/dos) ökade genomsnittligt AUC 0-last för trifluridin 37 gånger och C max 22 gånger med mindre variation jämfört med enbart trifluridin (35 mg/m2/dos). Påverkan av mat När Lonsurf gavs som en enkeldos om 35 mg/m2 till 14 patienter med solida tumörer efter en standardiserad fett- och kaloririk måltid påverkades inte ytan under trifluridins koncentrationstidskurva (AUC), men C max för trifluridin samt C max och AUC för tipiracilhydroklorid minskade cirka 40 % jämfört med fastande tillstånd. I kliniska studier administrerades Lonsurf inom 1 timme efter avslutad frukost och kvällsmat (se avsnitt 4.2). Distribution Proteinbindningen av trifluridin i human plasma var över 96 % och trifluridin binds huvudsakligen till humant serumalbumin. Plasmaproteinbindningen av tipiracilhydroklorid var under 8 %. Efter en enkeldos av Lonsurf (35 mg/m2) till patienter med avancerade solida tumörer var den skenbara distributionsvolymen (Vd/F) för trifluridin och tipiracilhydroklorid 21 l respektive 333 l. Metabolism Trifluridin eliminerades huvudsakligen genom metabolism via TPase, med uppkomst av en inaktiv metabolit, FTY. Absorberat trifluridin metaboliserades och utsöndrades i urinen som FTY och trifluridinglukuronidisomerer. Andra mindre betydande metaboliter (5-karboxiuracil och 5-karboxi-2’deoxiuridin) påvisades, men nivåerna av dessa i plasma och urin var låga eller endast spårnivåer. Tipiracilhydroklorid metaboliserades inte i humana lever S9- eller i frysförvarade humana leverceller. Tipiracilhydroklorid var den huvudsakliga beståndsdelen och 6-hydroximetyluracil den huvudsakliga metaboliten i human plasma, urin och feces. Eliminering Efter upprepad administrering av Lonsurf enligt rekommenderad dos och regim var den genomsnittliga elimineringshalveringstiden (t 1/2 ) för trifluridin på dag 1 av cykel 1 och dag 12 av cykel 1 1,4 respektive 2,1 timmar. Genomsnittligt t 1/2 -värde för tipiracilhydroklorid på dag 1 av cykel 1 och dag 12 av cykel 1 var 2,1 respektive 2,4 timmar. Efter en enkeldos av Lonsurf (35 mg/m2) till patienter med avancerade solida tumörer var oralt clearance (CL/F) för trifluridin och tipiracilhydroklorid 10,5 l/timme respektive 109 l/timme. Efter en oral enkeldos av Lonsurf med [14C]-trifluridin var total kumulativ utsöndring av radioaktivitet 60 % av den administrerade dosen. Huvuddelen av återfunnen radioaktivitet eliminerades i urin (55 % av dosen) inom 24 timmar, och utsöndring i feces och utandningsluft var mindre än 3 % för bägge. Efter en oral enkeldos av Lonsurf med [14C]-tipiracilhydroklorid var återfunnen radioaktivitet 77 % av dosen, bestående av 27 % utsöndring i urinen och 50 % utsöndring i feces. Linjäritet/icke-linjäritet I en dosbestämningsstudie (15 till 35 mg/m2 två gånger dagligen) tenderade AUC från 0 till 10 timmar (AUC 0-10 ) för trifluridin att öka mer än förväntat baserat på dosökningen, men oralt clearance (CL/F) och skenbar distributionsvolym (Vd/F) för trifluridin var i regel konstant i dosintervallet 20 till 35 mg/m2. I likhet med de övriga exponeringsparametrarna för trifluridin och tipiracilhydroklorid föreföll dessa vara proportionella mot dosen. 16 Farmakokinetik hos särskilda patientgrupper Ålder, kön och ras Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser har ålder, kön eller ras ingen kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken för trifluridin eller tipiracilhydroklorid. Nedsatt njurfunktion Av de 533 patienterna i RECOURSE-studien som fick Lonsurf hade 306 (57 %) patienter normal njurfunktion (CrCl ≥ 90 ml/min), 178 (33 %) hade lindrigt nedsatt njurfunktion (CrCl 60 till 89 ml/min) och 47 (9 %) hade måttligt nedsatt njurfunktion (CrCl 30 till 59 ml/min). För två patienter saknades data. Patienter med svårt nedsatt njurfunktion togs inte med i studien. Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser var exponeringen för Lonsurf hos patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion (CrCl = 60 till 89 m/min) likadan som hos patienter med normal njurfunktion (CrCl ≥ 90 ml/min). Högre exponering för Lonsurf observerades hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (CrCl = 30 till 59 ml/min). Uppskattat (CrCl) var ett signifikant kovariat för CL/F i bägge slutliga modeller för trifluridin och tipiracilhydroklorid. Det genomsnittliga relativa AUC-förhållandet hos patienter med lätt (n=38) och måttligt nedsatt (n=16) njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion (n=84) var 1,31 respektive 1,43 för trifluridin och 1,34 respektive 1,65 för tipiracilhydroklorid. Farmakokinetiken för trifluridin och tipiracilhydroklorid har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutskedet (se avsnitt 4.4). Nedsatt leverfunktion Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser är leverfunktionsparametrar inklusive alkaliskt fosfatas (ALP, 36-2322 enheter/liter), aspartataminotransferas (AST, 11-197 enheter/liter), alanintransaminas (ALT, 5-182 enheter/liter) och totalt bilirubin (0,17–3,20 mg/dl) inte signifikanta kovariat för farmakokinetiska parametrar för trifluridin eller tipiracilhydroklorid. Farmakokinetiken för trifluridin och tipiracilhydroklorid har inte studerats hos patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion (NCI-kriteriegrupp C och D) (se avsnitt 4.4). Serumalbumin har visats ha en betydande inverkan på trifluridinclearance, med en negativ korrelation. Vid låga albuminvärden från 2,2 till 3,5 g/dl är motsvarande clearancevärden mellan 4,2 och 3,1 l/timme. Gastrektromi Effekten av gastrektomi på farmakokinetiska parametrar kunde inte undersökas i den populationsfarmakokinetiska analysen eftersom endast få patienter hade genomgått gastrektomi (totalt 1 %). In vitro-interaktionsstudier Trifluridin är ett TPase-substrat, men metaboliseras inte av cytokrom P450 (CYP). Tipiracilhydroklorid metaboliseras inte i humana lever S9- eller i frysförvarade leverceller. In vitro-studier tyder på att trifluridin, tipiracilhydroklorid och FTY (inaktiv metabolit av trifluridin) inte hämmar de undersökta CYP-isoformerna (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 och CYP3A4/5). In vitro-utvärdering tyder på att trifluridin och FTY inte har någon inducerande effekt på CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4/5 hos människa. Trifluridin förväntas därför inte orsaka eller utsättas för signifikanta läkemedelsinteraktioner som förmedlas av CYP. In vitro-utvärdering av trifluridin och tipiracilhydroklorid utfördes med hjälp av humana upptags- och effluxtransportörer (trifluridin med MDR1, OATP1B1, OATP1B3 och BCRP, tipiracilhydroklorid med OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 och BCRP). Baserat på in vitro-studier var varken trifluridin eller tipiracilhydroklorid hämmare eller substrat för humana upptags- och 17 effluxtransportörer, med undantag för OCT2 och MATE1. Tipiracilhydroklorid hämmade OCT2 och MATE1 in vitro, men vid koncentrationer betydligt högre än C max i human plasma vid steady state. Det är därför osannolikt att det vid rekommenderade doser skulle orsaka interaktioner med andra läkemedel på grund av hämning av OCT2 och MATE1. Transport av tipiracilhydroklorid via OCT2 och MATE1 kan påverkas om Lonsurf ges samtidigt med OCT2- och MATE1-hämmare. Det kan inte uteslutas att tipiracil har en inducerande effekt på humana CYP-isoformer. Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande Effekt och säkerhet för Lonsurf jämfördes mellan en grupp med hög exponering (> median) och en grupp med låg exponering (≤ median) baserat på median-AUC-värdet för trifluridin. Den totala överlevnaden (OS) verkade mer gynnsam i gruppen med högt AUC jämfört med gruppen med lågt AUC (median-OS 9,3 respektive 8,1 månader). Alla AUC-grupper hade bättre effekt än placebo under hela uppföljningsperioden. Incidensen av neutropeni av grad ≥3 var högre i gruppen med högt trifluridin-AUC (47,8 %) än i gruppen med lågt trifluridin-AUC (30,4 %). 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Toxicitet vid upprepad dosering Toxikologisk utvärdering av trifluridin/tipiracilhydroklorid utfördes på råttor, hundar och apor. Som målorgan identifierades det lymfatiska och hematopoetiska systemet samt mag-tarmkanalen. Alla förändringar, d.v.s. leukopeni, anemi, benmärgshypoplasi, atrofiska förändringar i lymfatiska och hematopoetiska vävnader samt mag-tarmkanal, var reversibla inom 9 veckor efter utsättning av läkemedlet. Vitfärgning, sönderbrytning och bettfel observerades i tänder hos råttor som behandlats med trifluridin/tipiracilhydroklorid, men detta anses vara specifikt för gnagare och ej relevant för människa. Karcinogenes och mutagenes Inga långtidsstudier för utvärdering av karcinogen potential av trifluridin/tipiracilhydroklorid hos djur har utförts. Trifluridin har visats vara gentoxiskt i ett test av återmutation hos bakterier, ett kromosomavvikelsetest i celler som odlats i däggdjur och i ett mikronukleustest hos möss. Lonsurf ska därför betraktas som en potentiell karcinogen. Reproduktionstoxicitet Resultat från djurstudier tyder inte på någon effekt av trifluridin och tipiracilhydroklorid på fertilitet hos han- och honråttor. Ökningen av antalet gulkroppar och implanterade embryon som observerades hos honråttor vid höga doser ansågs inte vara skadlig (se avsnitt 4.6). Lonsurf har visats orsaka embryofetal dödlighet och embryofetal toxicitet hos dräktiga råttor vid dosnivåer lägre än klinisk exponering. Inga studier gällande peri-/postnatal utvecklingstoxicitet har utförts. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Tablettkärna Laktosmonohydrat Stärkelse, pregelatiniserad (majs) Stearinsyra 18 Filmdragering Lonsurf 15 mg/6,14 mg filmdragerade tabletter Hypromellos Makrogol (8000) Titandioxid (E171) Magnesiumstearat Lonsurf 20 mg/8,19 mg filmdragerade tabletter Hypromellos Makrogol (8000) Titandioxid (E171) Röd järnoxid (E172) Magnesiumstearat Tryckfärg Shellack Röd järnoxid (E172) Gul järnoxid (E172) Titandioxid (E171) Indigokarmin aluminiumlack (E132) Karnaubavax Talk 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 30 månader. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Inga särskilda förvaringsanvisningar. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Aluminium/aluminium-blisterförpackning med laminerat torkmedel (kalciumoxid) innehållande 10 tabletter. Varje förpackning innehåller 20, 40 eller 60 filmdragerade tabletter. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Händerna ska tvättas efter hantering av tabletterna. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. 19 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Les Laboratoires Servier 50 rue Carnot 92284 Suresnes Cedex Frankrike 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/16/1096/001-006 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN MM/ÅÅÅÅ Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu. 20 BILAGA II A. TILLVERKARE SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS B. VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR FÖR TILLHANDAHÅLLANDE OCH ANVÄNDNING C. ÖVRIGA VILLKOR OCH KRAV FÖR GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING D. VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE EN SÄKER OCH EFFEKTIV ANVÄNDNING AV LÄKEMEDLET 21 A. TILLVERKARE SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats AndersonBrecon (UK) Limited, (Trading as PCI) Units 2-7, Wye Valley Business Park Brecon Road, Hay-on-Wye, Hereford HR3 5PG Storbritannien B. VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR FÖR TILLHANDAHÅLLANDE OCH ANVÄNDNING Läkemedel som med begränsningar lämnas ut mot recept (se bilaga I: Produktresumén, avsnitt 4.2). C. ÖVRIGA VILLKOR OCH KRAV FÖR GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING • Periodiska säkerhetsrapporter Kraven för att lämna in periodiska säkerhetsrapporter för detta läkemedel anges i den förteckning över referensdatum för unionen (EURD-listan) som föreskrivs i artikel 107c.7 i direktiv 2001/83/EG och eventuella uppdateringar och som offentliggjorts på webbportalen för europeiska läkemedel. Innehavaren av godkännandet för försäljning ska lämna in den första periodiska säkerhetsrapporten för detta läkemedel inom 6 månader efter godkännandet. D. VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE EN SÄKER OCH EFFEKTIV ANVÄNDNING AV LÄKEMEDLET • Riskhanteringsplan Innehavaren av godkännandet för försäljning ska genomföra de erforderliga farmakovigilansaktiviteter och -åtgärder som finns beskrivna i den överenskomna riskhanteringsplanen (Risk Management Plan, RMP) som finns i modul 1.8.2 i godkännandet för försäljning samt eventuella efterföljande överenskomna uppdateringar av riskhanteringsplanen. En uppdaterad riskhanteringsplan ska lämnas in • på begäran av Europeiska läkemedelsmyndigheten, • när riskhanteringssystemet ändras, särskilt efter att ny information framkommit som kan leda till betydande ändringar i läkemedlets nytta-riskprofil eller efter att en viktig milstolpe (för farmakovigilans eller riskminimering) har nåtts. 22 BILAGA III MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL 23 A. MÄRKNING 24 UPPGIFTER SOM SKA FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN YTTERKARTONG 1. LÄKEMEDLETS NAMN Lonsurf 15 mg/6,14 mg filmdragerade tabletter trifluridin/tipiracil 2. DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER) En filmdragerad tablett innehåller 15 mg trifluridin och 6,14 mg tipiracil (som hydroklorid). 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Innehåller laktosmonohydrat, se bipacksedeln för ytterligare information. 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 20 filmdragerade tabletter 40 filmdragerade tabletter 60 filmdragerade tabletter 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Oral användning. Läs bipacksedeln före användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT Cytotoxiskt. 8. UTGÅNGSDATUM Utg.dat. 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR 25 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Les Laboratoires Servier 50 rue Carnot 92284 Suresnes Cedex Frankrike 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/16/1096/001 20 filmdragerade tabletter EU/1/16/1096/002 40 filmdragerade tabletter EU/1/16/1096/003 60 filmdragerade tabletter 13. TILLVERKNINGSSATSNUMMER Lot 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMATION I PUNKTSKRIFT Lonsurf 15 mg/6,14 mg 26 UPPGIFTER SOM SKA FINNAS PÅ BLISTER ELLER STRIPS BLISTER 1. LÄKEMEDLETS NAMN Lonsurf 15 mg/6,14 mg tabletter trifluridin/tipiracil 2. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Les Laboratoires Servier 3. UTGÅNGSDATUM EXP 4. TILLVERKNINGSSATSNUMMER Lot 5. ÖVRIGT 27 UPPGIFTER SOM SKA FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN YTTERKARTONG 1. LÄKEMEDLETS NAMN Lonsurf 20 mg/8,19 mg filmdragerade tabletter trifluridin/tipiracil 2. DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER) En filmdragerad tablett innehåller 20 mg trifluridin och 8,19 mg tipiracil (som hydroklorid). 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Innehåller laktosmonohydrat, se bipacksedeln för ytterligare information. 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 20 filmdragerade tabletter 40 filmdragerade tabletter 60 filmdragerade tabletter 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Oral användning. Läs bipacksedeln före användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT Cytotoxiskt. 8. UTGÅNGSDATUM Utg.dat. 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR 28 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Les Laboratoires Servier 50 rue Carnot 92284 Suresnes Cedex Frankrike 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/16/1096/004 20 filmdragerade tabletter EU/1/16/1096/005 40 filmdragerade tabletter EU/1/16/1096/006 60 filmdragerade tabletter 13. TILLVERKNINGSSATSNUMMER Lot 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMATION I PUNKTSKRIFT Lonsurf 20 mg/8,19 mg 29 UPPGIFTER SOM SKA FINNAS PÅ BLISTER ELLER STRIPS BLISTER 1. LÄKEMEDLETS NAMN Lonsurf 20 mg/8,19 mg tabletter trifluridin/tipiracil 2. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Les Laboratoires Servier 3. UTGÅNGSDATUM EXP 4. TILLVERKNINGSSATSNUMMER Lot 5. ÖVRIGT 30 B. BIPACKSEDEL 31 Bipacksedel: Information till patienten Lonsurf 15 mg/6,14 mg filmdragerade tabletter Lonsurf 20 mg/8,19 mg filmdragerade tabletter trifluridin/tipiracil Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Du kan hjälpa till genom att rapportera de biverkningar du eventuellt får. Information om hur du rapporterar biverkningar finns i slutet av avsnitt 4. Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller information som är viktig för dig. • Spara denna information, du kan behöva läsa den igen. • Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal. • Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina. • Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4. I denna bipacksedel finns information om följande: 1. Vad Lonsurf är och vad det används för 2. Vad du behöver veta innan du tar Lonsurf 3. Hur du tar Lonsurf 4. Eventuella biverkningar 5. Hur Lonsurf ska förvaras 6. Förpackningens innehåll och övriga upplysningar 1. Vad Lonsurf är och vad det används för Lonsurf är en typ av kemoterapi för behandling av cancer. Det tillhör en grupp av läkemedel vid namn cytostatiska antimetaboliter. Lonsurf innehåller två olika aktiva substanser: trifluridin och tipiracil. • Trifluridin stoppar cancercellernas tillväxt. • Tipiracil förhindrar nedbrytningen av trifluridin i kroppen och bidrar till att trifluridin verkar under en längre tid. Lonsurf används för behandling av vuxna med cancer i tjock- eller ändtarmen, så kallad kolorektalcancer. • Det används när cancern har spridit sig till andra delar av kroppen. • Det används när annan behandling inte har gett effekt eller när annan behandling inte är lämplig för dig. 2. Vad du behöver veta innan du tar Lonsurf Ta inte Lonsurf: • om du är allergisk mot trifluridin eller tipiracil eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6). Ta inte Lonsurf om ovanstående gäller dig. Rådfråga läkare innan du tar Lonsurf om du är osäker. Varningar och försiktighet Tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar Lonsurf • om du har njurproblem • om du har leverproblem 32 Rådfråga läkare eller apotekspersonal innan du tar Lonsurf om du är osäker. Behandlingen kan orsaka följande biverkningar (se avsnitt 4): • minskat antal av en viss typ av vita blodkroppar (neutropeni) som är viktiga för att skydda kroppen mot bakterie- eller svampinfektioner. Som en följd av neutropeni kan det uppstå feber (febril neutropeni) och infektion i blodet (septisk chock). • minskat antal röda blodkroppar (anemi) • minskat antal blodplättar (trombocytopeni) som är viktiga för att stoppa blödningar och som får blodet att levra sig vid skador på blodkärlen • problem i mag-tarmkanalen. Prover och undersökningar Läkaren kommer att ta blodprover före varje behandlingscykel med Lonsurf. Du påbörjar en ny behandlingscykel var fjärde vecka. Proverna är nödvändiga eftersom Lonsurf ibland kan påverka blodkropparna. Barn och ungdomar Detta läkemedel är inte avsett för behandling av barn och ungdomar under 18 år, eftersom det eventuellt inte fungerar eller är säkert för dessa patienter. Andra läkemedel och Lonsurf Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel. Detta gäller även receptfria läkemedel och naturläkemedel. Detta för att Lonsurf kan påverka effekten av vissa andra läkemedel. Vissa andra läkemedel kan även påverka effekten av Lonsurf. Tala särskilt om för läkare eller apotekspersonal om du tar läkemedel för behandling av HIV, såsom zidovudin. Detta för att zidovudin kan ha sämre effekt vid samtidigt användning av Lonsurf. Tala med läkare för att ta reda på om du behöver byta till ett annat HIV-läkemedel. Tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar Lonsurf om ovanstående gäller dig (eller om du är osäker). Graviditet och amning Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare eller apotekspersonal innan du använder detta läkemedel. Lonsurf kan skada fostret. Om du blir gravid måste du och din läkare avgöra om fördelarna med Lonsurf är större än risken för skador på barnet. Du ska inte amma under behandling med Lonsurf eftersom det är okänt om Lonsurf går över i bröstmjölk. Preventivmetod Du får inte bli gravid under behandling med detta läkemedel, eftersom det kan orsaka fosterskador. Du och din partner ska använda effektiva preventivmetoder under behandling med detta läkemedel. Du ska även fortsätta att göra det i 6 månader efter att behandlingen avslutats. Om du eller din partner blir gravid under denna period ska du omedelbart rådfråga läkare eller apotekspersonal. Körförmåga och användning av maskiner Det är okänt om Lonsurf påverkar förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Du ska inte köra eller använda verktyg eller maskiner om du upplever symtom som kan påverka koncentrations- och reaktionsförmågan. Lonsurf innehåller laktos Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta din läkare innan du tar denna medicin. 33 3. Hur du använder Lonsurf Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är osäker. Hur mycket du ska ta • Läkaren bestämmer lämplig dos för dig baserat på din vikt och längd. • Läkaren talar om för dig hur många tabletter du ska ta per gång. • Du ska ta dosen 2 gånger dagligen. Hur du använder Lonsurf Du ska ta Lonsurf i 10 dagar under de första 2 veckorna och sedan göra ett uppehåll på 2 veckor. Denna 4-veckorsperiod kallas för en behandlingscykel. Det specifika doseringsschemat är enligt följande: • Vecka 1 - ta dosen 2 gånger dagligen i 5 dagar - gör sedan ett uppehåll på 2 dagar – inget läkemedel • Vecka 2 - ta dosen 2 gånger dagligen i 5 dagar - gör sedan ett uppehåll på 2 dagar – inget läkemedel • Vecka 3 - inget läkemedel • Vecka 4 - inget läkemedel Därefter påbörjar du en ny behandlingscykel på 4 veckor enligt schemat ovan. Lonsurf finns i två styrkor. Läkaren kan förskriva båda styrkorna för att du ska uppnå din förskrivna dos. Hur du ska ta läkemedlet • Ta läkemedlet via munnen. • Svälj tabletterna hela med ett glas vatten. • Ta tabletterna inom 1 timme efter frukost och kvällsmat. • Tvätta händerna efter hantering av läkemedlet Om du har tagit för stor mängd av Lonsurf Om du har tagit för stor mängd av Lonsurf, kontakta omedelbart läkare eller uppsök sjukhus. Ta läkemedelsförpackningen med dig. Om du har glömt att ta Lonsurf • Om du har glömt en dos, kontakta läkare eller apotekspersonal. • Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos. Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal. 34 4. Eventuella biverkningar Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få dem. Följande biverkningar kan förekomma vid användning av detta läkemedel: Allvarliga biverkningar Tala omedelbart om för läkare om du observerar någon av följande allvarliga biverkningar (många av biverkningarna ses vid laboratorieprov, t.ex. de biverkningar som påverkar blodkropparna): • minskning av vita blodkroppar (mycket vanligt), febril neutropeni (vanligt) och septisk chock (mindre vanligt). Symtomen innefattar frossbrytningar, feber, svettning eller andra tecken på infektion (se avsnitt 2). • blodbrist (mycket vanligt). Symtomen innefattar känsla av andfåddhet, trötthet eller blekhet (se avsnitt 2). • kräkningar (mycket vanligt) och diarré (mycket vanligt), vilket i svåra eller långvariga fall kan leda till uttorkning. • svåra problem i mage och tarm: buksmärta (vanligt), vätska i buken (mindre vanligt), tjocktarmsinflammation (mindre vanligt), akut bukspottkörtelinflammation (mindre vanligt), tarmstopp (mindre vanligt) och ofullständigt tarmstopp (mindre vanligt). Symtomen innefattar kraftig mag- eller buksmärta som kan vara förknippad med kräkningar, blockerad eller delvis blockerad tarm, feber eller buksvullnad. • minskning av antalet blodplättar (mycket vanligt). Symtomen innefattar ovanliga blåmärken eller blödningar (se avsnitt 2). • lungemboli (mindre vanligt): blodpropp i lungorna. Symtomen innefattar andfåddhet och smärta i bröstet eller benen. En del av dessa allvarliga biverkningar kan leda till döden. Andra biverkningar Tala om för läkare om du observerar någon av följande biverkningar. Många av biverkningarna ses vid laboratorieprov, t.ex. de biverkningar som påverkar blodkropparna. Läkaren kontrollerar dina provsvar för att se om du har någon av dessa biverkningar. Mycket vanliga: kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare: • minskad aptit • kraftig trötthet (utmattning) • illamående • minskat antal vita blodkroppar som kallas leukocyter, vilket kan öka risken för infektion Vanliga: kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare: • feber • håravfall • viktminskning • smakförändringar • förstoppning • svindelkänsla, huvudvärk • allmän sjukdomskänsla • låg halt av albumin eller totalprotein i blodet • ökad halt av bilirubin i blodet, vilket kan orsaka gulfärgning av hud eller ögon • ökat antal vita blodkroppar som kallas monocyter • minskat antal vita blodkroppar som kallas lymfocyter, vilket kan öka risken för infektion • svullnad i händer, ben eller fötter • rodnad, svullnad, smärta i handflator och fotsulor (hand-fotsyndrom) • känsla av domning eller pirrningar och stickningar i händer eller fötter • smärta eller besvär i munnen • svullnad i slemhinnor inuti näsa, mun, svalg, ögon, slida, lungor eller tarm • ökad halt av leverenzymer 35 • • • • proteiner i urinen utslag, kliande eller fjällande hud, hudrodnad hosta, känsla av andfåddhet, infektion i bihålor, svalg, luftvägar eller lungor, infektioner i bröstet svårigheter att sova eller somna. Mindre vanliga: kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare: • lågt eller högt blodtryck • blodpropp t.ex. i hjärnan eller benen • blodprovsresultat som tyder på problem med blodlevringen så att du blöder lättare • mer märkbara hjärtslag, bröstsmärta • onormal ökning eller minskning av hjärtfrekvensen • förändringar på hjärtkurvan (elektrokardiogram - EKG) • ökat antal vita blodkroppar • ökad halt av laktatdehydrogenas i blodet • låg halt av fosfat, natrium, kalium eller kalcium i blodet • minskat antal vita blodkroppar som kallas granulocyter eller monocyter, vilket kan öka risken för infektion • högt blodsocker (hyperglykemi), ökad halt av salt, urea, kreatinin och kalium i blodet • blodprovsresultat som tyder på inflammation (ökning av C-reaktivt protein) • öronsmärta • roterande känsla (vertigo) • rinnande näsa eller näsblod, problem med bihålorna • halsont, hes röst, problem med rösten • röda och kliande ögon, ögoninfektioner, rinnande ögon • torra ögon • synstörningar såsom dimsyn, dubbelseende, synnedsättning, grå starr • uttorkning • uppblåsthet, gasbesvär, matsmältningsbesvär • smärta eller inflammation i övre eller nedre delen av mag-tarmkanalen • inflammation, svullnad eller blödning i tarmen • inflammation och infektion i tarmen • inflammation eller ökad mängd syra i magen eller matstrupen, uppstötningar • smärta i tungan, polyper i munnen, munsår, kväljningar • dålig andedräkt, karies, problem i tänder eller tandkött, blödande tandkött, tandköttsinflammation • torr hud • svullnad eller smärta i leder eller stortår • smärta eller tyngdkänsla i armar eller ben • smärta, inklusive cancersmärta • skelettsmärta, muskelsmärta, muskelsvaghet eller -spasmer, smärta i senor, nerver eller ledband • köldkänsla • bältros (smärta och hudutslag med blåsor över nervbanor på grund av nervinflammation orsakat av herpes zoster-virus) • leversjukdom • inflammation eller infektion i gallvägar, ökning av gallvägarnas diameter • njursvikt • infektioner orsakade av bakterier, virus eller svampar • inflammation eller infektion i urinblåsan • förändringar av urinprovsresultat, blod i urinen • urineringssvårigheter (urinretention), förlust av blåskontroll (inkontinens) • fotsvamp, jästsvampinfektioner • ansamling av vätska i lungorna • förändringar av menstruationscykeln • ångest • svimning (synkope) 36 • • • brännande känsla, obehaglig ökning eller förlust av känseln och andra icke-allvarliga neurologiska störningar utstående kliande utslag, hudrodnad, blåsor, hudavflagning, nässelutslag, akne överdriven svettning, ljusöverkänslighet, nagelsjukdomar. Rapportering av biverkningar Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet listat i Appendix V. Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet. 5. Hur Lonsurf ska förvaras Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn. Används före utgångsdatum som anges på ytterkartongen eller blistret efter EXP. Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad. Inga särskilda förvaringsanvisningar. Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön. 6. Förpackningens innehåll och övriga upplysningar Innehållsdeklaration Lonsurf 15 mg tabletter • De aktiva substanserna är trifluridin och tipiracil. En tablett innehåller 15 mg trifluridin och 6,14 mg tipiracil. • Övriga innehållsämnen är: - Tablettkärna: laktosmonohydrat, pregelatiniserad stärkelse (majs) och stearinsyra. - Filmdragering: hypromellos, makrogol (8000), titandioxid (E171) och magnesiumstearat. - Tryckfärg: shellack, röd järnoxid (E172), gul järnoxid (E172), titandioxid (E171), indigokarmin aluminiumlack (E132), karnaubavax och talk. Lonsurf 20 mg tabletter • De aktiva substanserna är trifluridin och tipiracil. En tablett innehåller 20 mg trifluridin och 8,19 mg tipiracil. • Övriga innehållsämnen är: - Tablettkärna: laktosmonohydrat, pregelatiniserad stärkelse (majs) och stearinsyra. - Filmdragering: hypromellos, makrogol (8000), titandioxid (E171), röd järnoxid (E172) och magnesiumstearat. - Tryckfärg: shellack, röd järnoxid (E172), gul järnoxid (E172), titandioxid (E171), indigokarmin aluminiumlack (E132), karnaubavax och talk. Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar • Lonsurf 15 mg är en vit, bikonvex, rund, filmdragerad tablett, märkt med ”15” på den ena sidan och ”102” och ”15 mg” på den andra med grå tryckfärg. • Lonsurf 20 mg är en blekröd, bikonvex, rund, filmdragerad tablett, märkt med ”20” på den ena sidan och ”102” och ”20 mg” på den andra med grå tryckfärg. 37 Varje förpackning innehåller 20 filmdragerade tabletter (2 blister med 10 tabletter) eller 40 filmdragerade tabletter (4 blister med 10 tabletter) eller 60 filmdragerade tabletter (6 blister med 10 tabletter). Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. Innehavare av godkännande för försäljning Les Laboratoires Servier 50 rue Carnot 92284 Suresnes Cedex Frankrike Tillverkare AndersonBrecon (UK) Limited, (Trading as PCI) Units 2-7, Wye Valley Business Park Brecon Road, Hay-on-Wye, Hereford HR3 5PG Storbritannien Kontakta ombudet för innehavaren av godkännandet för försäljning om du vill veta mer om detta läkemedel: België/Belgique/Belgien S.A. Servier Benelux N.V. Tel: +32 (0)2 529 43 11 Lietuva UAB “SERVIER PHARMA” Tel: +370 (5) 2 63 86 28 България Сервие Медикал ЕООД Тел.: +359 2 921 57 00 Luxembourg/Luxemburg S.A. Servier Benelux N.V. Tel: +32 (0)2 529 43 11 Česká republika Servier s.r.o. Tel: +420 222 118 111 Magyarország Servier Hungaria Kft. Tel: +36 1 238 7799 Danmark Servier Danmark A/S Tlf: +45 36 44 22 60 Malta GALEPHARMA Ltd Tel: +(356) 21 247 082 Deutschland Servier Deutschland GmbH Tel: +49 (0)89 57095 01 Nederland Servier Nederland Farma B.V. Tel: +31 (0)71 5246700 Eesti Servier Laboratories OÜ Tel:+ 372 664 5040 Norge Servier Danmark A/S Tlf: +45 36 44 22 60 Eλλάδα ΣΕΡΒΙΕ ΕΛΛΑΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΠΕ Τηλ: +30 210 939 1000 Österreich Servier Austria GmbH Tel: +43 (1) 524 39 99 España Laboratorios Servier S.L. Tel: +34 91 748 96 30 Polska Servier Polska Sp. z o.o. Tel: +48 (0) 22 594 90 00 France Les Laboratoires Servier Tel: +33 (0)1 55 72 60 00 Portugal Servier Portugal, Lda Tel.: +351 21 312 20 00 38 Hrvatska Servier Pharma, d. o. o. Tel.: +385 (0)1 3016 222 România Servier Pharma SRL Tel: +4 021 528 52 80 Ireland Servier Laboratories (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0)1 663 8110 Slovenija Servier Pharma d. o. o. Tel.: +386 (0)1 563 48 11 Ísland Servier Laboratories c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000 Slovenská republika Servier Slovensko spol. s r.o. Tel.:+421 (0) 2 5920 41 11 Italia Servier Italia S.p.A. Tel: +39 06 669081 Suomi/Finland Servier Finland Oy P. /Tel: +358 (0)9 279 80 80 Κύπρος C.A. Papaellinas Ltd. Τηλ: +357 22741741 Sverige Servier Sverige AB Tel : +46 (0)8 522 508 00 Latvija SIA Servier Latvia Tel: +371 67502039 United Kingdom Servier Laboratories Ltd Tel: +44 (0)1753 666409 Denna bipacksedel ändrades senast Övriga informationskällor Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu. 39